Sunteți pe pagina 1din 7

CURS II

Farmacodinamia generala
Parte a farmacologiei ce studiaza efectele induse de o substanta medicamentoasa si mecanismele de
producere a acestor efecte la nivelul sistemelor biologice.
Orice substanta medicamentoasa interactioneaza cu moleculele materiei vii atat prin mecanisme
specifice (de cele mai multe ori) cat si prin mecanisme nespecifice.
Efectele medicamentele se manifesta ca urmare a interactiunii intre molecula de medicament si
moleculele matricii vii dar actiunea medicamentului la nivelul intregului organism este un rezultat al nodului
cum influenteaza medicamentele sistemele de control ale organismului: SNC, SN vegetativ, Sist endocrin.
Modul cum un medicament influenteaza un anume aparat sau sistem depinde si de numarul de receptori
pentru medicamentul respectiv la nivelul structurii anatomice respective.
Efectul unei anume substante medicamentoase este dependent de doza administrata.
Efectul maximal este determinat de numarul de receptori farmacodinamici ce exista in organism.
Avantajele curbei sunt date de intevalul 20-80% din intensitatea efectului farmacodinamic este data de
curba ce este o dreapta.
DE50 (doza eficienta 50) este doza necesara pt a produce jumatate din intensitatea efectului maximal.
Un alt parametru este reprezentat de potenta unei anume medicament care reprezinta intervalul dozelor
eficace.
O substanta medicamentoasa are o potenta cu atat mai mare cu cat doza la care avem efect
farmacodinamic este mai mica.
Exista medicamente care au aceeasi intensitate maxima de actiune, curba atinge acelasi maxim dar
potentele lor sunt diferite. Ele se deosebesc prin afinitatea lor pt receptorii farmacologici (molecule endogene
de regula proteine, cu care substantele medicamentoase formeaza complexe prin legaturi chimice de tin vanDer
Wals, legaturi ce se pot desface foarte usor).
Pe suprafata farmacoreceptorilor se gasesc zone de care se leaga substantele medicamentoase (zone
numite situsuri receptoare)
Capacitatea unei substante medicamentoase de a se lega specific de un anume farmacoreceptor s.n
afinitate.
Afinitatea este de 2 feluri:
-substante de tip agonist (substante ce au afinitate pt un anume receptor, activarea receptorului
farmacodinamic)
-substante de tip antagonist /blocante ( au structura spatiala care permite legarea de situsul receptor dar
activeaza receptorul).
Exista a 3-a categorie de substante medicamentoase definite agonisti partiali (au afinitate pt un anume
receptor farmacodinamic dar activitatea intrinseca e mai mica decat a substantei agoniste totale; intensitatea
efectului maximal pt o astfel de substanta este mai mica decat in cazul administrarii unui agonist total; adica
daca agonistul total ocupa toti receptorii farmacodinamici nu se obtine efect maximal).

Agonisti partiali daca se administreaza impreuna cu un agonist total vor deplasa curba lnD (log natural
Doza) efect a agonistului deplin la stranga pentru dozele mici si respectiv la dreapta pt dozele mari.
Deplaseaza la stanga pt ca actioneaza pe receptorii farmacodinamici liberi si sumeaza efectul cu cel
produs de agonistul deplin.
La dozele mari agonistul deplin trebuie sa realizeze concentratii ridicate la nivelul receptorului pt a
indeparta prin mecanism competitiv, agonist partial de la nivelul receptorilor farmacodinamici si a putea
produce efect maximal.
Tipuri de receptori farmacodinamici
1.dupa localizare
-receptori membranari
-receptori intracelulari
-intracitoplasmatici
-nucleari
2.dupa tipul structural
-receptori canale ionice
-receptori enzimatici
-receptori cuplati cu proteine G
-receptori nucleari
Receptori tip canale ionice
Structuri transmembranare ce strabat mbr bimolecular fosfolipidica celulara de 4-5 ori si marginesc cu
canal ionic.
Ex: -receptori colinergic tip nicotinic ce are in centrul sau un canal de sodiu.
-receptor GABA-ergic are in centru un canal de clor
Actionarea unui situs receptor de la nivelul unui canal ionic duce la deschiderea/ inchiderea canalului
ionic respcetiv cu genomene de depolarizare si excitatie sau cu fenomenele de hiperpolarizare si inhibitie.
Perioada de latenta intre fixarea medicamentului de canalul ionic si aparitia efectului este foarte mica
(milisecunde) motiv pentru care produc efecte foarte rapide.
Receptori enzimatici
Polipeptide alcatuite dintr-un situs receptor extracelular, o portiune de mici dimensiuni transmembranara
si o portiune intracitoplasmatica cu functie enzimatica.
Fixarea agonistului pe situsul extracelular duce la modificari conformationale ale receptorului cu
activitatea functiei enzimatice a portiunii intracitoplasmatic si declansarea de efecte metabolice.
Ex: receptori pt insulina, pt factor de crestere epidermica, pt factor de crestere derivat din plachete.
Receptori cuplati cu proteine G
Se numesc receptori in serpentina pt ca lantul polipeptidic traverseaza membrana si formeaza astfel 7
segmente transmembranare .

Situsul de legare se gaseste de obicei in zona segmentului 3 transmembranar pe portiunea extracelulalra


a acestuia iar pe ansa a 3-a intracelulara acest receptor interactioneaza cu proteina G.
Cuplarea medicamentelor produce modificari conformationale ce vor duce la activarea proteine G a
caror functie depinde de GTP.
Activarea acestor receptori prin cuplarea cu proteina G duc la amplificarea efectului respectiv.
Exista mai multe tipuri de proteine G:
-proteina Gs stimuleaza activitatea adenilatciclazei si creste cantitatea de AMPc.
-proteina Gi este inversul proteine Gs
-proteina Gq stimuleaza activitatea fosfolipazei A2 ce mobileaza acidul arahidonic de la mbr celulare.
AMPc rezultat ca urmare a proteinei Gs actioneaza ca mesager secund si induce procese metabolice
intracelulare responsabile de efectul farmacodinamic.
Poate Gq influenteaza sistemul inozitol trifosfat care actioneaza ca mesager secund.
Adenilat-ciclaza: enzima intracelulara ce catalizeaza transformarea ATP AMPc care se metabolizeaza
in adenom monofosfat de catre enzima fosfodiesteroza.
Fosfolipaza C e o enzima membranara care hidrolizeaza fosfatidil inozitol difosfatul in inozitol /
trifosfat si diacil glicerol.
Inozitol trifosfat elibereaza Ca din depozitele intracelulare; activeaza calmodeina si proteinchinaze
responsabile de raspuns farmacodinamic specific.
Latenta medicamentului ce actioneaza prin intermediul receptorilor cuplati cu proteina G e de ordinul
sec.
Ex: receptori adrenergici, muscarinici, serotoninergici, histaminergici
Receptori nucleari
Au o componenta citoplasmatica efectueaza pe care se afla situsul receptor pt medicamente/ hormoni
care in momentul cuplarii din receptor se desprinde un fragment proteic iar ce ramane din receptor +
medic/hormoni se duc la nucleul unde modifica sinteza de ADN/ARN- mesager modificand sinteaza proteica
intracitoplasmatica cu sinteza unei proteine specifice care determina efectul farmacodinamic.
Ex: hormoni glucocorticoizi
Acest mecanism e un mecanism de amplificare a efectului substantei medicamentoase iar pt acesti
receptori latenta este de 2-4 ore dar si persistenta efectului e mai mare el fiind prezent chiar dupa ce
medicamentul numai e in plasma.
Intensitatea efectului depinde si de nr de receptori pt medicamente respectiv in organul respectiv.
Exista particularitati de raspuns la administrarea unui anume medicament.
Factori fiziologici care pot influenta activitatea de actiune a unui medicament:
-greutate si suprafata corporala
-varsta
-sarcina/ perioada alaptare.

Stari patologice ce pot influenta activitatea de actiune a unui medicament:


-insuficienta hepatica/ renala e redusa euprarea unui anume medicament ceea ce creste toxicitatea lui.
-influenta ordin psihic: efect placebo sau efect nocebo (aparitia de reactii adverse la administrarea unei
substante placebo).
Intensitatea efectului se poate modifica pe parcursul tratamentului; daca administram mult toleranta
(ex. Analgezice, sedative, hipnotice, laxative).
Aici se necesita cresterea dozei.
Atunci cand reactivitatea unei substante medicamentoase se reduce rapid fenomenul s.n. tahifilapsie
(ex.efidrina).
Aceste fenomene sunt consecinta unor fenomene adaptative ce apar la nivelul receptorilor
farmacodinamici.

Farmacotoxicologie generala
Se ocupa cu studiul reactiilor adverse (nocive pt sanatate) ce apar la administrarea medicamentelor la
doze folosite uzual in scop profilactic/ terapeutic.
Frecventa reactiilor adverse e in functie de medicamente dar si de organism tratat in functie de
caracteristicile fiziologice sau patologice.
Reactiile adverse pot fi considerate frecvente daca apar la >10% din pacienti, ocazionale 1-10% , rare la
mai putin de 1% , f rare la < 0,1% si respectiv necuantificabile.
Medicamentele genereaza astazi o intreaga patologie denumita patologie iatrogena.
Cat medicamentele produc reactii adverse cu incidenta mare aceste reactii adverse pot fi descoperite
inainte de introducerea medicamentului in clinica.
Reactiile adverse f rare si cele necuantificate nu se pot descoperi decat dupa introducerea
medicamentelor prin sistemul numit farmacovigilenta (fiecare medic are obligatia sa raporteze reactiile adverse
aparute la un medicament catre agentia nationala a medicamentului.)
Reactiile adverse pot fi in functie de mecanismul de producere:
-reactii adverse toxice
-reactii adverse idiosincrazic
-reactii adverse alergice
-reactii adverse de tip dependenta (tip particular)
Reactii adverse tip toxic
Sunt dependete de doza; cu cat doza mai mare cu atat frecventa reactiilor adverse creste.
Pt a aprecia dpdv a reactiilor adverse de tip toxic o substanta medicamentoasa s-a definit un parametru
numit indice terapeutic (IT = (DL50/ DE50) > 10 )
DE50= doza eficienta 50

DL50= doza letala 50; doza la care mor 50% din animalele lotului de evidenta.
Exceptie: digitalicele au IT 2,8-3,2; substantele tip imunodeprimant IT<10; subst tip antineoplazic 3-6.
Efectele dismorfogene si teratogene; efectele mutagene si efectele cancerigene
Efectele dismorfogene constau in aparitia defectelor morfologice la produsul de conceptie cand
administram la femeia insarcinata.
Cand efectul este major si apar anomalii anatomice efectul sn teratogen (aparitia focomeliei la
administrarea de talidomida )
Efectele mutagene constau in producerea de catre un medicament a unor mutatii genetice cu afectarea
fenotipului chiar dupa mai multe generatii. Sunt sigur mutagene citostaticele anticanceroase si imunosupresive.
Efectele adverse cancerigene constau in aparitia de neoplazii sub actiunea unor medicamente. In mod
normal medicamentele probate a fi cancerigene la animale nu se introduc.
Exceptie: substantele antineoplazice, imunosupresoarele, medicamentele ce nu dau neoplazii la animale
de laborator dar datorita metabolimelor diferite intre specii pot produce.
Reactia adversa idiosincrazica apare dupa administrarea substantelor medicamentoase in doze obisnuite
la persoane cu sensibilitate crescuta determinanta genetic.
Exemple: apnee toxica; hemolica la administrarea de sulfamide, fenacetina.
Reactia adversa alergica
Efecte nocive induse de medicamente care apar prin mecanism imun.Trebuie ca persoana sa ia contact
cu minim 7-14 zile fata de momentul la care se manifesta efectul si reactia alergica sa raspunda la terapia
antialergica adica la administrarea de antihistamina H1 si hormoni glucocorticoizi.
Reactiile adverse de tip alergic implica formare complexe Ag-Ac. Molecula de medicament actioneaza
ca o haptena care se fixeaza pe suprafata celulelor care devin astfel non-self si determina sinteaza de Ac
fenomen numit sensibilizare.
Exista 4 tipuri:
-reactia alergica tip I : anafilactica. Apare dupa cuplarea Ag (medicamente sau metabolit al lui cu Ac IgE
de pe suprafata mastocitelor si bazofilelor).
Dupla cuplare din celule se descarca histamina, prostaglandine, serotonina, leucotriene ce determina VD
marcata, hipotensiune, permeabilizarea vasculara , edeme si bronhospasm.
Clinic exista:
-forme minore : eruptie cutanata
-forme medii: bronhospasm
-forma gravaa: soc anafilactic : hipotensiune cu sistolica 60-70mmHg + edem glotic+
bronhospasm
Tratementul socului anafilactic: adrenalina iv + cortizon injectabil iv+ /- antihistaminic H1 iv.
Se injecteaza cu seringe separate.

-reactie alergica de tip II: citotixice: se produc prin formare de Ac tip IgG sau IgM impotriva celulelor
pe suprafata carora s-au fixat medicamente cuplate cu proteine.
Ex: anemii hemolitice autoimune
-reactie alergica tip III: complexe imune. Presupune formarea CIC formate din Ag medicamentoase si
Ac IgG sau IgM . CIC se fixeaza in vasele de mici dimensiuni cu formare granuloame si activarea
complementului si fenomene inflamatorii locale.
Ex:vasculite, glomerulonefrite, boala serului, eritem polimorf; sunt produse de peniciline, sulfamide,
fenitoina, barbituricele.
-reactiile alergice de tip IV: intarziate/ mediate celular. Apar dupa sensibilizarea limfocitelor T cu
eliberare de limfokine.
Ex: dermatita de contact/ alergice.
Contactul cutanat cu o astfel de substanta duce la aparitia dupa 24-48h la locul de contact a unui eritem
urmat de edem si veziculatii. Efectul apare ca urmare a acumularii de molecule de medicament cu proteine din
tegument.
Diagnosticul se face prin:
-teste epicutane
-teste de transformare limfoblastica
Pt a evitareactiile alergice de tip major trebuie o anamneze foarte buna.
Toxicomanie si dependenta
Forme particulare de reactii adverse tip toxic.
Apar dupa doze mari si administrari indelungate de substante cu efect psihofarmacologic de tipul
sedativelor, stimulante psihomotorii si halucinogenelor.
Ex: morfina, heroina, amfetaminele, cocainele, cofeinele, nicotina, barbiturice, benzadiaopine, hasis,
marihuana.
Toxicomania si dependenta presunune 4 tipuri de manifestari:
1.dependenta psihica : stare psihica ce il face sa doreaasca consum in mod repetat pt a obtine efect
euforic desi indivudul stie ca ii face rau.
2.dependenta fizica: la intreruperea brusca individul dezvolta sindrom de abstinenta.
3.toleranta: consta in diminuarea progresiva a efectelui obtinut prin administrare repetata si impune
cresterea dozei pt a obtine efectul dorit.
Dpdv al mecanismului:
-toleranta este farmacodinamica
-toleranta este cinetica
Toleranta farmacodinamica : modificarile la nivelul receptorilor opioizi ce reduc nr acestora si astfel e
neceasar sa crestem doza.

Toleranta farmacocinetica apare la barbiturice si e determinanta de fenomenul de inductie enzimatica.


4.psihotoxicitate: modificari comportamentului persoanei respective cu modificari ale valorilor morale si
sociale acceptate ai el poate sa treaca la furt , prostitutie , omor pt a-si putea producura drogul.
Tratamentul dependentei presupune o componenta medicala ( pt abstitenta ce e cu atat mai intens cu cat
medicamentul are T1/2 mai scurt si atunsi se inlocuieste medicamentul cu altul cu T1/2 lung) si o componenta
psihoterapeutica.