ANTIBIOTICE 1820 Chinina vindeca malaria - africanii mincau coaja arborului chincona de la 1630 1907 Salvarsan Paul Erlich

lich premiul Nobel 1908 1929 Penicilina Sir Alexander Fleming - premiul Nobel 1945 1935 Prontosilul Domagk premiul Nobel 1939 - vindeca erizipelui si isi salveaza fetita 1936 1946 Era sulfamidelor 1939 Chain purifica penicilina premiul Nobel 1945 1945 Florey penicilina la om premiul Nobel 1945 1944 Streptomicina Waksman premiul Nobel 1952 - vindeca septicemia stafilococica la o fetita de 13 ani 1947 Cloramfenicol Waksman 1948 Aureomicina 1952 Izoniazida si eritromicina 1959 Chimioterapice antivirale 1961 Cefaloridina 1969 Biseptolul 1979 Fluorochinolone Definitie efecte toxice specifice fata de microorganisme, paraziti, celule atipice efecte reduse fata de celulele organismului gazda !!!! Celulele patogene au particularitati metabolice care difera de metabolismul gazdei Diferenta antibiotice chimioterapice antibioticele produse de microorganisme fungi => peniciline, cefalosporine actinomicete => aminoglicozide, cloramfenicol, tetraciclina, macrolide, rifampicina, lincomicina bacterii => bacitracina, polimixina chimioterapicele produse prin sinteza chimica !!!! Azi majoritarea antibioticelor sunt produse prin sinteza chimica Diferenta antibiotice antiseptice si dezinfectante antibioticele efecte toxice mai ales pe agentii patogeni antisepticele si dezinfectantele efecte toxice si pe agentii patogeni si pe celulele gazdei Nu interfera procesele metabolice ca antibioticele, ci distrug direct substanta vie Dezinfectante: mediu, instrumentar, vase Antisepticele: aplicare pe tegumente si mucoase Exemple : apa oxigenata, tinctura de iod, cloramina, clorhexidina

Notiuni generale despre microorganismele patogene BACTERIILE Clasificare bacterii: dupa configuratie coci - sferici bacili - bastonase

spirochete spirale dupa propietatile tinctoriale gram pozitiv gram negativ acidorezistente rezistenti dupa toleranta la oxigen aerobi anaerobi facultativ anaerobi Structura bacterii perete celular membrana citoplasmatica citoplasma si ribozomi nucleu Parametrii care caracterizeaza bacteriile: infectiozitatea = proprietatea de a patrunde in organism si a se multiplica patogenitatea = proprietatea de a declansa boala virulenta = infectiozitate + patogenitate

BACTERIILE

VIRUSURILE Structura virusurilor cuore - cu un singur tip de acid nucleic ADN sau ARN capsida !!!! nu au perete celular !!!! Nu au energie => au nevoie de o gazda CLAMYDIILE ( virusuri mari ) Structura clamydii au perete celular au ribozomi !!!! Nu au energie => au nevoie de o gazda MYCOPLSAMELE Structura mycoplasme !!!! nu au perete celular Au energie => pot trai independent RICKETTII Structura ricketii = asemanatoare cu bacteriile Inmultire ricketii = asemanatoare cu virusurile in culturi Antibiotice Notiuni generale despre antibiotice a. Tipuri de activitate antimicrobiana b. Spectru de activitate al antibioticelor c. Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor d. Rezistenta la antibiotice e. Farmacocinetica antibioticelor f. Reactii adverse la antibiotice Clasificarea antibioticelor

Tipuri de activitate antimicrobiana Activitate bactericida = distructia germenilor Indicatii

infectii grave, focare greu sterilizabile persoane imunodeprimate Dezavantaje efecte toxice prin liza microbiana masiva cu eliberare de endotoxine ex : reactia Herxheimer in tratamentul siilisului sau in febra tifoida manifestari alergice prin eliberare de antigeni microbieni Exemple: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, rifampicina Activitate bactriostatica = inhibitia multiplicarii germenilor care devin vulnerabili la mijloacele de aparare ale organismului Indicatii infectii usoare si medii Contraindicatii imunodeprimati Exemple: tetraciclina, cloramfenicol, eritromicina

Spectrul de activitate al antibioticelor Spectral de activitate = totalitatea germenilor care pot fi influentati de un antibiotic Clasificare antibiotice cu spectru ingust antibiotice cu spectru larg antibiotice cu spectru limitat Antibiotice cu spectru ingust active pe coci G + si coci G d.p.d.v. al actiunii pe bacili - tip penicilinic active pe bacili G + - tip streptomicinic active pe bacili G Avantaje: permit o terapie tintita pe un anumit microorganism nu produc dezechilibre bacteriene Antibiotice cu spectru larg active pe coci si bacili G + si coci si bacili G active pe mycoplasme, clamydii, ricketii Avantaje : utile in infectii polimicrobiene utile in urgente - pina la identificarea germenului Dezavantaje : favorizeaza rezistenta bacteriana produc dezechilibre bacteriene Exemple : tetraciclina, cloramfenicol, fluorochinolone Antibiotice cu spectru limitat actiune antimicrobiana pe un singur tip de microorganism Exemple: antituberculoase izoniazida (HIN), etambutolul (EMB) Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor In functie de locul in care actioneaza exista mai multe modalitati de actiune: perete bacterian inhibarea procesului de sinteza a peretelui celulelor bacteriene membrana citoplasmatice

 modificarea permeabilitatii sau lezarea membranei citoplasmatice ribozomi sau nucleu interferarea proceselor metabolice Actiunea la nivelul peretelui bacterian Rol perete bacterian protectie fata de variatiile osmotice ale mediului ambiant Mecanism actiune Inhibitia sintezei peptidoglicanului (contine ac. N-acetil-muramic si N-acetil-glucosamida) nu se mai formeaza perete bacterian absenta protectiei fata de variatiile osmotice ale mediului liza si moartea bacteriei Actiunea la nivelul peretelui bacterian Exemple - peniciline, cefalosporine, vancomicina, bacitracina, cicloserina IMPORTANT actiune numai in timpul diviziunii celulare, cind are sinteza peretelui actiune absenta pe celulele in repaos actiune absenta pe germenii fara perete - mycoplasme, virusi Actiunea la nivelul membranei citoplasmatice Rolul membranei citoplasmatice - in reglarea schimburilor ionice si in sinteza proteica Mecanism de actiune actiune detergenta asupra membranei citoplasmatice pierdere in mediu de constituenti celulari moarte celula

Exemple: vancomicina, polimixinele, amfotericina B, nistatina IMPORTANT - actiune si in repaos

Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului Mecanisme de actiune 1. Inhibitia sintezei proteice microbiene A. La nivel ribozomal B. La nivelul nucleului 2. Antagonism competitiv fata de un metabolit esential Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului 1.Inhibitie a sintezei proteice microbiene A. La nivel ribozomal fixarea pe subunitatile ribizomale 30S si/sau 50S impieducarea sintezei proteice impiedicarea dezvoltarii si inmultirii bacteriilor Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului 1.Inhibitie a sintezei proteice microbiene A. La nivel ribozomal fixarea poate fi : reversibila => actiune bacteriostatica: cloramfenicol, tetracicline, eritromicina, lincomicina ireversibila => actiune bactericida: aminoglicozide - streptomicia, gentamicina B. La nivelul nucleului

blocarea ARN polimerazei ADN dependenta rifampicina blocarea AND giraza microbiana ( celulele umane nu au AND-giraza) fluorochinolone Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului Mecanisme de actiune Inhibitia sintezei proteice microbiene La nivel ribozomal La nivelul nucleului Antagonism competitiv fata de un metabolit esential Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului 2. Antagonism competitiv fata de un metabolit esential Sulfamidele si trimetoprimul au o structura chimica asemanatoare cu acidul paraaminobenzoic (PABA) PABA = metabolit esential in sinteza tetrahidrofolatului (THF - precursor al acizilor nucleci) Mecanism de actiune sulfamidele si/sau trimetoprimul intra in competitie cu PABA nu se mai sintetizeaza THF impiedicarea dezvoltarii bacteriei efect bacteriostatic

Rezistenta la antibiotice

Rezistenta = insensibilitatea germenilor la antibiotice Tipuri de rezistenta : naturala dobindita Rezistenta naturala rezistenta genetica, totala a tuturor membrilor unei specii fata de unul sau mai multe antibiotice nu este deteminata de antibiotice, ci este un fenomen natural exemple: bacili gram negativi - rezistenti la penicilina pt. ca membrana lor externa nu este permeabila pt. penicilina anaerobii rezistenti la aminoglicozide bacteriile rezistente la antifungicele polienice (nistatina, amfotericina B), pentru ca membrana lor nu are ergosterol care este receptorul specific al polienelor BK rezistent la peniciline

Rezistenta dobindita germenii au fost initial sensibili la antibiotice, dar dupa mai multe expuneri la antibiotice au devenit rezistenti factorii favorizanti ai instalarii rezistentei : concentratii scazute de antibiotic tratamentul de scurta durata infectii cu densitate mare de germeni in tesutul afectat - cauzele rezistentei dobindite : mutatii cromozomiale (10%) mutatii extracromozomiale (prin achizitii de plasmide 90%) Mutatii cromozomiale survin spontan, iar genele mutante se transmit ereditar antibioticele pot contribui la selectionare mutantilor rezistenti prin distrugerea numai a germenilor sensibili rezistenta poate apare : brusc (single step) : streptomicina, izoniazida, eritromicina, rifampicina lent (multiple step): peniciline, cefalosporine, cloramfenicol, sulfamide instalare intermediara : tetracicline, aminoglicozide Mutatii extracromozomiale (prin achizitii de plasmide) Plasmide = fragmente mici de ADN extracrmozomial care se gasesc in citoplasma Tipuri plasmide Plasmida R codeaza rezistenta Factorul de transfer al rezistentei (RTF) codeaza informatii pt. conjugarea a 2 bacterii Factorul R complet = R + RTF Modalitatile transmiterii plasmidice Conjugare Traducera bacteriofagica (transductie) Transformare REZISTENTA PLASMIDICA ARE CARACTER INCRUCISAT FATA DE ANTIBIOTICE NEINRUDITE CHIMIC => MULTIREZISTENTA REZISTENTA PLASMIDICA determinata mai ales de ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

BACILII GRAM NEGATIVI DIN INTESTIN Mecanismele instalarii rezistentei Inhibitia enzimatica sinteza de enzime pt inactivarea antibioticelor Betalactamaze pt betalactamine Acetilaze pt cloramfenicol Scaderea permeabilitatii peretelui bacterian Pierderea porinelor peniciline, aminoglicozide, cloramfenicol Modificarea proteinei tinta PBP pt peniciline AND-giraza pt chinolone Antagonism endogen Cresterea sintezei de PABA => anularea actiunii inhibitorii a sulfamidelor Pomparea in exterior a antibioticelor Chinolone, tetracicline Farmacocinetica antibioticelor Absorbtia antibioticelor Antibiotice neresrbabile intestinal Neomicina, Furazolidona, Colimicina, Sulfasalazina Medicamnte care se distrug in stomac: Penicilina G => inlocuita de Penicilina V care este rezistenta la pH acid Alimentele modifica absorbtia antibioticelor Scad absorbtia unor antibiotice : Ampicilina, Penicilina V, Cefaclor, Oxacilina, Rifampicina, Metronidazol, Florochinolonele Nu sunt influentate de alimente : Eritromicina, Claritromicina, Clotrimoxazol, unele cefalosporine si majoritatea antituberculoaselor. Alimentele favorizeaza pozitiv absorbtia : Cefuroxim axetin (Zinat, Zinacef) Distributia antibioticelor: Proportia legarii de proteinele plasmatice Legare mica :aminoglicozide, ampicilina, amoxicilina, ceftazidima, fluorochinolone Legare mare : penicilina G, eritromicina. Afinitatea tisulara LCR : ampicilina, fluorochinolone, cloramfenicol, ceftazidima, metronidazol, fluconazol, cefalexina. Bilia : ampicilina, amoxicilina, tetraciclina, unele cefalosporine Urina: aminoglicozide, florochinolone, clotrimoxazol, unele cefalosporine orale, ampicilina Prostata: ciprofloxacina Oase si articulatii : lincomicina, clindamicina, rifampicina Metabolizarea antibioticelor se face de obicei in ficat si se obtin metaboliti inactivi unele antibiotice au metaboliti activi - rifampicina pot aparea fenomene toxice prin deficit de metabolizare - cloramfenicol Eliminarea antibioticelor Rinichi Bila si scaun Saliva Lapte matern Reactii adverse la antibiotice Tipuri de reactii adverse

A. Generale Reactii alergice Reactii toxice Reactii idiosincrazice Reactii de ordin biologic Reactia Herxheimer Rezistenta bacteriana Dismicrobism Avitaminoze Perturbarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului B. Locale administrare orala sindrom dispeptic administrare intramusculara durere administrare intravenoasa flebite Reactii alergice Mai frecvente la peniciline Favorizate de contactul repetat cu suprafete intinse => nu se adm topic Incrucisate pt medicamente cu structura asemanatoare Clinic: eruptii soc anafilactic Reactii toxice Aminoglicozide ototoxice si nefrotoxice Tetraciclina si eritromicina hepatotoxice Cloramfenicol toxic al maduvei hematopoetice Reactii idiosincrazice (intoleranta) Se produc probabil prin enzimopatii genetice Izoniazida polinevrita prin deficit de acetilare Sulfamide hemoliza prin deficit de G6PDH Reactii de ordin biologic Reactia Herxheimer Fenomene de exacerbare a bolii Cauza = distrugere masiva a germenilor la debutul administrarii antibioticului => eliberare endotoxine => exacerbare simptome Exemple Penicilina in sifilis Cloramfenicol in febra tifoida Rezistenta bacteriana Fenomene de dismicrobism La medicamente cu spectu larg Actiune selectiva a antibioticelor => dispar germenii sensibili si ramin cei rezistenti devin patogeni => suprainfectii grave (septicemii cu candida, stafilococ, etc.) Avitaminoze: B1, B6, B12, vit. K Perturabarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului Antibiotice contraindicate Aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol Chinolone, cotrioxazol, sulfamide Antibiotice care se pot administra in sarcina Betalactamine Macrolide Lincosamide Hidrazida, etambutol Clasificarea antibioticelor

In functie de grupul de agenti patogeni antibacteriene antifungice antivirale antiprotozoare In functie de actiunea predominanta pe anumite bacterii patogene antistafilococice antituberculoase active pe anaerobi In functie de spectrul microbian spectru limitat spectru ingust spectru larg antibiotice de inlocuire antibiotice de rezerva In functie de actiunea selectiva pe infectii localizate intestinale Urinare In functie de structura chimica betalactamine aminoglicozide macrolide chinolone sulfamide, etc In functie de locul unde actioneaza 1. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian 2. Medicamente care inhiba interactiunea microorganismelor cu celulele tinta 3. Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare 4. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii) 5. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear In functie de locul unde actioneaza si structura antibioticului 1. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian betalactamine glicopeptide fosfomycina cycloserina bacitracina 2. Medicamente care inhiba interactiunea microorganismelor cu celulele tinta Amantadina, Rimantadina. 3. Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare antibiotice - Polimixina B, Colistina antifungice poliene: Amfotericina B, Nistatina azoli: Terbinafina, Miconazol, Ketokonazol, Fluconazol, Iatroconazol 4. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii) aminoglicozide macrolide lincomicine tetracicline cloramfenicol acid fusidinic 5. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear

10

Inhibitori ai sintezei de acid folic: sulfametoxazol Inhibitori ai dihidrofolat reductazei: trimetoprim Inhibitori ai AND-ului bacterian: chinolone fluorochinolone nitroimidazolii Inhibitori ai transcriptiei: rifampicina . Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian betalactamine glicopeptide fosfomycina cicloserina bacitracina

Betalactamine Cea mai mare familie de antibiotice Denumirea este data de inelul betalactam legatura amidica intre o grupare CO si un atom de azot tinta actiunii betalactamazelor Mecanism actiune 1. inhibitia sintezei peptidoglicanului (contine ac. N-acetil-muramic si N-acetil-glucosamida) nu se mai formeaza perete bacterian absenta protectiei fata de variatiile osmotice ale mediului liza si moartea bacteriei 2. penicilina stimuleaza actiunea autolizinelor implicate in remodelarea normala a peretelui bacterian, chiar si dupa diviziune = efect postantibiotic IMPORTANT actiune absenta pe germenii fara perete - mycoplasme, virusi Tipul de activitate antimicrobiana bactericida Spectrul de activitate antimicrobiana diferit in functie de grupa de betalactamine Rezistenta bacteriana la betalactamine inhibitia enzimatica producerea de betalactamaze care degradeaza inelul betalactam impermeabilizarea membranei bacteriene alterarea enzimei tinta PBP (penicilin binding proteins) scaderea afinitatii pentru betalactamine

11

Clasificarea betalactaminelor a) Penicilinele (penamii) Peniciline biosintetice naturale Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Procainpenicilina G Benzantin penicilina Peniciline antistafilococe Metilcilina Oxacilina Cloxacilina Nafcilina Peniciline cu spectru larg Aminopeniciline Ampicilina Amoxicilina Amidonopenicilinele Mecilinam Pivmecilinam Penicilina antipseudomonas Carboxipenicilinele Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinele Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Peniciline in asociere cu inhibitori de betalactamaze Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam b) Penemi- Ritipenem c) Carbapenemi (tienamicine) Imipenem (antibioticul total) d) Cefeme (Cefalosporine) generatia I, II, III, IV e) Carbacefeme- Loracarbef Peniciline biosintetice naturale peniciline de generatia I Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Procainpenicilina G Benzantinpenicilina Penicilina G (benzilpenicilina) capul de serie al penicilinelor administrare numai parenterala pentru ca este inactivata de pH-ul acid gastric Spectru de activitate coci gram + : streptococ, pneumococ, stafilococ (nesecretori de penicilinaza) coci gram : meningococ, gonococ bacili gram + :

12

Aerobi: listerii Anaerobi : clostridii ( botulinic, tetanic, gangrenei gazoase), b. carbunos spirochete leptospire actinomicete NU ESTE ACTIVA PE : bacili gram negativi bacteroides fragilis chlamidii, rikettii, mycoplasme

Indicatii: pneumonie lobara infectii streptococice : angina, erizipel sifilis leptospiroza actinomicoza meningita purulenta cu pneumococ antrax difterie gangrene gazoasa traumatologie Contraindicatii: infectii intraspitalicesti pentru ca sunt detrminate de stafilococi rezistenti sau bacili gram negativi Administrare = parenteral (im. sau iv.) sare de natriu atentie la cardiaci => retentie de Na + sare de potasiu atentie la boli renale => retentie de K+ mai dureroasa decit forma sodica la adm. im NB. Nu se dizolva cu glucoza pentru ca este inactivata de pH acid Doze variabile angina streptococica 1,2 milioane ui pneumonia lobara 1,6 milioane ui in meningita 20 milioane ui Rezistenta se instaleaza frecvent Efecte adverse: 1. Reactii alergice fie prin moleculele de antibiotic, fie prin metaboliti care actioneaza ca haptene prin legarea de de proteinele plasmatice prin legaturi covalente Manifestari clinice : eruptii cutanare febra anemie hemolitica soc anafilactic IMPORTANT Alergia este incrucusata in cadrul grupului si in 10% din cazuri si cu cefalosporinele 2. Reactia Hertzheimer - in tratamentul sifilisului la debut 3. Neurotoxicitate la administrarea intrarahidiana 4. Intoleranta locala Farmacocinetica administrarea - inactivata la pH acid din stomac => nu se administreaza oral absorbtia este buna dupa adm im. legarea de proteine = 50-65% concentratia maxima in singe dupa 15- 30 minute

13

difuziunea in tesuturi = buna - exceptia SNC, seroase, globi oculari eliminarea renala = 90% - prin secretie activa => intirziata de probenecid, care insa modifica distributia

Penicilina V (fenoximetilpenicilina) penicilina antiacida orala => se poate administra oral ieftina si comod de administrat Indicatii = ca la penicilina G Administrare doza dubla fata de penicilina G ( 800.000 ui x 3/zi) administrare pe stomacul gol cu o ora inainte de masa pt. ca alimentele retin mai mult penicilina in stomac si va fi astfel degradata de pH acid intervalul dintre doze sa fie respectat NB Penicilina V are efect tip probenecid => mentine crescuta in singe concentratia peniciline G Preparate: Ospen Procainpenicilina G benzilpenicilina + procaina penicilina de semidepozit - actioneaza in 24 de ore => se administreaza o data pe zi im. nu doare risc de reactiilor alergice = mare Preparate: Efitard Benzantinpenicilina G penicilina de depozit - actioneaza de la o saptamana pina la luna in functie de preparat Indicatii limitate : profilaxia reumatism articular acut - 1,6 mil. ui/luna pana la 25 de ani preventia infectiei strepticocice nu pentru scaderea ASLO tratamentul curativ al sifilisului Contraindicatii copii sub 3 ani => noduli, necroze Administrare dizolvat in apa distilata im profund (iv. sau ia.=>dermatita lividoida, embolie) Preparate: Moldamin

Clasificarea betalactaminelor ) Penicilinele (penamii) Peniciline biosintetice naturale Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Procainpenicilina G Benzantin penicilina Peniciline antistafilococe Metilcilina Oxacilina Cloxacilina Nafcilina Peniciline cu spectru larg Aminopeniciline Ampicilina Amoxicilina Amidonopenicilinele

14

 Mecilinam Pivmecilinam Penicilina antipseudomonas Carboxipenicilinele Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinele Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Peniciline in asociere cu inhibitori de betalactamaze Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam b) Penemi- Ritipenem c) Carbapenemi (tienamicine) Imipenem (antibioticul total) d) Cefeme (Cefalosporine) generatia I, II, III, IV e) Carbacefeme- Loracarbef

Peniciline antistafilococe Sunt peniciline de semisinteza de generatia II - Metilcilina - Oxacilina - Cloxacilina - Nafcilina Spectru de activitate penicilina + STAFILOCOCUL AURIU PRODUCATOR DE PENICILAZA Indicatii: infectii stafilococice Oxacilina cea mai folosita oral + parenteral alergie incrucisata cu peniciline contraindicata la gravide si nou nascuti => icter nuclear nu are prag toxic => pot fi folosite doze foarte mari doze uzuale = 2-4 g/zi pe stomacul gol (la 6 ore) Ampicilina Penicilina de semisinteza de generatia a III-a Spectrul de activitate = mai larg decat penicilinele La spectrul penicilinei se adauga si activitatea pe unii bacili gram : haemofilus influentze, colibacil, schigele unele tulpini de proteus si salmonele Nu este activa pe : stafilococii secretori de penicilaza, pioceanic, enterobacter, klebsiela bacteroides fragilis Are rezistenta incrucisata cu penicilinele. Avantaje : se concentreaza bine in bila, lichidul cefalorahidian, rinichi poate fi administrata in sarcina si la nou nascut Indicatii: ca la peniciline

15

infectii cu hemofilus si ceilalti germeni sensibili Contraindicatii: infectii intraspitalicesti Administrare : oral si parenteral (se prepara extemporaneu) Doze : 2-4 g/zi 4-8 g/zi

Derivati de ampicilina Bacampicilina Pivampicilina Metampicilina Amoxicilina preparat superior ampicilinei are o biodisponibilitate mai mare (60% vs. 40%) absorbtie intestinala neinfluentata de alimente determina reactii adverse mai putine la copil (urticarie, dismicrobism) este mai eficace in infectii pulmonare, diaree, infectii urinare este activa pe helicobacter pilori TENDINTA DE A INLOCUI AMPICILINA Preparate : Amoxyl, Duomox, Ospamox

Peniciline antipseudomonas aeruginosa Carboxipenicilinele (generatia V) Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinele (generatia VI) Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Carboxipenicilinele Ticarcilina Singura folosita Spectru de activitate : spectrul ampicilinei + alti germeni: PIOCEANIC de 4x mai activa decit carbenicilina mai activa decit cefalosporinele de generatia III Enterobacter Seratia Eficacitate slaba pe enterococ Inactiva pe Klebsiela Asocierea cu acid clavulanic => activitate si pe germnii care secreta betalactamaze TICARCILINA + CLAVULANAT DE POTASIU = TIMENTIN 1,5 g 0,1 g 1,6 g 3g 0,2 g 3,2 g Indicatii infectii produse de pioceanic Reactii adverse ca la penicilina Administrare iv. NB. Nu se pune in perfuzie cu aminoglicozidele pt. ca le scade activitatea Doze : infectii urinare necomplicate: 1-2 g x4/zi (infectii grave: 3g x 6/zi)

16

Ureidopenicilinele Piperacilina cea mai activa ureidopenicilina pe pioceanic Spectru de activitate : spectrul ticarcilinei + alti germeni: Enterococ, Klebsiela, Bacteroides fragilis mai activa decit ticarcilina pe: pioceanic, proteus indol pozitiv, enterobacter, seratia Asocierea cu tazobactam => activitate si pe germnii care secreta betalactamaze PIPERACILINA + TAZOBACTAM = TAZOCIN 2g 0,250 g 2,5 g 4g 0, 500 4, 5 g Indicatii infectii produse de pioceanic si ceilalti germeni sensibili la piperacilina asociere utila cu aminoglicozidele in septicemii, endocardite, pneumonii Reactii adverse ca ale penicilinei Doze : 100 200 mg/kg/zi ( in 6 prize)

Inhibitori de betalactamaze Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam Exista bacterii mutante rezistentela betalactamine prin sinteza de enzime BETALACTAMAZE care scindeaza inelul betalactam. Betalactamazele in functie de betalactaminele pe care actioneaza pot fi : penicilinaze cefalosporinaze betalactamaze cu spectrul larg Acid clavulanic Sulbactam Tazobactam Mecanismul de actiune al inhibitorilor de betalactamaze Betalactamazele = PARTENER SINUCIGAS inhibitorul de betalactamaza se leaga de betalactamazele betalactamazele nu mai actioneaza pe inelului betalactam protectie a antibioticului care ramine eficient Important !!!

1. Inhibitorii de betalactamaza nu maresc spectrul de activitate al antibioticului !!! Ei fac sensibili germenii la unele betalactamine la care au capatat rezistenta prin producerea de betalactamaze. 2. Nu toate betalactamazele sunt inhibate !!! Acidul clavulanic nu inhiba betalactamazele produse de pioceanic si entrobacter Medicamente ce contin inhibitori de betalactamaze AUGUMENTIN = AMOXICILINA + ACID CLAVULANIC AMOXIKLAV = AMOXICILINA + ACID CLAVULANIC UNASYN = AMPICILINA + SULBACTAM TAZOCIN = PIPERACILINA + TAZOBACTAM TIMENTIN = TICARCILINA + CLAVULANAT DE POTASIU Cefalosporinele Structura de baza acidul 7 amino-cefalosporanic prin modificari la radicalii laterali s-au obtinut peste 50 de cefalosporine.

17

Cefalosporinele clasificare PARENTERAL Generatia I CEFAZOLINA ( Kefzol) CEFALOTINA (Keflin) Generatia II CEFAMANDOLA (Mandol) CEFOXITINA (Mefoxin) CEFOTETAN CEFUROXIMA (Kefurox, Zinacef) Generatia III CEFOTAXIMA (Cefotaxim) CEFTRIAXONA (Rocefin) CEFTAZIDIMA (Fortum, Microcef) CEFOPERAZONA (Cefobid) Generatia IV CEFEPIMA CEFPIROMA ORAL Generatia I CEFALEXINA (Ospexim, Keflex)

Generatia II CEFACLOR (Ceclor) CEFUROXIM-AXETIL (Zinnat)

Generatia III CEFTIBUTEN (Cedax)

Spectrul de activitate al cefalosporinelor Generatia I spectrul penicilinei spectrul ampicilinei spectrul oxacilinei actiune si pe: PEK = P proteus mirabilis E escherichia colli K klebsiela pneumonie Generatia II spectrul generatiei I spectrul gentamicinei bacteroides fragilis actiune mai intensa pe HEN = H haemofilus influenzae E enterobacter aerogenes N neisseria actiune pe gram + mai slaba Generatia III spectrul generatiei II pioceanic Reactii adverse asemanatoare penicilinelor Rezistenta la cefalosporine vezi peniciline Indicatii limitate = antibiotice de rezerva generatia I + II : infectii cu agent necunoscut profilactic si curativ in infectii oase

18

 profilactic in chirurgie plastica profilactic si curativ in infectii ginecologice cefoxitina infectii intraspitalicesti generatia III: infectii f. grave septicemii, meningite G- inectii urinare, ginecologice, osteoarticulare, piele Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian betalactamine glicopeptide fosfomycina cycloserina bacitracina Glicopeptidele Vancomicina Mecanism de actiune: inhiba sinteza peretelui bacterian modifica permeabilitatea membranei citoplasmatice inhiba sinteza de ARN Tipul de activitate antimicrobiana = bactericida Spectru ingust de activitate = germeni gram pozitivi aerobi Rezistenta enterococii (str. faecalis) rezistenti la vancomicina sunt rezistenti si la alte antibiotice Reactii adverse = multe => indicatii stricte ototoxicitate, nefrotoxicitate reactie anafilactoida red man prin eliberare de histamina la administrarea iv. rapida tromboflebite Indicatii reduse endocardite sau septicemii cu stafilococi, streptococi, enterococi in asociere cu aminoglicozide antistafilococice pentru stafilococii meticilinorezistenti, alaturi de fosfomicina, rifampicina, acid fusidinic colita pseudomembranoasa profilactic in interventii cardiovasculare si ortopedice profilactic la dializatii peritoneal bolnavi alergici la peniciline Administrare si doze i.v. - 1g de 2 ori pe zi, oral - 0,5g de 4 ori pe zi Teicoplanina Cel mai activ antibiotic fata de enterococ Avantaje fata de vancomicina activitate bactericida mai intensa fata de vancomicina reactii adverse mai rare si mai putin intense Doze: 400 mg o data pe zi, - 200 mg de 2 ori pe zi

Fosfomicina Mecanism de actiune inhiba piruvat-transferaza responsabila de sinteza peptidoglicanului din peretele bacterian Farmacocinetica la pH neutru este ionizata => se absorbe greu in tubul digestiv => se administreaza parenteral => pentru a se absorbi in tubul digestiv trebuie asociata cu trometamina cu care formeaza ion pereche Spectru de activitate gram + ex. stafilococ gram ex. proteus si seratia.

19

Indicatii infectii urinare cu acesti germeni infectii cu alta localizare Reactii adverse i.m. - durere flebite hiposodemie hipopotasemie Cicloserina Mecanism de actiune inhiba sinteza peretelui bacterian, fiind un analog structural al D-alaninei care intervine in etapa intracitoplasmatica de sinteza a peptidogliconului. Spectru de activitate bacilul Koch enterococi nocardia chlamydii Indicatii tuberculoza (de rezerva, doar in situatia in care bacilul Koch esterezistent la tuberculostaticele majore Reactii adverse tremuraturi cefalee crize epileptice depresie Bacitracina Mecanism de actiune inhiba sinteza peretelui bacterian Tip de activitate antimicrobiana = bactericida. Spectru de activitate Coci: gram + ex. streptococ, stafilococ gram ex. meningococ, gonococ Bacili gram + ex. clostrii, bacilul difteric Treponema pallidum Reactii adverse - nefrotoxicitate Indicatii aplicatii locale : pulberi, unguente, solutii, colire - asociat cu aminoglicozide (Nebacetin = Neomicina + Bacitracina) nu se administreaza sistemic pt ca este foarte nefrotoxica

Clasificarea antibioticelor In functie de locul unde actioneaza 1. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian 2. Medicamente care inhiba interactiunea microorganismelor cu celulele tinta 3. Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare 4. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii) 5. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear

20

 Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare Colistina (PolimixinaE) Singura polimixina folosita astazi (s-a renuntat din cauza toxicitatii) Generatia I: Generatia II Generatia III Meca nism de actiune lterarea membranei citoplasmatice prin actiune detergenta Tipul de activitate antibacterian a= bactericida Spect

ru de activitate bacil gram negativ : Pseudomonas, Escherichia coli Farmacocinetica absorbtie orala slaba => indicata in diareea la nou nascuti Indicatii diareea la nou nascuti profilaxia hiperamoniemiei in ciroza hepatica pregatire operatii pe colon aplicatii pe mucoase sau tegumente Reactii adverse apar la administrarea parentrala => in unele tari s-a renuntat la ea : ototoxica, nefrotoxica, neurotoxica Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii) aminoglicozide macrolide lincomicine tetracicline cloramfenicol acid fusidinic

Aminoglicozidele

21

Streptomicina Neomicina Paramomicina Kanamicina Spectinomicina

Gentamicina Tobramicina Amikacina Sisomicina Netilmicina.

Caracteristici farmacologice importante 1. nu se absorb oral (molecula polara) 2. nu intra in lichidul cefalorahidian 3. se excreta rapid prin urina 4. sunt active pe germenii gram negativi 5. inactive pe anaerobi 6. potential toxic ridicat Mecanism de actiune se fixeaza pe subunitatile ribozomale 30s si 50s => polipeptide atipice => moartea bacteriei Tip de activitate antibacteriana = bactericid Spectru de activitate bacili gram negativi inclusiv pseudomonas bacilul tuberculos micoplasma pneumonie mai putin active pe coci gram + nu actioneaza pe anaerobi Indicatii aminoglicozide Generatia I Streptomicina tuberculostatic major asociata cu penicilina in endocardita bacteriana subacuta cu str. Viridans Neomicina nu se administraza sistemic = toxica se administreaza oral pentru : infectii digestive, sterilizarea preoperaorie a tubului digestive distrugerea florei bacteriene in caz de hiperamoniemie Kanamicina determina rezistenta rapida se administreaza mai mult local este foarte putin folosita Generatia II Gentamicina are activitate bactericida crescuta si toxicitate mai mica decit cele din generatia I se administreaza in infectii grave cu germeni rezistenti: meningite, endocardite, septicemii infectii la nivel respirator, digestiv, renal (pH > 7 creste potenta) arsuri infectate cu pioceanic, stafilococ

22

 asocierea cu peniciline si cefalosporine = f. Buna Generatia III Amikacina Netilmicina mai avantajoase pentru ca toxicitatea este mult mai redusa pot fi folosite la bolnavii cu insuficienta renala concentratie biliara eficienta Rezistenta la aminoglicozide enzime care inactiveaza aminoglicozidele reducerea permeabilitatii peretelui celular reducerea capacitatii de fixare pe ribozomi Reactii adverse: 1. ototoxicitate reversibila sau ireversibila, in functie de doza, durata tratamentului 2. nefrotoxicitate proteinurie, cilindrurie, retentie azotata Riscul creste daca : se asociaza cu alte medicamente oto si nefrotoxice se asociaza 2 aminoglicozide exista insuficienta renala preeistenta prematuri, virstnici 3. bloc neuromuscular si moarte prin paralizie respiratorie (prin impiedicarea eliberarii acetilcolinei in terminatii), mai ales daca se asociaza cu blocante neuomusculare 4 hipersensibilizare pana la soc anafilactic Macrolide Eritromicina Spiramicina Roxitromicina (semisinteza) Josamicina (semisinteza) Claritromicina (semisinteza) Azitromicina (azalida) Pristanamicina (sinergistina) Eritromicina Mecanism de actiune inhiba sinteza proteinelor bacteriene la nivel ribozomal (subunitatea 50S) Tipul de actiune antibacterian Bacteriostatic Bactericid - in doze mari Spectru de activitate = ingust germeni gram pozitivi (bacili, coci) coci : strepticoc, stafilococ ( putin activa pe neisserii) bacili : clostridii, bacilul difteric, listerii legionela, mycoplasme, chlamydii, riketii inactiva pe bacili gram negativi Indicatii indicatiile penicilinei G pacientii cu alergie la penicilina infectii cu stafilococ secretor de penicilinaza medicament de electie in legioneloza si in pneomonia cu mycoplasma pneumonie Reactii adverse: tulburari dispeptice: dureri abdominale, greata, diaree, anorexie hepatotoxicitate hepatita colestatica la bolnavi cu boli hepatice sau in asociere cu alte medicamente hepatotoxice => contraindicata in boli hepatice

23

Ototoxicitate, alergie rar Rezistenta la eritromicina se instaleaza rapid si este incrucisata cu alte macrolide si cu lincomicina mecanisme scaderea permeabilitatii peretelui bacteian pt eritromicina scaderea afinitati proteinei tinta (50S) esteraza eritromicinei Farmacocinetica Metabolizare in ficat este un inhibitor enzimztic (pt. teofilina, carbamazepina) pentru ca interactioneaza cu citocromul P450 Prin distrugerea florei intestinale nu se mai inactiveaza digoxina => creste absorbtia ei. Preparate Eritromicina propionat, estolat cp. 200mg sau 250 mg (1-2g/zi) Eritromicina lactobionat injectabila iv. 600 mg/ 6 ore Claritomicina (Klacid) Spectru de activitate mai mare decat eritromicina : Activa si pe haemophilus influenzae Activa pe helicobacter pylorii => indicata in tratamentul ulcerului gastric si duodenal Mai activa pe streptococ, stafilococ, legionella, chlamydii T/2 = 5 ore (eritromicina are T/2 = 2 ore) => administrare in 2 doze zilnice Mai putin iritanta gastric

Azitromicina (Sumamed, Azitrox) Apartine unei noi clase derivata din macrolide azalide T/2 lung - 3 zile, Timp de activitate - 7 zile Mai putin activa pe steptococi si stafilococi decit eritromicina, dar mai activa pe chlamydii, haemophilus, legionella Comod de administrat o data pe zi (de obicei 3 zile cite 0,25g, sau 0,5g, sau 1g/zi) Este scumpa Lincomicine Clindamicina Lincomicina Lincomicina Mecanism de actiune inhiba sinteza proteinelor bacteriene la nivel ribozomal (subunitatea 50S) atentie la acelas nivel actioneaza si macrolidele si cloranfenicolul Tipul de actiune antibacterian bacteriostatic, bactericid - in doze mari Spectrul de activitate coci gram pozitivi stafilococi penicilinorezistenti anaerobi ex. - bacteroides fragilis are actiune sinergica pe anaerobi impreuna cu metronidazolul, ceftazidima, ciprofloxacina actinomicete protozoare: toxoplasma, plasmodium, pneumocistis Farmacocinetica Distributie = f. Buna (exceptie LCR, creer) ABCESE OASE Indicatii

24

infectii grave cu anaerobi de electie in infectii cu bacteroides fragilis infectii stafilococice infectii articulare actinomicoza Administrare intramuscular nu in bolus iv.=> hTA + stop cardiac da in perfuzii Reactii adverse favorizeaza infectiile intestinale cu clostridium dificile => colita pseudomembranoasa cu clostridium dificile Tetracicline Tetraciclina Doxiciclina Minociclina Rolitetraciclina Tetraciclina Mecanism de actiune inhiba sinteza proteinelor bacteriene la nivel ribozomal (subunitatea 30S) Tipul de actiune antibacterian bacteriostatic Spectrul de activitate = larg bacterii gram pozitive si negative leptospire, spirochete, actinomicete mycoplasme, clamydii, riketii vibrionul holerei protozoare trichomonas inactiva pe germenii de spital Rezistenta la tetraciclina incrucisata in cadrul grupului si cu cloramfenicolul mecanisme : pompa de eflux a tetraciclinei modificarea proteinei tinta Tetraciclina Farmacocinetica absorbtie = buna redusa de alimente si antiacide ce nu se absoarbe modifica flora intestinala => dismicrobism difuzie = buna, intra si intracelular in bila conc de 10x > ca in plasma trece in placenta si in lapte matern depozitare in oase si dinti nu intra in SNC eliminare renala prin filtrare si prin scaun Reactii adverse tulburari digestive modificarea florei intestinale => suprainfectii: candida, clostridium dificile, stafilococ tulburari hepatice mai ales cin exista afectare preexistenta alergie culoare galbena dinti, hipoplazie smalt, tendinta la carii => atentie la ultimile 4 luni de sarcina + copii < 7 ani

25

 fototoxicitate => atentie le plaja ototoxicitate Indicatii pneumonii cu mycoplasma pneumonie riketioze infectii cu clamydii holera bruceloza topice locale Ulcer gastric si duodenal eradicare HP Contraindicatii infectii cu germeni de spital hepatite ac. si cr. insuficienta renala si hepatica ultimile 4 luni de sarcina si copii < 7 ani asociera cu betalactamine = actiune antagonica Doze = 2 4g/zi administrate la 6 ore

Doxiciclina T/2 = lung 17 20 ore Nu modifica flora intestinala Eliminare scazuta prin rinichi => poate fi administrata in insuficienta renala Indicatii in acutizarii ale infectiilor bronsice pentru ca fata de tetraciclina: se concentreaza mai bine in secretiile bronsice actiune mai intensa pe: haemophilus influenzae, stafilococul piogen, pneumococ Doze : 200 mg in prima zi, apoi 100mg/zi (1 cps) Minociclina eficacitate mare in acneea rebela toxicitate vestibulara mare Cloramfenicolul Medicament toxic cu indicatii limitate Mecanism de actiune inhiba sinteza proteinelor bacteriene la nivel ribozomal (subunitatea 50S) atentie la acelas nivel actioneaza si macrolidele si lincomicina Tipul de actiune antibacterian - bacteriostatic Spectrul de activitate = larg bacterii gram pozitive si negative mycoplasme, clamydii, riketii spirochete anaerobi: clostridii, bacteroides inactiv pe pioceanic Rezistenta se instaleaza prin: acetiltransferaza bacteriana => acetilare cloramfenicol => nu se mai poate fixa pe subunitatea ribozomala 50S inpenetrabilitatea membranei bacteriene Indicatii: meningite purulente cu bacili gram negativi febra tifoida preparate topice: colire, unguente Reactii adverse = grave

26

pancitopenie prin inhibarea hematopoezei reversibil prin mecanism toxic ireversibil prin mecanism imun sindromul cenusiu la nou nascuti prin deficit de glucozo 6PDH care metabolizeaza cloramfenicolul Simptomatologie: cianoza (coloare cenusie), hipotermie, tulburari digrstive, respiratorii, circulatorii moarte reactia Herxheimer reactii alergice tulburari digestive

Clasificarea antibioticelor 4. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii) aminoglicozide macrolide lincomicine tetracicline cloramfenicol acid fusidinic 5. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear Inhibitori ai sintezei de acid folic: sulfametoxazol Inhibitori ai dihidrofolat reductazei: trimetoprim Inhibitori ai AND-ului bacterian: chinolone fluorochinolone nitroimidazolii Inhibitori ai transcriptiei: rifampicina Chinolonele si fluorochinolonele au intrat in terapeutica in 1962 acidul nalidixic Clasificare

27

 Chinolone Acidul nalidixic (Negram) Spectru de activitate bacili gram negativi Rezistenti cocii pozitivi, pioceanic Farmacocinetica Biodisponibilitate mare Distributie slaba T/2 = 2 ore Indicatii infectii urinare si intestinale Contraindicatii copii => leziuni cartilaje sarcina si alaptare epilepsie deficit de G6PDH => anemii hemolitice

Fluorochinolone Avantajele fluorochinolonelor Administrare orala si patenterala Dfuziune tisulara buna Asociatii bune cu betalactamine si aminoglicozide Activitate crescuta pe germeni plurirexistenti Risc scazut de infectii cu candida Indicatii infectii urinare prostatita bacteriana profilaxia cistitei recurenta la femei infectii cu neisseria gonoree infectii gastrointestinale

28

 alternativa la alte antibiotice in infectii respiratorii osteomielita NORFLOXACINA (NOLICIN) 1CP =400 MG Doza 400mg x 2/zi Indicatii infectii urinare diarea calatorului Contraindicata la copii si in sarcina CIPROFLOXACINA (Ciprobay, Ciprinol, Ciprolen) 1 cp = 500, 250 mg, 1f = 100mg T/2 =4 ore Indicatii infectii urinare uretrita gonococica prostatita diaree de diverse etiologii infectii cu psedomonas de electie in infectii sistemice cu determinari organice multiple Sulfamide Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteza. Sulfonele se folosesc in tratamentul leprei malariei Structura asemanatoare cu acidul paraminobenzoic (PABA) Spectru larg de activitate bacterii gram pozitive si gram negative clamidii, ricketi, protozoare (germenii au capatat rezistenta) plasmodii Tip de activitate antibacteriana = bacteriostatic Trimetoprim + sulfamide = bactericid Farmacocinetica buna distributie buna in tesuturi inclusiv in LCR eliminarea se face renal (determina precipitare la nivelul tubilor renali). Reactii adverse tulburari gastro-intestinale reactii hematologice reactii neurologice hipersensibilizare Interactiuni medicamentoase competitia pentru proteinele plasmatice hipoglicemii tulburari de coagulare 1. CLASIFICARE Actiune sistemica 1. Scurta - Sulfizoxazol (Neoxazol) T/2 = 8 ore 2. Medie - Sulfametoxazol (Sulfadiazina) T/2 = 8- 24 ore 3. Lunga - Sulfametoxidiazina (Sulfametin) T/2 = 24 ore

Intestinala 1. Salazopirina = Acid 5aminosalicilic + Sulfapiridina Indicatii - rectocolita ulcero-hemoragica

(Mesalazina - Salofalk)

29

Tuberculostatice majore

Tuberculostatice minore 1. L

Hidrazida (Izoniazida) (H) Rifampicina (R) Etambutol (E) Pirazinamida (Z) Streptomicina (S)

Etionamida Cicloserina Viomicina Kanamicina Ciprofloxacina Amikacina

ocala Sulfaceta mida colir Sulfadiazi na argentica tratament

plagi Mafenid (Sulfamylen) - crema in arsuri Chimioterapice folosite in tuberculoza Tuberculostatice Bacilul Koch are multiplicare lenta se cantoneaza in leziuni greu accesibile dezvolta foarte rapid rezistenta Se folosesc asociatii de chimioterapice Clasificare

Regimurile terapeutice 7/7 (tratament zilnic 7 zile) 2/7 (2 zile de tratament din 7 zile) Exemple 6HRSZ2 + 3HR 2HRSZ + 4HR Rifampicina Tip de activitate antibacteriana - bactericid intens Spectru de activitate bacilul Koch gram pozitivi inclusiv pe stafilococul auriu gram negativi meningococ, hemofilus, E. Coli Mecanism de actiune la nivel nuclear blocheaza ARN-polimeraza ADN-dependenta => nu se formeaza ARN Rezistenta la rifampicina

30

se instaleaza rapid => folosirea de asocieri de tuberculostatice Farmacocinetica distributia este buna elimina renal 30% si determina coloratia rosie- portocalie a urinei (si a transpiratie, salivei, sputei) Reactii adverse toxic hepatic tulburari digestive tulburari renale tulburari hematologice Interactiuni este un inductor enzimatic => contraindicata in porfirie Rifaximina (Normix) = derivat de rifampicina

Izoniazida Tip de activitate antibacteriana - bactericida Rezistenta - se instaleaza rapid => asocieri Farmacocinetica - difuzeaza bine in tesuturi Reactii adverse toxic hepatic nevrita periferica (elimina vitamina B6 la nivel renal) Interactiuni medicamentoase cu rifampicina creste toxicitatea hepatica Indicatii toate formele tuberculoza Etambutol Tip de activitate antibacteriana bacteriostatic actioneaza pe germeni in multiplicare, are o toxicitate redusa. Mecanismul de actiune inhibarea sintezei de ARN Farmacocinetica distributie buna Reactii adverse toxicitate redusa nevrita optica (rara) Pirazinamida: Tip de activitate antibacteriana - actiune bactericida Farmacocinetica - difuzie buna Reactii adverse hepatotoxic creste acidul uric Carateristici generale tuberculostatice Se folosesc asocieri de tuberculostatice pentru ca rezistenta se instaleaza rapid Difuzie buna in tesuturi Reactii toxice frecvente si uneori grave (exceptie E) Bactericide (exceptie E) Tratamentul este de lunga durata (luni)

Medicamente antifungice (antimicotice) Antifungice Fungii sunt organisme care sunt separate de mediu extern de : peretele celular cu chitina si polizaharide

31

membrana celulara cu continut bogat in ergosterol Folosirea medicamentelor antifungice a crescut datorita SIDA si altor boli imunodeprimante

Clasificarea dupa locul de actiune Antifungice pentru micoze sistemice si subcutanate Amfotericina B Fluconazol Flucitozina Iatroconazol Ketoconazol Antifungice pentru micoze superficiale Nistatin Clotrimazol Miconazol Econazol Gliseofulvina

Clasificarea dupa mecanismul de actiune 1. Dezorganizarea membranei fungice a. Poliene = altereaza membrana fungica prin fixarea definitiva pe ergosteroli Amfotericina B - i.v sau local Nistatina - bucal sau local Natamicina (Pimafucin) local b. Azoli = impiedica sinteza ergosterolului Clotrimazol - bucal, local Miconazol - intern, bucal, local Ketoconazol intern, local Iatroconazol intern Fluconazol intern c. Alilamine = infiba scualen-epoxidaza => acumularea de scualeni cu efect fungicid Terbinafina - intern, local Clasificarea dupa mecanismul de actiune 1. Dezorganizarea membranei fungice Poliene Azoli Alilamine 2. Inhibitia sintezei de ADN fungic Flucitozina (Ancotil) intern 3. Inhibitia mitozei celulei fungice Gliseofulvina - intern Spectrul de activitate antifungicelor Candida poliene, azoli, flucitozina Aspergilus iatroconazol, amfotericina B Micozelor oportuniste din SIDA fluconazol, iatroconazol Nistatina (Stamicin) structura polienica Mecanism de actiune se leaga de ergosterolul din membrana citoplasmatica =>alterarea permeabilitatii ei => pierdere de ioni in mediu extracelular

32

Spectru de activitate levuri si fungi ce determina infectii superficiale actiune foarte intensa pe candida = fungistatic sau fungicid in functie de doza Rezistenta - nu determina rezistenta Indicatii - infectii cu localizare cutaneo-mucoasa, bucofaringiana, digestiva, vulvovaginala Doze oral - 500 000 - 1 000 000 ui/zi x 7 zile local unguente pe piele de 2-3 ori pe zi pina la vindecare ovule in candidoza vaginal 1 ovul/zi x 3 saptamini

Clotrimazol (Canesten) structura imidazolica Spectru de activitate Micosporum Tricophyton Epidermophyton Pitirosporum activitate slaba pe Candida NB. Este anitrichomoniazic, antibacterian - la concentratii mari Indicatii - micoze cutanate si mucoase - trichomoniaza vaginala Prezentare creme 1%, solutii 1%, comprimate vaginale 0,1g Miconazol dervat imidazolic cu spectru larg Indicatii candidoze dermatite foliculare si nefoliculare ( adjuvant la griseofulvina) pitiriazis Administrare oral (mai rar), local (unguente), i.v (rar) Reactii adverse alergie soc anafilactic hepatita toxica (doze mari) scade sinteza de testosteron si corticoizi prin scaderea actiunii enzimelor cit. P450 Ketoconazol (Nizoral) dervat imidazolic cu spectru larg Mecanism de actiune impiedicarea formarii ergosterolului din lanosterol Indicatii = este eficace oral infectii micotice sistemice : histoplasmoza, blastomicoza, coccidoidomicoza micoze ale pielii si parului care nu raspund la alte tratamente candidoze Administrare si doze: oral - 200-400 mg /zi - doza unica, sampoane creme Durata tratamentului 5 zile vulvovaginita 2 saptamimi candidoza 6 luni in infectiile sistemice grave Farmacocinetica se activeaza in pH acid gastric => nu se asociaza cu antiacide

33

 Reactii adverse tulburari digestive Fluconazol (Diflucan) in vitro are potenta mai mica decat Ketoconazolul Mecanism de actiune impiedicarea sintezei membranei citoplasmatice Spectru de activitate Candida, Aspergilius Histoplasma, Blastomices Criptococus, Coccidoides Administrare oral Prezentare cp. 50 si 150mg Indicatii candidoza digestiva 100 mg x 2/zi zi x 2 sapt. orofaringiana -100 mg x 2/zi x 3 zile vaginala acuta - 150 mg- doza unica => vindecare 80% ( echivalent cu 3 zile de tratament cu clotrimazol vaginal, sau 5 zile de ketoconazol oral) meningita criptococica Griseofulvina Mecanism de actiune se leaga de proteinele microtubulare => distrugerea fusului mitotic => inhibarea sintezei Spectru de activitate Tricophyton Epidermophyton Micosporum Farmacocinetica se acumuleaza in tegumente si fanere inductoar enzimatic => scade eficacitatea anticoagulantelor si a anticonceptionalelor Indicatii - micozele pielii capului, parului, unghiilor Durata tratament durata 1- 6 luni + inca 2 luni dupa vindecare In onicomicoza trebuie scoasa unghia Doza 500 mg x 2/zi Amfotericina B structura polienica Mecanism de actiune se leaga de sterolii din membrana fungica => formeaza pori => creste permeabilitatea pentru K+ => K+ iese Spectru de activitate Candidoza viscerala, Aspergilius, Histoplasma, Criptococus Indicatii Meningite, infectii micotice sistemice la bolnavii cu SIDA Reactii adverse = frecvente si grave insuficienta renala, insuficienta hepatica leziuni nervoase, pancitopenie Flucitozina (Ancotil) inhiba sinteza ADN se administreaza cu Amfotericina B

34

MEDICATIA ANTIVIRALA Virusurile se inmultesc cu ajutorul enzimelor celulei gazda. Medicamentele antivirale blocheaza replicarea virusului + blocheaza si metabolismul celulelor gazda => limita intre doza terapeutica si cea toxica este mica. Etapele infectari virale Penetrarea in celula gazda Decapsidarea Replicarea acidului nucleic viral + sinteza de proteine virale Asamblarea virusilor Eliberarea virusurilor din celula gazda Mecanismul general de actiune 1. falsi metaboliti necesari sintezei de acizi nucleici 2. blocarea sistemelor enzimatice necesare replicarii Mecanisme de actiune 1. impidicarea penetrarii virusului in celula amantadina, rimantadina 2. impiedicarea decapsidarii virusului rimantadina 3. impiedicarea replicarii virale acilovir, ganciclovir 4. impiedicarea sintezei proteinelor virale inteferonii 5. inhibarea asamblarii virusurilor indinavirul, ritonavirul 6. impiedicarea eliberarii virusurilor din celula gazda zanamivirul, oseltamivirul 1. Antivirale antivirusul gripal 7. amantadina 8. rimantadina 9. zanamivirul 10. oseltamivirul 2. 2. Antivirale antiherpes virusuri 1. acilovirul 2. valaciclovirul 3. famciclovirul 4. penciclovirul 5. ganciclovirul 6. foscarnetul 3. 3. Antivirale cu spectrul larg 1. ribavirina 2. interferonii 4. 4Antivirale antiHIV-SIDA 5. A. inhibitoare nucleozidice ale reverstranscriptazei 1. zidovudina 2. didanozina 3. stavudina 4. zalcitibina 5. lamivudina actiune si pe VHB 6. B. inhibitoare non-nucleozidice ale reverstranscriptazei 1. nevirapina 2. efavirenzul

35

7.

C. inhibitoare ale proteazei virale 1. indinavirul 2. ritonavirul 3. saquinavirul 4. nelfinavirul

Aciclovir (Zovirax) Structura - analog al guanozinei Mecanism de actiune I patrunde selectiv numai celulele infectate cu virusul herpetic care contin timidin-kinaza virotica => aciclovirul este fosforilat in aciclovir monofosfat II sub actiunea enzimelor gazda au loc inca 2 fosforilari => aciclovir trifosfat = forma activa a aciclivirului III AND-polimeraza virala incorporeaza in ADN viral aciclovirul trifosfat => AND viral anormal => nu mai poate continua replicare Administrare si doze Locala - herpes genital, orofacial unguent 5% - la 4 ore x 10 zile Orala - hepes cutanat, mucos 200 mg x 5/zi x 10 zile - herpes zoster 800 mg x 5/zi x 10 zile Amantadina (Vyregt) Indicatii Infectii cu virusul gripal A administrat curativ sau profilactic la persoane cu risc Doze 100mg x 2/zi NB amantadina are si actiune anticolinergica => utilizata in boala Parkinson

Reguli generale privind tratamentul cu antibiotice Profilaxia cu antibiotice Asocieri de antibiotice Greseli in terapia cu antibiotice

Profilaxia cu antibiotice indicatii limitate Principiile profilaxiei cu antibiotice Se face pentru un singur agent patogen Se aplica individual (nu in colectivitati) Antibioticele folosite trebuie sa aiba un spectru cat mai limitat Este indicat pentru germenii ce nu dobandesc rezistenta (nu pentru germeni de spital) Durata scurta ( exceptie: RAA, TBC) Contraindicata pentru viroze (exceptii : batrini, cardiaci, imunodeprimat

36

Indicatiile profilaxiei cu antibiotice 1. reinfectia streptococica - la bolnavi cu RAA Benzantin penicilina 2. prevenirea EBSA la valvulopatii, protezati valvular, sunturi arteriovenoase : a. amigdalectomie, extractii dentare profilaxia infectiei streptococice => Penicilina iv. in bolus 1 milion ui. - inainte cu o ora, apoi 1milion x3/zi x 3 zile b. intrventii chirurgicale abdominale profilaxie infectie cu enterococ => Ampicilina 1g + Gentamicina iv. inainte de operatie + 5 zile dupa operatie 3. pacientii cu BPOC si viroze doxiciclina 4. pacienti imunodeprimati, sau sub corticoterapie cefalosporine 5. boli de singe cu pancitopenie - cefalosporine Asocieri de antibiotice de preferat monoterapia Principiile asocierii de antibiotice 1. Ambele antibiotice sa se concentreze in organul afectat 2. Mecanismul de actiune sa nu fie antagonic 3. Reactiile adverse sa fie diferite 4. Sa nu determine rezistenta incrucisata 5. Doza sa fie ca in monoterapie Indicatiile asocierii de antibiotice 1.largirea spectrului de activitate pina la identificarea germenului infectii grave EX : betalactamina + antistafilococic + aminoglicozid (BG-) + metronidazol ( anaerobi) 2.infectii cu etiologie mixta demonstrata 3.obtinerea unui efect bactericid in focarele greu accesibile si pentru impiedicarea selectarii de mutante - tuberculoza Reguli de asociere Sa realizeze efect sinergic bactericid Betalactamine + aminoglicozide Germenul patogen sa fie sensibil la ambele bactericide In infectii mixte fiecare agent patogen sa fie sensibil cel putin la un antibiotic In infectii de spital asociere cu antibiotice de rezerva stafilococ => Oxacilina + Gentamicina EBSA => Vancomicina + Cefalosporina BG- aerobi => Gentamicina + Ciprofloxacina sau Cefalosporina BG- anaerobi => Gentamicina + Cefalosporina si Metronidazol Nu se fac asocieri: medicament bactericid + bacteriostatic doua antibiotice din clasa aminoglicozide doua antibiotice cu spectru larg Cloramfenicol + Tetraciclina Greseli in terapia cu antibiotice Tratamentul unei febre cu cauza necunoscuta Antibiotic ineficient sau la care s-a dezvoltat rezistenta Folosirea dozelor prea mici, sau durata scurta Folosirea in viroze Neintreruperea tratamentului in cazul in care nu exista raspuns la tratament Asocieri gresite Folosirea antibioticelor in loc de drenaj chirurgical

37