Universitatea de Studii Politice și Economice Europene

”CONSTANTIN STERE”

AMINOGLICOZIDELE - sunt
antibiotice ce conţin aminoglucide unite prin
legături glucidice cu fragmentul agliconic.

Vadim Gavriluța
Conferențiar universitar
 Clasifcarea aminoglicozidelor

generaţia I generaţia II generaţia III generaţia IV

streptomicina gentamicina
canamicina tobramicina
amikacina isepamicină
neomicina sisomicina
monomicina netilmicina
are o activitate
similară cu amikacina,
dar este mai bună
împotriva tulpinilor
bacteriene cu
rezistență la alte
aminoglicozide. Are
efect postantibiotic
îndelungat, permițând
o administrare o dată
pe zi.
 Particularităţi de grup

• Importanţa clinică a aminoglicozidelor este tratamentul

infecţiilor nozocomiale (intraspitalicești) provocate de
agenţii aerobi Gr-negativi.
• Nu acţionează asupra anaerobilor.
• La administrarea perorală aminoglicozidele practic nu se
absorb (sunt molecule policationice polare), din aceste
considerente se utilizează parenteral (cu excepţia
neomicinei – foarte toxic).
• Aminoglicozidele nu sunt supuse metabolizării şi se
elimină sub formă neschimbată prin filtrarea renală,
formând concentraţii mari.
• Aminoglicozidele au un efect bactericid mai puternic
decât a beta-lactamelor, care se dezvoltă mai rapid.
• Sunt mult mai toxice decât beta-lactamele, dar foarte rar
provoacă reacții alergice.
 Particularităţi de grup
• Aminoglicozidele se distribuie în lichidele extracelulare şi
plasma sangvină, exudatul abceselor, lichidele: ascitic,
pericardiac, pleural, sinovial, limfatic, peritoneal.
• Se cumulează în: rinichi (în stratul cortical) perilimfa și
endolimfa urechii interne, de aici și efectele nefro - și
ototoxice.
• Slab penetrează barierele histohematice.
• Posedă proprietăţi ototoxice, nefrotoxice, pot să
provoace blocul neuro-muscular şi diverse reacţii
neurologice.
• Efectele adverse apar doar în cazurile dozării
neadecvate, duratei lungi de utilizare, utilizării asociate a
altor nefrotoxice (amfotericina B, polimixina B,
vancomicina, diureticele de ansă, ciclosporina).
• Neomicina este cel mai toxic aminoglicozid și, prin
urmare, este utilizat numai local.
 Particularităţi de grup

• Aminoglicozidele posedă efect bactericid dozo-

dependent.
• Doza nictemerală (pentru 24 ore) se recomandă de a fi
administrată într-o singură priză. Este garantată
concentrația maximă care va oferi efectul maxim (efectul
bactericid este dependent de concentrația
medicamentului).
- Administrarea dozei nictemerale de aminoglicozide într-o
singură priză permite o acţiune mai îndelungată a
antibioticului asupra microorganismelor, creşte efectului
de postantibiotic și scade efectul de cumulare în stratul
cortical al rinichilor și la nivelul urechii interne (deci
scade riscu efectelor oto- și nefrotoxice).
 Particularități de posologie:

- Pentru a evita la maximum reacțiile adverse, este

necesar să se utilizeze următoarele reguli pentru
dozarea aminoglicozidelor:
1. Calculul trebuie efectuat strict la kilogram de greutate
corporală atât pentru copii, cât și pentru adulți!
Cele mai frecvente medicamente sunt utilizate în
următoarele doze:
Amikacina - 15-20 mg/kg/zi
Gentamicină - 3-5 mg/kg/zi
2. Doza poate fi administrată fie în două, fie într-o singură
administrare, dar este mai bine să o faceți într-o singură
administrare.
 Particularități de posologie:

• Dacă greutatea corporală ideală a pacientului este

depășită cu 25% sau mai mult, doza de aminoglicozid
trebuie scăzută cu 25% (deoarece medicamentele nu se
acumulează în țesutul adipos, ci sunt distribuite în patul
vascular și lichidul extracelular)
• Și invers, daca masa corporală a pacientului este mai
mică decât cea ideală – doza aminoglicozidului se crește
cu 25%.
• La vârstnici, doza trebuie redusă, deoarece acestea au o
scădere, legată de vârstă, a filtrării glomerulare.
 Particularități de posologie:

• În funcție de gradul de afectare a rinichilor, doza de

aminoglicozid se ajustează:
• În primul rând, se va calcula clearance-ul creatininei
(CC) endogene înainte de administrare folosind formula:
pentru bărbați:
CC = [140 - vârstă (ani)] x greutate corporală (kg)
Creatinină serică (μmol / L) x 0,8
pentru femei:
CC = [140 - vârstă (ani)] x greutate corporală (kg) x 0,85
Creatinină serică (μmol / L) x 0,8
Apoi repetăm această procedură după 2-3 zile de injectare a
aminoglicozidului.
Dacă CC scade cu 25%, acest lucru indică un efect nefrotoxic, dacă cu
50%, medicamentul trebuie anulat imediat.
 Avantajele aminoglicozidelor includ:

• Activitate împotriva Pseudomonas aeruginosa!

• Efect postantibiotic împotriva agenților patogeni gram-
negativi
• Lipsa efectului de inoculare (slăbirea efectului
antimicrobian în condiții de contaminare microbiană
ridicată)
• Dependența acțiunii de concentrația lor în sânge- terapie
ghidată
• Sinergism cu antibioticele beta-lactame
• Cazuri rare de alergii sau idiosincrazie
• Potrivite pentru pacienții cu alergie la beta-lactame
 Spectrul de acțiune

• Antibioticele aminoglicozidice au un spectru larg de

activitate antimicrobiană. Sunt deosebit de eficiente
împotriva florei gram-negative aerobe (familia
Enterobacteriaceae, inclusiv Escherichia coli, Klebsiella
spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp.,
Serratia spp., Enterobacter spp).
• Active împotriva bacteriilor gram-negative ale altor
familii, inclusiv Acinetobacter spp., Moraxella spp.,
Pseudomonas spp.
• Bacteriile gram-pozitive sunt slab sensibile, (activitate
minima față de coci gram-pozitivi și anume
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis).
 Spectrul de acţiune:

Generaţiile Gr- Gr+ Tulpini

specifice

I +++ ++ M.
tuberculosis

II +++ ++ P. aeruginosa

III +++ ++ P. aeruginosa

M.
tuberculosis
 Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor
• Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor este asociat cu
inhibarea ireversibilă a sintezei proteinelor la nivelul ribozomilor.
• Spre deosebire de alți inhibitori ai sintezei proteinelor,
aminoglicozidele au mai mult un efect bactericid decât
bacteriostatic.
• Aminoglicozidele pătrund în celulele bacteriene prin difuzie pasivă
prin porii membranei exterioare și prin transport activ.
• Transportul activ al aminoglicozidelor prin membrana citoplasmatică
depinde de transferul de electroni în lanțul respirator și este
dependent de prezența oxigenului și se realizează cu consum de
energie.
 Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor

• După intrarea în celulă, aminoglicozidele se leagă de proteinele

receptoare specifice de pe subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni.
• Aminoglicozidele dereglează sinteza proteinelor la nivelul
ribozomilor bacterieni în mai multe moduri:
1) perturbă inițierea sintezei proteinelor, acest lucru duce la
acumularea de complexe inițiale anormale (așa-numiții monozomi)
și la încetarea translocării ulterioare (se inhibă sinteza proteinelor
normale);
2) perturbă citirea informațiilor din ARN, ceea ce duce la detașarea
complexului ribozomal de pe proteina a cărei sinteză nu a fost
finalizată (se stopează sinteza proteinelor la jumătate de cale);
3) provoacă substituții unice de aminoacizi în lanțul polipeptidic în
creștere, în rezultat se formează proteine ​defectate (anormale).
 Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor

• Proteinele anormale sintetizate, se încorporează în membrana

citoplasmatică a bacteriilor, îi dereglează structura, modifică
permeabilitatea membranei bacteriene și pot accelera penetrarea
aminoglicozidelor în celulă.
• Ca urmare a distrugerii treptate a membranei citoplasmatice
bacteriene, ionii, moleculele mari și proteinele vital necesare pentru
celula bacteriană sunt eliminate din celulă.
• Efectul bactericid al aminoglicozidelor poate fi explicat prin faptul că
formarea lanțurilor defectate de polipeptide duc la inhibarea sintezei
proteinelor normale într-o celulă microbiană care se manifestă
ulterior prin întreruperea funcțiilor celulare importante care îi susțin
viabilitatea. În final perturbarea structurii și funcției membranei
citoplasmatice a bacteriilor duce la moartea lor.
Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor

Proteine anormale
 Particularități de acțiune

• Transportul aminoglicozidelor peste membrana

citoplasmatică este încetinit sau complet blocat în
prezența ionilor Ca2 + sau Mg2 +, într-un mediu
hiperosmolar, la valori scăzute ale pH-ului și în condiții
anaerobe.
• De exemplu, activitatea antibacteriană a
aminoglicozidelor este redusă semnificativ în mediul
anaerob al abceselor și în urina acidă.
 Indicații

• Principalele indicații pentru utilizarea aminoglicozidelor

sunt infecțiile sistemice (nozocomiale) severe cauzate în
principal de bacterii gram-negative aerobice și
stafilococi (gentamicină, netilmicină, amikacină,
tobramicină etc.).
• Aminoglicozidele sunt uneori prescrise empiric ca
monoterapie, iar mai des - dacă se suspectează o
etiologie mixtă - sunt utilizate în combinație cu
antibioticele beta-lactame și medicamente active
împotriva anaerobilor (de exemplu, lincosamidele).
 Indicații
• în tratamentul infecțiilor nosocomiale (intraspitalicești) de diferite
localizări),
• bacteremie,
• sepsis,
• suspiciune de sepsis la pacienții cu neutropenie,
• endocardită,
• osteomielită,
• infecții intraabdominale complicate (peritonită, abces în cavitatea
abdominală)
• în tratamentul infecțiilor complicate ale sistemului urinar (forme severe
de pielonefrită, paranefrită, urosepsis, carbuncul renal).
• Aminoglicozidele sunt utilizate în tratamentul complicațiilor purulente
postoperatorii, după operații pe oase și articulații,
• pentru prevenirea infecțiilor la pacienții cu neutropenie,
• în terapia combinată a tuberculozei,
• blefarită, conjunctivită, cheratoconjunctivită, cheratită bacteriană,
uveită etc.
 Particularități de indicare
• N.B.! Greșeală clasică în utilizarea acestui grup de
medicamente este prescrierea lor pentru patologia
bronhopulmonară, deoarece activitatea împotriva
pneumococilor este extrem de scăzută, la fel ca și
concentrația lor în secrețiile bronhopulmonare.
• În ciuda faptului că salmonella și shigella in vitro sunt
sensibile la aglicozide, ele nu pot fi utilizate pentru
tratamentul shigelozei și salmonelozei, deoarece
medicamentele pătrund slab în celulele umane, unde
acești agenți patogeni sunt localizați. Prin urmare, pentru
a evita confuzia, aceste microorganisme nu ar trebui
deloc testate pentru sensibilitate la aminoglicozide.
• acest grup de medicamente se administrează strict
intramuscular, fără a inventa alte căi de administrare.
 Factorii de risc pentru reacțiile adverse

• Utilizarea de doze mari de aminoglicozide;

• Utilizare pe termen lung (mai mult de 7-10 zile);
• Interval scurt între cursurile de aminoglicozide;
• Introducere necontrolată în cavitatea abdominală sau
pleurală a lor;
• Utilizarea concomitentă a altor medicamente ototoxice
sau nefrotoxice (crește ototoxicitatea);
• Administrarea concomitentă sau anterioară
miorelaxantelor (apare blocul neuromuscular).
 Efecte adverse

Toate aminoglicozidele au proprietăți toxice caracteristice:

- Ototoxicitate (cohleară și vestibulară);
- Nefrotoxicitate;
- Neurotoxicitate cu dezvoltarea blocajului neuromuscular.
 Efectul ototoxic (surditate)

• Deoarece manifestările inițiale ale ototoxicității sunt

reversibile, pacienții care iau aminoglicozidele în doze
mari și/sau pentru o perioadă lungă de timp ar trebui
monitorizați prin testări audiometrice.
• Cu toate acestea, pierderea auzului se poate dezvolta la
câteva săptămâni după oprirea antibioticului.
• Tulburările cohleare la copii peste 1 an de viață se pot
manifesta ca surditate, iar la copiii sub 1 an, surdomutism.
• Probabilitatea ototoxicității este mai mare la pacineți cu
afectarea funcției renale, pacienți deshidratați și la pacienți
cu un grad mare de combustie.
 Efectul ototoxic (surditate)

• Severitatea tulburărilor auditive și vestibulare depinde de

numărul de celule flagelate din urechea internă distruse
de către aminoglicozide și crește odată cu creșterea
duratei tratamentului.
• Odată cu utilizarea repetată a aminoglicozidelor, din ce
în ce mai multe celule flagelate mor, ducând în cele din
urmă la surditate. Numărul celulelor flagelate scade
odată cu vârsta, astfel încât efectele ototoxice sunt mai
pronunțate la pacienții vârstnici.
• Pentru uz parenteral, cele mai ototoxice sunt: ​neomicina
> monomicina > kanamicina > amikacina.
 Tulburările vestibulare

• Tulburările vestibulare se pot manifesta prin amețeli,

afectarea coordonării mișcărilor, schimbarea mersului
etc.
• Riscul de tulburări vestibulare este deosebit de mare în
cazul streptomicinei.
 Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor

• Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor se datorează faptului că acestea

se acumulează selectiv în celulele epiteliale ale cortexului renal și
pot provoca modificări structurale și funcționale în tubii proximali.
• La doze moderate, epiteliul tubular se umflă; la doze mari, se poate
dezvolta necroză tubulară acută.
• Efectul nefrotoxic duce la o creștere a nivelurilor serice de creatinină
sau la o scădere a clearance-ului creatininei.
• În comparație cu gentamicina, amikacina este mai puțin nefrotoxică,
dar mai ototoxică (partea auditivă a perechii VIII de nervi cranieni
este mai des afectată de partea vestibulară).
• Gradul de nefrotoxicitate scade în ordinea: gentamicină>
amikacină> kanamicină> tobramicină.
• Se presupune că factorii de risc pentru efectele nefrotoxice sunt
bătrânețea, afecțiunile hepatice și șocul septic.
 Bloc neuro-muscular

• Aminoglicozidele pot afecta transmiterea impulsurilor de la fibra

neuronală la fibra musculară provocând blocaj neuro-muscular.
• Ca urmare aapare o slăbiciune a activității diafragmei și a altor
mușchi respiratori, este posibilă paralizia respiratorie.
• Conform experiențelor pe animale, aminoglicozidele inhibă
eliberarea acetilcolinei din terminațiunile presinaptice și reduc
sensibilitatea receptorilor n-colinergici de pe membranele
postsinaptice.
• Efectul aminoglicozidelor asupra conducerii neuromusculare este
nivelat de calciu, prin urmare, sărurile de calciu sunt administrate
intravenos pacientului pentru a trata această complicație.
• Alte tulburări neurologice pe care le pot provoca aminoglicozidele
includ encefalopatia și parestezia.
 Măsurile preventive a reacțiilor adverse (RA)
Măsurile preventive a RA sunt următoarele:
• nu depășiți doza maximă zilnică
• monitorizați funcția renală înainte de a prescrie
aminoglicozide și apoi la fiecare 2-3 zile prin calcularea
clearance-ului creatininei
• durata maximă a terapiei este de 7 zile (cu excepția
cazului în care beneficiul depășește riscul potențial:
endocardită bacteriană - 14 și tuberculoză - 2 luni)
• nu puteți prescrie 2 aminoglicozide în același timp sau
înlocuiți unul cu altul după un curs de tratament de 7 zile
• un al doilea curs nu poate fi început mai devreme decât
în ​4-6 săptămâni (durata când primul medicament va fi
în cele din urmă eliminat din organism).
• controlul aparatului auditiv și vestibular.
 Interacțiuni
• În utilizarea concomitentă sau consecutivă a două
aminoglicozide (neomicinei, streptomicinei, canamicinei,
gentamicinei, monomicinei, tobramicinei, netilmicinei),
acţiunea lor antibacteriană scade (din cauza concurenţei
pentru mecanismul de fixare cu celula bacteriană), iar
efectele toxice se intensifică.
• În cazul utilizării concomitente cu amfotericina B,
cefalotina, polimixina B, cisplatina, vancomicina, acidul
nalidixic creşte riscul nefrotoxicităţii.
• Diureticele de ansă (furosemidul, acidul etacrinic) şi
cefalotina majorează efectele ototoxice.
 Interacțiuni

• Este contraindicat să se prescrie în primele 2-4

săptămâni după terapia cu aminoglicozide, preparatele
ototoxice (furosemidă, acid etacrilic, polimixine,
glicopeptide, acid acetilsalicilic etc.) și cele nefrotoxice
(meticilină, ureido și carboxipeniciline, polimixine,
cefalosporinele de generația I, aciclovir, ganciclovir,
amfotericină B, preparate din platină și aur, dextrani
(poliglucină, reopoliglucină), indometacină etc.).
• Miorelaxantele centrale cresc probabilitatea de paralizie
respiratorie.
• Indometacina, fenilbutazona și alte AINS care
interferează cu fluxul sanguin renal pot încetini
eliminarea aminoglicozidelor din organism.
 Atenţionări şi precauţii:

• Nu se recomandă de amestecat într-o seringă sau în

sistemul de perfuzare cu alte preparate (este posibilă
formare complexelor inactive).
• Este necesar înainte de utilizare şi o dată în săptămână
în timpul utilizării de controlat funcţia renală (inclusiv
nivelul creatininei, ureei plasmatice), audiograma (starea
perechi VIII de nervi cranieni).
• În cazul utilizării simultane cu medicamentele pentru
anestezia inhalatorie (Metoxifluran etc), miorelaxantele
curariforme, analgezicele opioide, sulfatul de magneziu
și polimixinele, precum și la transfuzarea unor cantități
mari de sânge cu conservanți de citrat, crește blocarea
neuromusculară produsă de aminoglicozide.