TEHNOLOGII FARMACEUTICE

Granularea pulberilor

Probleme practice

I. Comprimate cu Paracetamol 500mg/comprimat (m=600mg, d=13mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

II. Comprimate Vitamina C 500 mg/comprimat (m=1500mg, d=20mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

III. Comprimate Metoprolol 100 mg/comprimat (m=250mg, d=8mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

1
Probleme practice

IV. Comprimate cu Indapamid 1,5 mg/comprimat (m=240mg, d=8mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

V. Capsule Omeprazol 20mg/capsulă (Capsule mărime 0)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

VI. Comprimate YAZ - BAYER PHARMA (m=100mg, d=4mm)

(etinilestradiolum 0.02mg + dienogestum 3mg / comprimat)
- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

STRUCTURA PREZENTĂRII

I. Introducere (Ce este granularea pulberilor)

II. Obiectivele granulării
III. Metode de granulare & APARATURĂ
1.Granularea uscată
1.1. Mașini de comprimat și mori
1.2. Compactoare cu role sau cilindri
2. Granularea umedă
2.1.Granulatoarele cu viteză redusa
2.2.Granulatoare de mare viteză
2.3.Granulatoare cu pat fluidizat
2.4.Granulare continuă
3. Granularea termoplastică (a topiturii )
4. Extrudere și sferonizare

IV. Analiza granulelor

2
 I. Introducere

Ce este granularea pulberilor?

➢ granularea este un proces de creștere a mărimii particulelor prin aglomerarea și

aderarea unor particule mai mici în agregate permanente mai mari → în care
particulele originare mai pot fi încă identificate

➢ termenul de granulare - procese în care se produc agregate cu mărimea între 0,1 până
la 2 mm
➢ “pellets" granule cu o distribuție îngustă a mărimii particulelor (0,5 – 1,5 mm),
sferice și cu suprafața netedă

➢ în cele mai multe cazuri acest proces este utilizat la prepararea comprimatelor sau
capsulelor gelatinoase tari = granulele constituind un produs intermediar

➢ în unele cazuri granulele pot fi utilizate ca și formă farmaceutică destine stătătoare

3
 II. Obiectivele granulării

II. Obiectivele granulării

1. Prevenirea separării componenților unui amestec de pulberi
• separarea amestecului de pulberi este determinată în primul rând de diferențe în
mărimea sau densitatea componenților
• particulele mai mici și dense se adună la baza containerului, iar cele mai mari și
ușoare se plasează deasupra lor
• un granulat ideal va conține toți componenții amestecului de pulberi în fiecare
granulă, iar separarea componenților nu mai are loc

• este necesar să se controleze distribuția mărimii

granulelor
• → deși componenții individuali nu separă, se pot
separa granulele în cazul existenței unui grad mare de
polidispersie

4
II. Obiectivele granulării
2. Îmbunătățirea proprietăților de curgere a amestecului
- multe pulberi prezintă proprietăți de curgere necorespunzătoare datorită coeziunii mari
dintre particule

- curgerea deficitară → variație mare în greutatea masei produsului finit (comprimat/

capsulă), datorită umplerii neuniforme a matriței

- În cazul preparării de granule:

- acestea vor avea proprietăți asemănătoare,
- dimensiunile lor vor fi mai mari,
→ ambii factori contribuie la îmbunătățirea proprietăților de curgere

II. Obiectivele granulării

3. Îmbunătățirea proprietăților de comprimare ale amestecului
- unele pulberi sunt dificil de comprimat chiar dacă sunt asociate cu excipienți cu
proprietăți adezive foarte bune

- granulele cu aceeași formulare sunt mult mai ușor de comprimat și duc la formarea
unor comprimate cu rezistență mecanică mare

- acest fapt se datorează modului de distribuție a liantului în granulă

5
II. Obiectivele granularii
4. Alte motive:
- granularea materialelor toxice reduce riscul răspândirii pulberii toxice în mediul
înconjurător

- reduce riscul formării de mase compacte de pulberi în cazul în care acestea sunt
higroscopice sau prezintă o curgere necorespunzătoare

- granulele fiind mai dense decât amestecul de pulberi ocupă un volum mai mic pe
unitatea de greutate → sunt mai ușor de păstrat și manipulat

- îmbunătățesc aspectul produsului

- reprezintă produs intermediar în cazul preparării de forme farmaceutice cu cedare

modificată de tip rezervor - peltele

III. Metode de granulare

6
III. Metode de granulare

1. Granularea uscată prin compactare cu cilindri sau brichetare

2. Granularea umedă (cea mai utilizată metodă)

3. Granularea prin extrudere și sferonizare se aplică la produse

speciale (pelete = mini-granulele pentru cedare controlată)

4. Granularea termoplastică = sinterizare (tehnică nouă puțin folosită)

III. Metode de granulare

1. Granularea uscată

➢ se realizează prin compactizarea pulberii sub o presiune mare

➢ nu utilizează căldură sau umiditate → se pretează la granularea materialelor

termolabile sau sensibile la umiditate

Exemple: - acidul ascorbic, antibioticele

- produse efervescente
- produse în care migrarea umidității în timpul uscării influențează
negativ distribuția componentelor (inclusiv a celor colorate)

➢ granulele care se obțin prin granulare uscată sunt în general de forme neregulate sau
plane
➢ densitatea granulelor este mai mare comparativ cu cele obținute pe cale umedă
➢ se folosesc aceiași excipienți ca în granularea umedă sau comprimarea directă:
diluanți, lianți, dezagreganți, lubrifianți

7
III. Metode de granulare
1. Granularea uscată
➢ în cazul granulării uscate la exercitarea presiunii asupra pulberii apar forte de coeziune
între particule
➢ odată cu scăderea distantei dintre particule se manifestă diferite mecanisme de legare:
forte van der Waals, sudare, angrenare (îmbucare).
- fortele van der Waals forte de coeziune, cresc cu scăderea diametrului particulelor
- legături de sudarea datorate topirii trecătoare ca urmare a căldurii de frecare → la
punctele de contact → sub acțiunea presiunii mari de comprimare .
- angrenarea particulelor → în cazul particulelor fibroase sau cu suprafețe rugoase

➢ în cazul în care materialul nu are forțe de coeziune puternice spre a conferi rezistență
mecanică necesară granulelor se adaugă excipienți lianți (celuloza microcristalina,
zahar, carboximetilceluloza sodica, hidroxipropil metilceluloza, polivinilpirolidona,
etc).

III. Metode de granulare

1. Granularea uscată
1.A. Brichetarea
➢ pulberile se comprimă în tablete mari (brichete) cu mașini de comprimat destinate
special acestui scop, cu un singur ponson sau rotative
➢ se produc brichete cu diametrul până la 25 mm, se preferă mașini speciale cu matrițe
mari
➢ brichetarea și proprietățile brichetelor depind de diferiți factori:
- proprietățile materialului (coeziune, densitate, distribuția mărimii particulelor),
- caracteristicile mașinii de comprimat (tipul, capacitatea, diametrul matriței,
înălțimea umplerii, viteza de comprimare, presiunea de comprimare).

➢ se adaugă lubrifiant pentru prevenirea aderentei de matriță și ponsoane

➢ brichetele obținute se macină → granule

➢ brichetarea este un proces destul de lung, nu foarte economic, dar în unele cazuri are
avantaje față de granularea umedă

8
III. Metode de granulare
1. Granularea uscată – aparatură
Mașini de comprimat și mori
- se folosesc mașini de comprimat pentru obținerea brichetelor
- au o construcție solidă deoarece lucrează la presiuni mari, cu matrițe mai mari decât
la obținerea comprimatelor

III. Metode de granulare

1. Granularea uscată
1.B. Compactizarea cu cilindri / role / valțuri
➢ comprimarea pulberii cu ajutorul unui compactor între doi cilindri → foliole care se
sfărâmă în granule pentru comprimare
➢ cilindri se rotesc în sens invers, pentru a favoriza intrarea materialului în intervalul
dintre ei

➢ pulberea pătrunde in intervalul dintre cilindri prin gravitate sau propulsată de un

alimentator cu melc
➢ produsul obținut se aseamănă ca proprietăți cu cel obținut prin brichetare
➢ Compactizarea oferă următoarele avantaje:
- posibilitatea automatizării
- randament crescut
- necesitatea unei cantități mai mici de lubrifiant

Mașinile sunt produse de diferiți producători:

Alexanderwerk A.G., Hutt Gmbh, Germania; Fitzpatrick Co.,S.U.A.; Freund
Industrial Co., S.U.A.;

9
III. Metode de granulare
1. Granularea uscată - aparatură
Compactoare cu role / cilindri
- mașini cu doi cilindri rotativi între care se introduce amestecul de pulberi
- amestecul de pulberi este comprimat => foliole
- foliole se sfărâma în granule care se sortează

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
➢ constă în aglomerarea unei pulberii folosind un solvent sau soluția unui liant
➢ formarea și creșterea granulelor (aglomerarea pulberilor) are loc datorita legăturilor
de lichid mobile care se formează între particulele primare
➢ aglomerarea pulberilor se produce prin agitarea amestecului de pulberi în prezenta
unui lichid (soluția apoasă a unui liant / solvent – liantul s-a adăugat pulberii uscate)
➢ solventul - poate conține sau nu liant
- trebuie să fie volatil pentru a putea fi îndepărtat prin uscare
- apa, alcoolul etilic, alcoolul izopropilic (singuri sau asociați).

➢ Apa: - favorizează hidroliza

- se evaporă greu - durată de mare, expunere îndelungată la căldură (substanțe
termolabile)
- nu este inflamabila (nu necesita configurări speciale la echipamente)

10
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.1. Etapele granulării umede
1. distrugerea aglomerărilor materiei prime prin pulverizare și/sau cernere
2. amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime
3. adăugarea lichidului și amestecarea sa cu pulberea în scopul umezirii și aglomerării
4. trecerea masei umede prin sită (calibrare umedă)
5. uscarea
6. măcinarea/cernerea granulelor uscate pentru a obține distribuția granulometrică dorită
(calibrare uscata)

➢ Metodele moderne
- folosesc amestecătoare - granulatoare și tehnica în pat fluidizat
- una sau mai multe etape sunt eliminate prin alegerea corespunzătoare a aparaturii

ex: aglomerările se îndepărtează la amestecare (granulatoarele de mare viteză)

trecerea prin sita a masei umede nu mai este necesară (granulatoare în pat fluidizat)

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.2. Mecanisme de legare a particulelor
- în timpul formării granulelor se manifestă forțe de legare între particule care
determină aderarea lor
- aceste legături trebuie să fie suficient de puternice pentru a preveni dezagregarea
granulei în pulbere în timpul manipulărilor ulterioare
- unele legături încep să se manifeste când pulberea este ușor umezită

- alte legături se manifestă când cantitatea soluției liantului este mai mare
- nu toate legăturile se mai regăsesc în granula uscată, dar ele contribuie la formarea
granulei în stare umedă, a cărei forma se va consolida prin uscare

➢ Tipuri de legături
a. Legături de lichid mobile
b. Punți solide
c. Forte de atracție între particule solide
d. Legături de angrenare

11
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.2. Mecanisme de legare a particulelor
a. Legături de lichid mobile
- stau la baza formării de aglomerate umede de particule
- când o pulbere se amestecă cu un lichid capabil să umecteze suprafața particulelor
(unghiul de contact este mic) sistemul tinde să-și reducă energia liberă superficiala
prin formarea unor legături lichide între particule
- pe măsură ce cantitatea de lichid de umectare creste, legăturile lichide evoluează în
mai multe stadii

a.1. Forte de adeziune și coeziune în filme imobile

- lichidul formează un strat foarte subțire, imobil → se produce o micșorare a distanței
dintre particule și o creștere a suprafeței de contact între particule
- tăria legăturilor dintre particule crește deoarece forțele de atracție van der Waals sunt
direct proporționale cu diametrul particulelor și invers proporționale cu pătratul
distantei de separare
- astfel de legături nu contribuie eficient și la rezistența finală a granulei

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.2. Mecanisme de legare a particulelor
a. Legături de lichid mobile
a.2. Forte inter-faciale în filme lichide mobile
- adăugarea solventului la amestecul de pulberi duce la formare de filme de lichid in jurul
particulelor și intre particule
- daca exista o cantitate suficienta de lichid → filme de lichid mobile
- distribuția lichidului este diferită în funcție de creșterea cantității de lichid
(pendulară - a; funiculară - b; capilară - c; de picătură - d)

• aceste punți umede sunt doar structuri temporare în

granularea umedă
•sunt necesare pentru formarea punților solide determinate fie
de liantul prezent în lichid fie de materialele care se dizolva
parțial in lichidul de granulare (ex. lactoza)

12
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.2. Mecanisme de legare a particulelor
b. Punți solide
Se formează prin: - întărirea lianților
- cristalizarea substanțelor dizolvate
- topire parțială

1. Întărirea lianților: lichidul formează punți lichide → liantul se întărește sau

cristalizează la uscarea granulelor => punți solide

2. Cristalizarea substanțelor dizolvate:

- solventul dizolvă parțial unul sau mai mulți componenți ai amestecului de pulberi
- când granulele se usucă această substanță cristalizează → acționează ca un liant de
întărire între particule (ex. lactoza, zaharul)
- mărimea cristalelor care se formează este influențată de viteza de uscare a granulelor
- este important ca substanța medicamentoasă să nu se dizolve în lichidul de granulare
(recristalizare, forme polimorfe)

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.2. Mecanisme de legare a particulelor
c. Forte de atracție între particule solide
În absența unor legături lichide și punți solide formate de lianți, există două tipuri de
forte de atracție între particule:
-forte electrostatice
- produc coeziunea pulberilor și formarea inițială de aglomerate
- se pot forma în timpul amestecării pulberilor
- nu contribuie semnificativ la rezistenta finală a granulatului
-forte van der Waals :
-sunt cu patru ordine de mărime mai mari decât cele electrostatice
- contribuie semnificativ la rezistenta granulelor produse prin granulare uscată

d. Legături de angrenare
- determină rezistența granulelor obținute prin granulare uscată

13
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
➢ pulberile fine pot să se aglomerează spontan la agitare, datorită efectelor de legare
produse de forțele van der Waals și a forțelor electrostatice
➢ în granularea umedă particulele aderă datorita filmelor de lichid care determina
legături de lichid mobile

Aglomerarea de particule datorită filmelor de

lichid se face prin:
- formarea de nuclee
- coalescenta aglomerărilor
- stratificarea
- creșterea granulelor

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
Formarea nucleelor
- începe cu contactul dintre particule determinat de punțile lichide
- apare starea pendulară care evoluează spre starea capilară
- datorită prezenței lichidului particulele individuale sunt ținute laolaltă prin punți
lichide alcătuind nuclee trifazice: solid-lichid-aer
- probabilitatea supraviețuirii nucleelor formate creste cu creșterea saturării lichidului și
cu scăderea porozității

- aglomeratele afânate se consolidează prin

reducerea porozității și creșterea raportul
volumului lichidului fata de volumul gol inter-
granular

14
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
Formarea nucleelor
- există patru mecanisme posibile de
creștere a nucleelor:

1. Coalescenta: două sau mai multe granule se unesc pentru a forma o granulă mai mare

2. Unire după rupere: granulele se rup în fragmente care aderă de alte granule → un
strat de material peste granula care a supraviețuit

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
Formarea nucleelor

3. Transfer după abraziune:

- agitarea patului de granule conduce la eroziunea materialului de pe granule
- acest material desprins aderă de alte granule → creșterea mărimii lor

4. Stratificarea când se adăuga o altă cantitate de pulbere peste patul de granule umede
→ pulberea aderă de granule → un strat pe suprafața lor (layering)

15
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
- dacă agitarea continuă coalescenta granulelor va conduce la granule prea mari spre a
fi utilizabile
- procesul trebuie oprit înaintea supra-încărcării granulelor
- mecanismele de creștere a granulelor nu se disting ușor prin observarea granularii

- este important ca la fiecare lot, operația să se

desfășoare în condiții reproductibile și să se
termine în aceeași etapă - dificil de realizat -

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă
2.3. Mecanisme ale aglomerarii pentru formarea granulelor
- pe lângă creșterea granulelor exista și posibilitatea micșorării mărimii granulelor
- poate avea loc prin:
- ruperea granulelor,
- sfărâmarea în fracțiuni mai mici decât bucatele care rezulta prin rupere,
- abraziune (eroziunea particulelor la suprafață)

Aglomerarea = un echilibru între

creștere și reducere mărimii particulelor

! important controlarea punctului final al

granulării → fiecare șarjă aceeași distribuție
granulometrica

16
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă
2.4. Stabilirea punctului final al granulării
Proces industrial controlat în privința cantității soluției liantului care se adăugă și a
duratei omogenizării (granularii)
Exemplu:
- înregistrarea consumului energetic în granulator
- consumul energetic se corelează cu creșterea granulelor
faza I - umectarea redusă a amestecului de pulberi
faza II - aglomerarea particulelor
faza III - continuarea aglomerării concomitent cu sfărâmarea și compactarea
Fazele IV si V – supra-umectarea ireversibilă

➢ Dacă volumul lichidului de granulare este:

– prea mic (sub S3) granulele vor fi friabile
– prea mare (peste S4) masa este prea umedă
– regiunea S3-S4 - granularea corespunzătoare

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.1.Granulatoare cu viteză redusă
Amestecătoare planetare
- se folosesc des în cazul procedeului tradițional de granulare umedă
- capacitatea este de cca 150 kg
- brațul de amestecare poate avea forme diferite

- amestecul de pulberi se introduce în amestecătorul planetar

→ lichidul de granulare → aglomerarea pulberii cu liant
- amestecul de pulbere umectat și aglomerat se trece prin sită
- granulele se colectează pe tăvi și se usucă (cuptor uscător,
etc)
- după uscare, granula uscată se trece prin sită (pt. desprinderea
granulelor lipite și omogenizare)

Exemple
Hobart - Anglia;
Collette - Belgia;
Artofex - Elvetia

17
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă - aparatură
2.1.Granulatoare cu viteză redusă
Amestecătorul cu brațe în formă de Z (sigma)
- s-a folosit mult în trecut, actualmente utilizarea lor este în regres
- dificultății de spălare
- masa umezită este calibrată în granulator oscilator
- produs de Morton-Scotia; Baker Perkins-Anglia; Fitzpatrick, S.U.A.;

Granulatorul oscilator
- bare rotative dispuse în plan orizontal, oscilează și forțează
masa umeda să treacă printr-o sită (care se poate schimba)
- mărimea ochiurilor sitei determină mărimea granulelor
- o masa cu exces de umiditate → granulele se lipesc
-
-
o masa insuficient umectată → pulbere, nu se formează granule
- granulele se colectează pe tăvi și se usucă (cuptor uscător, etc)

-produs de Frewitt-Germania, Stokes-S.U.A., Erweka-

Germania (pentru laborator)

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.2.Granulatoare de mare viteză
- se mai numesc si roto-granulatoare
- amestecător orizontal în care agitatorul se rotește în plan
orizontal în interiorul unui cilindru (camera de amestecare)
- amestecarea, creșterea densității și aglomerarea materialelor
umede se realizează prin forfecarea și compactarea pulberii
exercitată de agitator

- "impeler" - dispozitiv de amestecare orizontal cu 3 lame

- brațele agitatorului sunt în formă de lamă de plug
- se rotește cu viteza mare (100-500 rpm)

- "chopper" (buzdugan) - dispozitiv de mărunțire a granulatului aglomerat

- este plasat lateral sau în partea superioara a cămășii amestecătorului
- poate avea forme diferite
- se rotește cu viteza f. mare (1000-3000 rpm).

18
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă - aparatură
2.2.Granulatoare de mare viteză
- variante de lucru
1. toate operațiile în același aparat
- uscarea se realizează prin încălzirea camerei de amestecare cu abur (cămașa vasului
are pereți dubli)
- uscarea este favorizată de aplicarea vidului
- capacitate 5 - 500 kg

-ex. Roto P (Zanchetti, Italia)

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.2.Granulatoare de mare viteză
2. uscarea se face separat
- de obicei în pat fluidizat
- înainte de transfer în uscător, granulatul umed este trecut prin sita
- uscătorul este cuplat granulatorul de mare viteza printr-o tubulatură de inox
- capacitate 1 - 600 kg

-ex. Diosna-Germania; Lödige-Germania, IMA-Italia;

Collette-Belgia; Aeromatic-Elvetia;

19
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă - aparatură
2.2.Granulatoare de mare viteza
Avantaje
- granularea se face într-un singur echipament sau maxim două echipamente
- nu necesită o prealabilă amestecare a pulberilor
- lichidul de granulare se adăugă sub forma de aerosol
- granularea are loc foarte rapidă
- timpul redus în care se efectuează toate operațiile
- posibilității de curățare ușoară (CIP)
- închidere ermetică (mediul și operatorul nu vin în contact cu produsul)

Dezavantaje
- controlul operației este dificil – schimbările fizice nu pot fi măsurate direct in timpul
adăugării lichidului și malaxării masei
- risc de supra-umectare => supra-aglomerarea granulelor → dificultăți în determinarea
punctului final al granularii
- fiecare formulare are un comportament particular

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.3.Granulatoare în pat fluidizat
- se utilizează aparate similare (cu mici modificări) cu cele folosite pt. uscare în pat
fluidizat
- se folosește principiul de la uscarea în pat de aer fluidizat
fluidizarea pulberii într-un curent de aer ascendent → aglomerarea pulberii cu soluția de
liant adăugată prin aerosolizare → uscarea granulelor obținute în aceeași incintă

-mai multe variante constructive funcție, de modul de adăugare a soluției liant:

- capacitate 1 - 800 kg

20
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă - aparatură
2.3.Granulatoare în pat fluidizat
- (1) container cu materialul
- (2) ventilatorul pentru îndepărtarea aerului umed
- (3) duza de aerosolizare a soluției liantului
- (4) sistem de încălzire (abur sau electric) a aerului care intra în camera de uscare
- (5) sistem de filtrarea pentru condiționarea aerului introdus in uscător
- (6) sacii de filtrare pentru reținerea
particulelor mici din aerul de exaustare
- (7) camera de expansiune (locul unde are
loc fluidizarea si granularea materialului)

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.3.Granulatoare în pat fluidizat
- creșterea granulelor este controlată prin conținutul in umiditate al pulberilor și mărimea
picăturilor de lichid aerosolizat
- conținutul in umiditate este echilibrat prin umectare-evaporare:
- daca soluția se adăuga în exces apare supra-umezirea → defluidizarea rapidă
- continut in umiditate scăzut → nu se realizează aglomerarea pulberii
- evaporarea se controlează prin: - temperatura aerului la intrare,
- viteza fluxului aerului de intrare = debitul de aer
- umiditatea aerului de intrare
- mărimea granulelor - proporționala cu mărimea picăturilor lichidului pulverizat
- invers proporționala cu temperatura aerului de intrare
- în timpul procesului viteza fluxului de aer care trebuie să crească pt. a menține
constantă expansiunea granulelor a căror mărime și conținut în umiditate cresc
- este necesara punerea optimizarea condițiilor de lucru în funcție de formulare
-procesul este unitar dar aparatura este scumpă

21
III. Metode de granulare
2. Granularea umedă - aparatură
2.3.Granulatoare în pat fluidizat
- temperatura patului de pulberi în timpul procesului este monitorizată → reflectă
conținutul în umiditate (permite monitorizarea procesului de granulare)
▪ cat timp particulele sunt umectate temperatura produsului rămâne constantă la
temperatura bulbului umed (care depinde de temperatura si umiditatea aerului de
intrare)
▪ în faza de uscare este o corelație între umiditatea patului de pulberi și creșterea
temperaturii patului de pulberi
▪ temperatura la ieșirea este apropiata de cea a produsului (se urmărește permanent)
▪ sistemul de condiționarea a aerului de intrare trebuie să permită introducerea în
incintă de aer cu caracteristici similare indiferent de condițiile metro

- noua tendință - monitorizarea procesului cu dispozitive NIR

III. Metode de granulare

2. Granularea umedă - aparatură
2.4.Granulare continuă
- acest tip de proces se preferă la o producție f. mare (tone)

- aparat convenabil pentru a realiza în mod continuu operațiile de încarnare, amestecare,

umezirea masei, granulare/aglomerare, uscare și descărcare a materialului
- primele amestecătoare-granulatoare continuu a fost realizat pentru industria
farmaceutică de Schugi BV (Olanda) si Patterson-Kelly (S.U.A.) pentru o producție de
pana la 30.000 kg/ora

22
III. Metode de granulare
3. Extrudare și sferonizare

- reprezintă unul din procedeele moderne de obținere de granule cu

caracteristici speciale = pelete

Peletele
- dimensiuni între 500 si 1500µm
- sunt aproximativ sferice și au suprafața netedă
- prezintă proprietăți de curgere mai bune comparativ cu granulele
- sunt mai puțin friabile comparativ cu granulele
- distribuția mărimii particulelor (granulometrica) este îngustă
- se acopere cu filme polimerice în vederea obținerii de sistem de
cedare cu viteză controlată de tip rezervor
- în mod obișnuit se condiționează în capsule gelatinoase tari dar
pot fi și comprimate în tablete

III. Metode de granulare

3. Extrudare și sferonizare

Etape
1. amestecarea pulberii uscate
2. prepararea masei umede (granularea=aglomerarea):
adăugarea lichidului → amestecarea umeda
3. transformarea masei umede in cilindri
(extrudarea)
4. tăierea sau ruperea extrudatului in segmente egale
si rotunjirea lor în sfere (sferonizarea)
5. uscarea sferoizilor

23
III. Metode de granulare
3. Extrudare și sferonizare - aparatură
3.1. Extrudere
Extruder axial cu sita
- dispozitiv de alimentare cu melc (surub) care se învârtește în plan orizontal și împinge
masa în zona matriței
-sita = matriță alcătuită dintr-o placă de otel perforata cu orificiul de cca 0,5 mm sau mai
mare
-matrițele se spală și se schimba ușor
-randamentul de lucru de la 5 kg/ora (în laborator) pana la 800 kg/ora (în industrie)
-ex. Buss Kneading Extruder-Germania;
Baker Perkins-Anglia

Extruder radial cu sită

- sita radială este corpul unui cilindru dispus vertical
- în mijloc se găsește un rotor prevăzut cu un agitator cu lame sau șicane, care împing
materialul prin găurile sitei
-ex. Fuji Paudal-Japonia ; Nica System Extruder-Suedia.

III. Metode de granulare

3. Extrudare și sferonizare - aparatură
3.1. Extrudere
Extruder cu cilindru rotativ
- principiul se bazează pe rotirea în sens invers a doi cilindri
- un cilindru (de granulare) este perforat și acționează ca o matriță
- celalalt cilindru care este plin acționează ca cilindru de presiune
- orificiile cilindrului matriță sunt de 1-5 mm
- materialul cade prin gravitație între cei doi cilindri și este presat de cilindrul plin în
matrița cilindrului perforat
-ex. Alexanderwerke Granulator-Germania ; Hutt Extruder-Germania

Extruder rotativ cu roti dințate

- doi cilindri goi la interior, care se rotesc in sens invers
- suprafața lor prezintă matrițe (orificii sau dinți)
- în timpul rotirii cilindrilor, în matrițele de pe un cilindru pătrund
dinții de pe cilindrul opus
-Diametrul orificiilor variază intre 1-10 mm
-ex. Caleva Ltd.-Anglia

24
III. Metode de granulare
3. Extrudare și sferonizare - aparatură
3.2. Sferonizatoare

- cilindrii obținuți prin extrudere (extrudatul) sunt scurtați

pe placa rotitoare a sferonizatorului (placa de frecare)
- extrudatul este rupt în bucăți sub forma de cilindri mai mici (lungimea = diametrul lor)
- cilindri sunt rotunjiți datorita forțelor de frecare din aparat
- designul echipamentului consta într-o placă orizontală care se rotește cu viteză mare
într-un cilindru vertical staționar,
extrudatul - este divizat în bucăți cilindrice mici
- este transportat spre periferie datorita forței centrifuge
- este urcat parțial pe peretele sferonizatorului datorită mișcării reziduale
- cade de pe perete și este rotunjit pe discul orizontal rotativ → suferă
efectul eroziunii marginale prin frecare de placa prevăzută cu striați
-ex. Caleva Ltd-Anglia; Fuji Paudal-Japonia; Lejus Medical-Suedia;

III. Metode de granulare

3. Extrudare și sferonizare

Metoda recentă: în granulator de mare viteza (rotogranulator, granulator centrifugal)

- efectuează operația de granulare într-un singur ciclu, iar granulele obținute au
caracteristicile sferoizilor obținuți cu un sferonizator
-discul orizontal se învârtește cu viteza f. mare amestecând pulberile și efectuând
umectarea masei cu lichidul de granulare pulverizat
- granulele formate sunt sferice
- uscarea se efectuează în aceeași incintă cu ajutorul aerului cald

25
III. Metode de granulare
4. Granularea termoplastică (a topiturii )

- granularea se face prin adăugarea unui liant solid la temperatura camerei dar care se
topește la o temperatura relativ joasă (între 50-80°C)

- cantitatea de liant este mai mare, până la 10-20% din materialul

- se folosesc: polietilenglicoli, acid stearic, alcool cetilic sau stearilic, gliceride diferite

- după topire, topitura acționează ca un liant lichid

- nu exista faza de uscare => granulele prin răcirea produsului la temperatura camerei

- este o alternativă a granulării cu solvenți la care substanța este sensibilă la umiditate

- nu se pretează la substanțe termolabile

- pot realiza granule cu cedare controlată sau dispersii solide

Aparatură: toba de drajefiere, granulator în pat fluidizat, amestecător de mare viteză,

amestecător de mică viteză

IV. Analiza granulelor

1. Uniformitatea conţinutului medicamentos
2. Mărimea și distribuţia granulometrică
- metoda cu site sau difracție laser

3. Umiditatea reziduală
- importanţă pt. substanţele sensibile la umiditate

4. Curgerea
- unghi de repaus, curgere prin orificii, celula de forfecare, timp de curgere, etc.
- fluctuaţii în curgere – consecinţe

5. Duritatea
- rezistenţa mecanică în reapaus, friabilitatea

6. Densitatea
- aparentă înainte și după tasare – indice Carr, raport Hausner
- adevărată
- porozitatea

26
Probleme practice

I. Comprimate cu Paracetamol 500mg/comprimat (m=600mg, d=13mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

II. Comprimate Vitamina C 500 mg/comprimat (m=1500mg, d=20mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

III. Comprimate Metoprolol 100 mg/comprimat (m=250mg, d=8mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

Probleme practice

IV. Comprimate cu Indapamid 1,5 mg/comprimat (m=240mg, d=8mm)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

V. Capsule Omeprazol 20mg/capsulă (Capsule mărime 0)

- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

VI. Comprimate YAZ - BAYER PHARMA (m=100mg, d=4mm)

(etinilestradiolum 0.02mg + dienogestum 3mg / comprimat)
- metoda de granulare recomandată + argumente
- aparatura recomandată
- caracteristicile granulometrice ale granulei

27
Întrebări ?

28