DISCRAZII PLASMOCITARE

PLASMOCITUL MALIGN
■ proliferare clonala ( prezinta acelasi
rearanjament genic idiotipic)
■ celula producatoare de imunoglobuline
→produce Ig monoclonale

Paraproteina= Proteina M=Proteina

monoclonala
■ Caracteristici electroforetice si
imunologice omogene
■ Forme de prezentare:
1. Imunoglobuline complete ( lant usor +
greu)
2. lanturi usoare ( kappa sau lambda libere)
3. fragmente de lanturi grele

Structura Ig: 2 lanturi polipetidice grele H

2 lanturi polipeptidice usoare L
(Kappa sau lambda)

Imbinarea alternativa
■ Se produce la nivelul limfocitului din
organele limfoide secundare, in zona
marginala a foliculului limfatic secundar

MIELOMUL MULTIPLU
■ Proliferare clonala a plasmocitului, care se acumuleaza in principal in MO, si secreta
Ig
■ Se asociaza cu leziuni litice osoase sau osteoporoza, anemie, afectare renala
■ Proteina M, scade productia de Ig normale
■ <1% sunt nesecretorii
■ 1889 Otto Kahler ( B Kahler).

Epidemiologie
■ Varsta medie la diagnostic 63-70 ani
■ 1% totalul neoplaziilor
■ 10% totalul hemopatiilor maligne
■ Rasa africana- incidenta X 2 rasa alba
■ Incidenta - crescuta: N Europei, America de
Nord, Australia, Noua Zeelanda
- scazuta: Japonia, Grecia

Etiologie
■ Radiatii ionizante
■ Expunerea profesionala: agricultura, industria metalelor, benzen

1
 ■ Factorii socio-economici
■ Factorii genetici
■ Conditii medicale asociate:
■ MGUS (risc 1%)
■ stimulare antigenica cronica: inflamatie, infectii, boli de tesut conjuctiv, boli
autoimune
■ infectii virale: HIV, VHC,VHB

Fiziopatologie
■ Plasmocitul malign are rata de proliferare scazuta
■ Din limfocitul B post centru germinal (hipermutatia somatica + rearanjarea genelor pt
imunoglobuline)
■ Micromediul medular (celulele stromale, osteoblastii, osteoclastele, celulele
endoteliale) - critic pentru expansiunea clonala
■ Secretia de IL6, IL1, VEGF, TNFα, stim ligandului RANK determina prolif cel MM, activ
si stim osteoclastului
■ Activ osteoclastelor→ resorbtie osoasa (lize os) si ↑Ca
■ VEGF → angiogegeza
■ Infiltrarea MO cu plasmocite+ secr IL determina anemie + ↓hematopoezei normale
■ paraproteinele (prot M)→ rinichi mielomatos, depunere de amiloid, tulburari de
coagulare si agregare plachetara, hipervascozitate (IgA, IgG4)
■ ↓Ig normale (imunopareza)→ infectii

Proteina/component M(onoclonal)
1. Imunoglobulina intacta
2. lanturi usoare libere (kappa or lambda)
■ au acelasi idiotip (unic pentru molecula produsa de o clona) → aceleasi caracteristici
imunologice si electroforetice.

Manifestari clinice
■ Durerile osoase: 70% cazuri
 localizari: calota craniana, coloana vertebrala, grilaj costal, bazin, extremitati
proximale ale humerusului si femurului
 osteoporoza, leziuni osteolitice, fracturi osoase pe os patologic
 La nivelul corpului vertebral- compresie medulara sau radacina nervului –
deficite neurologice- Compresie medulara: urgenta chirurgicala!
 (dureri la nivelul CV, parestezii, disestezie la niv. membrelor inferioare)
■ Astenie fizica
■ Oboseala, poliurie, polidipsie, constipatie, confuzie, somnolenta, stupor, coma
(hipercalcemie)
■ Epistaxis, cefalee, scaderea acuitatii vizuale, somnolenta, AVC, IMA, ICC
(hipervascozitate)

Modificari ale sindromului de hipervascozitate

• Modificari ale fundului de ochi: vene dilatate, exsudate si hemoragii
• Edem papilar
Clinica

2
 - Afectare renala
 (IRA, sdr. nefrotic, nefropatie tubulo-interstitiala, tubulopatie proximala,
leziuni glomerulare)
 RINICHIUL MIELOMATOS- precipitarea la nivelul tubilor colectori si a tubilor
contorti distali a lanturilor usoare de imunoglobulina monoclonala→ dilatatie
→atrofie a tubilor renali → nefroni nefunctionali si fibroza intertitiala.
 Afectare Tubulara: lanturi usoare in urina
 Afectare glomerulara: proteinurie nespecifica, mai ales albuminurie
- Amiloidoza secundara
- Plasmocitoame –osoase, extramedulare
- Manifestari hemoragice/ trombotice (trombopatie, trombocitopenie, interactiunea
proteina M- F VIII, complexe intre F II, V, VII, VIII- proteina M)
- infectii recurente (ex. Haemophilus influenzae, Streptococus pneumoniae)
- manifestari neurologice (neuropatie periferica senzitiva / motorie/ sdr. tunel carpian/
sd. POEMS/ sdr. compresie medulara)

Investigatii screening
■ HLG (anemie) + frotiu (rulouri)
■ VSH ↑ (N in MM nesecretorii)
■ Uree, crea- afect renala
■ Fosfataza alcalina- normala
■ Ac uric –poate fi ↑
■ Albumina (N,↓), Calcemie (N,↑)
■ Electroforeza proteine serice (evid componentul monoclonal)
■ Imunograma (scaderea Ig normale)
■ Electroforeza prot urinare
■ imunofixare

Investigatii diagnostice
■ Aspirat medular- demonstreaza infiltrarea cu plasmocite (poate fi sg mod de a dg
MM nesecretor)
■ Evid componentului monoclonal: electroforeza prot serice/urinare+ imunofixare
-caracterizeaza si cuantifica componentul M
■ Screening osos radiologic: lez litice, fracturi, osteoporoza (75%), 5-10% osteoporoza,
20% normal

Aspectul morfologic al plasmocitului malign

- Nucleu situat asimetric, cu nucleoli
- Asincronism nucleo-citoplasmatic
- Unele celule multinucleate
- Citoplasma bazofila, abundenta, cu vacuole
- Incluzii citoplasmatice, vezicule pline cu Ig
- Aspect flambat al citoplasmei

3
CRITERII DE DIAGNOSTIC. FORME CLINICE de MM

Gamapatii monoclonale non IgM Gamapatii monoclonale IgM

■ MGUS (monoclonal gammapathy of ■ IgM MGUS
undetermined significance) ■ Waldenstrom macroglobulinemia
■ Mielomul multiplu (SMM, MM, ■ Limfoame
Leucemie cu plasmocite) ■ LLC
■ POEMS (Polineuropatie,
Organomegalie, Endocrinopatie,
prot M, modificari cutanate (Skin).
■ Plasmocitomul (plasmocitom solitar
osos, plamocitom extramedular)
■ amiloidoza

MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance)

■ component M seric <3g/dl
■ plasmocite in MO <10%
■ absenta anemiei, IR, hiper Ca, si leziuni litice osoase
■ poate ramane benigna sau poate evolua
■ 1%/an evolueaza spre MM, BW, AL, sau alte limfoproliferari
■ nu necesita tratament; urmarire 6 luni -1an

Mielomul multiplu asimptomatic (smouldering myeloma)

■ Criterii de diagnostic:
1.component monoclonal>sau= 3g/dl
2.plasmocitoza medulara>10% (<25%)
3. absenta hiperCa, IR, Anemiei, leziunilor osoase (Bone)-criterii CRAB

■ stabilitatea clinica poate persista luni-ani

■ trebuie urmarit atent (la 3 luni)
■ important de recunoscut pt ca initierea chimioterapiei inaintea progresiei nu aduce
avantaje de supravietuire
■ din momentul progresiei (initierii cht) suprav ~ ca la mielomul simptomatic de novo
(3-5 ani).

Categorii de MM:
MGUS: Smouldering MM
■ Proteina M serica < 3g/dl ■ Proteina M serica > 3g/dl si/sau
■ Infiltrat medular < 10% plasmocite ■ Infiltrat medular > 10% plasmocite
mielomatoase mielomatoase
■ Absenta anemiei, IR, hipercalcemiei, ■ Absenta anemiei, IR, hipercalcemiei,
leziunilor osteolitice leziunilor osteolitice
■ Rec- monitorizare, progresia bolii - ■ Rec- monitorizare, progresia bolii -
initierea trat. initierea trat.

4
Mielomul multiplu simptomatic

■ Prezenta proteinei M serica/ urinara

■ Infiltrat medular cu plasmocite mielomatoase
■ Anemie, IR, hipercalcemie, leziuni osteolitice.
■ Recomandam- tratament

POEMS (Polineuropatie, Organomegalie, Endocrinopatie, prot M, modificari cutanate

(Skin).
■ MM nesecretor (1%) nu se detecteaza in ser/urina component monoclonal prin
imunofixare; FLC raport anormal kappa/lambda in 80%
■ Leucemia cu plasmocite > 20% plasmocite in SP; poate aparea de novo sau in evolutia
unui MM; insuficienta medulara, organomegalie. Ev agresiva; supravietuire scazuta.

Plasmocitom extramedular
■ Tumora extramedulara cu plasmocite clonale
■ Component monoclonal absent/minim
■ Absenta criteriilor de MM (medulare + afectare de organ)
■ Pot avea orice localizare; mai frecv. cap, gat, cai aeriene superioare
■ Supravietuire ~ 70% la 10 ani
■ TT: RT, excizie chirurgicala cand este posibil.

Investigatii pt evaluarea masei tumorale si a prognosticului

■ β2 microglobulina (masa tumorala)
■ Proteina C reactiva (surogat pt IL6)
■ LDH seric -agresivitate
■ Albumina serica- prognostic
■ BM citogenetica (FISH) –informatii prognostice
■ Biopsie OM (rezerva medulara)

Anomalii citogenetice- factori de prognostic

Prognostic nefavorabil
Prognostic standard ■ Hipodiploidie
■ Hiperdiploidie ■ t(4;14)(p16.3;q32)
■ t(11;14)(q13;q32); cyclin D1 ■ t(14;16)(q32;q23)
■ Deletie 17q, 13q

Stadializarea Durie–Salmon

Parametrii Stadiul I Stadiul II Stadiul III

Hemoglobina >10 g/dl <8.5 g/l
Calciu <3.0 mmol/l >3.0 mmol/l
Proteina M
    IgA <3 g/dl >5 g/dl
    IgG <5g/dl >7 g/dl
Lanturi usoare <4 g/24 h >12 g/24 h
Screening Rx normal > Leziuni gr 3
5
 subclasificare Std A
Std B

Stadializare nivelul β2-microglobulinei ISS (International staging system)

Stadiul I β 2 microglobulina < 3,5 mg/dl 62

Albumina > 3,5g/dl luni
Stadiul II nu I sau II 44
luni
Stadiul III β 2 microglobulina > 5,5 mg/dl 29
luni

TRATAMENT

Criteriile pentru initierea tratamentului sistemic:

■ Prezenta proteinei monoclonale in ser/urina, infiltrat medular cu plasmocite
mielomatoase/plasmocitom documentat HP si IHC si cel putin una din urmatoarele:
■ Calcemie > 11.5mg/dl
■ Creatinina serica > 2mg/dl
■ Hb < 10g/dl
■ Leziuni osteolitice

Terapie sistemica:
■ agenti alkilanti: melphalan si ciclofosfamida
■ glucocorticoizi/ high dose glucocorticoizi monoterapie sau in combinatii (VAD)
■ glucocorticoizi + agenti alkilanti (Melfalan +Prednison, Ciclofosfamida + prednison)
■ Agenti noi: inhibitori de proteasome (bortezomib, carfilzomib), imunomodulatori
(talidomida, lenalidomida, pomalidomida), anticorpi monoclonali (daratumumab)

Bortezomib
■ Dipeptidul acidului boronic, primul din clasa inhibitorilor de proteasome
■ Inhibitor reversibil de proteasom- complex intracelular care degradeaza proteinele
ubiquinate, cu rol cheie in reglarea ciclului celular si expresia genica
■ inhiba cresterea celulara, induce apoptoza, inhiba angiogeneza
■ Z1-4-8-11, ciclul de 21 zile.

Imunomodulatori
■ Talidomida, folosita in anii `50-60 ca sedativ si pentru starea de greata matinala la
gravide
■ Efect teratogen (>10.000 copii cu malformatii ale membrelor- focomelie, aplazie
radius, tub digestiv, ochi, inima, rinichi, sistem nervos)
■ Agent imunomodulator oral cu efect antiangiogenic si pro-apoptotic
■ Lenalidomida –imunomodulator mai potent ca talidomida
■ 50.000 x inh de TNFα
■ 200-1000 x modulator de citokine
■ Stim proliferarea de limfocite T

6
 ■ Toxicitate diferita: mai putina sedare, neuropatie, constipatie
■ Mielosupresie mai pronuntata

Evaluarea raspunsului
■ RC - absenta componentului monoclonal (ser/urina), infiltrat MO < 5% plasmocite
mielomatoase; imunofixare negativa; dozarea lanturilor usoare (+/- raportul
Kappa/lambda)
■ RP f. bun- absenta componentului monoclonal (ser/urina), imunofixare pozitiva
■ RP – reducerea cu >50% a componentului monoclonal seric si reducerea >90% in
urina/24h.

Tratament
■ MM asimptomatic / std I - monitorizare
■ MM simptomatic std II / III
pacienti > 65 ani /comorbiditati
(neeligbili pt autotransplant)
■ Melphalan – Prednison- Thalidomida (100mg/zi)
■ Melphalan – Prednison- Bortezomib
■ Lenalidomide- dexametazona
■ Melphalan 9 mg/m2/zi X 4zile + Prednison (30mg /m2/zi x4zile)/ 4-6
saptamani

Pacienti tineri (<65 ani)  status clinic si biologic bun - chimioterapie pentru obtinerea RC
sau RP foarte bun, urmata de consolidare cht de doza inalta si autotransplant de celule stem
-tratamentul standard
 Bortezomib / Thalidomida / Lenalidomida + dexametazona +/-alchilant +/-
antraciclina
 carfilzomib/lena/dexametazona
 Regim de conditionare - Melphalan 200 mg/m2 i.v.
 suport celule STEM recoltate din sangele periferic

■ Consolidare: ???
■ MM refractar/ recadere
 Thalidomida (doza initiala 100–200 mg/zi) + dexametazona +/- melphalan
 Bortezomib + dexametazona + CT (doxorubicina liposomala pegylata)
 Carfilzomib+Lenalidomida +dexametazona – ex pt anomalii citogenetice cu
prognostic nefavorabil
 Daratumumab/lenalidomida /dexametazona

Tratamentul complicatiilor

■ Afectarea osoasa:
 controlul durerii- analgezice, NU AINS !
 exercitii fizice – previn osteopenia, TVP
 administrare lunara de bisfosfonati (ac. Zolendroic, Pamidronat Na) – pt.
cazurile documentate cu leziuni osteolitice

7
  radioterapie - leziuni osteolitice dureroase, neresponsive la antialgice, sdr. de
compresie medulara
 interventie chirurgicala: fracturi pe os patologic, sd de compresie medulara.
 vertebroplastie
■ Anemia:
 substitutie MER, administrare saptamanala de Eritropoietina 30.000UI sc.
■ Complicatii infectioase:
 AB terapie profilactica in timpul corticoterapiei (Pneumocystis carinii)
 Imunoglobuline iv. – complicatii infectioase severe, repetate, asociate cu
hipogamaglobulinemie
■ Hipercalcemie
 bisfosfonati, diuretice, hidratare (solutie salina), corticoterapie, cu
monitorizarea creat, uree, electroliti
■ afectare renala (IRA)
 corectarea cauzelor reversibile- hipercalcemie, deshidratare, hiperuricemie
 hemodializa
 initierea chimioterapiei (ex. vincristin, doxorubicina, dexametazona, talidomida,
bortezomib)
■ Hipervascozitate: plasmafereza pt. pacientii simptomatici ( NU diuretice)