FARMACODINAMIE GENERAL - ACIUNEA MEDICAMENTELOR

Exercitarea efectului unui medicament (rspunsul organismului la medicament) are la baz o aciune primar, la nivel molecular ntre substana chimic (medicament) i sistemul biologic, aciune care declaneaz un complex de reacii ce are drept rezultat efectul farmacologic global. Aceast aciune primar presupune o interaciune de natur fizic, chimic sau fizicochimic cu moleculele materiei vii; interaciunea poate fi specific (conducnd la aciune specific) cu farmacoreceptorii din structura substratului bilogic, sau nespecific, asupra unor componente ale materiei vii, prin procese fizico-chimice simple. n cazul aciunilor medicamentoase specifice, farmacoreceptorii sunt macromolecule capabile s lege specific substane active cu dimensiuni relativ mici, formnd complexe care genereaz diverse aciuni biologice. Receptorii sunt n general proteine sau acizi nucleici, reprezentnd componeni celulari de baz sau ndeplinind funcii de enzime, de transportori prin membrane etc. Spre exemplu, sulfamidele i exercit aciunea asupra dihidrofolatsintazei, medicamentele anticolinesterazice au ca receptor specific colinesterazele, digitalicele acioneaz asupra ATP-azei membranare (ce intervine n transportul ionilor de Na + i K+) etc. Numeroi receptori sunt macromolecule acionate fiziologic de mediatori chimici sinaptici (neurotransmitori), hormoni sau autacoizi. Dac receptorul face parte dintr-un sistem funcional major, valabil pentru mai multe categorii de celule, se obine un efect cu distribuie larg n organism, n timp ce n cazul unui receptor specific unui numr limitat de celule efectul este localizat doar la nivelul esutului respectiv. n primul caz pot rezulta consecine terapeutice dar i reacii toxice majore. Medicamentele care se fixeaz de receptori i i acioneaz, genernd efecte specifice, se numesc agoniti; cele care se fixeaz de receptori dar nu i acioneaz sunt antagoniti (acetia mpiedic accesul agonitilor la receptori, mpiedicndu-le efectul). n cazul medicamentelor agoniste, fixarea moleculei de medicament pe receptor declaneaz anumite secvene de procese fizico-chimice i biochimice cu repercursiuni funcionale (modificarea conformaiei macromoleculei receptoare urmat de modificri de permeabilitate a membranei, de polarizare, modificri ale sistemelor de transport activ, ale activitii enzimatice etc.). Aciunea primar este amplificat prin declanarea de reacii enzimatice n lan, prin conversii de energie sau prin alte mecanisme, obinndu-se astfel consecinele funcionale majore. Exist patru categorii principale de receptori (pentru medicamentele agoniste), difereniate prin organizarea structural a receptorilor i prin sistemele cu care acetia sunt conectai.

I. receptorii (de exemplu cei colinergici nicotinici i cei pentru aminoacizii neurotransmitori: acidul - aminobutiric, glicocolul, acidul glutamic, acidul aspartic) sunt proteine alctuite din mai multi protomeri (cel mai frecvent 4 sau 5) care includ un canal membranar; sub influena moleculei exogene sau endogene (spre exemplu molecula de aminoacid) canalul membranar se deschide, are loc influx de ioni (Na +, Cl- etc.) ce determin variaii de potenial (depolarizare sau hiperpolarizare), urmate de excitaie (i conducerea impulsului nervos) sau inhibiie. II. receptori formai din proteine transmembranare; molecula de medicament se fixeaz n zona extracelular, iar poriunea dinspre citoplasm este cea care prezint activitate enzimatic. Fixarea compusului chimic produce modificarea funciei enzimatice, cu repercursiuni funcionale i metabolice. Spre exemplu activarea receptorilor proteinkinaze (prin fosforilarea resturilor de tirosin ale enzimei) de ctre insulin i unii hormoni de cretere. III. receptori n serpentin (au rspndire larg; specifici pentru anumii hormoni i neurotransmitori histamin, serotonin, dopamin, acetilcolin, noradrenalin, opioide etc.), au o structura complex, fiind alctuii dintr-o protein receptoare, o protein de cuplare (cu rol de reglare) i un sistem efector (reprezentat de o enzim sau un canal ionic). Proteina receptoare (asemntoare conformaional cu o serpentin) traverseaz de apte ori membrana celular descriind trei bucle extracelulare i trei intracelulare i delimitnd ase poriuni intracelulare (ntre bucle), hidrofobe. Captul N-terminal este situat extracelular, iar cel C-terminal intracelular. Agonistul (medicamentul) se fixeaz pe suprafaa extern a proteinei receptoare. Proteina reglatoare se cupleaz la nivelul celei de a treia bucle intracelulare n zona captului Cterminal (proteinele reglatoare sunt cunoscute ca i proteine G deoarece leag guaninnucleotidul). Cuplarea medicamentului la proteina receptoare acioneaz, prin intermediul proteinei reglatoare, enzima efectoare care determin modificarea unor canale membranare (pentru Ca2+, K+) sau acionarea unor sisteme mesagere secundare. IV. receptori intracelulari, acionai de hormoni steroizi, tiroidieni, vitamine (substane cu anumit liposolubilitate) care pot traversa membrana ptrunznd astfel n celul. Aici se fixeaz la nivelul ADN, care sufer modificri conformaionale determinnd transcripia unor gene specifice alturate locului de legare a agonistului i consecutiv sinteza de proteine i enzime (procesul de biosintez necesit timp, ceea ce explic efectul lent al agonitilor ce acioneaz aceast categorie de receptori). Receptorii recunosc n mod specific semnalul chimic reprezentat de moleculele de medicament, aceast recunoatere fiind posibil datorit complementaritii chimice, electrice i/sau conformaionale dintre cele dou componente care interacioneaz. Formarea complexului

medicament-receptor are loc prin stabilirea unor legturi ionice ntre moleculele de medicament (care deseori conin grupe ionizate, acide sau bazice) i situsurile de legare ale receptorilor (care conin la rndul lor grupe ionice de suprafa); la aceste interaciuni ionice se mai adaug legturi de hidrogen i fore van der Waals, iar uneori i legturi covalente (acestea din urm conduc la aciuni farmacologice/toxice aproape sau total ireversibile) sau coordinative. Efectul unui medicament (agonist) este rezultatul legrii de receptori, fiind direct proporional cu doza de medicament, cu cantitatea de receptori disponibili i cu afinitatea pentru receptori (deci proporional cu numrul receptorilor ocupai). Afinitatea poate fi caracterizat prin constanta de afinitate ka definit ca raportul dintre constanta reaciei de asociere agonist-receptor i cea a reaciei de disociere. Reprezentarea grafic a relaiei doz-efect poate fi reprezentat printr-o hiperbol (grafic numeric) sau o curb sigmoid (grafic semilogaritmic). Aceste curbe au form identic n cazul medicamentelor ce interacioneaz cu aceeai receptori (genereaz acelai efect), sau au aspecte diferite n cazul unor aciuni diferite ale medicamentelor.

Fig.1 (curba hiperbolic doz-efect (A) i sigmoidal log doz-efect) Eficacitatea maxim (efectul maxim) se obine n cazul cuplrii cu toi receptorii i indic intensitatea de aciune; Potena unui medicament (corespunde domeniului dozelor eficace) depinde de afinitatea acestuia pentru receptori (iar afinitatea difer n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase), de aceea medicamente acionnd asupra acelorai receptori necesit doze diferite. Cunoaterea potenei este util n stabilirea dozelor terapeutice.

Fig.2

Fig.3

In Fig.2 este reprezentat curba semilogaritmic doz-efect pentru dou substane care acioneaz n acelai mod, cu aceeai eficacitate dar cu poten diferit (dozele active , respectiv constanta de afinitate, sunt mai mici pentru prima substan) Fig.3 curbele log doz efect pentru dou substane cu eficacitate diferit (substana 2 mai puin eficace dect 1) n cazul aciunilor medicamentoase nespecifice, substana chimic nu interacioneaz specific cu receptorii biomacromoleculari ci acioneaz nespecific prin reacii chimice sau fizicochimice. Astfel de medicamente sunt antiacidele, diureticele osmotice (molecule active osmotic), purgativele saline, anestezicele locale (modific fluiditatea membranelor neuronale blocnd transmiterea impulsului nervos), dezinfectantele (produc dezorganizarea structurii celulare sau blocheaz nespecific funcia unor enzime vitale) etc. Aciunea primar, la nivel molecular, a medicamentelor, se poate exercita * n afara celulelor n mediu extracelular sau n rezervoarele de lichide transcelulare (sucuri digestive, lichid articular, umoare apoas, lichid cefalo-rahidian etc.; de exemplu enzimele digestive i antiacidele gastrice acioneaz n tractul gastro-intestinal, heparina acioneaz asupra unor proteine ale coagulrii n snge, unele antidoturi chelateaz metale extracelulare etc) * la nivel celular, asupra membranei celulare sau organitelor celulare. Numeroase medicamente acioneaz asupra membranei celulare, direct sau prin receptori specifici, producnd modificri de permeabilitate, modificri ale transportului de ioni sau ale sistemelor transportoare, perturbri n funcionarea unor enzime membranare (multe dintre acestea foarte importante pentru starea membranei i pentru metabolismul celular, de exemplu AMPc i GMPc intemediari ntre acionarea receptorilor membranari de ctre diferite substane de natur exogen sau endogen i procesele metabolice consecutive); nu de puine ori poate avea loc distrugerea celulei, ca n cazul unor dezinfectante i antibiotice.

Unele medicamente/substane toxice pot aciona la nivelul organitelor celulare, asupra * nucleului, mpiedicnd sinteza ADN-ului i mitoza, manifestndu-se astfel aciunea anticancerigen a medicamentelor i cea mutagen si cancerigen a toxicelor; alte substane (analogi metabolici ai acidului folic, purinelor, pirimidinelor) perturb sinteza i modific funcionalitatea biochimic a acizilor nucleici; hormonii steroizi se fixraz n final la AND, modificnd procesul de transcripie a ARN. * ribozomilor, afectnd procesul de sintez proteic * mitocondriilor inhibnd n special enzimele implicate n respiraia celular * lizozomilor, cu eliberare de enzime litice ce pot perturba grav metabolismul celular. Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular are consecine n special asupra unor sisteme i aparate efectoare. sistem nervos vegetativ, stimulnd sau inhibnd sistemul simpatic i cel parasimpatic n special prin aciunea la nivelul sinapselor (interfernd cu funcia sau dispoziia biochimic a neurotransmitorilor) sistem nervos central genernd deprimare sau stimulare general sau acionnd selectiv asupra anumitor formaiuni din creier cu efecte asupra anumitor funcii sistemul autacoizilor Autacoizii (substane tisular active) sunt compui endogeni ce acioneaz ca hormoni locali, la locul formrii sau eliberrii lor, rspunznd de regul unor necesiti fiziologice ale esutului. Acioneaz ca mediatori, prin activarea receptorilor proteici. Din aceast categorie fac parte - amine biogene:* histamina amin biogen larg rspndit format prin decarboxilarea histidinei; este un factor important n controlul stimulator al secreiei gastrice acide; reglator local al microcirculaiei, intervenind n procesul inflamatiei; favorizeaz procesele de cretere i reparare tisular; stimuleaz terminaiile senzitive pentru prurit i durere i probabil are rol de mediator sau modulator n transmisia impulsului nervos la unele sinapse din creier; stimuleaz musculatura neted bronic i intestinal, dilat vasele mici i permeabilizeaz capilarele. Injectat la om provoac congestia pielii, cefalee, vasoldilataie cu hipotensiune, edeme, bronhospasm cu dispnee, hipersecreie gastric etc. * serotonina neurotransmitor localizat n special n tractul gastrointestinal controlnd motilitatea /micrile intestinale, n proporie mai mic fiind sintetizat la nivelul SNC, avnd diferite funcii de reglare; a dispoziiei, a poftei de mncare, somnului, contraciei musculare i intervenind n procesele nvrii i memoriei.

- polipeptide: kinine induc vasodilataia i contracia muchilor netezi; angiotensina provoac vasoconstricia i creterea presiunii sngelui (stimulnd eliberarea hormonului aldosteron rspunztor de reabsorbia apei i sodiului la nivelul rinichilor, ceea ce duce de asemenea la creterea volumului de fluid din organism i implicit a presiunii sanguine) - unii derivai ciclici ai acizilor grai eicosanoide (prostaglandine, prostacicline, tromboxani, tromboxani) intervin n special n contracia muchilor netezi, au rol n coagularea sngelui, n vasoldilataie i n procesul inflamaiei; inhib secreia gastric acid; avnd efecte fiziologice i patologice asupra sistemului cardiovascular, respirator, digestiv, reproductiv. sisteme hormonale Hormonii sunt substane secretate de glandele endocrine, cu rol de reglare a funciilor anumitor celule i contribuind la integrarea celulelor n sistemul global al organismului. Acioneaz n locuri diferite i deprtate de cel al producerii lor, aciunea fiind lent i de durat, dar foarte puternic (cantiti mici pot provoca disfincionaliti mari). Intervin n cretere i dezvoltare, metabolism, sexualitate, reproducere, dispoziie general etc. Reprezint mesageri chimici care, circulnd prin snge, transport mesajul de la o celul la alta, legndu-se de receptorii proteici ai celulei. Hormonii se pot administra ca medicaie de substituie n cazuri de hipofuncie a glandelor endocrine, pentru tratarea unor afeciuni neendocrine sau n scop de diagnostic ; sunt disponibili i hormoni de sintez i substane sintetice nrudite cu hormonii naturali i de asemenea medicamente care interfer cu biosinteza sau eliberarea hormonilor sau avnd efect antagonic competitiv. aparate efectoare medicamentele pot aciona asupra diverselor aparate efectoare (muchi netezi, miocard, glande etc) fie direct (prin stimularea sau blocarea unor receptori specifici, procese de membran etc.) fie indirect prin influenarea controlului vegetativ sau umoral al acestor aparate: vasodilatatoare, blocatori ai receptorilor adreneregici, diuretice, antagonitii ai sistemului hormonal renin-angiotensin - aldosteron etc. Efectele medicamentelor la nivelul organismului ca un ntreg pot fi diferite de la un individ la altul, din cauza intreveniei mai multor factori dependeni de sistemul biologic: * vrst poate determina modificri farmacocinetice la copiii mici i la vrstnici * greutate corporal influeneaz concentraia medicamentului la locul de aciune la indivizii foarte slabi volumul de lichid reprezint cca 70% din greutate, n timp ce la cei grai reprezint cca 50% De aceea, n aceste cazuri doza terapeutic medie (calculat pentru un adult

de 70 kg) trebuie corectat subponderalii necesit doze mai mari, supraponderalii doze mai mici (excepie substanele care se acumuleaz n esutul adipos care la obezi necesit doze mai mari). * sex influene minore, exceptnd cazurile particulare de sarcin i lactaie * starea fiziologic cu ct sistemul biologic funcioneaz mai intens cu att efectul substanelor stimulatoare este mai mic, iar cel al deprimantelor este mai mare; de asemenea efectele medicamentelor sunt mai accentiate atunci cnd se manifest n acelai sens cu tendinele fiziologice. * starea patologic unele medicamente i manifest efectul numai n anumite condiii patologice, altele i modific distribuia n organism n funcie de starea patologic sau poate aprea o modificare a reactivitii esuturilor int. Expunerea anterioar la medicamente poate genera stri hiper- sau hiporeactive, o situaie aparte reprezentnd-o hipersensibilitatea alergic. Efectele medicamentelor sunt influenate i de contextul social, psihicul individului, situaia clinic atitudinea mediacului, motivaia, ambiana social, stimulare senzorial etc. Efectul placebo este definit ca un efect favorabil, de natur psihic, al unei substane sau procedeu terapeutic, care se manifest independent (sau dependent ntr-o mic msur) de efectele farmacologice ale substanei sau procedeului respectiv. Atunci cnd consecinele sunt negative efectul se numete nocebo. La baza efectului placebo st n primul rnd fenomenul psihologic, la care se mai adaug uneori intervenia endorfinelor, fiind favorizat de existena unor relaii bune pacient-medic, de puterea de convingere a medicului, reclam bine dirijat etc.