Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
F A R M A C O D I N A M I A G E N E R A L A
1
sunt: neurotransmiţătorii, hormonii, autacoizii sau alţi compuşi activi biologic, proprii
organismului.
Majoritatea farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleici şi pot avea funcţii
enzimatice, în sens de biocatalizatori, funcţii de transport prin membrane sau pot reprezenta
componente structurale importante pentru biologia celulară.
Dacă un farmacoreceptor este un component al unui sistem funcţional răspândit în
mai multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi
resimţit în la nivelul întregului organism. Dacă receptorul este propriu unei anumite categorii
de celule, efectul se va resimţi doar la nivelul ţesutului corespunzător. Intervenţia la nivelul
unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar în acelaşi timp poate
prezenta şi un risc major al unor reacţii toxice severe.
Interacţiunea medicamentului cu receptorul este posibilă datorită faptului că pe
suprafaţa macromoleculei receptorului există un sediu de legare, complementar din punct
de vedere chimic, electric sau spaţial cu molecula medicamentoasă, ceea ce face ca
receptorul să recunoscă în mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva moleculă.
Prin analiza relaţiilor între structura chimică şi activitatea unor medicamente s-au putut
stabili caracteristicile indispensabile pentru fixare, adică pentru acţionarea receptorilor şi
prin deducţie, caracteristicile suprafeţei active a acestora.
În general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se
bazează pe forţe de atracţie electrostatică, punti de hidrogen, forte van der Waals, care
consolidează mai mult sau mai puţin complexul, făcându-l să reziste la energia agitaţiei
termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legându-se si deslegându-se
de pe receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, între medicament şi farmacoreceptor se
formează legături covalente, puternice, care conduc la formarea de complexe stabile,
determinand un efect prelungit, uneori toxic. Medicamentele ce conţin ioni metalici pot
forma complexe coordinative la nivelul sediilor de legare de pe suprafaţa macromoleculei
receptor.
Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori reprezinta
afinitatea medicamentului.
M e d i c a m e n t e a g o n i s t e sunt substantele medicamentoase care au
capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declanşează o secvenţă de
procese fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. În acest caz medicamentul
are pe lânga afinitate si o activitate intrinseca, adică provoaca fenomene cu repercusiuni
functionale. Se presupune ca declansarea fenomenelor functionale se datoreaza initial unor
modificari conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interacţiunii cu
molecula de medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de
permeabilitate a membranei, de activitate enzimatica, modificări ale unor mecanisme
transportoare.
2
M e d i c a m e n t e l e a n t a g o n i s t e au de asemenea afinitate pentru
receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta şi ca urmare nu pot declanşa mecanisme
amplificatoare şi fenomene cu consecinţe funcţionale, responsabile de activitate biologica.
Ele împiedică însă fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentru
receptorul respectiv, precum şi a medicamentelor agoniste, întrucăt intra in competitie cu
acestea pentru sediul de legare de pe macromoleculele receptoare. Prin urmare,
medicamentele antagoniste împiedică efectul moleculelor agoniste.
Urmatoarea schema reprezinta comportarea medicamentelor antagoniste si agoniste
- A si respectiv B - la nivelul receptorilor R.
Tipuri de farmacoreceptori
3
- un sistem efector, constând într-un canal ionic sau o enzimă membranare.
Agonistul se fixează pe suprafaţa externă a primei proteine cu funcţie
receptoare propriu-zisă pe care o activează, determinând o modificarea conformaţională
care se transmite la o proteină G (există mai multe tipuri de proteine G). Proteina G se
cuplează apoi fie pozitiv (stimulator), fie negativ (inhibitor), cu o enzimă membranară,
capabilă să pună în funcţiune anumiţi metaboliţi celulari majori, denumiţi mesageri secunzi
(mesagerii primi ai informaţiei sunt reprezentaţi de moleculele care interacţionează cu
receptorii).
Principalele enzime membranare care pun în funcţiune mesageri secunzi sunt
adenilat-ciclaza şi fosfolipaza C.
Adenilat-ciclaza catalizează transformarea ATP în AMPc (adenozin monofosfat
ciclic). Adenilatul ciclic este un mesager secund care activează protein-kinaze specifice,
declanşând astfel procese de fosforilare şi activare enzimatică secvenţială.
Fosfolipaza C este o enzimă membranară care descompune fosfatidilinozitolul în
inozitoltrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG). Aceşti metaboliţi reprezintă un sistem mesager
secund, care funcţionează astfel:
ITP stimulează eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul, cuplat cu
calmodulina (o proteină specifică), activează anumite protein-kinaze, care catalizează apoi
fosforilări consecutive în lanţ.
DAG, împreună cu ionii de calciu activează protein-kinaza C, o altă enzimă
fosforilantă;
Funcţionarea acestor sisteme mesagere secunde, reprezentate de adenilatul ciclic şi
de ITP-DAG/Ca2+ poate fi modificată, ca urmare a activării anumitor farmacoreceptori
specifici, de către catecolamine, serotonină, acetilcolină, peptidele opioide, astfel
manifestându-se o parte din efectele acestor neurotransmiţători.
4
solubile în grăsimi şi pătrund cu uşurinţă în celulele ţintă. Aceşti receptori au o structură
complexă, fiind alcătuiţi dintr-o porţiune nespecifică ce conţine o secvenţă de aminoacizi
comună şi 3 domenii funcţionale specifice. Primele două domenii sunt situate în aceleaşi
două poziţii relative pentru toţi receptorii.
un domeniul care leagă molecula agonistă şi este cuprins în regiunea carboxi-
terminală;
al doilea domeniu, prin care se realizează legarea de ADN se află în porţiunea de
mijloc a proteinei;
al treilea domeniu este reprezentat de regiunea ce conţine grupa amino-terminală şi
are funcţia de reglare a transcripţiei genice.
Moleculele de agonist care trec prin membrană şi ajung în celulă se leagă de
receptorii nucleari specifici. Consecutiv, aceştia sunt activaţi şi complexul agonist-receptor
se fixează de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un
proces de dimerizare a receptorului şi de rearanjare a cromatinei. Receptorii de acest tip pot
fi homodimeri (receptorii pentru glucocorticoizi, mineralicorticoizi, androgeni, progesteron)
sau heterodimeri (receptorii pentru hormonii tiroidieni, vitataminele D, acizii retinoici).
Legarea de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari
acţionând ca factori de transcripţie. Efectul final se datorează modificării sintezei unor
proteine enzimatice sau de altă natură.
Reactivitatea tisulară la medicamente este influenţată de mecanisme de reglare care
intervin mai ales în cazul receptorilor pentru care există agonişti endogeni.
Un factor de reglare important este echilibrul ionic. În anumite cazuri (receptorii
dopaminergici şi al peptidelor opioide), legarea agonistului este condiţionată de o
concentraţia optimă a ionilor de Na. Agoniştii, prin prezenţa sau absenţa lor pot regla
capacitatea de fixare a receptorilor, funcţionalitatea şi numărul lor. Minusul cronic de agonist
face să crească reactivitatea tisulară la acesta, după cum plusul diminuează reactivitatea.
5
Prin urmare: efectul este proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor
disponibili şi afinitatea pentru receptori.
Reprezentând grafic variaţia efectului în funcţie de doza de medicament (adică
relaţia doză-efect) se obţine o curbă hiperbolică cu convexitatea în sus (A). Reprezentarea
grafic variaţia efectului în funcţie de logaritm din doza de medicament se obţine o curbă
sigmoidă (B), care are avantajul de a cuprinde un domeniu de doze mai larg şi de a permite
detalierea datelor referitoare la dozele mici.
Fig.3. Curba hiperbolică doză - efect (A) şi curba sigmoidă log (doză – efect). Curba
sigmoidă are avantajul că permite redarea unui domeniu mai larg de doze şi, în acelaşi
timp, permite detalierea datelor corespunzoare dozelor mici.
6
activitatea intrinsecă a unui agonist deplin este 1, iar a unui antagonist este 0. Activitatea
intrinsecă este comparativă cu constanta Michaelis (Km) a enzimelor.
Pentru anumiţi receptori au fost descrise suprafeţe de fixare multiple, active sau
inactive, care pot fi independente sau în interrelaţie prin modificări alosterice. Acestea
complică relaţia doză-efect, dar poate explica anumite particularităţi ale acestora.
7
Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii
respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica
functia acestor pompe la nivelul miocardului.
Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre
celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament
antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid.