Bătrînu Mădălina-Georgiana

Antidoturi și terapii specifice

Introducere
Situațiile de urgență toxicologică sunt întâlnite frecvent în practica unității de terapie
intensivă (ICU), fie ca urmare a supradozajului de droguri (accidental sau suicidar), fie ca urmare
a toxicității secundare administrării inadecvate a medicamentelor sau a interacțiunilor
medicamentoase. În general, agenții toxici pot fi clasificați în două grupe: cei pentru care există
un tratament specific și agenții toxici pentru care nu există o terapie specifică [1]. Antidoturile
sunt substanțe care diminuează sau anulează geneza sau intensitatea efectelor toxice, prin
intervenția la nivelul anumitor etape toxicocinetice sau toxicodinamice [2] și reprezintă terapia
specifică în cazul primei grupe de agenți toxici. Lista agenților toxici pentru care nu există o
terapie specifică este mult mai mare decât lista agenților toxici cu terapie specifică, doar o
proporție de 2% din toxine prezintând antidoturi [3].

Ce este un atidot?

Programul internațional de siguranță chimică definește un antidot ca fiind un agent

terapeutic care contracarează acțiunile toxice ale unui medicament/toxină [4]. În linii mari,
antidoturile au fost privite ca agenți care „modifică cinetica substanței toxice sau interferează
cu efectul acesteia în locurile de captare” [5]. Acest lucru poate fi ca urmare a prevenirii
absorbției, legării și neutralizării directe a agentului toxic, antagonizării efectului său asupra
organului țintă sau inhibării conversiei la metaboliți mai toxici [6]. Siguranța unei substanțe
chimice este definită prin indicele sau raportul său terapeutic (TD50/ED50), care este raportul
dintre doza toxică sau doza la care toxicitatea apare în 50% din cazuri la doza eficace (ED), doza
unui medicament care produce un efect farmacologic dorit în 50% cazuri din populație. Un
antidot trebuie deasemenea să acționeze specific asupra unui complex țintă, să prezinte o
activitate intrinsecă crescută, să nu determine efecte adverse importante, efectul dorit să
persiste o perioadă de timp bine cunoscută și să nu elibereze prin metabolizare compuși activi
toxici [2].

Cum acționează un antidot ?

Când cineva se gândește la antidoturi, în general, se consideră că funcționează printr-un

mecanism logic distinct, cum ar fi naloxona și flumazenil care funcționează ca antagoniști ai
receptorilor competitivi sau vitamina K pentru supradozajul warfarinei pentru a depăși
inhibarea enzimatică. Antidoturile, cu toate acestea, au un sens mai larg în ceea ce privește
modificarea efectului unei toxine. Două variabile principale au impact asupra efectului dăunător
Bătrînu Mădălina-Georgiana

a unei toxine asupra organismului uman, și anume doza și durata expunerii la toxină [2].
Acestea, la rândul lor, depind de tipul de toxină, doza, calea de administrare, decalajul de timp
până la prezentarea la un spital și farmacocinetica (absorbție, distribuție și eliminare).
Antidoturile pot fi clasificate în moduri diferite, un exemplu de clasificare în funcție de
mecanism este prezentat în tabelul 1.

Mecanism Exemplu antidot

Antagonism competitiv la nivelul Naloxona (Rp. Opioizi)
receptorului Flumazenil (Rp. GABAA)
Izoproterenol, prenalterol (Rp. Beta)
Antagonism necompetitiv (funcțional) Glucagon
Chimic: precipitare Deferoxamina
reducere Albastru de metilen
electrostatic Protamina
Fizico-chimice: absorbție Cărbune activ
Neutralizare tip antigen-anticorp Anticorpi specifici anti-digoxină
Compensarea deficitului endogen Donori de grupări tiolice (metionină,
acetilcisteină) - paracetamol
Glucoză - hipoglicemie
Antagoniști enzimatici competitivi Etanol (metabolizat de alcool dehidrogenază
în competiție cu alcooli toxici)
TABEL 1. Antidoturi utilizate în intoxicațiile acute medicamentoase – mecanism de
acțiune

Buckley et al (2016) clasifică antidoturile utilizând sistemul „ABC sau (3R)

mecanisme/acțiuni antidot” după cum urmează în tabelul 2 [7]:

A B C
Acțiune Absorbție (reduce Blocarea toxinei Controlul/abordarea
doza) (restabilirea consecințelor
funcțiilor)
Timp Devreme Variabil (depinde de Variabil (depinde de
timpul de acțiune al timpul de acțiune al
antidotului) antidotului)
Efect maxim Moderat (timp- Ridicat Scăzut spre moderat
dependent)
Ajustarea dozei Nemodificată (sau Ajustată pentru Ajustată pentru a
poate să varieze cu diminuarea efectului regla perturbarea
timpul de expunere toxic fiziologică
Bătrînu Mădălina-Georgiana

sau concentrația)
Exemplu 1 Carboxipeptidază Acid folinic Stimulator de colonii
Metotrexat granulocitare
Exemplu 2 Cărbune activ Vitamina K1 Terapie de inlocuire a
Warfarin factorului de
coagulare
Exemplu 3 Cărbune activ Fiziostigmină Benzodiazepine
Benzatropină
TABEL 2. Clasificarea antidoturilor utilizând sistemul „ABC sau (3R)”

O lucrare recentă prezintă o altă clasificare a antidoturilor, clasificare bazată tot pe

mecanismul de acțiune al acestora, mecanisme care pot duce la alterarea toxinei, modificarea
duratei expunerii la acesta și creșterea pragului de toxicitate al victimei. Aceasta includ: (1)
scăderea nivelului de toxină activă, (2) blocarea locului de acțiune al toxinei, (3) scăderea
metaboliților toxici și (4) contracararea efectelor toxinei [1] (TAB.3).

Acțiune directă asupra Blocarea locul de Scăderea metaboliților Contracararea

toxinei acțiune al toxinei toxici efectelor
1. Legare specifică 1. Inhibiție enzimatică 1. Legare Atropina – efectele
competitivă N-acetilcisteina(paracetamol) muscarinice din
chelatare (ioni metalici)
Etanol și fomepizol intoxicația cu compuși
imunoterapie (digoxina) (intoxicația cu metanol și 2. Conversie la organofosforici
terapia bioscavenger etline glicol) metaboliți mai
(compuși organofosforici) puțini toxici Terapia cu insulină
2. Legare nespecifică 2. Antagoniști tiosulfat de sodiu pentru euglicemică cu doză
competitivi ai mare (HIET) este
cărbune activ intoxicații cu cianură
receptorului utilizată pentru
emulsie intralipidică pentru
supradozajul blocantelor
medicamentele puternic Naloxonă (opioide) canalelor de calciu (CCB)
lipofile Flumazenil (benzodiazepine) și al β-blocantelor (BB)
3. procesului de
eliminare a toxinei Antagoniști direcți
asupra acțiunii toxice:
alcalinizarea urinii (salicilați)
Vitamina K – warfarină
hemabsorbție(se utilizează
rășine sau cărbune activ)
TABEL 3. Clasificare antidoturi
Bătrînu Mădălina-Georgiana

Când ar trebuii să administrăm un antidot?

Beneficiul adus de un antidot este în general timp-dependent și de cele mai multe ori
incert [7]. Momentul administrării unui antidot într-o situație toxicologică de urgență depinde
de decalajul de timp până la prezentarea la un spital, proprietățile farmacocinetice și
mecanismul de acțiune al antidotului. Antidoturile care scad nivelul de toxine prin procese de
absorbție sau adsorbție (agenți de legare) de receptor sau enzimă trebuie administrați în
general cât de repede posibil. Pe de altă parte antidoturile care acționează prin modificarea
metaboliților toxici sau modularea efectelor pot fi administrate la perioade variabile de timp.

Cât timp trebuie adminstrat un antidot?

Durata administrării antidotului depinde de tipul de toxină consumată, doza estimată la care a
fost expus individul, calea de expunere, caracteristicile clinice ale toxicității, timpul de
înjumătățire și farmacocinetica, precum și riscul vs beneficiul pentru utilizarea antidotului.
Bătrînu Mădălina-Georgiana

Bibliografie
1. Chacko B, Peter JV. Antidotes in Poisoning. Indian J Crit Care Med. 2019;23(Suppl
4):S241-S249.
2. Cristea AN – Tratat de farmacologie, Ediția 1, Editura Medicală, București, România,
p. 1162-1163.
3. Karami M, Estachri MRAE. Principles of toxicotherapy: general and specific therapy.
Sch Acad J Pharm 2015;4(3):153–156
4. Jacobsen D. The relative efficacy of antidotes. J Toxicol Clin Toxicol 2008;33(6):705–
708. DOI: 10.3109/15563659509010633
5. De Garbino JP, Haines JA, Jacobsen D, Meredith T. Evaluation of antidotes:
activities of the International Programme on Chemical Safety. J Toxicol Clin
Toxicol 2009;35(4):333–343. DOI: 10.3109/15563659709043364.
6. Salyer SW. Toxicology emergencies. In: Salyer SW, ed. Essential Emergency
Medicine, ch. 17 Philadelphia: W.B. Saunders; 2007. pp. 923 –10 49
7. Buckley NA, Dawson AH, Juurlink DN, Isbister GK. Who gets antidotes? choosing the
chosen few. Br J Clin Pharmacol 2016;81(3):402–407. DOI: 10.1111/bcp.12894.