Farmacodinamia

Curs III
Farmacologie I
 Obiective
• Definiția unui medicament agonist și antagonist, tipuri de agoniști
• Descrierea mecanismelor de acțiune ale medicamentelor la nivel
molecular, tipuri de receptori farmacologici, mesagerii secunzi
• Descrierea interacțiunii medicament-receptor cu noțiunile de
afinitate, activitate intrinsecă, potență, definiția Emax, DE50,
modul de reprezentare grafică a curbei doză-efect, factorii care
influențează acțiunea medicamentelor
• Descrierea tipurilor de doze, a marginii de siguranță și indicele
terapeutic
• Reglarea activității receptorilor
• Descrierea acțiunii medicamentelor la nivel de organ, aparat,
sistem, organism
 Farmacodinamia
• Studiază:
• mecanismele de acțiune ale medicamentelor
• efectele farmacologice (farmacodinamice) ale
acestora asupra organismului
• Pentru a produce un efect farmacodinamic,
medicamentele acționează:
• specific asupra unor farmacoreceptori, care
sunt macromolecule proteice aflați în
țesuturile țintă
• sau nespecific, prin mecanisme chimice,
fizico-chimice
 Mecanisme nespecifice de acțiune ale
medicamentelor
• Mecanisme chimice:
• bicarbonatul de sodiu neutralizează acidul clorhidric din
stomac, penicilamina chelează cuprul, EDTA chelează plumbul
și alte metale grele
• Mecanisme fizico-chimice:
• diureticele osmotice acționează prin creșterea presiunii
osmotice în tubul proximal renal, astfel electroliții și apa sunt
reținuți în urină și apoi excretați
• anestezicele generale modifică proprietățile fizico-chimice ale
membranelor celulare
Mecanismele specifice de acțiune a medicamentelor

• Majoritatea medicamentelor acționează la nivelul unei

anumite structuri celulare specifice, denumită receptor
farmacologic.

• Receptorii sunt macromolecule proteice, capabile să lege

specific anumite substanțe active, formând cu acestea
complexe, ce comandă diferite activități biologice.

• Medicamentul se mai numește ligand

• Majoritatea receptorilor sunt localizați la nivelul membranei
celulare.

• Există și receptori localizați la nivel intracelular: citosol,

mitocondrii (R pentru imidazoline), ribozomi, nucleu (R pentru
hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, glucocorticoizi,
vitaminele D) .
• Din punct de vedere funcțional, receptorii pot fi:
• proteine structurale- exemplu, tubulina care leagă
specific colchicina, vincristina, vinblastina
• proteine transportoare- exemplu, pompa
membranară de sodiu/potasiu- digitalicele- , pompa
de protoni de la nivelul celulei parietale gastrice, care
asigură secreția ionilor de hidrogen cu formarea HCl-
omeprazolul care o blochează
• enzime- implicate în modularea activității celulare
realizată de factori endogeni, exemplu, adenilat
ciclaza, monoaminoxidaza
• dihidrofolat reductaza- metotrexat
Inhibitori ai unor enzime cum ar fi
• ciclooxigenaza- AINS
• enzima de conversie- Captopril
• acetilcolinesteraza- Neostigmina
• canale ionice, exemplu: canalele membranare de
sodiu- blocante cum ar fi unele antiaritmice
(Lidocaina), unele antiepileptice (Fenitoina),
amiloridul un diuretic - ,sau de calciu- blocante cum
ar fi Amlodipina, Verapamilul
• acizi nucleici- anticanceroase
• Un grup important de receptori este reprezentat de
cei ai unor compuși endogeni, cu efect reglator
asupra activității celulare: hormoni,
neurotransmițători, factori autacoizi, multe
medicamente interacționând cu acești receptori:
agoniști și antagoniști adrenergici, agoniști
colinergici, opioizii, hormonii (corticosteroizi,
tiroidieni, estrogeni, aldosteron, insulină),
neurolepticele, benzodiazepinele, barbituricele.
• Există și receptori ce nu sunt constituenți celulari:
antitrombina III pentru heparină, acetilcolinesteraza
pentru inhibitorii specifici.

• Există și receptori cu situsuri de legare diferite

pentru compuși diferiți: receptorii pentru GABA ce
au locuri diferite de fixare pentru benzodiazepine și
pentru barbiturice.
• Clasificarea în funcție de structură și de sistemele cu
care sunt conectați împarte receptorii în patru clase
principale:
• Receptori cuplați cu canale ionice
• Receptori cuplați cu proteine G
• Receptori cuplați cu kinaze
• Receptori nucleari
 Receptori cuplați cu canale ionice
• sunt proteine membranare care includ sau mărginesc
un canal membranar ionic:
• Receptorii colinergici nicotinici (N), pentru acetilcolină,
includ un canal pentru ionii de sodiu și potasiu
• receptorii GABAA pentru benzodiazepine, includ un
canal pentru ionii de clor.
• Cuplarea ligandului la nivelul acestor receptori,
determină deschiderea sau închiderea canalului
respectiv , determinând depolarizare cu fenomene de
excitație sau hiperpolarizare cu fenomene de inhibiție.
 Receptorul colinergic de tip nicotinic de la
nivelul plăcii motorii
• este un canal pentru sodiu
• fixarea Ach de situsul de legare deschide canalul ionic
• intrarea sodiului depolarizeaza membrana celulara→deschiderea
consecutiva a canalelor de calciu voltaj-dependente, efect→contractie
musculara
 Receptorul GABAA din SNC
• stimularea sa deschide canalul de clor, cu consecințe
inhibitorii, impiedicând stimularea celulei respective
• este modulat de benzodiazepine, barbiturice
 Receptori cuplați cu proteine G
• aparțin superfamiliei receptorilor în serpentină,
având șapte segmente transmembranare.
• Au o structură monomerică sau dimerică, alcătuită
din 7 anse transmembranare.
• Prima proteină cu funcție receptoare este cea
cudată, agonistul fixându-se pe suprafața sa externă.
Aceasta este cuplată cu proteina G care ca urmare a
modificării conformaționale consecutive legării
substanței, transmite mai departe semnale
dependente de GTP.
 Receptori cuplați cu proteine G
• sunt cei mai răspândiți R în organism
• exista proteine de tip Gs- stimuleaza adenilat ciclaza
• Gi- inhiba functia adenilatciclazei
• Go- modifică funcția altor enzime decât adenilatciclaza, cum
ar fi proteina Gq care stimuleaza activitatea fosfolipazei C,
care hidrolizează fosfatidil-inozitol-difosfat (PIP2)
transformându-l în inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG)
• DAG activează proteinkinaza C
• IP3 eliberează calciul din depozitele intracelulare de la nivelul
reticulului endoplasmic→activarea calmodulinei care
controleză activitatea altor proteinkinaze
 Receptori cuplați cu proteine G
• efectul medicamentului este realizat datorită
intervenției unei a doua substanțe intracelulare
• medicamentul este un mesager de ordinul I (mesager
prim) iar AMPc și IP3 sunt mesageri de ordinul II
(mesageri secunzi)
• Mesagerii secunzi
• AMPc, ce activează proteinkinaze specifice, cu declanșarea unor
procese de fosforilare și activare enzimatică secvențială.
• Principalele efecte sunt cele hormonale: mobilizarea energiei
stocate (degradarea glucidelor în ficat, a trigliceridelor în țesutul
grăsos prin stimularea adrenergică produsă de catecolamine)
reținerea apei de către rinichi (mediată de vasopresină), reglarea
producției de hormoni corticosteroizi și sexuali, homeostazia
calciului reglată de parathormon, creșterea frecvenței cardiace și
a forței de contracție a inimii, precum și relaxarea musculaturii
netede și alte efecte endocrine și neurologice.
• AMPc este degradat la 5- AMP de fosfodiesteraze
(PDE).

• Inhibiția competitivă a metabolizării AMPc , respectiv

a PDE e modul prin care acționează metilxantinele:
teofilina, cafeina, precum și unele medicamente
inotrop pozitive: amrinona, milrinona.
• Mesagerii secunzi
• inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerolul (DAG), care stimulează
eliberarea de ioni de calciu ce se cuplează cu calmodulina și
activează proteinkinaze, cu fosforilări în lanț.
• Ex: receptorul M pentru acetilcolină
• receptorii adrenergici pentru catecolamine
• receptorii pentru serotonină
• receptorii pentru citokine.
• Această cale semnalizantă a fosfatidilinozitolului împreună cu
mesagerii secunzi multiplii și cu proteinkinazele este mult mai
complexă decât cea a AMPc. Au fost identificate cel puțin 9 tipuri
structurale diferite ale proteinkinazei C.
• Mesagerii secunzi
• Guanozin- monofosfatul ciclic- are rol semnalizant doar
în câteva tipuri celulare: la nivelul mucoasei intestinale
sau musculaturii netede vasculare, unde mecanismele
transductoare sunt strâns legate de AMPc. Ligandul este
recunoscut de receptorii de pe suprafața celulei,
stimulează guanilatciclaza membranară, determină
sinteza de GMPc , ce stimulează proteinkinaze.
• Acțiunea GMPc se încheie prin degradarea sa
enzimatică și prin defosforilarea substratului kinazei.
• GMPc
• Un exemplu îl constituie generarea de oxid nitric
(NO) care activează guanilat ciclaza, în celulele
endoteliale vasculare, ca răspuns la substanțe
vasodilatatoare endogene cum ar fi acetilcolina sau
histamina, dar constituie și mecanismul de acțiune al
unor medicamente antianginoase (nitrații organici)
și antihipertensive.
 Receptori cuplați cu kinaze
• - sunt un grup heterogen de receptori membranari, acționați de
mediatori cu structură polipeptidică.

• Ei conțin porțiunea extracelulară de care se leagă ligandul, conectată la o

porțiune intracelulară printr-o singură ansă helicoidală
transmembranară.

• Porțiunea intracelulară este o enzimă (tirozinkinaza, serin/treoninkinaza,

guanilatciclaza) - și posedă o funcție fie proteinkinazică

• Exemple: receptorii pentru insulină, citokine, factori de creștere, factorul

natriuretic atrial (cuplat cu adenilatciclaza).
• capatul intracelular al R poate fi reprezentat de mai multe
enzime: tirozinkinaza, serin/treoninkinaza, guanilatciclaza
 Receptorii nucleari
• reglează procesul de transcripție a genelor.
• Ei au o componentă citoplasmatică și o alta la nivel
nuclear.
• Receptorul se află în citoplasmă unde se cuplează cu
ligandul, formând un complex activ, care ajunge în
nucleu unde se fixează de ADN pe un situs specific.
 Receptorii nucleari
• Ca urmare sunt reglate pozitiv sau negativ anumite gene
alăturate, receptorii nucleari având funcție de factori de
transcripție. Modificarea sintezei unor proteine enzimatice
sau de altă natură este responsabilă de efectul final. Exemple
de receptori nucleari sunt cei pentru: hormonii
glucocorticoizi, tiroidieni, vitamina D, acidul retinoic.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Substanța care se leagă de farmacoreceptori

se numește ligand și poate fi de tip :
• endogen- hormoni, polipeptide,
neurotransmițători, autacoizi
• exogen- medicamentele sau alte xenobiotice
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Cinetica
  reacției ligand- receptor se aseamănă cu
cea a recției enzimă- substrat, se face conform legii
interacțiunii maselor. Schematic, reacția reversibilă
medicament – receptor poate fi reprezentată astfel:
• k1

• M + R MR
• k2

• K1 = constanta de asociere
• K2 = constanta de disociere
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Numărul de receptori este limitat, ceea ce va antrena

o limitare a concentrației complexelor medicament-
receptor.
• Legarea substanței farmacodinamic active de
receptor se face la nivelul unui situs de legare, a cărui
complementaritate din punct de vedere chimic,
electric și/sau spațial cu molecula de medicament,
definește afinitatea medicamentului pentru
receptorul respectiv.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Legăturile chimice covalente, cu formare de

complexe stabile, ireversibile, generează
efecte de lungă durată și toxice- de exemplu
interacțiunea compușilor organo- fosforici cu
colinesterazele.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Interacțiunea medicament- receptor

declanșează fenomene secvențiale funcționale
intracelulare și în acest caz, medicamentul
care posedă afinitate și activitate intrisecă
(sau eficacitate) adică posibilitatea generării
de efecte farmacologice consecutive afinității,
poartă denumirea de agonist.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Exemple de substanțe agoniste:

• acetilcolina ce acționează agonist pe
receptorii colinergici muscarinici și nicotinici

• salbutamolul, care este un bronhodilatator,

este agonist cu acțiune asupra receptorilor
beta- 2- adrenergici.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Medicamentele care au afinitate dar legarea de

receptor nu poate declanșa fenomene responsabile
de activitatea biologică (nu au activitate intrinsecă)
deci împiedică fixarea de receptori și acțiunea
substanțelor agoniste se numesc antagoniste.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Exemple:
• atropina, este antagonist al receptorilor
muscarinici

• propranololul este antagonist al receptorilor

beta-1 și beta - 2 adrenergici.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• De obicei antagonismul este competitiv, substanța

agonistă și cea antagonistă intră în competiție pentru
sediul de legare de la nivelul receptorului.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Când substanța medicamentoasă se cuplează cu toți

receptorii disponibili și îi acționează, efectul este
maximal.
• Eficacitatea maximă indică intensitatea de acțiune a
unui medicament, astfel se caracterizează agoniștii
deplini.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• reprezentarea intensității efectului în funcție de concentrație

generează curbe paralele
• Emax= efectul maxim care se poate obține
• EC50=DE50= doza care produce jumătate-50%- din efectul
maxim
• în mod obișnuit se reprezintă curba doză-efect printr-o curbă
sigmoidă, obținută prin reprezentarea efectului procentual în
funcție de logaritmul dozei utilizate
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

Agoniștii parțiali sunt substanțele medicamentoase care induc

un răspuns farmacodinamic, dar care nu atinge valoarea
maximală ca a agonistului deplin iar dacă sunt deja fixați pe
receptori, blochează legarea agoniștilor adevărați, acționând ca
antagoniști ai acestora din urmă.
• Agoniștii parțiali
• Exemple: Pindololul, un beta blocant, în doze mici,
mai ales la cei cu tonus simpatic scăzut, au efecte
agoniste slabe, adică au activitate simpatomimetică
intrinsecă (ASI), iar în doze mari au efect de
antagonizare ale efectelor agoniștilor beta.
• Antagoniștii simpli sau competitivi, au afinitate pentru
receptori dar nu au activitate intrinsecă, astfel în urma
interacțiunii nu apare un efect, intru-cât în urma legării de
acesta este împiedicată legarea agonistului specific, care ar
genera un efect farmacologic.
• pentru fixarea de receptorii farmacologici, agoniștii și
antagoniștii intră în competiție
• la doze suficient de mari, orice agonist reușește să
deplaseze un antagonist de pe R și invers→antagoniști
competitivi
• acest fenomen este important în antagonizarea
efectului unui medicament și în antidotism
• practic efectul oricărei substanțe care acționează
asupra unor R farmacologici poate fi antagonizat de
substanțe care acționează pe aceiași R
• Agoniștii inverși, sau antagoniștii activi:
• se fixează de receptori specifici generând efecte
farmacologice specifice, dar antagonice celor pe care le
induce agonistul deplin după cuplarea pe aceeași receptori.
• Situsurile de fixare sunt diferite, pentru agonistul
deplin față de agonistul invers, deși sunt localizate pe
acelați receptor.
• Exemplu: legarea de receptorul GABA al
benzodiazepinelor, produce un efect anxiolitic, iar
legarea beta- carbolinelor induce un efect invers,
neliniște.
• Agoniști-
  antagoniști, cum sunt de exemplu
unele opiacee ce acționează diferit la nivelul
receptorilor opioizi centrali, µ, ca pentazocina
ce acționează agonist pe K și antagonist pe µ.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT

• Efectul farmacodinamic este dependent de doză și de

numărul de receptori disponibili. Interacțiunea medicament-
receptor- efect se cuantifică prin relația doză- efect și se
exprimă printr-o curbă sigmoidă.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Efectul farmacodinamic este gradat, crește continuu,
până la o capacitate maximă a sistemului respectiv, după
doze crescute progresiv.
• Inițial variații mari ale dozelor sunt urmate de creșteri
mici ale răspunsului, apoi variații mici ale dozelor
generează creșteri importante ale efectului, în acest
interval fiind importantă doza DE50 care semnifică
valoarea dozei care produce jumătate din efectul
maximal. În acest context se pot deduce două mărimi:
potența și eficacitatea maximă.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Potența unui medicament este cu atât mai mare cu cât pentru a obține
un efect farmacodinamic sunt necesare doze mai mici, de exemplu efectul
antisecretor al ranitidinei este la doza de 300 mg/zi iar al famotidinei este
la 40 mg/zi.
• în practica farmacologică, aprecierea potenței unui medicament se face
tinând seama de DE 50 (cu cât este mai mică cu atât potența este mai
mare)
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Potența relativă sau raportul dintre dozele egal-
eficace, este utilă când vrem să comparăm
medicamente în privința aceluiași efect, de exemplu
efectul analgezic.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Eficacitatea maximă (Emax) este un parametru
farmacodinamic ce exprimă efectul maxim (intensitatea de
acțiune) produs de un medicament, și este figurat prin
înălțimea curbei proiectate pe ordonată. Un exemplu ar fi
aspirina și morfina, care produc analgezie, dar care au nivele
diferite ale eficacității.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• privind potenta- hidromorfona si morfina sunt mai potente decât codeina
-hidromorfona este mai potenta decât morfina
• privind eficacitatea- hidromorfona este echivalenta cu morfina
- morfina are eficacitate mai mare decât aspirina
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT

• Există medicamente cu aceeași intensitate maximă

de acțiune și cu potență diferită, deci se poate afirma
că în terapeutică Emax este mai important decât
potența.
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii ce depind de medicament

• Structura chimică a medicamentului este un factor
ce poate modifica acțiunea medicamentului,
interacțiunea dintre receptor- medicament presupune
existența unei complementarități între ei.
• Totuși medicamente cu structură chimică total
diferită, pot induce efecte farmacologice comune, de
exemplu narcoticele: protoxid de azot, eterul etilic,
cloroformul, sau antiinflamatoarele nesteroidiene:
aspirina, diclofenac, fenilbutazona.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• În alte cazuri, modificări minime ale structurii chimice

poate determina efecte farmacodinamice diferite.
Exemplu:
• adrenalina care are în structură un radical metil atașat
grupării amidice, generează atât efecte de tip alfa cât și
beta, neselective (pe toate subtipurile de receptori)
• noradrenalina, lipsită de radicalul metil, se
caracterizează prin efecte predominant alfa
• izoprenalina cu un radical izopropil la structura aminică,
are predominant efecte de tip beta adrenergic.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Anumite structuri chimice pot servi drept suport pentru clase

medicamentoase diferite:
• nucleul sterolic se găsește în structura hormonilor
mineralocorticoizi, glucocorticoizi, androgeni, estrogeni,
glicozizi cardiotonici, vitamina D
• nucleul fenotiazinic se găsește în structura neurolepticelor
(antipsihotice), antihistaminice, antiemetice.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Izomeria optică poate determina diferențe

farmacodinamice, două forme enantiomorfe pot induce
efecte diferite:
• propranolol, izomerul levogir are efect beta blocant iar
izomerul dextrogir are efect antiaritmic de tip chinidinic
• N- metilmorfina, izomerul levogir are efect analgezic
morfinic, iar izomerul dextrogir are efect antitusiv
• În alte situații numai una dintre forme este activă, ca în
cazul medicamentelor levodopa, levometildopa, sau cazuri
când activitatea unuia dintre izomeri este net superioară
celuilalt.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii dependenţi de organism

• specia - este importantă în cadrul farmacologiei experimentale,
deoarece între specii pot exista deosebiri importante privind
metabolizarea sau receptivitatea faţă de medicament.
• vârsta - poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor
particularităţi farmacocinetice, mai ales la vârstele extreme.
Astfel, la sugari şi copii mici, masa corporală este mai mică,
cantitatea de apă mai mare, sistemele enzimatice sunt imature.
De aceea se folosesc anumite formule care iau în calcul vârsta,
altele greutatea corporală.
• Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct
dozele în funcţie de suprafata corporala
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• starea hormonală - poate uneori modifica relaţia doză-efect,

deoarece hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatică a
medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea medicamentelor.
• factorii ereditari - unele deficite enzimatice congenitale, determină
apariţia unor reacţii paradoxale după unele medicamente, ca
urmare a alterării proceselor de
metabolizare a medicamentelor (aşa numite reacţii de idiosincrazie).
• Ex.deficitul congenital de pseudocolinesterază, care determină
apariţia apneei prelungite după
administrarea de suxametoniu.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• stările patologice -de obicei o funcţie dereglată este mai

sensibilă la acţiunea unui medicament.
• De ex.
• tonicardiacele nu au efect pe miocardul sănătos, dar cresc
forţa de contracţie a miocardului insuficient
• antipireticele scad febra, dar nu influenţează
temperatura normală.
• Insuficienţa renală duce la acumularea medicamentelor care
se elimină renal.
• Hipertiroidienii sunt foarte sensibili la catecolamine (reacțiile
adverse cardiace sunt frecvente) dar răspund slab la digoxină
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii dependenţi de mediu

• alimentaţia – poate modifica răspunsul biologic. Astfel, în timpul
tratamentului cu unele antihelmintice nu se consumă alimente bogate în
grăsimi, deoarece este favorizată emulsionarea medicamentelor, cu
absorbţia sistemică şi efecte toxice asupra macroorganismului.
• temperatura ambiantă – poate influenţa eficacitatea unor medicamente.
Ex.
antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorită vasodilataţiei şi
transpiraţiei intense, cu pierdere marcată de ioni de sodiu, decât iarna
când există o vasoconstricţie reactivă.
• bioritmurile (cronobiologia) – de ex. administrarea glucocorticoizilor se
face dimineaţa, când şi secreţia endogenă de cortizol este maximă, şi astfel
se previne instalarea unei atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism
de contrareglare.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Reprezintă un efect favorabil, de natură psihologică, a unei
substanţe sau procedeu terapeutic, fără a avea legătură cu
proprietăţile farmacodinamice ale substanţei sau procedeului
folosit.
În farmacologie prin placebo se înţelege efectul unui
medicament aparent, lipsit de substanţă medicamentoasă,
dar cu formă identică cu a unui preparat medicamentos
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Se consideră că cca 35% din populaţie sunt placebo reactivi şi
un asemenea medicament aparent poate influenţa la acest
segment din populaţie un proces patologic.
• Mecanismul - eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene de
ordin psihologic, autosugestia, experienţa trecută, reflexele
condiţionate.
• Prezintă efect placebo analgezicele, anxioliticele, sedativele.
Fenomenele organice severe, ex.metastazele sau osteoporoza
nu suferă influenţe placebo.
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Importanţă - în cadrul psihoterapiei, permiţând utilizarea unor
doze mai mici din medicamentele active şi reducerea
reacţiilor adverse, precum şi în studiile clinice de evaluare a
unui nou medicament, când trebuie întotdeauna să existe un
lot martor sau control tratat cu placebo.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Expunerea anterioară la medicamente

• Tratamentul îndelungat cu analgezice opioide sau hipnotice-
determină scăderea progresivă a eficacității, datorată instalării
toleranței
• Administrarea repetată la intervale scurte de efedrină
dezvoltă tahifilaxie, care este o stare de toleranță acută
• stările de hipereactivitate se pot datora sensibilizării
prealabile de tip alergic
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Interacțiunile de ordin farmacocinetic

• Interacțiunile de ordin farmacodinamic:
• la nivel molecular
• Ex- efectele a două substanțe antiinflamatoare nesteroidiene
asociate, acționează aditiv, ambele inhibă COX și împiedică
formarea PG→ asociație nerațională (sumare a efectelor
adverse)
• Pilocarpina +Atropina au efecte antagonice, prima este
agonist al R muscarinici a doua este un blocant→asociere
doar în intoxicația acuta cu unul dintre compuși
• Interacțiunile de ordin farmacodinamic
• la nivelul unor sisteme anatomo-fiziologice
• Parasimpatomimetice+blocante beta adrenergice→provoacă
bronhoconstricție aditivă prin faptul că bronhiile sunt inervate
colinergic și relaxate de către catecolamine
• Deprimarea centrală provocată de neuroleptice favorizează
efectul altor deprimante centrale cum ar fi: hipnotice,
sedative, opioide, anestezice generale→potențare, efectul
global este mai mare decât suma efectelor parțiale
 Doza
• Reprezintă cantitatea de medicament care produce
un anumit efect farmacologic.
• Este un parametru cantitativ de care depinde
intensitatea efectului farmacodinamic, acesta poate
fi un efect benefic sau un efect toxic.
• Dozele descrise în terapeutică, sunt:
• doza minimă și maximă terapeutică
• doza toxică
• doza pentru odată (pro dosis)
• doza pentru 24 ore
• doza pentru o cură de tratament (doza totală)
• doza de atac și de întreținere.
• În farmacologia experimentală se descriu:
• doza eficientă 50 (DE50)
• doza toxică 50 (DT50)
• doza letală 50 (DL50)
ce reprezintă cantiatatea de medicament ce produce
un efect terapeutic, toxic sau letal, la 50% din populația
lotului studiat.
• Este foarte important să știm în ce măsură creșterea
unei doze terapeutice poate produce efecte toxice,
iar pentru aceasta se definesc două mărimi:
marginea de siguranță și indicele terapeutic.
• Marginea de siguranță este diferența între doza
terapeutică maximă și cea minimă. Cu cât aceasta
este mai mare, cu atât toxicitatate medicamentului
respectiv este mai săzută.
• Indicele terapeutic este raportul dintre doza toxică 50% și
doza eficace 50%.
• Acest indice reflectă gradul de siguranță în utilizarea
medicamentului
• medicamentele ușor de mânuit terapeutic au acest indice
mai mare de 10.
• Desigur există și medicamente cu indice terapeutic mai mic
de 10, cum ar fi cardiotonicele (IT=2, 3), aminoglicozidele,
anticanceroase, fenitoina, teofilina, precum și
medicamente cu indice terapeutic larg, cum este penicilina
G.
 Reglarea activității receptorilor
• R suferă un proces de internalizare (endocitoză)
• Intensitatea endocitozei este reglată de prezența agoniștilor
sau antagoniștilor
• Influența unui exces de agoniști, induce o reducere a
numărului de receptori activi
• Fenomenul este de numit desensibilizare receptorială- down-
regulation care poate fi rapidă sau lentă
• Ex.- administrarea îndelungată de agoniști beta2 adrenergici în
astmul bronșic poate duce la o diminuare progresivă a
efectului bronhodilatator
 Reglarea activității receptorilor
• Invers, poate apare fenomenul de hiperreglare receptorială
sau up- regulation, de creștere a numărului de R și a afinității
lor
• Ex.- întreruperea bruscă a administrării de beta- blocante la
pacienții cu angină pectorală poate agrava simptomele,
explicată prin faptul că receptorii adrenergici cardiaci, lipsiți
de antagoniști vor fi ocupați de catecolaminele endogene,
consecutiv va crește frecvența cardiacă, contractilitatea și
consumul de oxigen al inimii, ducând la angină pectorală și
chiar la apariția IMA
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• Stimularea R α adrenergici- situati la nivelul

terminatiilor nervoase simpatice
• subtipul α1 de la nivelul musculaturii netede
vasculare- efect- vasoconstrictie
• subtipul α2- efect-↓ secretiei de NA
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• Stimularea R ẞ adrenergici
• ẞ1 din miocard- tahicardie, cresterea
contractilitatii miocardice
• ẞ2 din musculatura neteda a bronhiilor-
bronhodilatatie
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• R colinergici- situati pe membranele

neuronilor PS
• Stimularea R M (muscarinici): efecte
• bradicardie
• dilatare arteriolara, ↓ TA
• contractia musculaturii intestinale
• bronhoconstrictie
• hipersecretie bronsica
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• Receptorii N (nicotinici)
• tahicardie
• HTA
• polipnee
• midriaza
• ↑ peristaltismului intestinal
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• R cortizonici- situati in citoplasma celulara,

leaga GC (glucocorticoizii): efecte
• antiinflamator intens
• antialergic
• limfolitic
• metabolice
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• R dopaminergici- la nivelul sinapselor

nervoase de la nivel renal- efect de
vasodilatatie renala cu ↑ debitului urinar
• R dopaminergici centrali- efect
antiparkinsonian
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• Receptorii histaminici
• H1- dilatarea capilarelor
• ↓ TA
• contractia musculaturii netede intestinale
• bronhoconstrictie
• Medicatia antialergica se bazeaza pe blocarea
acestor R
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• H2- situati la nivelul mucoasei gastrice

• efect de stimulare a secretiei gastrice
Blocantele acestor R reprezinta medicatia
antisecretorie
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• R insulinici- favorizeaza patrunderea insulinei

in celule
• Biguanidele si sulfamidele hipoglicemiante
redau capacitatea lor functionala
 Tipuri de receptori și efecte farmacologice

• R opioizi (morfinici)- situati in neuroni din

anumite formatiuni ale SNC efecte:
• analgezic intens
• euforie
• depresie respiratorie
• dependenta
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• La nivelul sinapsei:
• Levodopa- favorizeaza sinteza dopaminei in SNC-
folosita in boala Parkinson
• Antipsihoticele- blocheaza R dopaminergici sau
serotoninergici in SNC: Levomepromazina
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• Benzodiazepinele (Diazepam)- faciliteaza actiunea

GABA , actiune pe R GABAa
• Antidepresivele (Amitriptilina, Fluoxetina)-
↑disponibilul unor neurotransmitatori cerebrali:
serotonina, NA, dopamina sau impiedica recaptarea
lor
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• La nivelul autacoizilor (substante tisulare active local:

histamina, serotonina, bradikinina, angiotensina,
prostaglandine, leukotriene, oxid nitric)
• Antihistaminicele H1 (antialergice: Loratadina)
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei 1-

efect antihipertensiv: Captopril, Enalapril, Fosinopril
si alti “pril”
• Inhibitorii de prostaglandine- AINS- Aspirina,
Ibuprofen, Diclofenac- cu efect antiinflamator si
analgezic moderat
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• Actiunea medicamentelor la nivel hormonal

• Hormonii se folosesc ca medicatie de substitutie-
- insulina in diabet
- levotiroxina- in insuficienta tiroidiana
- GC in insuficienta corticosuprarenala
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• Hormoni folositi ca medicatie terapeutica in multiple

afectiuni: GC (glucocorticoizii):
• - Prednison, Hidrocortizon hemisuccinat,
Dexametazona- ca antialergice si antiinflamatorii
• Fluticazona, Budesonid,Beclometazona, inhalator in
astmul bronsic
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• Actiunea medicamentelor asupra organelor

efectoare, prin modificarea controlului vegetativ si
umoral sau prin actiune directa la nivel celulelor
musculare, glandulare
• Bronhodilatatia poate fi produsa de:
• stimulante beta 2 adrenergice- Salbutamol
• blocante ale R M- Ipratropiu, Tiotropiu
• musculotrope- Teofilina
 Actiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de
reglare

• ↓ secretiei gastrice de HCl:

• blocante H2- Ranitidina
• anticolinergice- Pirenzepina
• inhibitori de pompa de protoni- Omeprazol,
Lansoprazol
 Concluzii generale
• Interacțiunea medicament- R, declanșează
fenomene secvențiale multiple manifestate la
nivel de celulă, țesut, sisteme și organe, și în
final la nivelul organismului întreg
 Concluzii generale
• o substanță are cu atât mai multe efecte cu cât R ei se găsesc
în mai multe organe
• efectul unei substanțe este cu atât mai intens cu cît densitatea
R intr-un organ este mai mare: ex adrenalina are efect
vasoconstrictor asupra vaselor sanguine cutanate, care conțin
R alfa adrenergici, dar nu are efect vasoconstrictor asupra
arterelor coronare care nu au acești R
• substanțele endogene corespunzătoare R farmacologici au rol
reglator în organism
• administrarea substanțelor agoniste produce același efect cu
creșterea cantității agonistului endogen
 Concluzii generale
• administrarea unei substanțe antagoniste la nivel de organism
scoate din funcție sau diminuează activitatea unui sistem de
reglare, producând efecte inverse agoniștilor. Ex.
• acțiunea asupra nodului sinusal al blocantelor receptorilor
adrenergici au efecte inverse adrenalinei și asemănătoare Ach
• Efectele unei substanțe depinde de importanța sistemului de
reglare asupra căruia acționează, ex. substanțele care
interferă cu sistemul adrenergic au efecte importante asupra
aparatului CV al cărui control este dominant simpatic, și efecte
mai puțin semnificative asupra aparatului digestiv, care este
controlat predominant parasimpatic
 Concluzii generale
• există situații în care prin interferarea sistemelor de reglare
ale aparatelor și sistemelor, acțiunea unui medicament are
consecințe la nivelul întregului aparat sau sistem. Ex.
• ↑forței de contracție a miocardului→↑debitul cardiac→↑TA
• vasodilatația poate declanșa reflexe simpatice tahicardizante,
medicamentul ajungând să influențeze cordul, deși nu
acționează direct asupra inimii
 Concluzii generale
• uneori acțiunea asupra unui organ, aparat, sistem are
consecințe funcționale asupra altor aparate și sisteme.
• ↑F de contracție a miocardului→↑DC→↑fluxul plasmatic
renal→↑filtrarea glomerulară→↑diureza
• Împiedicarea reabsorbției tubulare a sodiului la nivel
renal→↑eliminarea Na prin
urină→↑hiponatriemie→↓tensiunii arteriale
VĂ MULȚUMESC !