MEDICATIA

ANTITUBERCULOASA

Mycobacterium
tuberculosis
Curs 8
1
 REZISTENTA BACTERIANA LA
MEDICATIA ANTI-TBC
• Rezistența la medicamente a M.Tuberculosis poate sa apara din diferite
motive:
• - utilizarea în mod necorespunzător a medicamentelor, prin prescripție
incorectă, medicamente ineficiente, stoparea prematură a tratamentului.
• - ca rezultat al variațiilor biologice în consumul de medicament.
• Tuberculoza rezistentă la medicamente (TBC MDR) este o formă de
tuberculoză provocată de bacteriile care nu răspund la izoniazidă și
rifampicină, 2 dintre cele mai puternice medicamente anti-TB de primă
linie.
• MDR-TB poate fi tratat și curabil prin utilizarea medicamentelor din a
doua linie. Cu toate acestea, opțiunile de tratament de a doua linie sunt
limitate și necesită chimioterapie extinsă cu medicamente scumpe și
toxice. 2
• TBC intens rezistentă la droguri (XDR-TB) este o formă mai gravă de
*

TBC MDR cauzată de bacterii care nu răspund la cele mai eficiente

medicamente anti-tuberculoză din a doua linie, lăsând deseori pacienții
fără alte opțiuni de tratament.
• XDR-TB implică o rezistență suplimentară la orice fluorochinolonă și la
oricare dintre cele două medicamente injectabile de tuberculină
(amikacină, capreomicină și kanamicină).
• Tratamentul M (X) DR TB durează cel puțin 18 luni, cu aportul a cel
puțin cinci medicamente la un moment dat, implicând un risc
semnificativ mai mare pentru efectele adverse insumate.
• Costurile de tratament pentru
• M (X) DR TB sunt mult mai
• mari decât costurile
• tratamentului pentru TB
• susceptibil la medicamente.

3
 MDR, XDR
• Apariția tulpinilor MDR și
• XDR, unele rezistente la
• toate medicamentele TB
• disponibile, subliniaza
• necesitatea unor noi agenti medicamentosi anti-tuberculosi. (MDR,
XDR: Multidrug-resistant, extensively drug-resistant)
• Rezistenta la antibiotice (in macrofagele de M. Tuberculosis) prin
pompe de eflux bacteriene, promoveaza supraviețuirea intracelulara și
induce rezistența intrinsecă la mulți agenți antimicrobieni.
• Aceste sisteme de eflux sunt mecanisme eficiente ale bacteriilor pentru a
elimina subst medicamentoase. Modularile structurale ale noilor
medicamente din clasa spectinamidelor par sa depășească mecanismele
de eflux din M. tuberculosis. S-a demonstrat că modificările structurale
au putut să se sustragă de la pompa de eflux, pentru a induce toleranta4 la
AB.
 Medicatie anti-TBC
• Tratamentul tuberculozei are la bază 3 concepte:
• -asocierea de medicamente active pe micobacterii
• -administrarea regulată a medicamentelor
• -administrarea de lungă durată
• Medicamentele antituberculoase se clasifică după eficacitate în
două categorii:
• • majore (de primă alegere)
• • minore (de a doua alegere)
• De prima alegere: izoniazida, pirazinamida, rifampina, etambutol
şi streptomicina.
• Medicamentele de a doua alegere sunt:
• acidul p-aminosalicilic, tiacetazona, cicloserina, kanamicina,
cicloserina, capreomicina, etionamida.
• Noi antituberculoase de linia a 2 a: rifabutina, rifapentina,
chinolonele, viomicina, ciprofloxacin, levofloxacin, claritromicina,
azitromicina. 5
 Mecanism de actiune-
medicamente de linia intai
• Structura celulei bacteriene Mycobacterium tuberculosis este
unica printre procariote ceea ce determina virulenta deosebita a
bacteriei. Peretele celular micobacterian are o structură
complexă necesară pentru creșterea celulară, rezistență la
antibiotice și virulență. Este compusă din trei macromolecule
distincte - peptidoglican, arabinogalactan și acizi micolici -
înconjurați de proteine și polizaharide. Densitatea mare a
lipidelor din peretele celular (~ 60% acid micolic) determina
caracterul puternic hidrofob. Acidul micolic formeaza o bariera
care afecteaza permeabilitatea celulara, prevenind atacul unor
proteine, lizozomi si radicali liberi.
6
• Acidul micolic (predominant in structura membranei celulare a
Mycobacteriilor si Corynebacteriilor) determina rezistenta fata de:
• - AB si de agenti acizi sau alcalini
• - liza osmotica
• - reactii oxidative si asigura supravietuirea in macrofage
7
 *
Structura
membranei
celulare a
bacteriei
Mycobacteriu
m tuberculosis

8
Mecanism de actiune-

9
 A. ANTITUBERCULOASE
MAJORE/de prima linie
• ISONIAZIDA
• PIRAZINAMIDA
• RIFAMPICINA
• ETAMBUTOL
• STREPTOMICINA

10
 A.1. IZONIAZIDA (DCI)
• HIN, INH: hidrazida acidului isonicotinic; Isoniazidum (FR
X)
• Este cel mai activ antituberculos pe tulpinile sensibile. Este
produs prin sinteză chimică şi are o structură asemănătoare
piridoxinei. Isoniazida este activă pe M. tuberculosis, pe
germenii în creştere are acţiune bactericidă, iar pe cei în repaus
bacteriostică.

vitamin B6 -
piridoxina

11
 HIN este
convertita
enzimatic sub
actiunea KatG *
sau a ionilor de
Mn+2 in forma
activa, complex catalaze-peroxidaze KatG
cu NAD

12
Metabolizare

• *
Este biotransformata in
aldehida izonicotinica,
acidul izonicotinic
si izonicotin-amida
(acetil-hidrazina)

13
 *
• Izoniazida este activă si pe Mycobacterium kansasii şi este inclusă
în schemele terapeutice standard combinate.
• Utilizare clinică
• Medicament de bază în toate schemele de tratament proflactice şi
terapeutice în tuberculoza cu germeni sensibili. La persoanele cu
risc crescut, cu testul la tuberculină pozitiv, dar fără leziuni
radiologice şi evidenţe clinice ale tuberculozei, este posibilă
prezenţa unei tuberculoze latente.
• Efecte adverse: Incidenţa şi gravitatea efectelor adverse la
isoniazidă sunt legate de doză şi durata tratamentului. Principalele
efecte adverse sunt:
• Hepatotoxicitate – in special la vârstnici;
• Polineuropatie – preventie prin administrare de piridoxină;
• Erupții, acnee;
• Anemie hemolitică prin deficit de G6PD. 14
Hepatoxicitate

15
 Indicatii terapeutice
• Curativ:
• - tuberculoza pulmonara si extrapulmonara (uro-genitala,
ganglionara, articulara, osoasa, etc.)
• - pleurizie tuberculoasa;
• Meningita tuberculoasa;
• Peritonita tuberculoasa.
• Profilactic:
• - persoane 0 – 24 ani cu reactie tuberculinica, fara a fi vaccinati
BCG;
• - persoane cu leziuni pulmonare fibroase;
• - fosti bolnavi de TBC avand diabet, silicoza;
• Bolnavi seropozitivi HIV cu reactie tuberculinica.
16
 A.2.PIRAZINAMIDA (PZA)
• Pirazin-2carboxamida, tuberculostatic de sinteza de prima
alegere, introdus in terapeutica in anul 1970;
• Mecanism de actiune:
• Actioneaza bactericid: in celula
• bacteriana patrunde prin difuzie pasiva;
• sub actiunea pirazinamidazelor produse
• de B. tuberculos, este convertita in acidul pirazinoic, in mediul
acid intrafagocitar, cu acumularea sub forma protonata, cu
distructia celulara ca urmare a acidifierii mediului intracelular;
• Este mai activa asupra bacteriilor batrane, probabil datorita
potentialului de membrana redus si a pompei de eflux incetinite a
acestora. Rezistenta apare rapid, fiind consecinta unei mutatii
genetice la genele care codifica pirazinamidazele.
17
 *

Conversia metabolica sub actiunea pirazinamidelor bacteriene.

Acidul Pirazinoic – forma activa bacteriana si in acelasi timp
forma care impreuna cu ceilalti acizi provoaca hepatotoxicitate

18
 Reactii adverse
• - hepatotoxicitate datorita metabolizarii la acidul pirazinoic;
• - nefrotoxicite;
• - hiperuricemie => guta prin inhibarea eliminarii renale a
acidului uric de catre acidul pirazinoic;
• Artralgii, mialgii;
• Alte reactii: greata, anorexie, fotosensibilitate

19
 A.3. ETAMBUTOL (DCI)
• Ethambutoli dihydrochloridum (FR X)
• Etilen-diamino-di-1-butanol.
• Contine in molecula 2 atomi
• de Carbon asimetrici cu
• substituienti identici => izomeri optici: dextro, levo si mezo;
izomerul dextrogir este de 4 ori mai activ decat streptomicina.
• Mecanism de actiune:
• Efect bacteriostatic, bactericid, in concentrații suficient de mari;
inhibă transferul de acid micolic în peretele celular și inhibă
sinteza arabinogalactanului, o polizaharidă cheie în structura
peretelui celular al micobacteriilor, în care moleculele sunt
formate de acid micolic.
20
Indicatii terapeutice –doze- reactii
adverse
• Tuberculoza pulmonara – intotdeauna in combinatie cu cel putin un
alt tuberculostatic: Etambutol utilizat împreună cu izoniazida,
pirazinamida, rifampicina și/sau streptomicină în tratamentul
diferitelor forme de tuberculoză;
• Tuberculoza rezistenta la HIN sau alte tuberculostatice.
• Administrare:
• Doza zilnica: 25 mg/kg corp fara a depasi 1,5 g/zi
• Doza uzuala i.v. (perfuzie lenta): aceeasi posologie, in 250 – 500 ml
glucoza izotonica
• Reactii adverse: cea mai importanta este nevrita optica (scaderea
acuitatii vizuale), ingustarea campului vizual periferic; apare dupa o
perioada de tratament de peste 2 luni fiind reversibila la incetarea
tratamentului; Leucopenie, dureri articulare, febra si eruptii cutanate,
21
hiperuricemie.
 A.4. STREPTOMICINA (DCI)
• Aminoglicozida naturala izolata din culturi de Streptomyces
griseus (Waksman, 1943), in prezent se obtine si prin
biosinteza

22
 Streptomicina
• Streptomicina şi dihidrostreptomicina au un spectru relativ
restrâns, iar rezistenţa este foarte răspândită pentru aceste
antibiotice;
• Mycobacterium tuberculosis este încă sensibil la
streptomicină.
• - bactericidă pe Mycobacterium tuberculosis.
• Administrare: parenteral (sulfat): i.m., rar perfuzii i.v. :
tuberculoză, pestă, tularemie, septicemii, pneumonii,
endocardite (+ peniciline);
• - flac.inj. sulfat de streptomicină 1 g/ de două ori pe
săptămână (tuberculoză)
23
 A.5. RIFAMICINE
• False macrolide = ansamicine = rifamicine => datorita structurii
fals lactonice, legatura dintre gruparile carboxil si hidroxil
(formatoare a grupei lactonice) fiind intrerupta printr-un atom de
carbon;
• Izolate din culturi de Streptomyces mediterranei.
• Rifamicine de biosinteza: Rifamicina A, B, C, D, E – izolate in
1957 si separate prin tehnici cromatografice.
• Rifamicine de semisinteza: Rifamicina S, SV, Rifampicina
(Rifampin), Rifabutina.
• Prin desterificarea rifamicinei B si oxidarea a doua grupe OH din
nucleul naftalinic s-a obtinut Rifamicina S iar prin reducerea
acestora s-a obtinut rifamicina SV.
24
 *
• Rifamicina SV are un spectru de activitate destul de larg cuprinzand
microorganisme gram+e (stafilococi, streptococi, pneumococci, bacilul
tuberculozei) iar in concentratii mari este activa si asupra gram-e
(E.Coli, Proteus sp.);
• Se administreaza local, in tratamentul tuberculozei, in caverne, 50 -150
mg/zi, in fistule tuberculoase 100 – 200 mg sol. 5%, instilatii endo-
bronsice 100 - 150 mg.

25
 Rifampin, Rifampicina, Rifabutina
• In vitro, rifabutina este foarte activa impotriva suselor de
laborator si Mycobacterium tuberculosis. Studiile in vitro
efectuate pana in prezent arata ca o treime pana la jumatate din
susele de M. tuberculosis rezistente la rifampicina sunt sensibile
la rifabutina;
• Rifabutina este de asemenea activa impotriva mycobacteriilor
netuberculoase (atipice), inclusiv impotriva M. avium
intracellulare complex (MAC);
• Mecanismul de actiune: inhiba sinteza ARN;
• Inductor puternic CYP-450 poate reduce nivelurile serice ale
altor medicamente cu care se asociaza (Werfarina, estorgeni).
• Reactii adverse: Erupții, hepatotoxicitate, trombocitopenie;
• cresterea usoara a enzimelor hepatice.
• tuberculoză (+ HIN+PZA+EMB) 26
 B. Tuberculostatice de
linia a IIa
• PAS
• ETIONAMIDA
• TIACETAZONA
• CAPROMICINA
• VIOMICINA
• TERIZIDONE

27
 B.1 Acidul para-amino-
salicilic (PAS)
• Utilizat din 1940 pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale
intestinului avand o eficienta mai mare în colita ulceroasa și
boala Crohn, introdus in terapia antituberculoasa din 1948;
• Al doilea agent terapeutic eficace în tratamentul tuberculozei,
după streptomicină.
• PAS a făcut parte din tratamentul standard
• pentru tuberculoză, înainte de introducerea
• rifampicinei și pirazinamidei.

28
• Agent bacteriostatic - acţionează* prin oprirea dezvoltarii bacteriilor
M. tuberculosis.
• PAS are structura similara acidului p-amino-benzoic, utilizat de
bacterii in sintetiza acidului folic, element esential in dezvoltarea
celulara a acestora. Interferand cu acesta si inlocuindu-l in procesul
de formare a acidului folic, reduce cantitatea de acid folic produsa
si astfel incetineste/opreste dezvoltarea M. tuberculosis.
•

29
 *
• Eficacitatea PAS este mai mică decât cea a celor cinci
medicamente de prima linie (izoniazida, rifampicina, etambutol,
pirazinamida și streptomicina) pentru tratarea tuberculozei și
costul este mai mare, dar este util în tratamentul tuberculozei
multidrog-rezistente; PAS este întotdeauna utilizat în asociere
cu alte medicamente anti-TB;
• Dozele terapeutice in tratamentul tuberculozei = 150 mg/kg /zi,
divizate în două până la patru doze pe zi;
• Doza uzuală pentru adulți = 2 - 4 g de patru ori/ zi;
• In Statele Unite = "PASER" de Jacobus
• farmaceutics = 4 g pachete granule cu eliberare
• întârziată.

30
 B.2. PASINIAZIDA (DCI)
• Sarea obtinuta prin asocierea PAS cu Izoniazida (Hidrazida
acidului izonicotinic - HIN);
• Produs utilizat in toate formele de
• tuberculoza, fiind sensibil in cazurile in
• care B. tuberculosis este sensibil
• la Izoniazida;
• La administrare apar aceleasi HIN
PAS
• efecte secundare ca la administrarea
• fiecaruia dintre cele 2, de aceea trebuie administrate
concomitent vitaminele B1 si B6;
• Acest compus este utilizat numai in asociere cu alte
tuberculostatice pt. preventia aparitiei rezistentei microbiene.
31
 B.3. ETIONAMIDA (DCI)
• Etionamidum (FR X); 2-etilpiridin-4-carbotioamida:
• Agent tuberculostatic de linia a 2a utilizat
• in tuberculoza pulmonara rezistenta la
• izoniazida sau in caz de intoleranta la HIN;
• Rezistenta B. Koch se instaleaza la 6-8
• saptamani de tratament, dar in urma unei terapii asociate
aceasta poate fi intarziata; asociere cu: izoniazida,
streptomicina, cicloserina, viomicina.
• Administrare: oral – drajeuri enterosolubile sau local sub
forma de pulbere;
• Dupa administrare orala difuzia este buna la nivelul
organismului, se metabolizeaza foarte repede si se elimina prin
urina. 32
B.4. CICLOSERINA
• SEROMYCIN;
• 4-amino-3-isoxazolidinon:

• AB din clasa izoxazolidin-one izolat din

• culturi de Streptomyces lavandulae (orchidaceus) (1950);
• In prezent se obtine prin sinteza pornind de la serina.
• Indicatii: tuberculoza – tratament de linia a II a, utilizarea sa
este limitata numai in infectiile cu Mycobacterium
tuberculosis rezistent la antiTB de prima linie.

33
 Restrictii de utilizare
• Cicloserina este restricționată pentru utilizarea numai
împotriva mai multor tulpini rezistente la medicamente, și
extensiv rezistente la M. tuberculosis.
• Alt motiv al restrictiei este datorita efectelor secundare
neurologice pe care le produce: pătrunde în SNC și provoaca
cefalee, somnolență, depresie, vertij, confuzie, parestezii,
hiperexcitabilitatea, psihoză, convulsii și agitatie.
• Supradozajul poate determina pareze, convulsii și comă, iar
consumul de alcool poate crește riscul convulsiilor.
Administrarea concomitentă a piridoxinei poate reduce
incidența unora dintre aceste efecte secundare ale SNC
(convulsii).
34
 B.5. TERIZIDONE (DCI)
• AB din clasa izoxazolidin-one, derivat de cicloserina, obtinut
prin combinarea a 2 molecule de Cicloserina:
• 3-oxo-1,2-oxazolidin-carboximidoil]
• -fenil}metilidene)amino]-1,2-
• oxazolidin-3-ona.
• Utilizat în principal în tuberculoza
• multi-drog rezistentă (MDR-TB) în combinație cu alte
medicamente de linia a doua. Este utilizat atat in tuberculoza
pulmonara cat si extrapulmonara, avand eficienta in tuberculoza
rezistenta la agentii de linia 1.
• Mecanismul de actiune este de inhibara a 2
• enzime esentiale bacteriene, avand actiune
• bacteriostatica. 35
 B.6. VIOMICINA (DCI)
• AB cu structura de peptida ciclica izolata din culturi de
Streptomyces spp.; este o baza tare care formeaza saruri cu
acizi – sulfatul si pantotenatul fiind utilizate in terapeutica;

36
 *
• Mecanism de actiune: Interferarea in translatia ARN m =>
legarea de subunitatile 30s ribozomali, inhiband sinteza
proteinelor micobacteriene
• Nu se absoarbe pe cale orala ci numai parenterala, i.m.;
• Este considerat un agent antituberculos de linia a 2a, fiind
utlizat in tratamentul tuberculozei numai in cazurile de rezistenta
la streptomicina si izoniazida;
• Utilizarea sa este limitata din cauza efectelor adverse, provocand
aparitia unor tulburari nefrotoxice grave si neurologice care
conduc la surditate; de aceea trebuie evitata asocierea cu
streptomicina pt. a evita cumularea efectelor toxice ale celor 2
AB.

37
 B.7. CAPREOMICINA (DCI)
• AB – petida ciclica puternic alcalina, izolata din culturi de
Streptomyces capreolus (1960);
• Are structura si efectele
• asemanatoare viomiciniei,
• este administrat intramuscular
• și prezintă activitate
• bacteriostatică.
Efecte adverse = nefrotoxicitate
și afectarea nervilor cranieni -
nervul vestibular auditiv -
toxicitate neurologica
38
 Antituberculoase
Grupa 1: agenti antituberculosi - Izoniazida, Rifampicina,
linia 1 Etambutol, Pirazinamida
Grupa 2: agenti antituberculosi Streptomicina, Kanamicina,
cu administrare injectabila Amikacin, Capreomicin, Viomicin
Grupa 3: Fluorochinolone Ciprofloxacin, Ofloxacin,
Levofloxacin, Moxifloxacin,
Gatifloxacin
Grupa 4: agenti bacteriostatici Etionamida, Cicloserina,
cu administrare orala Terizidone, PAS
Grupa 5: agenti antituberculosi Clofazimin,
cu eficienta neclara (nu sunt Amoxicilina+Clavulanat,
recomandati de OMS pt. Claritromicina, Linezolid,
tratamentul uzual) Imipenem/Cilastin 39
 Anti TB noi
• Cercetari pentru:
• - descoperirea de noi agenti terapeutici cu toxicitate mai
redusa: Izoniazida si Pirazinamida - raman cele mai toxice
antiTB;
• - reducerea duratei tratamentului: 90% din schemele
terapeutice dureaza ~ 12 luni, cele mai noi ~ 6 luni;
• - cresterea compliantei si a eficientei: aparitia tulpinilor de
Mycobacterium multi-drog-rezistente, de asemenea
intoleranta unora dintre anti TB de prima linie.

40
 Progrese in clasa
tuberculostaticelor
• BEDAQUILIN
• DELAMANID
• PRETOMANID
• SUTEZOLID

41
 pretomanid
delamanid

sutezolid
bedaquiline 42
 1. BEDAQUILINE (DCI)
• SIRTURO, TMC207;
• derivat diaril-chinolina:
• A fost descoperit de Johnson & Johnson
• prin intermediul unui program de
• screening pe mai mult de 70.000 de
• compuși cu activitate pe Mycobacterium smegmatis;
• Diarilquinolinele, aparțin clasei de compuși chinolinici, posedă
un nucleu chinolinic și lanturi secundare centrale heterociclice
de alcool terțiar și grupuri de amine terțiare, responsabile pentru
acțiunea antimicobacteriana.

43
• Bedaquiline este indicat:
*
• - in cazurile tulpinilor MDR-TB, rezistente la două dintre cele mai
importante medicamente pentru tratamentul TB: isoniazid (INH) și
rifampicină (RMP).
• - numai când nu este alt tratament eficient sau când alte
medicamente nu pot fi folosite din cauza efectelor secundare.
• - utilizat în asociere cu cel puțin 3 alte medicamente pentru TB la
care exista sensibilitate testata.
• Bedaquiline nu trebuie utilizat pentru tratamentul:
• Infecții latente cauzate de Mycobacterium tuberculosis
• Tuberculoza sensibilă la consumul de stupefiante
• Tuberculoza extrapulmonară
• Infecții cauzate de micobacterii fără tuberculoză.
• Siguranța și eficacitatea bedaquiline în tratamentul pacienților HIV
pozitivi cu MDR-TB nu a fost încă stabilită.
44
 2. DELAMANID (DCI)
• DELTYBA, USAN; derivat de Nitro-dihidro-imidazo-oxazol:
• Apartine clasei nitroimidazoli, actionand prin inhibarea sintezei
acidului micolic. S-a demonstrat eficienta in vitro și in vivo
împotriva tulpinilor rezistente ale bacteriilor Mycobacterium
tuberculosis (MDR).
• Este indicata asocierea cu alte medicamente standard atunci când
nu se pot utiliza alte combinații de medicamente fie pentru că
bacteriile TB sunt rezistente la celelalte medicamente,
• fie datorită
• efectelor secundare
• ale acestora.

45
 3. PRETOMANID (DCI)
• Pretomanid (PA-824)
medicament experimental antituberculos,
• cu structura de nitroimidazol, cu un mecanism complex de
actiune, neelucidat pe deplin:
• un efect complex, actiune anaerobă care implica inhibarea
biosintezei acidului micolic printr-un mecanism molecular
deosebit: eliberare de oxid nitric, care se presupune ca este un
element crucial al activității anaerobe al acestui compus,
manifestat într-o scădere rapidă a nivelurilor de ATP
intracelular.
• Se administrează în combinație cu bedaquilina și linezolid.
46
• Testele au demonstrat că acesta are o eficiență de 90%, ceea
*

ce face din el un medicament – vedetă în tratarea bolii.

• Pretomanid promite să vindece 90% din cazurile de
tuberculoză rezistente la tratamentul medicamentos de lungă
durată.
• Studiile confirma ca este un agent antituberculos sigur, bine
tolerat și eficace în doze de
• 100-200 mg pe zi, într-un studiu de
• doză, la pacienții cu TB
• pulmonară spută frotiu-pozitiv.
• S-a demonstrat ca este activ atat
• asupra formelor de tuberculoza
• activa cat si latenta, in cure de 8
• saptamani. 47
 4. TBA - 354
• Clasa nitroimidazolilor (Delamanid, Pretomanid, TBA-354) este o
clasa noua de compusi cu activitate importanta antituberculoasa.
• TBA-354
• [(S) -2-nitro-6 - ((6- (4-trifluormetoxi)
• fenil) piridin-3-il) metoxi) -6,7-dihidro-
• 5H-imidazo [2,1- b] [1,3] oxazină])
• Compus biarilic care conține piridină cu eficacitate excepțională
împotriva tuberculozei cronice și biodisponibilitate favorabilă în
studiile preliminare pe animale de laborator.
• A fost selectat ca potențial antitoberculoză de următoare generație
nitroimidazol în urma unui efort extins de chimie medicamentoasă.
• TBA-354 are un spectru îngust și bactericid in vitro împotriva
Mycobacterium tuberculosis, cu o potență similară cu cea a
delamanidului 48
Nitro-imidazoli

49
 5. SUTEZOLID (DCI)
• Compus cu structura de oxazolid-diona aflat in studii clinice
ca agent antituberculos fata de micobacterii multirezistente.
• IUPAC: N-3-[3-fluoro-4-tiomorfolin-fenil]-2-oxo-oxazolidin-
metil- acetamida:

• Actioneaza prin inhibarea sintezei

• proteice

50
 SPECTINOMICINA

• Structura: derivat aminoglicozidic

• pirano-benzodioxin-2-ona:
• Izolat din culturi de Streptomyces
• spectabilis (1961); este produs în natură de multe organisme,
inclusiv cianobacterii și diferite specii de plante.
• Face parte din clasa amino-ciclitoli, inrudite cu
aminoglicozidele.

51
 SPECTINAMIDE - Cercetari
recente
• Cercetarile au fost initiate pornind de la:
• - prezentarea structurii cristaline a
• spectinomicinei legata la ribozom,
• disponibila de curând - studii bazate pe structura spectimonicinei, cu
generarea de analogi ai acesteia prin introducerea unor grupări
funcționale care au afinitate crescută fata de ținta ribosomala =>
SPECTINAMIDE (cod Lee 1810) cu o bună activitate, cu CMI
specifică pe tulpini de M. tuberculosis. Lee 1810 este sinergic cu
combinațiile de rifampicină-pirazinamidă în modele de infecție cu TB.
Studiile preclinice asupra Lee 1810 au început in ianuarie 2017.
• Noii compuși au inhibat transcriptia ribozomala micobacteriana și
sunt active pe mai multe tulpini de M. tuberculosis, inclusiv cele
rezistente la medicamente (MDR si XDR – tulpini extensiv 52
rezistente).
Spectinomicina =
aminoglicozida
pirano-benzodioxin-2-ona SAR SPECTINAMIDE

53