Universitatea de Medicin i Farmacie

Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Facultatea de Farmacie
Disciplina de Tehnologie Farmaceutic i Biofarmacie

Dezvoltarea unui produs generic

Tetraciclin capsule gelatinoase tari de 250mg

Studeni:
Iosub Lorena
Lacat Elena-Daniela
Lupoiu Gabriela Roxana
Karahanis Stefanos

2015

Cuprins
Introducere.............................................................................................................. 3
I.

Produse generice care conin tetraciclin.............................................................3

1.

Tetraciclina Atb 250mg...................................................................................... 3

2.

Tetraciclin Arena.............................................................................................. 4

II.

Caracteristicile substanei medicamentoase........................................................6

3.

Proprietile fizico-chimice.................................................................................7

4.

Proprieti farmacologice(1)..............................................................................8

III.

Propunerea a 4 formule de fabricaie................................................................9

IV.

Propunere proces tehnologic de fabricaie......................................................10

5.

La nivel industrial............................................................................................ 10
a.

Fabricarea capsulelor n industrie.................................................................10

b.

Prepararea amestecului de umplere(8)........................................................12

c.

Umplerea capsulelor goale(8).......................................................................13

6.

V.

La nivel de laborator........................................................................................ 15
d.

Prepararea amestecului de umplere.............................................................17

e.

nchiderea capsulelor................................................................................... 17

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a produsului generic.............17

7.

Controlul calitii pulberii.................................................................................18

f.

Reologia pulberilor........................................................................................ 18

g.

Evaluarea omogenitii.................................................................................20

8.

VI.

Controlul calitii capsulelor............................................................................21

h.

Uniformitatea masei capsulelor....................................................................21

i.

Testul de dezagregare.................................................................................. 21
Specificaii tehnice.......................................................................................... 22

Bibliografie................................................................................................................ 23

Introducere
Capsulele gelatinoase tari reprezint o form farmaceutic cu dozaj bine stabilit, care
ofer soluii la multe dintre cerinele i provocrile care exist astzi n materie de administrare a
2

medicamentelor. Folosite pe scar larg n industria farmaceutic i a suplimentelor nutriionale

de mai mult de un secol, acestea sunt utilizate frecvent pentru administrarea de medicamente
solide.
Capsulele sunt disponibile ntr-o gam larg de dimensiuni, fiind de multe ori o form de
dozare preferat pentru aspectul lor vizual, uurina la nghiire i mascarea gustului i mirosului.
Acestea sunt alctuite din dou pri cilindrice: corp i capac. n capsule se condi ioneaz
amestecuri de ingrediente sub forma de: pulberi, granule, pelete, brichete i altele.
I.

Produse generice care conin tetraciclin

1. Tetraciclina Atb 250mg

Denumire comercial:Tetraciclin Atb 250 mg capsule
Productor: Antibiotice Iai
Forma farmaceutic: capsule gelatinoase tari
Concentraia:Fiecare capsul conine clorhidrat de tetraciclin 250 mg.

Aspect, form, culoare:Tetraciclin Atb se prezinta sub forma de capsule gelatinoase tari nr. "2",
cu capac de culoare negru transparent i corp de culoare portocaliu opac care conin o pulbere de
culoare galben. n tabelul III sunt detaliate dimensiunile capsule.
Tabel I. Dimensiunile capsulei
Mrimea capsulei
Volumul de umplere (ml)
Lungimea capsulei (mm)
Diametrul capacului capsulei (mm)

2
0.37
17.90
6.35

Ambalaj primar i secundar:

-

Precauii: a se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original

Perioada de valabilitate: 3 ani

Natura i coninutul ambalajului: Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cte 10 capsule(3).

Formula calitativ este prezentat n tabelele II i III(4).

Tabel II. Capsula
Capacul capsulei

Corpul capsulei
3

Excipient

Rol
Negru strlucitor BN (E Pigment negru
Agent liant

Rol
Dioxid de titan (E 171)
Opacifiant
Pigment alb
Galben de chinolin (E Pigment galben

de

Agent antimicrobian

104)
Galben amurg (E 110)

de

Agent antimicrobian

151)
Gelatin
p-hidroxibenzoat
metil (E 218)
p-hidroxibenzoat
propil (E 216)

Tabel III. Coninutul capsulei

Denumire
Tipul excipientului
excipient
Lactoz
Diluant
monohidrat
Stearat de
Lubrifiant
magneziu

Excipient

Rou coenil A (E 124)

Gelatin
p-hidroxibenzoat
de
metil (E 218)
p-hidroxibenzoat
de
propil (E 216)

Pigment galben
Pigment rou
Agent liant
Agent antimicrobian
Agent antimicrobian

Catacteristici
-este inodor i are gust uor dulce
- solubil n ap dar lent, este stabil i nereactiv
-mbuntete curgerea

2. Tetraciclin Arena
Productor:S.C. Arena Group S.A
Substana activ: clorhidrat de tetraciclin
Forma farmaceutic: Capsule gelatinoase tari (operculate)
Concentraia: 250mg/doza unitar
Aspect, form, culoare: Capsule cu corp i capac de culoare brun opac, coninnd o pulbere de
culoare galben
Ambalaj primar/secundar: produsul se condiioneaz ntr-o cutie cu 2 blistere din PVC/Al a
cte 10 capsule. Produsul se pstreaz la o temperatura sub 25C, n ambalajul original, avnd
un termen de valabilitate de 3 ani(5).
Tabel IV. Formula calitativ(4):
Capsula

Coninutul capsulei

Excipient

Rol

Excipient

Rol

Dioxid
titan(E171)

Opacifiant
Pigment alb

Amidon de
proumb

Galben
Amurg(E110)

Pigment galben

Agent diluant
mbuntete curgerea
Grbete dezintegrarea
mbuntete duritatea

Oxid rou de
fer(E172)

Colorant rou

phidroxibenzoa
t de metil
(E118)

Agent antimicrobian

phidroxibenzoa
t de n-propil
(E116)

Agent antimicrobian

Gelatina

Agent liant

Amidonoglicola
t de sodiu

Agent dezintegrantdezintegrarea are loc printr-o

absobie rapid de ap, ceea
ce duce la o cretere rapid
i foarte mare a volumului
Agent de dezintegrare

Croscarmeloza
Talc

Antiaderant
Agent diluant
Agent lubrifiant

Excipienii menionai anterior i subliniai sunt printre cei mai importani n obinerea
capsulelor operculate, att nveli ct i coninut. Dioxidul de titan este necesar pentru a opacifia
pereii capsulelor, fapt important pentru substanele sensibile la lumin. Gelatina este esenial n
realizarea capsulelor, deoarece aceasta reprezint materia prim principal, fiind, de asemenea, i
un agent liant foarte bun. Croscarmeloza i amidonoglicatul de proumb sunt foarte importante n
asigurarea dezintegrrii la nivelul stomacului. Talcul este important n asigurarea curgerii i
omogenitii pulberii, fiind i un agent antiaderent. Substanele prescrise n cantiti mici necesit
i adugarea unui diluant, reprezentat n acest caz de amidon.
Dezagregare i cedare : Cedarea substanei medicamentoase din capsulele gelatinoase
tari se face n cteva etape: deschiderea capsulelor gelatinoase, umectarea pulberii, dispersarea i
dizolvarea acesteia. n stomac are loc detaarea capacului de corpul capsulei sau dizolvarea
acestora cu eliberarea coninutului. Un pH mai cobort accelereaz dizolvarea nveliului.
Umectarea i dispersia pulberii depinde de porozitatea masei, influenat de gradul de tasare sau
mpachetare produs de maina de umplut capsule. Rolul determinant n dizolvare l au
caracteristicile pulberii. Mrimea particulelor influeneaz viteza de dizolvare. Excipien ii
5

utilizai au o influen mai mare dect gradul de tasare al pulberii. Diluanii (lactoza sau celuloza
microcristalin) au proprieti hidrofile i uureaz dizolvarea. n schimb lubrifianii folosii la
curgerea pulberii n capsul (stearatul de magneziu), au efect nefavorabil daca sunt folosii n
exces, deoarece determin prin adsorbie pe particule o hidrofobizare i o ntrziere a
dizolvrii(6).
Monografii:
Farmacopeea European menioneaz urmtorii parametrii farmacotehnici n ceea ce
privete capsulele: uniformitatea masei, timpul de dezagregare i uniformitatea coninutului.
Acetia, cu excepia uniformitii coninutului, vor fi discutai la capitolul de monitorizare
aprocesului tehnologic de fabricaie al produsului generic.
Capsulele cu tetraciclin sunt oficinale i ca form farmaceutic n Farmacopeea Romn
ed. X, i n Farmacopeea Britanic(2, 7). Se specific metodele de identificare a substan ei active
si a posibilelor impuriti (aspect prezentat la capitolul de caracteristici ale substan ei
medicamentoase).
n FRX, aceste capsule se descriu ca fiind capsule operculate care conin o pulbere
galben, practic fr miros, cu gust amar. Se recomamd a se pstra ferit de lumin i umiditate.
n FRX se afirm faptul c aceste capsule operculate trebuie s aib form de cilindrii alungi i i
rotunjii la capete, care se nchid prin mbucare. Conin, de obicei, amestecuri de substan e sub
forma de pulberi sau granulate(2).

II.

Caracteristicile substanei medicamentoase

n vederea formulrii capsulelor, este foarte important s cunoatem propriet ile fizico-

chimice i farmacologice ale substanei medicamentoase.

3. Proprietile fizico-chimice

Denumire chimic: (4S, 4aS,

5aS, 6S, 12aS) -4-dimetilamino-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-

octahidro-3, 6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamid, cristalizat

cu n molecule de ap(2).

Mas molecular: 444,4345 g/mol(1).

Formula structural: C22H24N2O8(1).
Aspect: pulbere cristalin galben,
fr miros, cu gust amar(2).

Fig. 1 Tetraciclina(1).
Punct de topire: 172,5 C(1).
Solubilitate: puin solubil n alcool, foarte greu solubil n ap( 231 mg/L la 25 C), practic
insolubil n cloroform i eter. Se dizolv n soluii diluate de acizi i n solu ii de hidroxizi
alcalini, n care se inactiveaz n timp(1).
pH= 3.00-7.00 (soluia obinut dup filtrarea suspensiei 1% m/V n ap)(1).
pKa: 3,3 ( la 25C), de unde rezult c substana are caracter acid(1).
Proprietile substanei medicamentoase cu importan n formulare (marimea particulelor,
reologie, compactibilitate) se determin pe substana medicamentoas utilizat naintea realizrii
formulrii propriu-zise(8).
Metode de cuantificare a substanei medicamentoase din forme farmaceutice i mediu de cedare
in vitro, profilul analitic al impuritilor(2).
Farmacopeea Romn ,ediia X , prevede identificarea tetraciclinei dup cum urmeaz: la 0.5 mg
tetraciclin se adaug 1 ml H2SO4 (R); apare o coloraie violet. Se adaug 0.05 ml de clorur de
fier (III) 30 g/L (R) ; coloraia devine brun sau rou-brun.
Impuriti nrudite chimic:

4-epitetraciclin, cel mult 4%, 4-epianhidrotetraciclin, cel mult

0.5%, anhidrotetraciclin, cel mult 0.5%. Farmacopeea Romn, ediia X, recomand ca aceste
impuriti s fie identificate prin cromatografie pe strat subire. Faza mobil este reprezentat de
ap-acetat de etil-acetona (3:10:20), iar soluiile aplicate sunt: a- tetraciclin 0.5 % m/V n acid
clorhidric (R) 0.03 mol/l, b-clorhidrat de 4-epitetraciclin 0.02 % m/V n acid clorhidric 0.03
mol/l, c-clorhidrat de 4-epianhidrotetraciclin 0.0025% m/l n acid clorhidric 0.03 mol/l, dclorhidrat de anhidrotetraciclin 0.0025% n acid clorhidric 0.03 mol/l, e-clorhidrat de tetraciclin
0.005% n acid clorhidric 0.03 mol/l i ultima soluie este format dintr-un amestec de volume
egale din celelalte soluii(f). Pe linia de start a plcii cromatografice se aplic cele 6 solu ii i se
7

menine timp de o or n bancul cromatografic, fr a se lsa s vin n contact cu developantul.

Apoi se introduce n faza mobil i se las s migreze pe o distan de aproximativ 16 cm, se
scoate, se usuc i se examineaz n UV la 366 nm. Dac pe cromatogram, n dreptul punctului
a, pe lng pata principal care corespunde tetraciclinei, mai apar i alte pete, mrimea i
intensitatea fluorescenei acestora nu trebuie s depeasc mrimea i intensitatea fluorescenei
petelor corespunztoare puctelor b,c,d i e. Dac n dreptul punctului f nu se ob in 4 pete vizibile,
cromatograma trebuie repetat.
Alte impuriti: anhidroderivai, cel mult 1% (0.15 g tetraciclin se dizolv n acid clorhidric 0.03
mol/l i se completeaz cu acelaii solvent la 100 ml, ntr-un balon cotat. 10 ml soluie se aduc
ntr-o plnie de separare, se adaug 10 ml tampon acetat cu edetat disodic, 10 ml cloroform i se
agit timp de 2 min. Extracia trebuie efectuat n cel mult 10 min de la prepararea soluiei n acid
clorhidric. Dup un repaus de 10 min se separ stratul cloroformic i se determin absorban a la
437 nm, folosind lichid de compensare cloroform.
Determinarea activitii microbiologice: se realizeaz prin metoda difuzimetric, care se bazeaz
pe compararea zonelor de inhibiie ale reterii unui microorganism-test, produse de concentraii
cunoscute dintr-un antibiotic standard, cu zonele de inhibiie produse de concentra ii presupuse
egale ale antibioticului analizat(2).
Influena factorilor de mediu asupra stabilitii: tetraciclina este stabil n condiii normale, dar
expunerea la lumin puternica duce la modificarea culorii. Eficacitatea sa este afectat la pH<2 i
este rapid degradat de soluii alcaline(1).
Log P( coeficient de partiie octanol-ap) : -1,3 ( cu ct coeficientul de partiie este mai sczut, cu
att compusul este mai solubil n ap i mai puin permeabil prin membran)(1).

4. Proprieti farmacologice(1).
Grupa farmacoterapeutic: antibiotice de uz sistemic, tetracicline
Mecanism de aciune: aciunea bacteriostatic se datoreaz legrii specifice de subuniti
ribozomale 30 S, cu blocarea consecutiv a legrii aminoacil-ARNt de complexul ARNmribozom. Ca urmare este oprit creterea lanului peptidic, respectiv este mpiedicat sinteza
proteinelor bacteriene.
Timp de njumtire: 6-12 ore

Biodisponibilitate: este mai mic de 40% n cazul administrrii intramusculare, 100% n cazul
administrrii intravenoase i 60-80% n cazul administrrii orale. Absorbia gastro-intestinal este
diminuat de administrarea concomitent a produselor lactate, a preparatelor care conin calciu,
magneziu, hidroxid de aluminiu i a srurilor de fier sau zinc, administrate oral. Legarea de
proteinele plasmatice este n proporie de aproximativ 2067%. Tetraciclina intr n circulaia
entero-hepatic i se metabolizeaz hepatic. Se excret aproximativ 75% sub form
nemetabolizat n special prin urin i n msur mult mai redus pe cale biliar.
Absorbie: concentraia plasmatic maxim se atinge la 3-4 ore de la administrare (pe cale oral)
Condiii de depozitare: produsele farmaceutice cu tetraciclin se pstreaz n ambalajele
originale, la temperaturi sub 25C.

III.

Propunerea a 4 formule de fabricaie

Fiecare formulare este schematizat n tabelele V-VIII, urmnd ca la capitolul de descriere

a liniei tehnologice de preparare la nivel de laborator s fie detaliate procedurile care trebuie
urmate pentru obinerea produsului finit.
Tabel V. Formularea nr. 1
Rol n formulare
Substan activ
Diluant
Lubrefiant

Tetraciclin capsule gelatinoase tari

Component
Tetraciclin clorhidrat
Lactoz
Stearat de magneziu

Cantitate
250mg
q.s.
0.5 % (m/m)

Tetraciclin capsule gelatinoase tari

Component
Tetraciclin clorhidrat
Lactoz
Aerosil

Cantitate
250mg
q.s.
0.5%(m/m)

Tetraciclin capsule gelatinoase tari

Component
Tetraciclin clorhidrat
Lactoz+Amidon(1:1)
Stearat de magneziu

Cantitate
250mg
q.s.
0.5%(m/m)

Tabel VI. Formularea nr. 2

Rol n formulare
Substan activ
Diluat
Lubrefiant

Tabel VII. Formularea nr. 3

Rol n formulare
Substana activ
Diluant
Lubrefiant

Tabel VIII. Formularea nr. 4

Tetraciclin capsule gelatinoase tari
Rol n formulare
Component
Substana activ
Tetraciclin clorhidrat
Diluant
Amidon
Lubrefiant
Stearat de magneziu

Cantitate
250mg
q.s.
0.5%(m/m)

Am considerat formularea nr. 1 ca punct de plecare i respectiv orientare n elaborarea

urmtoarelor formulri, cu scopul de a obine rezultate uor interpretabile unul n raport cu altul.
Pentru aceasta, la preparare, vom varia agentul diluant de la lactoza, amestec de lactoz i amidon
pn la amidon, urmnd s determinm proprietile reologice i omogenitatea amestecului
obinut n fiecare caz. Pe acelai principiu, am lsat neschimbat diluantul, modificnd de aceast
dat lubrifiantul (formularea nr. 2), pentru a putea realiza o comparaie n ceea ce privesc
propritile care se schimb la utilizarea de lubrifiani diferii.

IV.

Propunere proces tehnologic de fabricaie

5. La nivel industrial
a. Fabricarea capsulelor n industrie
Prepararea capsulelor goale(8).
Astzi acest proces este n ntregime automatizat i cuprinde urmtoarele faze:
-

Prepararea soluiei de gelatin;

Imersia barelor cu pinii metalici n soluia de gelatin cald;
Rotirea barelor cu pini pentru formarea peliculei;
Uscarea celor dou jumti de capsule;
Scoaterea de pe barele cu pini;
Fixarea jumtilor de capsule pe suporturi, tierea;
mbinarea celor dou jumti de capsule.
La nivel mondial exist un numr redus de productori care produc capsule gelatinoase

tari pentru toi productori de medicamente: Capsugel (SUA, Belgia) Pfizer, Suisscaps
(Romnia), Pharmaphil (Canada), Shionoghi Qualicaps (Canada).
Fabricarea capsulelor operculate se realizeaz printr-un proces tehnologic complet
automat i computerizat. Se lucreaz n atmosfer controlat, cu o umiditate relativ de 40-50% i
la o temperatur de 20-22C. n cazul capsulelor cu tetraciclin, acestea sunt realizate n
10

compartimente sterile i se lucreaz n condiii aseptice. Pentru umplerea capsulelor sunt necesare
compartimente mai mici dect spaiile de producie necesare fabricrii capsulelor goale(8).
Fazele procesului tehnologic de umplere a capsulelor sunt:

livrarea materiilor prime i a materialelor

cntrire
prepararea formei farmaceutice solide, lichide sau semisolide , care va fi divizat n

capsule
selectarea mrimii capsulei ( se realizeaz n funcie de volumul care trebuie divizat n

capsule i de proprietile fizico-chimice ale preparatului)

umplerea propriu-zis ( se realizeaz la volum); sigilare
finisarea capsulelor: curarea i polisarea, inscripionarea
condiionarea primar; ambalarea(8).

Mainile de umplere industriale pot fi de doua tipuri:

semiautomate, care necesit un operator
automate, asistate de computer
Toate mainile de umplere din industria farmaceutic au n comun urmtoarele patru operaii:
1. alimentarea mainii cu capsule goale nchise i orientarea acestora astfel nct capul s
fie n partea superioar i corpul n partea inferioar
2. separarea capurilor de corpuri
3. dozarea materialului de umplere
4. aplicarea capului peste corpul umplut cu produs i ejecia capsulei umplute
Spaiile de producie sunt compartimentate pe fazele de lucru: cntrire, pulverizare,
amestecare, uscare, umplerea capsulelor, nchidere, condiionare, depozitare i controlul
calitii.( fig. 2).

11

Fig. 2. Planul spaiilor de producie pentru fabricarea capsulelor operculate(8).

b. Prepararea amestecului de umplere(8).

Coninutul unei capsule este foarte rar alctuit doar din substana medicamentoas. Aceasta se
completeaz cu excipieni pn la volumul ce asigur umplerea capsulelor de marimea aleas.
n vederea preparrii amestecului de umplere al capsulelor trebuie s urmm urmtorii pai:
1. cntrirea substanei medicamentoase (tetraciclina) i a excipienilor ( stearat de
magneziu, amidon, aerosil)- cntrirea se face cu exactitate, n general, cu un exces
cuprins ntre 3-30% pentru a compensa pierderile.
2. pulverizare ( pentru a obine o distribuie uniform a unui amestec de pulberi, este
necesar ca densitatea i mrimea particulelor de substane medicamentoase i auxiliare
s fie apropiate, dac nu similare). Pulverizarea se poate realiza, spre exemplu, cu
mori continue cu circuit nchis, care au avantajul obinerii unor particule cu
dimensiuni uniforme.
3. cernere, aceasta se poate realiza cu ajutorul dispozitivului de cernere centrifugal.
Produsul este introdus n plnie i este distribuit de un sistem dozator n form de
cruce de malta (Y), care are rolul de a realiza o ncrcare progresiv i regulat.
Pulberea cade pe elice, care o mpinge spre ochiurile sitei.
12

4. amestecarea substanei medicamentoase cu excipienii, cu ajutorul omogenizatorului

cu recipient mobil. Containerele de omogenizare sunt recipiente nchise, montate n
aa fel, nct pot s se roteasc n jurul axelor. Amestecarea se realizeaz prin
alunecare(forfecare) i prin difuziune, straturile de particule circulnd la viteze
diferite. Aceste omogenizatoare sunt eficace, dar durata de amestecare trebuie s fie
respectat cu strictee pentru a nu aprea riscul de separare a pulberilor. Industria
farmaceutic utilizeaz containere auxiliare cu dublu rol: de omogenizator i de plnie
de umplere, n cazul unei maini de umplere a capsulelor.

c. Umplerea capsulelor goale(8).

n vederea preparrii genericului la scar industrial vom folosi o main de umplere cu
sistem de dozare independent, care au sistem de dozare, n care pulberea este msurat
independent de corpul capsulei, cu dispozitive speciale. Se utilizeaz ma ini cu umplere
indirect: care acioneaz pe principiul tubului de dozare (dozator)
: care acioneaz pe principiul discului dozator i piston de mpingere
n cele ce urmeaz vom prezenta procedeul de umplere al capsulelor cu ajutorul ma inilor
de umplere care acioneaz cu tub dozator care opereaz cu micare intermitent, fabricate de
Zanasi( I.M.A (fig. xx). Mainile cu micare intermitent tind s aplice for e de stres mai mari
asupra patului de pulbere deoarece au un timp mai scurt pentru a forma dopul, formulrile pentru
aceste tipuri de maini necesit cantitai mari de lubrifiant. n primul rnd este necesar
alimentarea cu capsule i deschiderea lor. Datorit prezenei unor cuite, capsula este orientat cu
corpul n matri i cu ajutorul vidului se nltur capacul. Dispozitivul de umplere cu pulbere
folosete dozatoare speciale pentru pulberi, dotate cu pistoane integrale care penetreaz stratul de
pulbere, pe care apoi l preseaz. Procesul de umplere este alctuit din urmtoarele etape:
a.
b.
c.
d.
e.
f.

dozatorul penetreaz patul de pulbere din vasul de alimentare

pistonul dozatorului se deplaseaz n jos i compacteaz pulberea
dozatorul umplut cu pulbere se rotete i se amplaseaz deasupra corpului capsulei
pistonul dozatorului se las n jos i mpinge pulberea n corpul capsulei
dozatorul eliberat de pulbere revine deasupra vasului de alimentare cu pulbere
corpul capsulei umplut cu pulbere face o micare vertical i rotativ, elibernd locul
pentru un alt corp de capsul; concomitent are loc prelevarea unei noi doze de pulbere

i ciclul se repet
g. capsulele cu defecte sunt selectate i ndeprtate
13

h. matriele cu corpurile capsulelor umplute se ajusteaz la capace i prin intermediul

unui piston sunt mpinse i capsula este nchis
i. capsulele umplute sunt ndeprtate din matri cu ajutorul unui piston sau cu aer
comprimat i sunt colectate ntr-un container
j. corpul matriei i pistonul sunt curate de praf sau alte materiale cu ajutorul unui jet
de aer care este aspirat n colector

Fig. 3 Schema blocului de operare a mainilor

de umplere din seria Zanasi

Fig. 4 Maina de umplut

capsule Zanasi

Finisarea capsulelor(8).
Dup umplrerea cu amestecul de pulberi, pe suprafaa extern a capsulelor dure pot sa
adere cantiti mici de pulbere. La scar mare, mainile de umplere a capsulelor sunt prevzute cu
dispozitive de curare cu vid care elimin orice material extern de pe capsule.
Operaia final este constituit de inscripionarea capsulelor. n general se realizeaz
longitudinal sau n jurul circumferinei capsulei. Se utilizeaz maini speciale care pot signa pn
la 500.000 de capsule pe or.
Condiionare primar i ambalare(8).

14

n industrie se realizeaz repartizarea automat a capsulelor direct n materialele sau

recipientele de condiionare de ctre mainile moderne. ntruct substana medicamentoas este
sensibil la lumin i umiditate se folosesc ambele folii din aluminiu laminat care mpiedic
ptrunderea vaporilor de ap i a gazelor.
Depozitare, expediie i transport(8).
Capsulele gelatinoase absorb umiditatea din aer, ceea ce permite dezvoltarea
microorganismelor. Se recomand depozitarea la umiditate de 40-50%, care este optim, n cutii
bine nchise, ferite de lumin i la loc rcoros. Transportul se realizeaz numai cu mijloace
acoperite n containere i ferit de umiditate.

6. La nivel de laborator
Capsulele gelatinoase tari prezint dou pri componente: nveliul i coninutul capsulei.
n ceea ce privete nveliul capsulei, acesta, la nivel de laborator, este furnizat de firme
productoare. Pentru a prepara aceste forme farmaceutice la nivel de laborator, avem nevoie de
urmtoarele materiale i aparatur:
Materiale
Capsule operculate goale nr. 0
Cilindri gradai de 10-20 ml
Tetraciclin clorhidrat
Lactoz direct compresibil (are curgere corespunztoare)
Stearat de magneziu
Aerosil
Amidon de porumb
Mojar cu pistil
Aparatur
Geluliere nr. 0 (Figura 1)
Balana electronic

15

Fig. 5. Gelulier

n Fig. 5 este reprezentat dispozitivul de umplere a capsulelor. Acesta este constituit dintrun schelet metalic avnd ncorporate uruburile i tijele de fixare a plcilor cu capsule. Pe schelet
sunt fixate o serie de plci succesive: placa mobil de exercitare a presiunii, placa de ghidare a
capsulelor, placa de umplere la volum a capsulelor, placa de acoperire i ncrctorul de
capsule(9).
Pentru umplerea capsulelor toate plcile menionate mai sus trebuiesc montate n ordinea
repectiv pe scheletul metalic, reglndu-se concentricitatea orificiilor din diferite plci cu ajutorul
uruburilor de fixare de pe scheletul metalic. n cele ce urmeaza se va trece la introducerea
corpului capsulelor n orificiile dispozitivului, astfel ncat capacele capsulelor s rmn la
nivelul plcii de acoperire. n continuare, corpurile capsulelor se blocheaz la nivelul plcii de
ghidare, printr-o uoar dereglare a concentricitii orificiilor cu ajutorul uruburilor de fixare. n
acest moment prin ridicarea plcii de acoperire se va realiza detaarea capacului capsulelor(9).

Fig. 6. Structur capsule

16

d. Prepararea amestecului de umplere

Coninutul unei capsule este, n majoritatea cazurilor, alctuit din substana
medicamentoas i excipieni. Pentru a imbunti proprietile fizico-chimice ale pulberii,
precum i cele reologice se adaug o serie de excipieni, cu roluri diferite.
n ceea ce privete modul de preparare, acesta se compune n mai multe etape.
1. Prepararea amestecului de pulberi- prin triturare la mojar

Cntrirea- se cntrete substana medicamentoas necesar preparrii unei arje de 30

de capsule la balana electronic, tiind c o capsul conine 250 mg clorhidrat tetraciclin

Completarea la volum cu diluani- acest lucru se realizeaz n scopul umplerii capsulelor

pn la volumul maxim posibil numrului de capsule dorit. n cazul capsulelor nr. 0,
volumul maxim/capsula este de 0,68 ml. Se calculeaz volumul necesar pentru 30 de
capsule i se completeaz ntr-un cilindru gradat pn la volumul obinut prin calcul cu
lactoz sau amestec lactoz+amidon.

Adugarea de lubrifiani- acetia se adaug ntr-un anumit procent, dup determinarea

cantitii de amestec s.m+diluant (n termeni de masa) rezultate n urma completrii la
volum cu diluant. Se vor amesteca cu restul pulberii prin triturare usoar.

2. Umplerea capsulelor cu amestecul de pulberi- este important ca ntreg amestecul s fie

folosit n vederea umplerii capsulelor, pentru a asigura uniformitatea coninutului
e. nchiderea capsulelor
Se fixeaz placa de acoperire coninnd capacele capsulelor peste placa de ghidare care
conine corpul capsulelor umplute. Concentricitatea celor dou plci se va regla cu ajutorul
uruburilor de blocare, apoi printr-o uoara presare corpul capsulelor este fixat ferm n capac.
Detaarea capsulelor umplute din dispozitiv se va face prin deblocarea plcii de acoperire urmat
de exercitarea unei presiuni cu ajutorul plcii inferioare de presiune(9).

V.

Monitorizarea procesului tehnologic de fabricaie a produsului generic

n vederea urmririi parametrilor critici de calitate, att n timpul procesului tehnologic

ct i n momentul ncheierii acestuia, se realizeaz o serie de teste necesare aprecierii calit ii

produsului finit. Aceste teste pot fi grupate n dou categorii: teste realizate pe amestecul de

17

pulberi (diluani, amestecul de diluant+ lubrifiant) i teste realizate pe capsulele gelatinoase tari,
obinute n urma procesului tehnlogic de preparare.
7. Controlul calitii pulberii
f. Reologia pulberilor
n acest context, se realizeaz trei teste:
Determinarea unghiului de repaus- se va determina printr-o metod indirect, utiliznd aparatul
Copley Scientific, UK

Fig. 7. Dispozitiv pentru determinarea unghiului de repaus (Copley Scientific, UK)(9)

Dispozitivul din Fig.7 este format dintr-o plnie metalic de aproximativ 400 ml, la care
se poate monta duze cu diametre diferite, un suport pe care plnia se poate fixa la diferite
nalimi, un sistem de obturare/ deobturare a orificiului plniei, o baz cu diametrul interior de 10
cm pe care se formeaz conul pulberii i un ecartametru digital pentru determinarea nal imii
conului de pulberi(9).
Determinarea unghiului de repaus permite determinarea intensitii forelor de coeziune
dintr-un pat de pulberi, respectiv a forelor de frecare dintre particule, i caracterizarea curgerii
pulberilor.
Unghiul de repaus se definete ca fiind unghiul format de pulberea n repaus care a curs
prin orificiul unei plnii, pe o suprafa plan, de la o anumita distan i a format o grmjoar
sub form de con(9).
Evaluarea se face conform prevederilor din Ph.Eur. (Monografia-2.9.36. Powder Flow)
18

Tehnica de lucru: vezi Caiet lucrri practice, pagina 93.

Determinarea timpului de curgere-se face cu acelai dispozitiv utilizat la determinarea
unghiului de repaus, cu diferena c n acest caz sistemul de obturare/deobturare este legat la un
cronometru digital i o balan analitic pe care se aeaz un pahar de Berzelius de 500 ml.
Tehnica de lucru: vezi Caiet lucrri practice, pagina 93
Determinarea

cineticii

de

tasare-

aceast

determinare

permite

aprecierea

comportamentului global al unei populaii de particule n funcie de form, mrime, umiditate. Se

studiaz volumul pulberii nainte i dup tasare. Aceasta permite determinarea unor proprieti ale
patului de pulberi: densitate aparent, porozitate, curgere. n funcie de aceste proprieti se pot
calcula: indicele Carr(factorul de compresibilitate- reprezint o msur a forelor de coeziune
dintre particule) i raportul Hausner (reprezint o msur a forelor de coeziune dintre particule).
n funcie de aceste dou valori se pot clasifica pulberile n pulberi cu curgere excelent, bun,
medie, slab sau extrem de slab(9).
Tabel IX. Clasificarea curgerii pulberilor n funcie de valoarea Indicelui Carr i Raportului
Hausner
Indice Carr(%)
Proprieti de curgere
Raportul Hausner
1-10
Excelente
1,00-1,11
11-15
Bune
1,12-1,18
16-20
Medii
1,19-1,25
21-25
Acceptabile
1,26-1,34
26-31
Slabe
1,35-1,45
32-37
Foarte slabe
1,46-1,59
>37
Extrem de slabe
>1,60
Determinarea se face cu aparatul Erweka SVM-10 (fig. 8), prevzut cu un cilindru gradat
de 250 ml care este fixat de o pies care execut o micare uniform de ridicare i cdere.
Dispozitivul imprim cilindrului un numr de 250 tasri/minut, n concordan cu prevederile din
Ph.Eur (Monografia-2.9.34. Bulk density and tapped density of powders)(9).

19

Fig. 8. Dispozitivul Erweka SVM-10

Tehnica de lucru: vezi Caiet de lucrri practice, pagina 95.
Evaluarea se face comparnd valorile cu cele din tabelul IX.
g. Evaluarea omogenitii
Aceast analiz se realizeaz prin determinarea cantitativ a substanei medicamentoase
prin determinare fotocolorimetric a absorbanei complexului substan medicamentoas-clorur
feric.
Omogenizarea amestecului de pulberi se realizeaz cu ajutorul unui amestector planetar
Erweka tip PRS. Acesta are un recipient metalic de form cilindric i fund rotund, un bra de
amestecare i o raclet. Braul de amestecare execut o micare de rotaie n jurul propriului ax,
dar i n jurul peretelui recipientului. Viteza de rotaie se poate regla de la blocul motor.

Fig. 9. Amestector planetar Erweka tip PRS

Interpretare: n funcie de valoarea deviaiei standard obinute se trag concluzii n legtur
cu influena variabilelor de lucru asupra omogenitii.
Tehnica de lucru: vezi Caiet lucrri practice, pagina 101.
20

8. Controlul calitii capsulelor

h. Uniformitatea masei capsulelor
Determinarea se bazeaz pe determinarea masei individuale a unitilor care compun
proba, verificndu-se, astfel, dac aceste mase individuale se afl n limitele stabilite, fa de
masa medie declarat.
Determinrile se fac conform metodei din Ph.Eur. (Monografia 2.9.5- Uniformity of mass
of single-dose preparations).
Interpretarea: fa de masa medie calculat, masa individual a cel mult dou din cele 20
de unitti poate s prezinte o abatere procentual mai mare dect cea indicat n tabelul de mai
jos, dar nico unitate nu trebuie s prezinte abateri mai mari dect dublul acestei valori(9).
Tabel X. Abateri procentuale admise fa de masa medie a coninutului capsulelor
Masa medie
Abateri procentuale admise fa de masa
medie
Mai puin de 300 mg
10%
300 mg i peste 300mg
7,5%
i. Testul de dezagregare
Determinrile se fac conform metodei din Ph.Eur. 4 (Hard capsules+ 2.9.1.
Disintegration of tablets and capsules) cu ajutorul dispoztivului de dezagregare Hanson Research
tip QC-21 (fig.9). n cazul acestei determinri, se utilizeaz ca mediu de deagregare apa distilat
termostat la temperatura corpului de 37C. Determinarea se face pe 6 capsule, care trebuie s se
dezagrege n maxim 30 minute pentru a corepsunde d.p.d.v. al timpului de dezagregare(9).

Fig. 10. Tester de dezintegrare QC-21

Tehnica de lucru: vezi Caiet de lucrri practice, pagina 111
21

VI.

Specificaii tehnice

Tabel XI. Control n proces

Teste
Caracteristici organoleptice:
- Aspect
- Culoare
- Miros
Masa medie i uniformitatea
masei:
Dezagregare:

Capsule Tetraciclin
Specificaie tehnic control n proces Limite de admisibilitate
Metode
Capsule cu corp alb i capac
albastru, fr miros.

Vizual.

Masa medie 7,5%

Ph.Eur. 2.9.5

<30 minute

Ph.Eur.2.9.1
Mediu: apa distilat

22

Bibliografie
1.
Tetracycline [cited 2015 dec 11]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/tetracycline#section=Top.
2.
***. Farmacopeea Romn. X ed. Bucureti: Editura Medical; 1995.
3.
Tetraciclina Atb capsule gelatinoase tari (Rezumatul caracteristicilor produsului)
Nomenclator Medicamente, Agentia Nationala a Medicamentului [cited 2015 dec 18]. Available
from:
http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_3490_15.06.11.pdfs_den_com=tetraciclina&s_dci=&s_firm_tar_
d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=34560.
4.
Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of Excipients. Great Britain:
Pharmaceutical Press; 2009. 917 p.
5.
Tetraciclina Arena (tetraciclina) capsule gelatinoase tari (Rezumatul Caracteristicilor
Produsului) Nomenclator Medicamente, Agentia Nationala a Medicamentului [online
database]2008 [cited 2015 dec 18]. Available from:
http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_1148_10.11.08.pdf?
s_den_com=tetraciclina&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPa
geSize=&ID=34558.
6.
Leucuta S. Tehnologie farmaceutica industriala. Cluj-Napoca: Dacia; 2001. 700 p.
7.
***Farmacopeea Britanica. Londra: The Stationery Office; 2009.
8.
Popovici I, Lupuleasa D. Tehnologie Farmaceutica. Iasi: Polirom; 2009. 847 p.
9.
Leucua SE, Achim M, Tomu I, Porfire A, Iovanov R. Tehnologie Farmaceutic
Industrial. III ed. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar "Iuliu Haieganu"; 2014. 195 p.

23