2. IMUNITATEA NNSCUT Sistemul imun este format din dou componente: imunitatea nnscut i imunitatea adaptativ.

Imunitatea nnscut sau nespecific grupeaz mecanismele imune care formeaz prima linie de aprare mpotriva infeciilor. Acest tip de rspuns imun nu este specific unui antigen. Aceste mecanisme de aprare sunt prezente nainte de contactul organismului cu agentul agresor, iar aciunea lor ofer rgazul intrrii n funciune a rspunsului imun adaptativ. Imunitatea nnscut este motenit de la prini i nu mai poate fi influenat pn la sfritul vieii. Ea este antigen independent i nu prezint memorie imunologic. Imunitatea adaptativ sau specific se refer la rezistena organismului fa de agenii micro ieni. Este imunitatea selectiv, cnd rspunsul imun este diri!at e"clusiv mpotriva structurilor factorului declanator, structuri denumite antigene. Imunitatea nespecific sau nnscut C"mp"nenta ce#u#a$ #olimorfonucleare neutrofile $#%&' %acrofage $%(' )elule natural *iller $&+' )elule dendritice ,izozimul Sistemul complement #roperdina #roteina ) reactiv $#)/' 0psoninele 1 )2 Interferonul Imunitatea specific, c ti!at sau adaptativ ,imfocite - $,-' ,imfocite . $,.'

C"mp"nenta um"$a#

Anticorpii $Ac' secretai de plasmocite

Imunitatea nnscut sau nespecific este asigurat de: .arierele anatomice cu rol protector $tegumente, mucoasa intestinal, respiratorie'. Enzimele din secreiile e"ocrine 1 lizozimul, actericina. %ucusul care acoper mucoasele. p34ul acid al sucului gastric, care mpiedic colonizarea acteriilor. )olicinele produse de flora saprofit din intestin. -emperatura corpului 4 prin declanarea reaciei fe rile. #resiunea mare a 05 n alveolele pulmonare ce in6i dezvoltarea germenilor anaero i. /spunsul inflamator i reacia sistemic postagresiv $/S#A'. /ezistena la unele infecii 1 prin celulele cu rol fagocitar: #%&, %(. 3emostaz. #ractic, imunitatea nnscut nespecific se refer la toate componentele sistemului imun pe care organismul le posed nc de la natere i const dintr4o serie de factori care sunt operaionali mpotriva oricrui antigen. Aceste structuri reprezint prima linie de aprare mpotriva microorganismelor cu potenial patogen. Inte!$itatea te!umentu#ui i muc"ase#"$

%eninerea intact a tegumentului i a mucoaselor asigur prima arier de protecie antiinfecioas. ,eziunile de grata! sau plgile constituie pori de intrare n special pentru microorganismele patogene acteriene. #rin intermediul soluiilor de continuitate 1 escoriaii, nepturi de insecte, mucturi de animale, tatua!e, piercinguri 1 pot ptrunde n organism diveri ageni patogeni de natur viral: 3I8, virusuri 6epatitice $., ), 9', ar ovirusuri, etc. En%ime#e, sec$e&ia de mucus i p'(u# acid )elulele epiteliale de la nivel respirator i digestiv au capacitatea de a secreta mucus. Acesta este o su stan vscoas, ce conine anumite tipuri de glicoproteine, numite mucine. %ucinele mpiedic ataarea agenilor patogeni de celulele epiteliale. %icarea sincron a cililor vi ratili la nivelul tractului respirator favorizeaz eliminarea secreiilor. Acelai rol l au strnutul i tusea, cu e"pectoraia patogenilor. )on!unctiva ocular se apr prin umectarea cu lacrimi, care conin lizozim 1 enzim cu aciune actericid. %ucoasele se mai apr i prin p34ul acid al secreiilor locale: gastrice, vaginale, urinare. )#"$a mic$"*ian fi%i"#"!ic Att tegumentul, ct i mucoasele se apr prin microflora saprofit, constituit din micro i nepatogeni, care mpiedic multiplicarea i ptrunderea n circulaia sistemic a antigenelor. (lora normal se opune multiplicrii florei patogene prin: competiia pe acelai receptor celular i pe acelai su strat nutritiv, secreie de produi secundari to"ici, stimularea sistemului imun. 9ac agentul patogen a ptruns n interiorul organismului, se activeaz cea de4a doua linie de aprare care este reprezentat de o serie de celule i molecule care vor determina liza antigenic. Ele intr n aciune foarte rapid, neinnd cont de specificitatea antigenic. Ce#u#e#e imp#icate n $spunsu# imun nnscut Polimorfonuclearele neutrofile (PMN) sunt celule provenite din celulele stem 6ematopoietice, fiind cele mai numeroase elemente ale formulei leucocitare $:;4<;= sau n valori a solute 5>;;4 >;;;?mm2'. 9urata de via n circulaia sistemic este de 5@ ore. #%& intervin n aprarea nespecific mpotriva acteriilor e"tracelulare, pe care le fagociteaz i le diger datorit ec6ipamentului enzimatic coninut n lizozomi. &eutrofilele str at endoteliul capilar $diapedez' i se deplaseaz direcionat $c6emotactism' pentru a putea a!unge la nivelul esutului infectat. (agocitoza este un mecanism defensiv eficient fa de diveri ageni patogeni. Acest proces se desfoar prin intermediul fagocitelor. E"ist dou tipuri de fagocite: #%& i %(. Acestea distrug antigenele la nivel intracelular, prin eli erarea de enzime 6idrolitice i radicali de o"igen. Spre deose ire de #%& i %(, celulele &+ distrug Ag corpusculate $celule self devenite non4 self' fr s le fagocitezeA ele eli ereaz n spaiul e"tracelular proteinaze $de tipul perforinelor'. ,imfocitele &+ intervin n primele momente ale unei infecii virale i elimin o parte dintre celulele self infectate. )elulele &+ recunosc i distrug i celulele tumorale. Bn acest timp prolifereaz clonele de ,. i ,- Ag4specifice. /ecunoatererea celulei int de ctre &+ este imunologic nespecific.

Macrofagele (MF) provin din mduva osoas 6ematogen, avnd drept precursori monocitele, care se sta ilizeaz la nivelul esuturilor ca macrofage mature, constituind sistemul monocitmacrofag. %( se gsesc la nivelul tuturor esuturilor: 1 esutul con!unctivA 1 mem rana azal a vaselor de snge de cali ru micA 1 alveole pulmonare 4 macrofagele alveolareA 1 ficatul 4 celulele +upfferA 1 sinusoidele spleniceA 1 ganglionii limfaticiA 1 glomerulii renaliA 1 S&) 4 microgliaA 1 oase 4 osteoclastele. %( au o durat mare de via $pn la 5 ani'. )onin o cantitate important de reticul endoplasmic rugos $/E/' i mitocondrii. Ele fagociteaz nu numai acterii, ci i 6ematii m trnite, resturi celulare, fi re degradate. 9e asemenea, ele pot prezenta antigene limfocitelor -, !ucnd astfel un rol important n aprarea imun specific $rol de celule A#)'. Apoptoza $moartea celular programat' este o component esenial a dezvoltrii em rionare i de meninere a statusului fiziologic al organismului. )elulele apoptotice tre uie s fie eliminate prin fagocitozA ele sunt recunoscute de ctre %( prin intermediul unor receptori de mem ran. Bn focarul infecios fagocitele sunt atrase de factori de origine acterian i factori c6emotactici ce apar n cursul rspunsului inflamator $)>a, *alicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din meta olismul acidului ara6idonic: prostaglandine, trom o"an A 5, leucotriene'. (agocitele prsesc capilarele prin diapedez. 9up aderarea Ag la suprafaa #%& sau a %(, semnalul rezultat iniiaz faza de nglo are a Ag prin activarea sistemului contractil de actin4 miozin care emite pseudopode ce vor ncon!ura Ag pn ce acesta este complet nglo at ntr4o vacuol $fagozom'. (agozomul va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor declana digestia. -otodat are loc e"plozia respiratorie 1 un termen ce denumete o activare puternic a meta olismului o"idativ al #%&. 9istrugerea Ag se desfoar prin dou mecanisme: su aciunea enzimelor lizozomale prin intensificarea rusc a meta olismului o"idativ ce nsoete fagocitoza, cu formare de ioni de supero"id $024', o"igen atomic $04', radicali 6idro"il $034', pero"id de 6idrogen $3505' i 6ipoclorit. -oi aceti produi sunt puternic actericizi. Celulele dendritice reprezint apro"imativ 5= din populaia celular a unui esut. Acestea constituie un grup 6eterogen de celule, care se difereniaz dintr4un progenitor medular comun )92@C, din care rezult dou linii celulare, una mieloid i una limfoid: 9in linia mieloid se formeaz celulele Langerhans i celulele interstiiale. Acestea sunt localizate la nivelul principalelor pori de intrare n organism $epiderm, mucoase' i n interstiiul organelor interne, fiind primele care vin n contact cu Ag. 9in linia limfoid se matureaz celulele dendritice din timus, care prezint autoantigenele ctre ,-. Ele induc tolerana imunologic i e"prim mar*erul )9D al ,-.

)elulele dendritice mature i activate secret cito*ine $I,47, -&(4E, I,4D, I,47;, I,475' i c6emo*ine, care acioneaz autocrin sau paracrin asupra altor celule dendritice sau ,-. )elulele dendritice ndeplinesc n cadrul rspunsului imun urmtoarele funcii: )apteaz Ag de la porile de intrare. -ransport Ag spre organele limfoide secundare 1 ganglionii limfatici i splin. #rezint n organele limfoide secundare Ag spre ,. i ,-. C"mp"nenta um"$a# imp#icat n $spunsu# imun nnscut +i%"%imu# ,izozimul reprezint o mucopeptidaz prezent aproape n toate umorile organismului $ser, lacrimi, saliv, secreie nazal', fiind a sent n lic6idul cefalora6idian $,)/', urin i umoarea apoas. Se gsete totodat i n citoplasma #%&, %(, celulelor #anet6 ,izozimul este o mucoprotein format din 75F de aminoacizi. ,izozimul este produs de glandele salivare, mai ales de glandele su mandi ulare, dar i de unele leucocite $monocite, granulocite', de %( i de celulele #anet6 din tu ul digestiv. El se gsete n diverse umori ale organismului, mai ales n saliv i lacrimi. ,izozimul este o enzim care distruge peretele acterian, prin 6idroliza specific a legturilor glucidice dintre radicalii &4acetilglucozamin i acidul &4acetilmuramic. Acestea sunt za6aruri aminate care intr n structura lanurilor poliza6aridice din mem rana unor acterii. 9e aceea lizozimul are efect actericid asupra multor acterii gram pozitive : streptococi $inclusiv Streptococcus mutans, implicat n cariogenez', stafilococi, Proteus, Brucella. Alte acterii sunt rezistente. Este posi il ca lizozimul s coopereze cu IgA secretor pentru efectul actericid. Sistemu# c"mp#ement %ecanismul general de activare a sistemului complement implic activarea celor apro"imativ 2; de proteine componente n trei cascade enzimatice legate ntre ele, denumite calea clasic, calea altern i calea manozei. )ele trei ci se intersecteaz ntr4un punct comun reprezentat de conversia componentei )2 n fragmentele )2a i )2 , evenimentul c6eie al activrii sistemului complement. (iecare component activat este o proteaz nalt specializat, care la rndul ei cliveaz un fragment peptidic al unui precursor plasmatic. )onsecutiv clivrii, rezult un fragment principal, care e"pune un situs de legare la mem rana antigenului. (ragmentul se leag pe mem ran i la rndul su devine enzim activ n secvena de reacie. Indiferent de cale, )2 activeaz factorii din secvena terminal: )> , ):, )<, )D, )F. Se formeaz un comple" multienzimatic numit %A) $comple"ul de atac al mem ranei', cu structur tu ular, care perforeaz mem rana Ag corpusculate. )alea clasic i calea manozei funcioneaz intermitent, numai atunci cnd n mediul intern apar comple"e imune mem ranare, adic Ac ataai de mem rana Ag corpusculate. )alea altern funcioneaz permanent, la un nivel azal sczut. Ea produce continuu mici cantiti de )2 . 9ac n mediul intern apar Ag corpusculate $ acterii, virusuri', se declaneaz ansa de amplificare a cascadei complementului pe calea altern i se a!unge tot la comple"ul %A). )alea altern acioneaz n prima etap a /IG $opsonizarea', favoriznd captarea Ag de ctre %(. )alea clasic acioneaz n ultima etap: distrugerea Ag corpusculat prin liz osmotic. /olurile iologice ale complementului sunt:

9eclanarea inflamaiei. Activarea complementului aduce dup sine declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari rezultai pe parcursul activrii. Astfel, )>a este un puternic factor c6emotactic i c6emo*inetic pentru #%& care vor fi atrase n focarul inflamator. )2a i )>a !oac rol de anafilato"ine i ele vor determina degranularea mastocitelor cu eli erarea de produi vasoactivi. )itoliza. Ag corpusculate pe care s4a fi"at complementul sunt lizate su aciunea %A). 0psonizarea. (agocitele au pe suprafaa lor receptori pentru )2 i antigenele de care s4a fi"at complementul vor adera astfel de celulele fagocitare.

3istamina acioneaz asupra celulelor endoteliale determinnd contracia acestora. Astfel crete permea ilitatea vascular, ceea ce faciliteaz ptrunderea fagocitelor i a altor leucocite circulante n esuturile infectate. ,$"pe$dina #roperdina este un factor sta ilizator al )2 i )> convertazelor, prelungind activitatea lor. Aceasta reprezint un comple" de anticorpi naturali ce se formeaz de4a lungul vieii individului ca rezultat al stimulrilor cu antigene ale microflorei intestinale normale. ,$"teina C $eactiv -,C./ #roteina ) reactiv este sintetizat n ficat i iniiaz opsonizarea i fagocitoza antigenelor corpusculate $ acterii'. -otodat, #)/ este capa il s fi"eze i s neutralizeze su stanele to"ice endogene provenite din leziunile celulare. Este un mar*er precoce al inflamaiei, cu un nivel seric crescut declanat de rspunsul de faz acut $reacie nespecific a organismului, mediat de cito*ine: I,47, I,4:, -&(4E i I(&'. #roteina ) reactiv este compus din cinci uniti polipeptidice necovalente identice aran!ate su forma unui pentamer ciclic. Ea este capa il s determine activarea sistemului complement pe calea clasic, ceea ce duce la ataarea fragmentului )2 pe suprafaa Ag care devine astfel opsonizat. 0ps"nine#e 0psoninele sunt su stane care ader de suprafaa unui microorganism fcndu4l accesi il fagocitozei. )ele mai importante opsonine sunt IgH i )2 . (ragmentul )2 apare prin clivarea componentei )2 a complementului, n urma activrii cascadei complementului pe calea clasic sau altern. (ragmentul )2 este o opsonin nespecific, ce se ataeaz de mem rana antigenic. Acest comple" se leag de glicoprotein4 receptorul pentru )2 prezent pe mem rana fagocitelor $)/ 1 complement receptor', ceea ce are ca rezultat fagocitoza eficient a antigenului. 0psoninele specifice sunt anticorpii implicai n aprarea antiinfecioas do ndit 1 n special IgH7 i IgH2. Aceste molecule se leag mai nti de suprafaa antigenului corpusculat $ acterie' prin fragmentul (a , iar apoi prin fragmentul (c se leag de receptorii (cI/ de pe suprafaa celulelor fagocitare. Inte$fe$"nii -I)N/ Interferonii au rol de mesageri intercelulari i aparin clasei cito*inelor. Acetia sunt produi de o mare varietate de celule, ca rspuns la prezena macromoleculei de A/&, un indicator4c6eie al

>

infeciilor virale. I(& asist rspunsul imun prin in6i area replicrii virale n celulele gazd, activarea celulelor &+ i a %(, determinnd rezistena celulelelor gazd la infecii virale. Se descriu 2 clase de interferoni: I(&4E $secretat de %( i #%&', I(&4J $secretat de fi ro lati' i I(&4I $secretat de ,- dup stimularea acestora cu un Ag'.