2.

Principii de formulare

Procesul prin care particulele primare de pulbere aderă pentru a forma entități mai mari
de mai multe particule este cunoscut sub numele de granulare. Astfel, utilizarea formei
farmaceutice de granulat ajută la modificarea și îmbunătățirea proprietăților ingredientelor
farmaceutice active care, de sine stătătoare, au proprietăți fizice slabe, fluiditate slabă, legare
slabă și ca atare nu pot fi comprimate. Granulele îmbunătățesc calitățile de curgere ale
pulberilor și produc amestecuri uniforme, astfel sunt utilizate pentru a evita segregarea
pulberilor, pentru a produce formulări fără praf și pentru a asigura uniformitatea conținutului
de medicamente în unități individuale. Segregarea (sau separarea amestecului) are loc în primul
rând datorită diferențelor de mărime și/sau densitate a componentelor amestecului, așa cum
se observă în Figura 1. O granulare ideală va conține toți constituenții amestecului în proporția
corectă în fiecare granulă și, dacă se realizează acest lucru, nu va avea loc segregarea
ingredientelor individuale.

Pulbere Granule

Granulare

Cernere

Pulbere separată Granule monodimensionale

Figura 1. Ilustrarea proceselor de granulare și segregare.

Este important să se controleze distribuția dimensiunii particulelor granulelor deoarece,
deși componentele individuale pot să nu se separe, dacă există o distribuție largă a
dimensiunilor granulelor, acestea se pot separa. Dacă acest lucru se întâmplă în buncărele
mașinilor de umplere a plicurilor, mașinilor de umplere a capsulelor sau mașinilor de tabletare,
vor rezulta produse cu variații mari de greutate. Acest lucru se datorează faptului că aceste
mașini se umplu mai degrabă în funcție de volum decât de greutate. Dacă regiuni diferite din
buncăr conțin granule de dimensiuni diferite (și, prin urmare, densitate diferită), un volum dat
din fiecare regiune va conține o greutate diferită de granule. Acest lucru va duce la o
variabilitate inacceptabilă a conținutului de medicament în cadrul lotului de produs finit chiar
dacă medicamentul este distribuit uniform, prin granule individuale.
De asemenea, reprezintă o soluție excelentă pentru îmbunătățirea caracteristicilor de
compactare ale amestecului de pulbere. Acestea curg mai liber din containerul de alimentare în
cavitățile matriței preselor pentru tablete, comparativ cu pulberile. Sub această formă
farmaceutică, prezintă o suprafață mai mică în comparație cu un volum similar de pulbere, ceea
ce le face mai stabile atât fizic, cât și chimic. În unele cazuri, granulele sunt mai ușor umezite de
solvent față de echivalentul lor de pulbere.
Pe lângă ingredientele active, granulele pentru soluții sau suspensii orale conțin coloranți,
aromatizanți, edulcoranți, astfel încât soluția sau suspensia finală are toate caracteristicile
necesare unei formulări lichide. Granulele sunt transformate în tablete efervescente, tablete
dispersabile, tablete cu dizolvare în gură, tablete topite în gură, tablete cu eliberare modificată
folosind mașini de compresie specifice.
Tabletele astfel obținute trebuie să respecte parametrii de calitate, cum sunt
uniformitatea în unități de dozare, duritatea (rezistență bună), friabilitatea (fără așchiere,
mototolire sau rupere), timp de dezintegrare mai mic și o rată bună de dizolvare conform
specificațiilor determinate. Tableta trebuie să fie stabilă și să-și păstreze eficacitatea până la
data de consum al lotului. Acest lucru este posibil numai cu tehnica corectă de granulare și
validarea procesului.
Granulele sunt preparate formate din agregate solide, uscate de particule de pulbere
suficient de rezistente la manipulare și sunt în principal destinate administrării orale. Unele sunt
înghițite ca atare, altele sunt mestecate iar altele sunt dizolvate sau dispersate în apă sau alt
solvent adecvat înainte de a fi administrate. Această formă conține una sau mai multe
substanțe active cu sau fără excipienți și, dacă este necesar, coloranți și aromatizanți adecvați.
Granulele sunt utilizate în special pentru medicamente cu toxicitate scăzută, și utilizate în doze
mari. Acestea sunt prezentate sub formă de preparate în doză unică sau multidoză. Fiecare
doză dintr-un preparat multidoză se administrează cu ajutorul unui dispozitiv pentru măsurarea
cantității exacte. Pentru granulele cu administrare în doză unică, fiecare doză este închisă într-
un recipient individual, de exemplu un plic sau flacon. Dacă preparatul conține ingrediente
volatile sau conținutul trebuie protejat, acestea trebuie depozitate într-un recipient etanș. În
continuare sunt prezentate câteva categorii de granulate.
Granulele efervescente sunt granule neacoperite care conțin în general substanțe acide și
carbonați sau hidrogen carbonați care reacționează rapid în prezența apei pentru a elibera
dioxid de carbon. Ele sunt destinate să fie dizolvate sau dispersate în apă înainte de
administrare. Efervescența și dezintegrarea ulterioară a granulelor ar trebui să fie complete în 5
minute, moment în care ingredientele granulate trebuie fie dizolvate, fie dispersate în apă.
Granulele efervescente trebuie depozitate într-un recipient închis etanș.
 Granulele acoperite constau din granule acoperite cu unul sau mai multe straturi de
amestecuri de diverși excipienți. Substanțele utilizate pentru acoperire (în general polimeri)
sunt aplicate de obicei ca soluție sau suspensie în condițiile în care are loc evaporarea
vehiculului lăsând o peliculă de acoperire. De regulă se realizează o testare pentru a demonstra
eliberarea adecvată a substanței (substanțelor) active.
Granulele cu eliberare modificată sunt granule acoperite sau neacoperite care conțin
excipienți speciali sau care sunt preparate prin proceduri speciale, sau ambele, concepute
pentru a modifica viteza, locul sau momentul în care substanța sau substanțele active sunt
eliberate. Granulele cu eliberare modificată pot avea proprietăți cu eliberare prelungită sau cu
eliberare întârziată. Trebuie efectuat un test adecvat pentru a demonstra cinetica adecvată și
gradul de eliberare a substanței (substanțelor) active.
Granulele gastrorezistente (denumite și granule acoperite enteric) sunt granule cu
eliberare întârziată care sunt destinate să reziste lichidului gastric și să elibereze substanța
(substanțele) active în lichidul intestinal. Acest lucru se realizează în general prin acoperirea
granulelor cu un polimer gastrorezistent. Și în acest caz, trebuie efectuat un test specific pentru
a demonstra eliberarea adecvată a substanței (substanțelor) active.
Procedeul tehnologic
Ca metode industriale de fabricare, se recurge în general la două procedee:
 Granulare pe cale uscată;
 Granulare pe cale umedă;

3. Metode de granulare

I. Granulare uscată
Metoda de granulare uscată poartă următoarele denumiri: precomprimare, comprimare
dublă sau brichetare. Astfel, granularea pe cale uscată constă în transformarea amestecului de
pulberi în agregate asimetrice, fără a recurge la lichide, obținându-se în final granule. În
granularea uscată, particulele pulverizate se leagă între ele ca rezultat al aplicării unor presiuni
mecanice crescute, formându-se inițial comprimate de dimensiuni mari, numite brichete. După
mărunțire și sortare/ cernere, se obțin granulele. Acest procedeu se aplică în special
substanțelor care se degradează în prezența umidității, celor cu densitate mică, cu structură
cristalină și pulberilor cu o capacitate de coeziune scăzută. Dintre produsele farmaceutice care
utilizează această metodă pentru prelucrare, amintim: acidul acetil salicilic, acetaminofen, acid
ascorbic, clorhidratul de tiamină, compuși antiacizi, pulberi pentru comprimate efervescente.
Mecanismele granulării uscate sunt: scăderea distanței dintre particule, apariția
deformărilor plastice și elastice sau reducerea cristalinității și extinderea corespunzătoare a
zonelor amorfe. Forțele de legătură care determină aderența particulelor în granularea uscată
sunt:
 forțele electrostatice care produc coeziunea pulberilor și formarea inițială de
aglomerate; sunt legături slabe care nu contribuie semnificativ la rezistența finală a granulelor;
 forțele van der Waals contribuie semnificativ la rezistența granulelor produse prin
granulare uscată;
 legături de acroșare (agregare) pentru suprafețe neregulate sau particule fibroase;
 punți de substanță solidă create prin sudare la punctele de contact ale particulelor;
 legături realizate prin straturile de sorbție ale apei de la suprafața particulelor;

Obținerea granulelor utilizând procesul de granulare uscată se poate efectua prin două
metode clasice, brichetare sau compactare conform schemei de mai jos (Figura 2):

Figura 2. Diagramă schematică a celor două tipuri de granulare uscată. Compactizarea și brichetarea.

Compactizarea utilizează un compactor cu role. În acest caz amestecul de pulberi

omogenizat trecut prin doi cilindri, care se rotesc în sens opus, suferă un proces de compactare,
datorită unei presiuni hidraulice, pe cilindri, cu formarea unui produs aglutinant final ce poartă
numele de foliole. Foliolele obținute sunt supuse procesului de măcinare în granulator, cu
formarea de granule. Granulele sunt selectate prin cernere. Pulberea fină este eliminată prin
sortare, iar granulele sunt amestecate cu restul de lubrefiant și supuse la ce-a de a doua
comprimare.
 Factorii care influențează densitatea și rezistența mecanică a produsului final sunt: forța
presiunii de compactare, timpul de exercitare a presiunii de compactare asupra rolelor
compactoare sau viteza de rotire a cilindrilor. Forța de compactare trebuie selectată în funcție
de caracteristicele materialului ce urmează a fi prelucrat. Această metodă are avantajul de a nu
utiliza temperaturi înalte care ar putea cauza degradarea produsului.
Brichetarea utilizează o mașină de comprimat clasică (mașina de comprimat cu excentric
cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune). Această metodă duce la
obținerea unor comprimate mari, numite brichete ce nu au calități acceptabile pentru a obține
un produs final adecvat, deoarece componentele formulării nu prezintă proprietățile necesare.
Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5 cm și greutatea cuprinsă între 5 și 20 g.
Caracteristicile brichetelor obținute depind de diferiți factori: proprietățile amestecului de
pulbere (coeziune, densitate, distribuția mărimii particulelor) sau caracteristici ale mașinii de
comprimat (tipul, capacitatea, diametrul matriței). Pentru a obține granulele în forma lor finală,
brichetele sunt apoi mărunțite prin frecare, apoi se elimină pulberea fină reziduală prin filtrare.
Pentru a ajunge la consolidarea legăturilor intraparticulare, se adaugă restul de lubrefiant și
sunt supuse la o a doua comprimare.
La pulberile cu adezivitate scăzută spre a conferi rezistență mecanică necesară granulelor,
se recurge adesea la excipienți lubrifianți, aglutinanți ca: zaharoză, lactoză, polietilenglicol
4000. Brichetarea este însă un proces cu randament scăzut, destul de lung și nu foarte
economic, dar în unele cazuri, poate prezenta avantaje față de granularea umedă.
II. Granularea pe cale umedă
Metoda granulării pe cale umedă reprezintă cea mai utilizată metodă de fabricare a
comprimatelor. Granularea pe cale umedă constă în aglomerarea unei pulberi folosind un
solvent de granulare (ex. apa, alcool etilic, alcool izopropilic) sau o soluție de liant. Solventul
ales trebuie să fie volatil pentru a permite îndepărtarea lui prin uscare.
Astfel între particulele primare ale pulberii se formează forțe de legare care determină
aderarea lor ducând la formarea și creșterea granulelor. Aceste forțe de legare trebuie să fie
destul de puternice pentru a evita dezagregarea în timpul unei manipulări ulterioare. Forțele de
legătură care determină aderența particulelor în granularea umedă sunt:
 legături de lichid mobile. Acestea stau la baza formării aglomeratelor umede de
particule. Această categorie include două tipuri de forțe: forțe de adeziune și coeziune în filme
imobile și forțe inter-faciale în filme lichide mobile;
 punți solide care se formează prin topire parțială, cristalizarea substanțelor dizolvate sau
întărirea lianților;
 forțe de atracție între particule solide (forțe electrostatice, forțe van der Waals)
 legături de angrenare
 Referitor la mecanismele aglomerării pentru formarea granulelor, întâlnim diverse
procedee. Primul proces, formarea de nuclee începe cu contactul dintre particule determinat
de punțile lichide. Nucleele formate pot crește în dimensiune prin diferite mecanisme ca:
agregare sau stratificare (Figura 3). Pe de altă parte există și posibilitatea micșorării mărimii
granulelor prin ruperea granulelor, sfărâmarea în fracțiuni mai mici decât segmentele care
rezulta prin rupere sau abraziune (eroziunea particulelor la suprafață). Granulele se rup în
fragmente care aderă de alte granule ducând la consolidarea granulelor (Figura 3).

Figura 3. Mecanismele aglomerării pentru formarea granulelor prin metoda pe cale umedă.

Granularea umedă cuprinde 4 faze principale:

1. Umectarea masei de pulbere compusă (aglomerarea) se face sub agitare în prezența
unui solvent de granulare sau a unei soluții de liant. Se pot utiliza atât solvenți apoși
cât și neapoși în funcție de caracteristicele specifice ale substanței medicamentoase.
2. Granularea propriu-zisă constă în trecerea masei umede prin sită cu formare de
granule. Masa umedă obținută în urma umectării este transformată în granule prin
diferite procedee, utilizându-se în general trei procedee: metode de presare, tăiere și
agitare. Astăzi se folosesc metode moderne de prelucrarea a masei umede utilizându-
se amestecătoare granulatoare sau tehnica în pat fluidizat.
3. Uscarea granulelor umede. Deoarece apa conținută în granule poate să afecteze
stabilitatea fizico-chimică a acestora, este necesară îndepărtarea solventului prin
uscarea granulelor.
4. Selecționarea granulelor uscate constituie ultima etapă a procesului de granulare
umedă. Granulele uscate obținute sunt mărunțite în granule mai mici, cu scopul de a
rupe agregatele și de a obține o uniformitate corespunzătoare a mărimii particulelor.
III. Metode speciale de granulare
 1. Extrudere și sferonizare - reprezintă unul din procedeele moderne de obținere a unei
categorii speciale de granule (pelete sau mini granule). Masa umedă obținută în urma
procesului de umectare este transformată în cilindrii, proces numit extrudere.
Urmează procesul de sferonizare care constă în tăierea sau ruperea extrudatului în
segmente egale și rotunjirea lor în sfere. Metoda este de asemenea utilizată la
obținerea capsulelor, tabletelor sau comprimatelor.
2. Granulare termoplastică – constă în adăugarea unui liant solid la temperatura
camerei dar care se topește la o temperatura relativ joasă (între 50-90 °C), iar topitura
obținută se utilizează ca liant. Este o alternativă de utilizare pentru substanțele
sensibile la umiditate. Nu se pretează la substanțele termolabile.
3. Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate ale substanțelor. Metodele de
uscare prin convecție folosite pentru deshidratarea soluțiilor sau suspensiilor (uscarea
prin pulverizare - engl. spray granulation) se utilizează atât la obținerea granulelor, cât
si a peletelor. Produsele obținute prin această metodă sunt alcătuite din particule
sferice, având bune proprietăți de curgere și compresibilitate.
Bibliografie
1. Popovici I, Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutică vol. III, Editura Polirom, Iaşi, ediţia a II-
a 2017, pp. 492-500 .
2. Kumar A, Vercruysse J, Bellandi G, et al. Experimental investigation of granule size and
shape dynamics in twin-screw granulation. Int J Pharm. 2014;475(1-2):485-495.
3. Shanmugam S. Granulation techniques and technologies: recent progresses. Bioimpacts.
2015;5(1):55-63.