MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie
• Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B
• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale,
invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice

• 1% din neoplazii
• 10 % din hemopatiile maligne
• Rar < 40 ani (<3%)
• B: F = 3 : 2
• Virsta medie la debut 65-68 ani (3% au < 40 ani)
• Etiologie necunoscuta ( asociata cu iradierea, expunerea la benzen,
pesticide, infectii – herpes virus tip 8)
MM – proliferare anormala a plasmocitelor
Proliferarea plasmocitelor determină:
1 – formarea de tumori cu plasmocite
2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi β-TNF produse de plasmocite
activează osteoclastul)
3 – hiper Ca
4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară
• Sinteza de Ig monoclonale determină:
1. Hipoγγ policlonală → infecţii
2. Creşterea volumului plasmatic - falsă anemie
- falsă hipoNa
3. Creşterea vâscozităţii (IgG3, IgA)
4. Interacţiuni cu factorii coagulării → scăderea activităţii lor→
sindrom hemoragipar
5. Interacţiunea cu celule - eritrocite → fişicuri
- alterarea funcţiilor leucocitare
- alterarea funcţiilor trombocitare
6. Amiloidoza (IgD)
7. Crioglobuline
8. Afectare renală → lanţuri uşoare λ → afectare tubulară
 Tablou clinic
• Vârsta: > 60 ani (3% <40 ani)
• Asimptomatic: 10 – 15 ani
• Debut - astenie, infecţii repetate, scădere în greutate
- durere lombară - > iniţial discontinui, apoi continui
+ toracică
± sensibilitate osoasă
± fracturi osoase
± tumori osoase

- Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă)

- Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune
- polineuropatie sensitivo-motorie

- IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi

(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie)
- depozitarea paraproteinelor în glomeruli
- amiloidoză
• IRA prin - deshidratare
- ↑ calcemiei
- ↑ acidului uric
- sindroame de hipervâscozitate
+ - neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie ,
somnolenta, comă,
convulsii
- epistaxis
- oftalmologic: vene dilatări/îngustări, exudate, hemoragii
- infarct miocardic, insuficienţa cardiaca, AVC
- hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate
- polidispsie, poliurie
- greţuri, vărsături
- constipaţie
- anemie
- infecţii recurente
- sindrom hemoragipar
- amiloidoza (macroglosie, purpura peripalpebrala, leziuni cutanate)
- crioglobuline → urticarie, acrocianoză,sdr Raynaud, tromboze
- ± hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)
 Date de laborator

• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri

• numărul leucocite N/ ↓
• foarte rar plasmocite, eritroblaşti
• număr trombocite N / ↓
• M.O.- stern – consistenţă moale
Pl 10 – 90% (N < 3%) (BOM – infiltrate nodulare cu Pl)
- variante: plasmacitice, mixte, plasmablastice
• Electroforeza sanguină - ↑ proteinelor
- IgG (>55%), IgA (20 -25%) , IgD, IgE, IgM
- Lanţuri uşoare (λ, K) (20 %)
- Nesecretant 1 – 2%
• Proteinurie Bence-Jones
(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)
- VSH crescut (frecvent > 100 div/h)
- ↑ acidul uric
- ↑ Ca
- ↑ FAS
- ↑ fosfaţii
- alterarea testelor de coagulare
- ↑ LDH
- β2-microglobulina – ↑ proporţională cu volumul tumoral
- PCR↑ (marker al cresterii activitatii IL6)
- ↑ viscozitatii serice

- Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,

vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale
- osteoporoză
- osteoscleroză
- RMN (whole body) – leziuni vertebrale, paravertebrale, compresie
medulara
- PET-CT
 Markeri imuno in MM si modificari citogenetice

• CD 56, 38, 18 +, CD 19, 45 –

• Citogenetic – kariotip anormal in 30-50% din cazuri

Del (13) 48%

Del (17p) 11%
t (4;14) (p16;q32) 14%
Hyperdiploidy 39%
t(11;14) (q13;q32) 21%

Prognostic :
Prognostic prost: del (17p), anomalii ale crs 1, t (4;14), t (14;16),
del (13), hypodiploidie
Prognostic favorabil: altele ex: t (11;14)
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
Majore
I. Plasmocitoza in biopsia tisulara
II. Pl >30% in MO
III. Ig monoclonale – IgG > 3,5g/dl
- IgA .> 2g/dl
- Lanturi usoare >1g/24 ore
Minore
a. Plasmocitoza medulara 10-30%
b. Ig monoclonale – IgG < 3,5g/dl, IgA <.2g/dl
c. Leziuni litice osoase
d. ↓ Ig N – IgM < 50mg/dl
- IgA < 100mg/dl
- IgG < 600mg/dl
• I plus b, c sau d, II plus b, c sau d, III plus a, c sau d
• a plus b plus c , a plus b plus d
 STADIALIZARE – DURIE SALMON
I II III
(toate de mai jos) (un criteriu de mai jos)

Hb 10 g/dl < 8,5g/dl

Ca < 12 mg/dl > 12 mg/dl

Rg. Normal sau leziune Leziuni avansate

unică

Comp. Monoclonal
IgG
IgA < 5 g/dl > 7 g/dl
Lanţuri uşoare < 3 g/dl > 5 g/dl
< 4 g/24 h > 12 g/24 h
III – A – creat. < 2 mg/dl
III - B –
β2 microglobuline < 4 μg/ml > 4 μg/ml creat. > 2 mg/dl
 International prognostic index (IPI)
revizuit in 2015

Stadiul 1 β2-M < 3,5 g/dl; Supravietuire

Alb ≥ 3,5g/dl medie
62 luni
Anomalii crs de risc standard
LDH normal
Stadiul 2 β2-M <3,5g/dl, Alb <3,5 g/dl Supravietuire
sau β2-M 3,5 - 5,5 g/dl medie
44 luni
Stadiul 3 β2-M >5,5 g/dl Supravietuire
medie
Anomalii crs. de risc crescut 29 luni
(del 17p si/sau t (4;14) si/sau t (14;16)
sau LDH crescut

β2M= β2 microglobulina serica in g/dL; Alb= albumin serica in g/dL

 Factori de prognostic prost la diagnostic

• Virsta > 65 ani

• Status de performanta 3 sau 4
• Niveluri crescute ale paraproteinelor (IgG>70g/l, IgA>50g/l, BJP>12g/24 ore)
• Hemoglobina (<10g/dl)
• Hipercalcemia
• Leziuni litice osoase avansate
• Functie renala anormala
• Nivel scazut al albuminelor serice (< 30g/l)
• Nivel crescut al β2 –microglobulinei serice (> 6 mg/l)
• Nivel crescut al PCR ( ≥ 6mg/ml)
• Nivel crescut al LDH
• % crescut al PL in MO (>33%)
• Prezenta de plasmablasti
• Modificari citogenetice cu prognostic prost
• Prezenta de plasmocite in singele periferic
• Niveluri crescute ale IL-6
 Variante de M.M.

1. MM asimptomatic (smoldering)- proteina M >3 g/dL, >10% pl in MO

raport aN al lanturilor usoare, fara afectare organica
2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.
- poate apare de la început (primara) sau în stadiul terminal
(secundara)
3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă
celulelor mielomatoase din M.O.
4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5%
- + adenopatii
- polineuropatie sensitivo-motorie
- trombocitoza, policitemie
± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare,
hipertrichoza
- tratament prin iradiere
5. M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM
6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe tractul aerodigestiv,
Diagnostic diferenţial
• A. Boli cu γ - patie monoclonală
I . Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte
(benigna) - plasmocite < 10%
- Ig policlonale normal – limite fiziologice
- nu există leziuni osteolitice

II. Secundare - Colagenoze

- Boli cutanate: psoriazis
- Hiperparatiroidism
- HC, CH
- Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI
- Neoplazii - non B – cancere solide
- SMP acute/cronice
- LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B
- LMNH
• B. Boli asociate cu plasmocitoză
- TBC
- Sifilis
- Cancere metastatice
- Colagenoze
- Reacţii la medicamente

• C. Boli asociate cu leziuni osteolitice

- Metastaze osoase
- Hiperparatiroidism
 Tratament

• Boala incurabila

• Raspunsul complet pe termen lung este rar

• Supravietuirea medie cu terapie standard este 3-5 ani

• Autotransplantul de celule stem prelungeste supravietuirea,

dar nu vindeca (50 % la 5 ani)
 MM: decizia de tratament

• Indicatia de tratament
• Statificarea riscului
• Eligibilitatea pentru transplantul de celule stem
 Tratament

• Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie

1. Măsuri generale
- evită eforturile fizice
- antialgice (opioide, AINS, corset)
- iradiere locală
- remineralizare: -Bifosfonati (Acid zolendronic, Pamidronat,
Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)
- vitamina E
- NaF
- Anabolizante
- Calcitonina

2. Tratamentul hiper Ca
- hidratare
- saluretice
- corticoizi în doze mari
- Bifosfonati (pamidronate 30-90 mg / zolendronate 4 mg)
- Calcitonina
3. Tratamentul hiperuricemiei
Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina

4. Sindromul de hipervâscozitate
Plasmafereză

5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4

- tratamentul infecţiei urinare
- diureză corespunzătoare
- eşec → dializă
6. Tratamentul IRA
- hidratare + alcalinizare
- forţarea diurezei
- plasmafereză
- dializă
 7. Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană
- chirurgical – Laminectomie

8. Citostatice ± PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie

Metil-prednisolon 1 g/zi – 5 zile
- Melphalan, Ciclofosfamidă, Vincristina, Antracicline
(Doxorubicină, Daunorubicină), derivaţi nitroz-uree

• Melphalan (M) 6-9mg/m2/zi, 4 zile +/- PDN 40-100 mg/zi, la 4-6 sapt
Prima linie de tratament la virstnici

• Combinatii: ABCM, VMCP, VBAP, VBMCP

• VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone)

– rata de raspuns 60-80% (10-25% CR)
- se poate face in IR
 9. Inhibitori de proteosomi – Bortezomib/Carfilzomib/Ixazomib
De prima linie sau
Forme rezistente / recaderi/ fara indicatie/cu CI pentru transplant

10. Imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida

11. Anticorpi monoclonali anti CD38 - Daratumumab , Isatuximab

12. Inhibitor de histone deacetylase (HDAc) - Panobinostat

13. Transplant de MO
Autotransplant medular dupa doze mari de melphalan (200mg/m2)
• Pacienti < 65 ani
• CR 25-80%, raspuns mediu 2-3 ani
• Mortalitate legata de tratament 10-20%
Allotransplant medular
• pacienti < 45 -50 ani cu donator HLA-identic
• Mortalitate legata de tratament 40-50%
Prima inductie (tripla terapie /dubla terapie)

• Eligibili pentru autotransplant medular

⮚ Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
⮚ Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona

• Non-eligibili pentru autotransplant medular

⮚ Bortezomib/lenalidomida/dexametazona
⮚ Daratumumab/lenalidomide/dexametazona
⮚ Lenalidomida/low-dose dexametazona
⮚ Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona
⮚ Daratumumab /Melphalan/ Dexametazona+/- Bortezomib
 Terapie de salvare

• Bortezomib/ Doxorubicina liposomala

• Carfilzomib/Dexametazona
• Carfilzomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Lenalidomida/Dexametazona
• Panobinostat/Bortezomib/Dexametazona
• Daratumumab +Lenalidomida + Dexametazona
• Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazona
• Ixazomib/Lenalidomida/Dexametazona
• Elotuzumab/Lenalidomida/Dexametazona
• Radioterapie locala

• Indicatii :
⮚ Controlul durerii in cazuri refractare la terapia sistemica

⮚ Compresia medulara prin plasmocitom

⮚ Tratamentul initial al plasmocitomului

⮚ RA: mielosupresie

• Tratament chirurgical: fixare profilactica pentru impiedicarea

fracturilor , decompresarea maduvei, tratamentul fracturilor
patologice