Sunteți pe pagina 1din 71

Farmacodinamia

Generală

LUCIA ŢURCAN
Dr. med., conf. universitar, USMF “Nicolae
TESTEMIŢANU”, Catedra Farmacologie şi
farmacologie clinică
Plasma Site of
Dosage Effects
Concen. Action

Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Prezentarea schematică a
proceselor farmacodinamice

Medicamentul

locuri de acţiune
receptori, membrane, sisteme metabolice, lichide biologice etc.

mecanisme de acţiune
mimetic, litic, alosteric

reacţii biochimice şi fiziologice

tipuri de acţiune
locală, sistemică, reflectoare, directă, indirectă, reversibilă, ireversibilă

efectele farmacologice

de bază (primare) adverse (secundare)


analgezică Specifice, cauzate de efectele
antiinflamatoare medicamentului,
antibacteriană Nespecifice, cauzate de reacţia
antihipertensivă organismului la medicament
diuretică primare, secundare
antiaritmică precoce, tardive
bronhodilatatoare etc.

interacţiuni farmacodinamice
sinergism
antagonism
sensitizare
indiferenţă
FarmacoDinamia Generală:
 Ramură a farmacologiei generale
care studiază locul de acţiune a
medicamentelor, mecanismul lor de
acţiune şi efectele farmacologice.
 FDG prezintă o importanţă
fundamentală pentru o terapie
raţională.
FD
 Activitatea biologică a medicamentelor
presupune o interacţiune iniţială, de ordin
chimic sau fizicochimic cu moleculele
componente ale materiei vii.
 Această acţiune primară, la nivel
molecular, declansează un complex de
reacţii, avand drept rezultat efectul
farmacologic global, răspunsul organismului
la medicamente.
Prin locul de acţiune a
medicamentelor se subînţelege
interacţiunea substanţelor
medicamentoase cu
substraturile biochimice, aşa
numite «substraturi ţintă».
În calitate de «substraturi ţintă»
pentru medicamente servesc:
 receptorii;
 canalele ionice;
 enzimele;
 sisteme transportoare.
Receptori

 sunt macromolecule funcţional active, capabile


să se unească cu substanţele (liganzi) iniţiind
reacţii biochimice în lanţ în rezultatul cărora
apar anumite efecte farmacologie.
 În calitate de liganzi pot fi: neuromediatorii,
hormonii, unele substanţe biologic active
endogene şi exogene şi substanţele
medicamentoase.
Rreceptorii, după localizarea lor la
nivel celular se divizează în:
 membranari;
 citoplasmatici;
 nucleari.
Dependenţă de neuromediatorii specifici
- Adrenergici (alfa-, beta-adrenoreceptori)
- Colinergici (N-, M-colinoreceptori)
- Dopaminergici
- Serotoninergici
- GABA – ergici
- Histaminergici
TISSUE
RESERVOIRS
LOCUS OF ACTION TISSUE
“RECEPTORS” RESERVOIRS
Bound Free Free Bound

ABSORPTION Free Drug EXCRETION

Bound Drug SYSTEMIC


CIRCULATION

BIOTRANSFORMATION
În dependenţă de sistemele ce sunt
reglate, receptorii se divizează în:
 receptorii ce efectuează controlui direct
al funcţiilor enzimelor efectoare;
 receptori ce efectuează controlul direct
asupra funcţiilor canalelor ionice;
 receptori cuplaţi cu G-proteinele;
 receptori ce reglează mecanismele de
transcriere a acizilor nucleici (ADN).
Receptorii enzimatici

 mai des sunt cuplaţi cu tirozinchinazele.


La interacţiunea lor cu liganzii are loc
activarea tirozinchinazei care
fosforilează proteinele intracelulare
modificând activitatea lor.
Receptorii cuplaţi cu canalele
ionice
 constau din câteva subunităţi ce
înconjoară canalul ionic. La interacţiunea
liganzilor cu receptorii respectivi are loc
deschiderea canalelor cu modificarea
permiabilităţii membranelor celulare
pentru diferiţi ioni.
Receptorii cuplaţi cu canalele
ionice
 1. receptors tied to Ion
Channels
• fastest effect (milliseconds)
• receptor itself is the ion
channel
• drug binds receptor and DRUG
causes channel to open Na+

Na+
Ion channel
receptors
Structure:
•Protein pores
in the plasma
membrane
Receptorii cuplaţi cu G-proteinele.

 Aceşti receptori interacţionează cu enzimele şi


canalele ionice prin intermediul proteinelor
intermediare aşa numite G-proteine GTP dependente.

După acţiunea lor asupra activităţii


adenilatciclazei, G- proteinele se divizează în:
Gs-proteine – stimulează adenilatciclaza
Gi-proteine – inhibă adenilatciclaza
Gq-proteinele - acivează fosfolipaza C
Structure:
G protein-linked receptors
•Single
polypeptide
chain threaded
back and forth
resulting in 7
transmembrane
å helices
•There’s a G
protein
attached to the
cytoplasmic
side of the
membrane
(functions as a
switch).
Receptorii ce reglează
transcripţia ADN-ului
 sunt receptori intracelulari nucleari.
Liganzi pentru aceşti receptori servesc
substanţele lipofile: hormonii steroidieni,
vitaminele grupei A şi D. Ca rezultat al
interacţiunii substanţelor cu receptorii
respectivi se modifică (creşte sau se
micşorează) sinteza unor proteine
funcţional active.
4.Intracellular Receptors
 slowest effect
 drug diffuses across cell
membrane and binds
intracellular receptor
(cytoplasm or nucleus)
 drugs must be lipid
soluble (steroid
hormones)
 Pentru ca substanţa medicamentoasă să
poată să acţioneze asupra receptorilor,
este necesar nu numai ca ea să posede
structură chimică corespunzătoare dar şi
spaţial să corespundă receptorilor
specifici, cu alte cuvinte să fie o
înfăţişare structurală reflectată ca în
oglindă.
Interacţiunile substanţă+receptor

 Penrtu ca substanţa să acţioneze asupra


receptorului, ea trebuie să se lege cu
receptorul. În rezultat se formează
complexul «substanţă-receptor»
Există câteva tipuri de aceste
legături:
 Legături covalente – сel mai dur tip de legături
intermoleculare. Ele se formează între doi atomi pe
baza perechei comune de electroni. Legăturile
covalente сel mai des asigură legăturile ireversibie a
substanţelor (fenoxibenzamina cu α-adrenoreceptorii).
 Legături ionice – mai puţin dure – apar între grupările
cu sarcini diferite (interacţiuni electrostatice).
 Ion-dipol şi dipol-dipol legături – după caracter sunt
asemănătoare cu legăturile ionice. Moleculele
electroneutre ale substanţelor medicamentoase
nimerind în câmpul electrostatic al membranelor
celulare sau aflându-se în înconjurate de ioni sunt
implicate în formarea dipolilor induşi.
 Legături hidrogenice – sunt legeturi slabe. Atomul de
hidrogen este capabil de a se lega cu atomii de
oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legături
este necesar ca moleculele să se afle la distanţa
dintre ele nu mai mare de 0,3 nm.
 Legăturile Van-der-vaals – cele mai slabe legaturi.
Se formează între orice doi atomi, dacă ei se află la o
distanţă nu mai mare de 0,2 nm. La mărirea distanţei
aceste legături se slăbesc.
 Legăturile hidrofobe – se formează la interacţiunea
moleculelor nepolare aflate în mediul hidric.
Activitatea intrinsecă a
substanţelor medicamentoase
 Substanţele ce posedă afinitate, pot
poseda activitate intrinsecă. Activitate
intrinsecă – este capacitatea substanţei
la interacţiunea cu receptorul de al
stimula provocând anumite efecte.
 În dependenţă de prezenţa activităţii
intrinseci substanţele medicamentoase
se divizeză în: agoniste şi antagoniste.
Noţiune despre agonişi şi
antagonişti ai receptorilor.
 Agoniste (din greacă Agonistes – concurent, agon –
luptă) sau mimetice – substanţe ce posedă afinitate şi
activitate intrinsecă. La interacţiunea cu receptorii
specifici substanţele îi stimulează, provoacă modificări
conformaţionale a lor, în rezultatul cărora se
instalează reacţii biochimice în lanţ şi se dezvoltă
anumite efecte farmacologice.
 Agonişti deplini – la interacţiunea cu receptorii,
provoacă efectul maxim posibil (posedă activitate
intrinsecă maximă posibilă).
 Agonişti parţiali – la interacţiunea cu receptorii,
provocă efect mai mic ca maxim (nu posedă activitate
intrinsecă maximă).
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
CELL SURFACE RECEPTORS?

Extracellular Unbound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Compartment

Cell Membrane
Inactive Cell Surface Receptor

Intracellular
Compartment
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
CELL SURFACE RECEPTORS?

Extracellular Bound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Compartment

Cell Membrane
Active Cell Surface Receptor

Intracellular
Compartment

Cellular Response
PARTIAL AGONISTS - EFFICACY
Even though drugs may occupy the same # of receptors, the magnitude of
their effects may differ.

Full Agonist
1.0

Partial agonist
% Maximal Effect

0.8

0.6 Partial agonist

0.4

0.2

0.0
0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.00

[D] (concentration units)


Noţiune despre agonişi şi
antagonişti ai receptorilor.
 Antagonişti (din greacă antagonisma –
concurenţă, anti – contra, agon – luptă) sau
blocante– substanţe ce posedă afinitate dar fără
activitate intrinsecă. Aceste substanţe se leagă
cu receptorii şi preîntâmpină actiunea asupra lor
a agoniştilor endogeni (neuromediatorilor,
hormonilor). Din aceste cosiderente aceste
substanţe se mai numesc blocante. Efectele
antagonitilor sunt contrare celor provocate de
neuromediatori sau substanţelor agoiste.
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
CELL SURFACE RECEPTORS?
Displaced Endogenous Activator (Agonist) of Recepto

Extracellular
Compartment Bound Antagonist of Receptor (Drug)

Cell Membrane
Inactive Cell Surface Receptor Upon being Bound
Intracellular
Compartment
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
CELL SURFACE RECEPTORS?
Footnote:

Most antagonists attach to binding site on receptor for


endogenous agonist and sterically prevent
endogenous agonist from binding.
If binding is reversible - Competitive antagonists
If binding is irreversible - Noncompetitive antagonists

However, antagonists may bind to remote site on receptor and


cause allosteric effects that displace endogenous agonist
or prevent endogenous agonist from
activating receptor. (Noncompetitive antagonists)
ARE DRUGS THAT ANTAGONIZE CELL
SURFACE RECEPTORS CLINICALLY
USEFUL?
Some important examples:
• Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) for high blood pressure,
heart failure, chronic renal insufficiency
(losartan [Cozaar®]; valsartan [Diovan®])

• Beta-Adrenoceptor Blockers for angina, myocardial infarction,


heart failure, high blood pressure, performance anxiety
(propranolol [Inderal®]; atenolol [Tenormin®])
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
NUCLEAR RECEPTORS?

Unbound Endogenous Activator


(Agonist) of Nuclear Receptor

Inactive Nuclear Receptor


in cytosolic compartment

DNA

Nucleus
Intracellular
Compartment

Inactive Nuclear Receptor


in nuclear compartment
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
NUCLEAR RECEPTORS?

Active Nuclear Receptor


Bound Endogenous Activator
(Agonist) of Nuclear Receptor
DNA

Modulation of Nucleus
Transcription

Intracellular
Compartment
HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING
NUCLEAR RECEPTORS?

Displaced Endogenous Activator


(Agonist) of Nuclear Receptor
Bound Antagonist
of Receptor (Drug)

Inactive Nuclear Receptor


In Cytosolic Compartment
DNA

Nucleus

Intracellular
Inactive Nuclear Receptor
Compartment In Nuclear Compartment
ARE DRUGS THAT ANTAGONIZE NUCLEAR
RECEPTORS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:

• Mineralocorticoid Receptor Antagonists for edema due to


liver cirrhosis and for heart failure
(spironolactone [Aldactone®])

• Estrogen Receptor Antagonists for the prevention and treatment of breast


cancer (tamoxifen [Nolvadex®])
HOW DO DRUGS WORK BY INHIBITING ENZYMES?

Active Enzyme

Substrate Product

Cellular Function
Inactive Enzyme

Substrate

Bound Enzyme
Inhibitor (Drug)
HOW DO DRUGS WORK BY
INHIBITING ENZYMES?
KEY CONCEPTS:

• Enzymes catalyze the biosynthesis of products from substrates.

• Some drugs bind to enzymes and inhibit enzymatic activity.

• Loss of product due to enzyme inhibition mediates the


effects of enzyme inhibitors.
ARE DRUGS THAT INHIBIT ENZYMES
CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:


• Cyclooxygenase Inhibitors for pain relief,
particularly due to arthritis (aspirin; ibuprofen [Motrin®])

• HMG-CoA Reductase Inhibitors for hypercholesterolemia


(atorvastatin [Lipitor®]; pravastatin [Pravachol®])

• Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors for


high blood pressure, heart failure, and
chronic renal insufficiency
(captopril [Capoten®]; ramipril [Altace®])
ARE DRUGS THAT BLOCK ION
CHANNELS CLINICALLY USEFUL?

Some important
examples:
• Calcium Channel Blockers (CCBs) for angina and high blood pressure
(amlodipine [Norvasc®]; diltiazem [Cardizem®])

• Sodium Channel Blockers to suppress cardiac arrhythmias


(lidocaine [Xylocaine®]; amiodarone [Cordarone®])
ARE DRUGS THAT INHIBIT TRANSPORTERS
CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:


• Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) for the
treatment of depression
(fluoxetine [Prozac®]; fluvoxamine [Luvox®])

• Inhibitors of Na-2Cl-K Symporter (Loop Diuretics) in


renal epithelial cells to increase urine and sodium
output for the treatment of edema
(furosemide [Lasix®]; bumetanide [Bumex®])
ARE DRUGS THAT INHIBIT SIGNAL
TRANSDUCTION PROTEINS
CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:

• Tyrosine Kinase Inhibitors for chronic myelocytic leukemia


(imatinib [Gleevec®])

• Type 5 Phosphodiesterase Inhibitors for erectile dysfunction


(sildenafil [Viagra®])

• This is a major focus of drug development


HOW DO DRUGS WORK BY ACTIVATING
ENDOGENOUS PROTEINS?

• Agonists of Cell Surface Receptors


(e.g. alpha-agonists, morphine agonists)

• Agonists of Nuclear Receptors


(e.g. HRT for menopause, steroids for inflammation)

• Enzyme Activators
(e.g. nitroglycerine (guanylyl cyclase), pralidoxime)

• Ion Channel Openers


(e.g. minoxidil (K) and alprazolam (Cl))
HOW DO CHEMICALS WORK BY ACTIVATING
CELL SURFACE RECEPTORS?
KEY CONCEPTS:
•Cell surface receptors exist to transmit chemical signals from
the outside to the inside of the cell.

• Some chemicals bind to cell surface receptors and


trigger a response.

• Chemicals in this group are called receptor agonists.

• Some agonists are actually the endogenous chemical


signal, whereas other agonists mimic endogenous chemical
signals.
Mecanisme de acţiune

 Mimetic – stimulant (la interacţiunea dintre


medicament şi receptor sunt imitate efectele mediatorului).
 Litic – blocant (la interacţiunea dintre medicament şi
receptor efectele sunt contrare celor provocate de mediator).
 Alosteric – este o acţiune prin intermediul zonelor
alosterice (receptori secunzi cuplaţi cu cei principali) care
modifică afinitatea receptorilor principali.
Tipurile de acţine a substanţelor
medicamentoase.
 Acţiunea locală (topică) – este acţiunea substanţelor
medicamentoase în locul administrării lor (de obicei acestea sunt
pielea sau mucoasele). De exemplu: anestezicele locale.
 Acţiunea rezorbtivă (sistemică) – este acţiunea substanţelor
medicamentoase care se manifestă după absorbţia lor în circuitul
sistemic şi distribuţia lor la locul de acţiune. De exemplu:
remediile antihipertensive (inhibitorii receptorilor angiotenzinici).
 Acţiunea reflectorie – se manifestă în urma stimulării
terminaţinilor nervoase ale pielii sau mucoaselor (extero- sau
interoreceptorilor) după care au loс reacţii reflectorii din partea
organelor localizate la distanţă de contactul substanţelor cu
receptorii sensibili. Exemplu: stimularea chimoreceptorilor
globulului carotidian şi excitarea reflectorie a centrului respirator
din SNC de către lobelină sau cititon.
 Acţiunea directă (primară) – este acţiune asubstanţelor
medicamentoase direct asupra ţesuturilor şi celulelor unor organe
(cord, vase, intestin e.t.c.). Acţiunea, prin care substanţele
medicamentoase modifică funcţa unor organe, acţionând asupra
altora, se numeşte acţiune indirectă (secundară).
 Aciunea de bază – este acţiunea substanţelor medicamentoase
preconizată pentru obţinerea efectului aşteptat în tratamentul
unei afecţiuni date. Toate celelalte acţiuni ale substanţelor
medicamentoase, care apar la administrarea lor în doze
terapeutice, paralel cu сel de bază sunt apreciate ca acţiuni
adverse. Aceste acţiuni des sunt nocive. De exemplu: acidul
acetilsalicilic poate provoca apariţia ulcerelor gastrice sau
duodenale, antibioticele aminoglicozidice – ootoxicitate.
 Acţiune selectivă – acţiunea substanţelor medicamentoase este
direcţionată preponderent asupra unui organ sau factor etiologic
din patogenia unei maladii. De exemplu: oxitocina care î-si
manifestă acţiunea asupra miometrului uterin
 Acţiune centrală – apare în rezultatul acţiunei
substanţelor medicamentoase direct asupra sistemului
nervos central. De exemplu: remediile hipnotice, nootrope,
anxiolitice (tranchilizante) e.t.c.
 Acţiune periferică – este cauzată de acţiunea
substanţelor medicamentoase asupra compartimentelor
sistemului nervos periferic sau asupra unor ţesuturi. De
exemplu: miorelaxantele periferice, vasodilatatoarele
periferice e.t.c.
 Acţiune reversibilă – este caracterizată prin restabilirea
funcţiilor ţesuturilor sau organelor după desfacerea
legăturilor dintre receptori şi substanţele medicamentoase.
 Acţiune ireversibilă – apare ca rezultat al legăturilor
covalente dintre substanţele medicamentoase cu receptorii
specifici. Sunt specifice pentru unele substanţe citostatice
utilizate în tratamentul cancerului.
Factorii ce influenţează procesele farmacodinamice
ale substanţelor medicamentoase.

 dependenţi de proprietăţile substanţelor medicamentoase


(structura chimică, proprietăţile fizico-chimice, doză şi
concentraţia substanţelor medicamentoase);
 dependenţi de forma medicamentoasă şi particularităţile
tehnologice de preparare a ei;
 dependenţi de starea organismului şi particularităţile individuale a
lui (vârstă, gen, factorii genetici, tip constituţional, tip de
alimentare e.t.c.);
 dependenţi de regimul de dozare (administrarea repetată,
utilizarea asociată) a substanţelor medicamentoase şi condiţiile
de utilizare a lor (ritmurile diurne, starea mediului ambian:
temperatura aerului, presiunea atmosferică, starea ecologică şi
epidemiologică a teritoriului, anotimpul la moment).
DOZA
 Acţiunea substanţelor medicamentoase (viteza
dezvoltării efectelor farmacologice, gradul de
exprimare a lor, durăta şi caracterul efectelor)
depind de doza medicamentului. Doza este
cantitatea de medicament necesară pentru o
priză.
 În dependenţă de nivelul lor dozele se divizează
în terapeutice minime, medii şi maxime.
 Terapeutice minime se mai numesc pragale –
este cantitatea minimă de medicament care
provoacă efectul terapeutic minim. De regulă ele
sunt de 2-3 ori mai mici decât cele terapeutice
medii.
DOZA
 Terapeutică medie – este cantitatea de medicament care la majoritatea
pacienţilor provoacă efectul farmacologin necesar. În practica medicală
dozele terapeutice sunt calculate pentru o priză şi doza care pacientul
trebuie să o folisească timp de 24 ore (doza nictimerală). Deoarece
sensibilitatea individuală a pacienţilor faţă de medicamente şi gravitatea
bolilor pot varia, dozele terapeutice sunt exprimate sub formă de limită de
doze. De exemplu: doza unică a diclofenacului constituie de la 0,025 –
0,05. De obicei în timpul utilizării antibioticelor, sulfamidelor şi altor
smedicamente, tratamentul se începe cu utilizarea dozelor de saturaţie
(de atac) – doze ce depăşesc pe cele terapeuice medii. Aceasta se face
pentru a atinge rapid concentraţia înaltă a medicamentului în sânge. După
atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la dozele de susţinere
(menţinere) a efectului. În cazurile utilizarii îndelungate a substanţelor
medicamentoase se indică doza lor pentru o cură de tratament.
DOZE

 Dozele terapeutice maxime se


utilizează în cazurile când dozele
terapeutice medii nu provoacă efecul
dorit. Dozele, care provoacă acţiuni
toxice asupra organismului sunt
denumite doze toxice şi dozele, care
provoacă letalitatea organismului, sunt
denumite doze letale.
Parametrii de Securitate
 Pentru a calcula dozele şi determina limitele lor se
utilizează câţiva parametri de securitate:
 diapazonul terapeutic – este limita dintre doza
terapeutică minimă (DE25) şi doza terapeutică
maximă (DE99).
 Indicele terapeutic – este un indice care în condiţii de
cercetare a unui medicament nou va determina
posibilitatea de utilizare a lui în practica medicală. El
reprezintă în condiţii experimentale raportul dintre
doza letală 50% şi doza terapeutică 50%.
IT = DL50/DE50. In clinică: IT = DT50/DE50
Factorul de securitate FS = DL1/DE99.
 Limita de securitate standard DL1-DE99/DE99×100
THERAPEUTIC INDEX – AN INDEX OF SAFETY

Hypnosis Death
Графическое изображение зависимости эффекта от дозы

Emax
Emax

½ Emax ½ Emax

ED50 ED50 log dozei


 În condiţiile clinice dozele medicamentelor se
calculează individual pentru fiecare pacient în
parte. În dependenţă de greutatea pacientului
se utilzează formula: DI = Dtm/70×m unde
 DI – doza individuală
 Dtm – doza terapeutică medie
 m - greutatea pacientului
 70 – greutatea medie a unui adult
 Calcularea dozelor la copii se face în
dependenţă de doza terapeutică medie pentru
un adult şi relaţia (dozis-factor) – raportul
dintre suprafaţa corpului şi greutatea lui:
 6 luni-1an – 1,8
 1-6 ani - 1,6
 6-10 ani – 1,4
 11-14 ani – 1,2
 Adulţi – 1,0
 Doza pentru adulţi se împarte la 70kg, apoi se
îmulţeşte cu dozis-factor şi greutatea corpului.
Efectele ce apar la administrarea repetată a
substanţelor medicamentase

 Cumularea (din lat. Cumulatio –


majorare, acumulare) – este acumularea
în organism a principiilor farmacologic
activi sau a efectelor provocate de ei.
Respectiv cumularea poate fi:
 Cumulare materială
 Cumulare funcţională
 Toleranţă
 Tahifilaxie
 Dependenţă (psihică şi/sau fizică)
Efectele ce apar la administrarea repetată a substanţelor

medicamentase

 Cumularea materială – este cumularea cantitativă a


medicamentului în organism care apare la administrarea
repetată a medicamentelor din cauza dereglării proceselor de
biotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism,
sau legării intensive a lor de proteinele plasmatice, sau
depozitării intensive în unele ţesuturi. Aceste dereglări mai des
sunt provocate de patologiile ficatului (ciroză, hepatite) sau
rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite).
 Dacă la administrarea repetată a medicamentului se observă
cumularea efectului fără majorarea concentraţiei plasmatice a
lui, acest fenomen se numeşte cumulare funcţională. Acest
tip de cumulare are loc la administrarea repetată a alcoolului.
Psihoza alcoolică se menţine şi în lipsa alcolului în organism.
Cumularea funcţională este caracterisitică şi pentru inhibitorii
MAO.
Efectele ce apar la administrarea repetată a
substanţelor medicamentase

 Toleranţa (din lat. Tolerantia – răbdare) - este


micşorarea efectului la administrarea repetată
a medicamentului în aceiaşi doză.
 Tahifilaxia (din greac tachys – rapid, phylaxia-
apărare) – este o dezvoltare rapidă a
toleranţei la administrarea repetată a
medicamentelor în intervale mici de timp (0-15
minute). Este bine cunoscută tahifilaxia la
efedrină, care este provocată de epuizarea
mediatorului din terminaţiunile simpatice
adrenergice.
Efectele ce apar la administrarea repetată a
substanţelor medicamentase

 Dependenţa – este o necesitate imperioasă în


utilizarea permanentă sau periodică a anumitor
substanţe medicamentoase sau unei grupe de
medicamente.
 Dependenţa medicamentoasă poate fi psihică şi fizică.
Dependenţa psihică – se caracterizează prin
înrăutăţirea bruscă a dispoziţiei, instalarea unui
disconfort emoţional, sesizării unei oboseli din cauza
întreruperii utilizării medicamentului. Mai des apare
dependenţa la utilizarea nicotinei sau cânepei indiene
(marecuana) prin fumat, cocainei şi altor
psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c
Efectele ce apar la administrarea repetată a
substanţelor medicamentase

 Dependenţa fizică – se caracterizează nu numai prin


disconfortul emoţional dai şi prin instalarea sindromului
de abstinenţă. Este caracteristică pentru heroină,
morfină, barbiturice, alcool. Dependenţa
medicamentoasă des se asociază cu toleranţa, în
aceste cazuri este necesar de marit doza pentru a
obţine efectul aşteptat. Utilizarea substanţelor cu
scopul de obţinere a efectului de confuzie mentală se
numeşte toxicomanie. Narcomania este o varietate a
toxicomaniei când în calitate de substanţă confuzivă
se utilizează remediile ce provoacă dependenţă
medicamentoase (remedii opioide) supuse evidenţei.
Administrarea combinată a
medicamentelor.
 La administrarea combinată a medicamentelor acţiunea lor poate
să crească (sinergism) sau să se diminueze (antagonism).
 Sinergismul – (din grecă syn – împreună, erg – lucru) – este
acţiunea unidirecţională a două sau mai multe medicamente, la
care se determină o exprimare mai evidentă a afectului decât la
administrarea fiecărui medicament aparte. Sinergismul poate fi în
două forme: sumar şi aditiv.
 Sinergismul sumar apare la administrarea substanţelor
medicamentoase cu acţiune pe aceleaşi substraturi şi este egal
cu suma efectelor substanţelor administrate aparte. De exemplu:
se sumează efectul vasoconstrictor şi hipertensiv al
norepinefrinei şi fenilefrinei.
 Atucni când în urma administrării a două substanţe efectul final
este cu mult mai mare decât cel sumar se vorbeşte despre
sinergismul aditiv sau potenţiat.
Administrarea combinată a
medicamentelor
 Antagonismul (din greacă anti – contra, agon – luptă)
este micşorarea sau înlăturarea completă a efectului
farmacologic unei substanţe medicamentoase de către
alta la administrarea lor concomitentă.
 Fenomenele de antagonism sunt utilizate în practica
medicală pentru tratamentul inoxicaţiilor sau pentru
înlăturarea efectelor adverse a medicamentelor.
 Se deosebesc următoarele tipuri de antagonism.
 Antagonismul direct funcţional, se dezvoltă în
cazurile când substanţele medicamentoase provoacă
efecte contrare acţionând pe acelaşi substraturi
biologice (receptori, fermenţi, sisteme de transport).
Antagonişti funcţionali direcţi sunt beta-
adrenomimeticele şi beta-adrenoblocantele.
Compounds Have Different Affinities for the Same Receptor

1.00 Kd=0.5
Kd=1
kd=5
0.75
[DR]/RT

0.50

0.25

0.00
0.01 0.10 1.00 10.00 100.00

[D]
Types of Receptor Antagonists

Competitive Noncompetitive
 Antagonismul indirect funcţional se dezvoltă în cazurile când
substanţele medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând asupra
unui organ dar acţiunea lor se realizează prin diferite mecanisme. De
exemplu: aceclidina (măreşte tonusul musculaturii netede stimulând M-
colinoreceptorii) şi papaverina (mişorează tonusul musculaturii netede
prin acţiunea directă asupra lor).
 Antagonismul fizic – apare în rezultatul interacţiunii fizice a
substanţelor medicamentoase, atunci când absorbţia unei substanţe este
influenţată de alta. Ca rezultat se formează complecşi care greu se
absorb. De exemplu: absorbţia substanţelor medicamentoase şi toxinelor
pe suprafaţa cărbunelui medical.
 Antagonismul chimic – apare în rezultatul reacţiilor chimice dintre
medicamente, ca rezultat se formează compuşi inactivi. Antagoniştii care
acţionează în aşa fel se numesc antidoţi. De exemplu în intoxicaţia cu
compuşi de seleniu, mercur şi plumb se utilizează tiosulfatul de sodiu, ca
rezultat al reacţiilor chimice se formează sulfiţi ne toxici. În intoxicaţia cu
heparină sa uilizează protamina sulfat.
10
Agonists and antagonists
 agonist has affinity plus intrinsic activity
 antagonist has affinity but no intrinsic activity
 partial agonist has affinity and less intrinsic activity
 competitive antagonists can be overcome

2004-2005
8
Dose response curves
quantal dose response curves (used in populations, response is yes/no)

Therapeutic index =Toxic Dose50/Effective Dose50


2004-2005 (TD50/ED50)