Granularea

Granularea este un proces de creştere a mărimii particulelor prin aglomerarea şi aderarea unor particule mai mici în aglomerate
permanente mai mari numite granule. Granularea se efectuează prin metode uscate (în care nu se utilizează lichid pentru agregare) si
metode umede (în care se utilizează lichid pentru aglomerarea particlulelor pulberii), urmată de un proces de uscare. Termenul de
granulare se referă de obicei la procese în care se produc agregate cu mărimea între 0,1 până la 2 mm. Există şi metode de
preparare ale unor microgranule cu o distribuţie a mărimii acestora între 0,5 şi 1,5 mm, de obicei sferice, cunoscute sub numele de
peletizare sau rotogranulare.
Granulele constituie un produs intermediar la prepararea comprimatelor sau a capsulelor, dar se pot utiliza şi ca formă de sine
stătătoare. Granularea începe după amestecarea substanţelor medicamentoase pulverizate cu excipienţii necesari. După granulare
produsul se poate amesteca în continuare cu alţi excipienţi înaintea procesului de comprimare. Dacă granulele se folosesc ca atare,
atunci se vor ambala după granulare.

Obiectivele granulării

Prevenirea separării componentelor dintr-un amestec de pulberi

În cazul unui amestec de pulberi, separarea componentelor este determinată în primul rând de diferenţa de mărime sau de
densitate ale acestora, particulele mai mici adunându-se la baza containerului, iar particulele mai mari plasându-se deasupra celor
mici.
Un granulat ideal trebuie să conţină toţi componenţii amestecului de pulberi în fiecare granulă şi separarea componentelor nu
mai are loc în acest caz.
Îmbunătăţirea proprietăţilor de curgere ale amestecului
Multe pulberi prezintă o curgere necorespunzătoare datorită coeziunii mari a particulelor. Curgerea deficitară va determina o
mare variaţie în greutate a produsului finit datorită umplerii variabile a matriţei. Dacă de prepară granule din amestecul de pulberi,
acestea vor avea proprietăţi asemănătoare, iar dimensiunile lor vor fi mai mari şi curgerea acestora mai bună.
Îmbunătăţirea proprietăţilor de comprimare ale amestecului
Unele pulberi sunt dificil de comprimat chiar dacă sunt asociate cu un component cu proprietăţi adezive. Granulele se
comprimă mai uşor şi duc la formarea unor comprimate cu rezistenţă mecanică mai mare.
Granularea substanţelor toxice reduce riscul răspândirii acestora în mediul înconjurător.
În urma granulării se reduce riscul formării de mase compacte care curg necorespunzător în cazul pulberilor higroscopice.
Granulele ocupă un volum mai mic decât amestecul de pulberi şi sunt mai uşor de manipulat.

Metode de granulare
Granularea este operaţia prin care amestecul de pulberi este transformat în granulate. Operaţia poate fi făcută pe cale uscată,
pe cale umedă sau prin metode speciale.
 Granularea uscată se practică fără a recurge la adaosul de lichide. Numai în anumite cazuri speciale, când adezivitatea
particulelor de pulbere este foarte scăzută, se recurge la folosirea unui liant solid, ca de exemplu lactoza, zahăr, carbonat de calciu,
polietilenglicoli.
Granularea uscată se realizează prin compactizarea pulberii sub o presiune mare. Toate pulberile se pot aglomera când se
comprimă la presiuni mari datorită manifestării forţelor de legătură prin contactul direct dintre suprafeţe. Uneori însă nu se poate
realiza o legătură suficient de mare numai prin exercitarea presiunii şi este necesară adăugarea unui liant la amestecul de pulberi.
Polimerii adăugaţi ajută la formarea unor legături puternice între particule, contribuind la creşterea rezistenţei mecanice a
comprimatului.
Granularea uscată se realizează în absenţa umidităţii şi a căldurii, de aceea această metodă de granulare se aplică pulberilor
termolabile sau sensibile la umiditate. Exemplu: acidul acetilsalicilic, produsele efervescente, cele colorate. În timpul exercitării
presiunii asupra pulberii apar forţe de coeziune între particule.
Odată cu scăderea distanţei dintre particule se manifestă forţele van der Waals care cresc odată cu creşterea diametrului
particulelor. Când între partucule nu există forţe de coeziune puternice care să confere rezistenţa mecanică necesară granulelor,
atunci se adaugă lianţi (celuloza micricristalină,zahăr,carboximetilceluloza sodică, polivinilpirolidona, hidroxipropilmetilceluloza).
Lubrifianţii se adaugă cu scopul de a scădea forţele de frecare şi pentru a evita lipirea pulberii de piesele maşinii de comprimat
(stearatul de magneziu).
Granulele care se obţin prin granularea uscată au în general forme neregulate sau plane, dar densitatea lor este mai mare
comparativ cu a granulelor care se obţin prin granulare umedă. Se folosesc două metode de granulare uscată.
Brichetarea constă în comprimarea pulberilor în brichete cu ajutorul unor maşini de comprimat destinate special cestui scop.
Brichetele obţinute se macină pentru a se obţine granulele utilizate apoi la comprimare.
O altă metodă constă în comprimarea pulberii cu ajutorul unui compactor între doi cilindrii când se formează foliole care se
sfărâmă în granule ce urmează apoi a fi comprimate. În granularea uscată se folosesc aceeaşi excipienţi ca şi în granularea umedă
sau în comprimarea directă.

Granularea umedă

Granularea umedă implică o comasare a particulelor pulberii folosind un solvent sau soluţia unui liant. Acest procedeu are loc
prin agitarea pulberii sau a amestecului de pulberi în prezenţa unui lichid. Formarea şi creşterea granulelor are loc datorită legăturilor
care se formează între particule.
Solvenţii utilizaţi la granulare trebuie să fie volatili pentru a putea fi îndepărtaţi prin uscare. Ca şi solvenţi se folosesc: apa,
alcoolul etilic, alcoolul izopropilic, singuri sau asociaţi. Solventul poate să conţină şi un liant. Dezavantajul folosirii apei este influenţa
negativă a acesteia asupra proprietăţilor substanţelor medicamentoase sensibile (hidroliza) şi durata mare a uscării asociată cu
expunerea prelungită la căldură, nefavorabilă substanţelor termolabile. Cel mai mare avantaj al apei constă în faptul că nu este
inflamabilă şi nu necesită adaptări speciale ale echipamentelor ca şi în cazul solvenţilor organici (evitarea aprinderii, a efectelor toxice
asupra personalului şi asupra mediului înconjurator).
Masa umezită de pulbere este forţată să treacă printr-o sită pentru a produce granule umede care apoi sunt supuse uscării.
Metodele moderne de granulare folosesc granulatoare şi tehnica în pat fluidizat.
 Etapele granulării: pulverizarea sau cernerea amestecului de pulberi, adăugarea lichidului şi amestecarea acestuia cu pulberea
în scopul umezirii, trecerea prin sită a amestecului, uscarea, cernerea granulelor uscate pentru a obţine distribuţia granulometrică
dorită. Pentru formarea granulelor trebuie să se manifeste forţe de legare între particule pentru a determina aderarea lor, iar aceste
legături trebuie să fie suficient de puternice pentru a preveni dezagregarea granulei în pulbere în timpul manipulării ulterioare.
Unele legături dintre particule încep să se manifeste când pulberea este uşor umezită, altele doar atunci când se adaugă
soluţia liantului în cantitate mare. Solventul folosit la granularea umedă poate dizolva unul din componenţii amestecului de pulberi.
Când granulele se usucă, această substanţă va cristaliza acţionând ca un liant de întărire între particule(ex. zahărul). Mărimea
cristalelor care se formează este influenţată de viteza mică de uscare a granulelor: cu cât viteza de uscare este mai mică, mărimea
particulelor va creşte. Este important ca substanţa medicamentoasă să nu se dizolve în lichidul de granulare deoarece prin
recristalizare se formează particule mari sau posibil şi alte forme polimorfe care pot influenţa negativ viteza de dizolvare a substantei
medicamentoase.
În absenţa unor lichide şi punţi solide formate între lianţi, există două tipuri de forţe de atracţie între particule: forţe electrostatice
şi forţe van der Waals. Forţele electrostatice produc coeziunea pulberilor şi formarea iniţială de aglomerate. Acestea se pot forma în
timpul amestecării pulberii şi nu contribuie semnificativ la rezistenţa finală a granulatului. Forţele van der Waals sunt mai mari decât
forţele electrostatice şi contribuie semnificativ la rezistenţa granulelor produse prin granulare uscată.
În granularea umedă particulele aderă datorită filmelor de lichid care determină formarea de legături între particule.
Etapele formării granulelor: formarea nucleelor, coalescenţa aglomerărilor, stratificarea şi creşterea granulelor.
Procesul de granulare umedă cuprinde patru faze principale de lucru:
- umectarea pulberii;
- transformarea masei umede în granulate;
- uscarea granulatelor umede;
- uniformizarea granulatelor.
Adosul liantului lichid în pulbere pentru a produce masa umedă (umectarea) necesită o aparatură specială care să producă o
acţiune de malaxare putenică, cum ar fi amestecatorul planetar sau cel cu lama sigma. Acestea se rotesc cu viteză mică pentru a
obţine o masă uniformă. Timpul de amestecare este de 20-60 minute. Lichidul care serveşte pentru granulare variază în
funcţie de proprietăţile pulberilor.
Pentru aglutinarea particulelor se poate adauga fie un solvent, fie un aşa-zis lichid de aglutinare. Volumul de lichid necesar
pentru umectare prezintă o importanţa deosebită. El nu poate fi fixat dinainte, de obicei soluţia liantă se adaugă treptat, malaxând de
fiecare dată până ce se obţine o masă corespunzătoare.
In Tabelul nr.2 sunt prezentate cantităţile de soluţie de granulat necesară pentru anumită masă de pulbere .
Tabelul nr.2
Cantităţile de soluţie de granulare necesare pentru anumită masă de pulbere
 Volumul de soluţie de Diluantul (300 g)
granulat cerut (ml)
Zahăr Lactoză Glucoză Manit
ol
Gelatină 10% 200 290 500 560

Glucoză 50% 300 325 500 585

Metilceluloza 290 400 835 570

(400 cp) 2%
Apa 300 400 660 675

Gumă arabica 220 400 685 675

10% .
Pasata de 285 460 660 810
amidon 10%
Alcool 50% 460 700 1000 1000

PVP 10% (soluţie

apoasă)
PVP 10% (soluţie 780 650 825 900
alcoolică)

Masa umedă este transformată în granule prin trecerea acesteia printr-o sită într-un granulator oscilant sau rotativ printr-o placă
de oţel perforată.
Forma şi mărimea granulatelor influenţează proprietăţile lor de curgere şi depind de dispozitivele folosite. Aceste caracteristici
au importanţă pentru operaţia de comprimare.
Mărimea granulatelor este aleasă în funcţie de diametrul comprimatului (Tabelul nr3).
Tabelul nr.3
Dimensiunea sitelor dependent de diametrul comprimatelor
 Numărul de fire pe cm Diametrul comprimatului
(mm)

5 Peste 15

6 14-15

7 12-13

8 10-11

9 8-9

10 6-7

15 mai puţin de 5

Uscarea granulelor este o operaţie care necesită un timp mai îndelungat decât celelalte operaţii menţionate.
Alegerea temperaturii si a metodei de uscare se face ţinând seama de proprietăţile substanţei şi de alterările posibile ale
acesteia.
Uscarea trebuie să se producă cu o anumită viteză şi până la o anumită limită pentru a evita inconvenientele ulterioare (lipirea
materialelor de ponsoane, comprimate neuniforme sau cărora le sar capacele).
Temperatura de uscare este în general de 50° C dar, în unele cazuri speciale, se poate ajunge pâna la 80 - 90° C. Operaţia de
uscare se execută în etuve sau încăperi special amenajate şi durează 6 - 12 ore.
După uscare, granulele sunt reduse la mărimea corespunzătoare comprimării prin trecerea prin sită, respectiv cernerea, în
scopul uniformizării.
Îndepărtarea excesului de pulbere sau desfacerea aglomeratelor rezultate prin uscare sunt importante pentru reuşita
comprimării. In sfârşit, granulatul uscat şi uniformizat este trecut printr-un amestecător corespunzător în care se adaugă dezagregant,
lubrifiant şi agent de glisare (pudrare).
Ultima fază este reprezentată de comprimarea materialului rezultat, cu ajutorul maşinilor de comprimat.
Comprimarea este un proces prin care materialul de comprimat este supus unor forte dirijate de la exterior către interior, în
urma cărora acestea îşi micşorează volumul şi se transformă într-un tot compact, care ia forma matriţei în care s-a efectuat operaţia.
Metode moderne de granulare

Faţă de procedeul tradiţional de obţinere a granulelor prin trecerea masei umede printr-o sită, au fost adoptate şi alte metode
moderne de obţinere a granulatelor pe cale umedă, descrise mai jos.
0 inovaţie recentă în granularea umedă, care reduce timpul şi energia necesare prin eliminarea fazei de uscare, este
prelucrarea prin topire. Această metodă se bazează pe utilizarea în formulare a unor substanţe solide care au un punct de înmuiere
sau de topire scăzut şi care, amestecate şi încălzite, se lichefiază, funcţionând ca lianţi.
După răcire, amestecul formează o masă solidă în care pulberile sunt aglomerate una de alta prin intermediul liantului care
revine la starea solidă.
Masa este apoi sfărmată şi redusă la granule, după care se comprimă. In acest caz, materialele folosite ca lianţi sunt
polietilenglicolul 4000 şi 6000, acidul stearic şi diferite ceruri. Cantitatea de liant este mai mare decât atunci când se folosesc lianţii
lichizi convenţionali (20-30%, în raport cu materialul de la care se pleacă).
Un alt avantaj al acestei metode este acela că materialele ceroase pot acţiona şi ca lubrifianţi, deşi în unele cazuri, este nevoie
de o cantitate suplimentară de lubrifianţi.
0 noua variantă a procesului de granulare, cunoscută sub numele de granulare uscată activată prin umiditate , combină
eficacitatea amestecării fără umiditate cu avantajele granulării umede.
Aglomerarea poate fi produsă chiar cu numai 3% apă. In acest proces lipseşte faza de uscare deoarece apa liberă este
absorbită de excipienţii utilizaţi.
După granulare, se adaugă dezagregantul şi lubrefiantul, apoi se comprimă.

Extrudarea şi sferonizarea reprezintă un procedeu modern de obţinere a granulelor. Extrudarea este procesul de
transformare a unei mase vârtoase care conţine particule dispersate într-un fluid, într-un produs uniform ca formă şi densitate, de
obicei sub formă cilindrică, cu diametrul uniform, forţând-o să treacă printr-un orificiu sau matriţă în condiţii controlate. Extrudatul de
divizează în segmente de lungimi egale între ele şi care prin rotunjire duce la formarea unor sferoizi.
Etapele extrudării şi sferonizării: prepararea masei umede (granularea), transformarea acesteia în cilindrii (extrudarea), tăierea
sau ruperea extrudatului în segmente egale şi rotunjirea lor în sfere (sferonizarea), uscarea. Cea mai recentă metodă de obţinere a
granulelor foloseşte un granulator rotativ de mare viteză care permite desfăşurarea tuturor etapelor într-un singur ciclu.
Un extruder este alcătuit din două părţi: un sistem de alimentare care transportă materialul şi uneori asigură şi o amestecare a
lui; şi o matriţă care dă materialului forma dorită. Forţa necesară pentru extrudere şi caracteristicile extrudatului depind de proprietăţile
reologice ale materialului, forma matriţei şi de viteza cu care materialul este forţat să treacă prin matriţă. În sferinizator extrudatul
divizat în bucăţi cilindrice este transportat spre periferie datorită forţei centrifuge.

Parametrii care influenţează calitatea granulelor

 1. Conţinutul în umiditate al masei granulate - amestecarea pulberilor cu soluţia liantului trebuie să conducă la o masă cu un
conţinut de umiditate definit pentru fiecare formulare. Dacă umiditatea masei este prea mică, în timpul sferonizării se obţin multe
particule fine, iar un conţinut prea mare în umiditate duce la aglomerarea particulelor în timpul sferonizării.
2. Tipul lichidului de granulare - pentru granulare se foloseşte de obicei apa sau un amestec de apă şi alcool. Proporţia
componentelor poate influenţa duritatea granulelor. Creşterea cantităţii de apă poate duce la creşterea rezistenţei mecanice a
granulelor.
3. Proprietăţile fizice ale materiei prime - mărimea particulelor substanţei, solubilitatea substanţelor în solvent, tipul materiei
prime (diferite grade de polimerizare).
4. Temperatura de extrudare – creşterea temperaturii poate modifica conţinutul în umiditate al materialului datorită evaporării
lichidului.
5. Viteza de sferonizare şi durata sferonizării
6. Felul extruderului şi viteza de extrudare

Comprimarea
Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care se obţin prin compactarea unei mase de pulbere într-un spaţiu limitat.
Indiferent de felul comprimatului şi de proprietăţile biofarmaceutice ale formei farmaceutice, masa care trebuie compactată
trebuie să prezinte capacitate de coeziune sub infulenţa unei forţe mecanice aplicată pe o foarte scurtă durată de timp.
Materialul supus comprimării trebuie să aibă capacitatea de a-şi micşora volumul sub acţiunea presiunii, proprietate numită
compresibilitate şi să formeze prin acţiunea mecanică exercitată asupra sa un compact cu o anumită rezistenţă mecanică, proprietate
numită compactibilitate. Aceste proprietăţi sunt esenţiale pentru o masă de pulbere sau granule supuse comprimării în vederea
preparării comprimatelor.
Comprimarea se poate efectua fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanţa medicamentoasă şi excipienţi
(comprimarea directă) sau asupra granulelor obţinute din substanţa medicamentoasă şi excipienţi prin granulare umedă sau uscată.
Comprimarea se realizează cu ajutorul maşinilor de comprimat care pot avea o singură pereche de ponsoane sau mai multe seturi de
ponsoane (maşini rotative).
Există mai multe tipuri de maşini de comprimat automate care au un randament mare de lucru. Piesele principale ale unei
maşini de comprimat sunt: matriţa, ponsoanele şi pâlnia de umplere sau de alimentare (distribuitor, papuc, sabot).
Matriţa ste spaţiul în care granulele sau amestecul de pulberi se comprimă. Este fabricată din oţel inoxidabil rezistent şi are
formă cilindrică, cu diametrul asemănător comprimatelor.
 Ponsoanele sunt în număr de două, unul superior şi unul inferior. Ponsonul inferior delimitează în jos spaţiul de umplere, iar
ponsonul superior se introduce în matriţă şi presează materialul existent în spaţiul format de pereţii matriţei şi ponsonul inferior.
Ponsoanele sunt fabricate tot din oţel inoxidabil rezistent şi trebuie să prezinte suprafeţe perfect lucioase pentru a nu permite
aderarea, lipirea pulberii sau granulelor. Cele două ponsoane exercită presiunea de comprimare şi realizează comprimatul.
Pâlnia de alimentare este un recipient de formă cilindrică, în formă de pâlnie metalică, în care se introduce amestecul de
pulberi sau granule care urmează să fie comprimate. Pâlnia de alimentare este prevăzută cu o talpă care alunecă înainte şi care se
opreşte deasupra matriţei. Prin deplasarea ei pe placa matriţei, va umple matriţa cu material şi totodată va împinge pe o bandă de
evacuare comprimatul format la presarea anterioară.
Forma matriţei determină forma comprimatului, iar distanţa dintre ponsoane la punctul de compresie maximă determină
grosimea comprimatului.
Feţele comprimatului sunt plane sau convexe, în funcţie de forma ponsoanelor. Ponsonul inferior se mişcă în sus şi în jos în
matriţă, iar ponsonul superior coboară în matriţă, aplică forţa de comprimare, apoi se retrage şi permite ejecţia comprimatului de către
ponsonul inferior care urcă.
Maşina de comprimat cu excentric cu un singur ponson are ca părţi componente matriţa, cele două ponsoane şi pâlnia de
alimentare. Ponsonul inferior nu părăseşte matriţa şi se mişcă în matriţă în sus şi în jos. Ponsonul superior coboară şi pătrunde în
matriţă şi aplică forţa de comprimare asupra granulelor, apoi se retrage permiţând evacuarea comprimatului. Evacuarea are loc prin
ridicarea ponsonului inferior; iar îndepărtarea comprimatului are loc cu ajutorul părţii inferioare a pâlniei de alimentare.
Etapele comprimării sunt: alimentarea matriţei cu amestecul de pulberi sau granulat, comprimarea şi eliminarea comprimatului.
Randamentul acestei maşini de comprimat este de 1.500-6.000 de comprimate pe oră.
Maşina de comprimat rotativă are un număr mai mare de seturi de matriţe şi ponsoane. Sistemul de alimentare este fix. Un
platou circular orizontal care se roteşte în jurul axei sale constituie suportul matriţelor care sunt plasate sub formă de orificii verticale la
distanţă egală faţă de centru. Fiecărei matriţe îi corespunde un set format din două ponsoane (inferior şi superior) plasate în suporturi
care se rotesc. Umplerea se face prin coborârea ponsonului inferior, astfel încât în matriţă intră un exces de granulat. Apoi ponsonul
inferior urcă până la poziţia la care determină umplerea matriţei cu cantitatea necesară de granulat, excesul îndepărtându-se prin
radere.
În faza de comprimare are loc exercitarea forţei de comprimare concomitent cu ambele ponsoane. După comprimare ponsonul
superior se retrage din matriţă, iar ponsonul inferior evacuează comprimatul care este îndepărtat în vasul de colectare. Ponsonul
inferior coboară şi ciclul reâncepe. Operaţia se desfăşoară cu toate seturile de ponsoane. Randamentul poate ajunge între 10.000-
1.000.000 de comprimate pe oră.
Măsurarea forţei de comprimare se poate face prin ataşarea unor captori de presiune în diferite părţi ale maşinii de comprimat.
Captorii de presiune se numesc şi traductori şi sunt nişte dispozitive prin care trece curentul electric şi care au capacitatea de a
măsura forţa de comprimare sub forma unor semnale.
În producţia industrială, un obiectiv constant şi important este de a controla greutatea şi rezistenţa mecanică a comprimatelor.
Limitarea deviaţiilor acestor parametrii se bazează pe premiza că forţa de comprimare este direct proporţională cu greutatea
comprimatului dacă:
- formularea este omogenă
- funcţia forţă de comprimare – greutatea comprimatului este constantă
- volumul cavităţii matriţei în momentul compresiei maxime este constant
 La maşinile de comprimat moderne, un electronic de memorizare a comprimatelor defecte poate să le orienteze în afara
circuitului comprimatelor normale. Sistemele de monitorizare, înregistrare şi ajustare a parametrilor de funcţionare ai maşinii de
comprimat sunt legaţi şi de optimizarea formulării, permiţând automatizarea producţiei şi respectarea parametrilor de calitate ai
produsului finit şi intermediar.
Comprimarea este un fenomen fizic prin care se reduce volumul unui amestec de particule într-un compact cu o formă
determinată. În procesul de comprimare se disting trei aspecte importante:
- influenţa comprimării asupra caracteristicilor pulberii şi studiul modificărilor fizice aduse materialului de comprimat
- natura forţelor de legare între particule care determină formarea comprimatului
- transmiterea şi repartizarea forţelor în interiorul comprimatului
Etapele care se întâlnesc în procesul de comprimare:
Rearanjarea particulelor
Iniţial granulatul care intră în matriţă are o anumită distribuţie a mărimii particulelor care determină o anumită aranjare
iniţială şi o densitate a pulberii. În procesul de comprimare, sub acţiunea ponsonului superior la o presiune mică, particulele se
rearanjează una în raport cu alta, particulele mai mici pătrunzând în golurile din masa de granulat, ceea ce determină o creştere a
densităţii granulatului.
Deformarea în punctele de contact
La aplicarea unei forţe asupra materialului are loc o deformare. Deformarea care dispare după îndepărtarea forţei se
numeşte deformare elastică. Deformarea care nu dispare complet după îndepărtarea forţei se numeşte deformare plastică. Forţa
necesară pentru a iniţia o deformare plastică se numeşte limită de tensiune. Când particulele sunt foarte apropiate între ele şi nu mai
există spaţii libere care ar putea fi ocupate, forţa de comprimare creşte si are loc o deformare plastică în punctele de contact. Acest
lucru duce la creşterea suprafeţei de contact şi formarea unor suprafeţe potenţiale de legare între particule.
Fragmentarea
La aplicarea unor presiuni mai mari particulele deformate se pot fragmenta şi are loc astfel o creştere a suprafeţei de
contact şi a densităţii.
Legarea
Suprafeţele nou create vor adera între ele, iar prezenţa unor filme adsorbite pe suprafaţa particulelor vor împiedica
legarea acestora între ele. Sub acţiunea presiunii, suprafeţele nou create vor da posibilitatea manifestării forţelor de interacţiune
moleculară în punctele de contact şi se va produce sudarea fragmentelor.
Deformarea corpului solid
Dacă presiunea continuă să crească, compactul realizat continuă să se consolideze până ajunge la limita de deformare
plastică sau elastică.
Evacuarea
După îndepărtarea presiunii ponsonului superior se manifestă o presiune laterală din partea peretelui matriţei. Pe măsură
ce comprimatul este evacuat sub presiunea ponsonului inferior, acesta suferă o revenire elastică, cu o creştere a volumului. Dacă
forţele de coeziune sunt sufucient de mari, integritatea comprimatului se menţine. În caz contrar, noile forţe care apar determină o
micşorare a rezistenţei comprimatului şi chiar desprinderea unor părţi din comprimat.
Densitatea aparentă a pulberii este raportul greutăţii sale faţă de volumul aparent. Se exprimă în grame pe mililitru sau în
kilograme pe litru. Densitatea aparentă creşte odată cu presiunea de comprimare. Această creştere are loc până la o valoare limită
care este densitatea adevărată. În acest moment nu mai există goluri interparticulare şi forţa de comprimare nu mai are efect asupra
densităţii aparente. Densitatea aparentă oferă indicii asupra rezistenţei mecanice la rupere a comprimatelor sub influenţa unei forţe de
comprimare crescătoare.

Porozitatea pulberilor reprezintă procentul de spaţii goale dintr-o pulbere. Comprimarea acţionează asupra porozităţii
pulberilor micşorând-o. Porozitatea tinde către zero sub acţiunea forţelor crescătoare de comprimare.
Evoluţia porozităţii explică evoluţia timpului de dezagregare al comprimatelor. Sub influenţa unei forţe de compimare
crescătoare, timpul de dezagregare al comprimatelor creşte deoarece scad spaţiile goale din interiorul comprimatului care ar putea
permite pătrunderea apei.

Comprimarea - REZUMAT

Maşina de comprimat – piese componente

• pâlnia de umplere sau de alimentare
Forma matriţei determină forma comprimatului şi distanţe dintre
ponsoane, la punctul de compresie maximă, determină grosimea
comprimatului
• matriţa
• ponsoanele – unul inferior, care delimitează în jos, spaţiul de umplere şi
unul superior care se introduce în matriţă şi presează materialul existent în
spaţiul format de pereţii matriţei şi ponsonul inferior.
 Tipuri de maşini de comprimat

 1. maşini de comprimat cu excentric;

 2. maşini de comprimare cu mai multe seturi de ponsoane şi matriţe sau cu posturi multiple, numite şi prese
rotative;
Mașină de comprimat cu
excentric
COMPRIMAREA UNILATERALĂ
 FAZELE COMPRIMARII LA MASINA CU EXCENTRIC
 etapa I: pâlnia alunecă înainte şi se opreşte deasupra matriţei pe care o umple;
ponsonul inferior se găseşte în poziţia cea mai joasă, iar ponsonul superior în
poziţia cea mai ridicată; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia nivelează
materialul
şi elimină surplusul (alţi autori le consideră două etape şi deci ciclul de comprimare
este de cinci etape);
 etapa II: ponsonul superior coboară şi comprimă materialul;
 etapa III: ponsonul superior se ridică; în acelaşi timp şi ponsonul inferior ridică
tableta formată la suprafaţa matriţei;
 etapa IV: pâlnia revine în poziţia iniţială şi prin mişcarea de înaintare-alunecare,
împinge comprimatul pe banda de evacuare şi, totodată, umple din nou matriţa
cu material.
COMPRIMAREA UNILATERALĂ
 FAZELE COMPRIMARII LA MASINA CU EXCENTRIC
 etapa I: pâlnia alunecă înainte şi se opreşte deasupra matriţei pe care o umple;
ponsonul inferior se găseşte în poziţia cea mai joasă, iar ponsonul superior în
poziţia cea mai ridicată; apoi pâlnia se retrage, talpa acesteia nivelează
materialul
şi elimină surplusul (alţi autori le consideră două etape şi deci ciclul de comprimare
este de cinci etape);
 etapa II: ponsonul superior coboară şi comprimă materialul;
 etapa III: ponsonul superior se ridică; în acelaşi timp şi ponsonul inferior ridică
tableta formată la suprafaţa matriţei;
 etapa IV: pâlnia revine în poziţia iniţială şi prin mişcarea de înaintare-alunecare,
împinge comprimatul pe banda de evacuare şi, totodată, umple din nou matriţa
cu material.
MASINA DE COMPRIMAT ROTATIVA
 Maşinile de comprimat rotative

 comprimare bilaterală
 randament mare
 silențioase
 FAZELE COMPRIMARII

LA MASINA
ROTATIVA

- etapa I: rotirea plăcii turnate, aducerea matriţei în

poziţia de lucru, alimentarea matriţei cu material;
- etapa II: eliminarea excesului de material şi nivelarea
matriţei (ajustarea volumului matriţei);
- etapa III: precomprimarea materialului;
- etapa IV: comprimarea principală
- etapa V: ejecţia comprimatului format.
 Upper Lowering Uppar Lifiing Cam
Cam
Scraper and Tail Over Die

Feeder
Dias

Lower Punches
 II. Maşini de comprimat cu ajutorul ultrasunetelor
Termenul ultrasunete se referă la generarea, transmisia şi captarea energiei sub formă de unde sonore,
care se propagă la o frecvenţă peste valoarea celei mai înalte frecvenţe ce poate fi detectată de urechea
umană, aceasta fiind în apropierea valorii de 18 KHz. Acest nivel de frecvenţe este foarte convenabil
aplicaţiilor în industrie, deoarece nu produce zgomote.
Ultrasunetele sunt folosite, în general, pentru a produce modificări în proprietăţile materialului prin
care acestea trec. Schimbările produse de ultrasunetele cu intensitate înaltă sunt adesea permanente.
Aceste unde sunt larg utilizate în procesul de curăţare şi sudură a materialelor plastice, în sfredelirea
şi curbarea metalelor, precum şi în comprimarea pulberilor. Metodă aplicabilă, în special, în metoda
de comprimare directă.

Avantaje:
 îmbunătăţirea proprietăţilor de curgere a patului de pulbere;
 aplicarea unei forţe de comprimare cu o valoare mai mică, în comparaţie cu tehnicile clasice;
 îmbunătăţirea densităţii şi uniformităţii comprimatului;
 obţinerea unor comprimate cu rezistenţa mecanică superioară, faţă de comprimatele obţinute
prin celelalte metode;
 diminuarea producerii fenomenelor de laminare şi decapare;
 rezolvarea numeroaselor probleme în procesul de comprimare clasică, la scară industrială.

Dezavantaje:
 existenţa ueni anumite probabilităţi de descompunere a materialului prelucrat
 costuri suplimentare impuse de tehnologia de comprimare
 necunoaşterea în totalitate a mecanismelor implicate în procesul de comprimare sonică.
Probleme tehnice în timpul comprimării
variaţia dozei comprimatului şi a masei
•de la ponsonul inferior care nu se retrage complet din cauza unei gripări
(înţepeniri) sau a unei matriţe uzate; în acest caz se obţin comprimate
mai uşoare decât cele cerute;
•ponsoane de mărime neregulată;
•bara de nivelare a pulberii este fixată neadecvat şi conduce la
comprimate prea grele;
•adâncime de inserţie incorectă a ponsoanelor.
randamentul producţiei
•viteze excesive de umplere;
•adâncimea de inserţie neadecvată a ponsoanelor;
•pierderi excesive de material;
•eliminarea defectuoasă a comprimatelor, cu imperfecţiuni;
aspect defectuos
•comprimate mate;
•comprimate cu pete negre sau foarte colorate
•comprimate cu margini striate
•comprimate cu suprafeţe ce au defecte
•comprimatele nu sunt intacte
•comprimate cu îngroşări
Timpul de dezagregare foarte lung poate fi dat de comprimatele obţinute cu o presiune prea mare

Se va controla ca:
• maşina să fie echipată pentru precomprimare
• raportul între precomprimare şi comprimare să fie adecvat
• viteza de presare se reduce pentru a creşte timpul se presare total
• formulările să fie corecte.

Decaparea, decalotarea (engl.capping) sau fenomenul „sar capacele” este dat, în principal, de aerul
închis în comprimat; această stare este generată de acţiunea maşinii cu viteze mari; comprimatul
este spart pe margini sau stratul de deasupra se ridică asemenea unui capac. Laminarea apare mai
ales la viteze mari de comprimare
Pentru a remedia acest fenomen, se urmăreşte:
o reducerea la forţa de presare corespunzătoare;
o un raport adecvat între forţa de precomprimare şi aceea de comprimare principală;
o verificarea umplerii matriţei;
o verificarea deteriorării ponsoanelor
  adeziunea sau lipirea de ponsoane,
crearea unei pelicule, zgârierea
Lipirea apare deoarece feţele
ponsoanelor sunt mate şi/sau
zgâriate. Crearea unei pelicule pe
suprafaţa ponsoanelor este tot o
formă de lipire a materialului de
acesta, în parte cauzată de pierderea
fineţii ponsoanelor şi creşterii
temperaturii. Zgârierea este tot o
formă de lipire, dacă petele apar ca
smulse de pe faţa comprimatului şi
sunt urmări ale unei viteze de
presare mari.
 fisurarea şi decojirea
Fenomenul de fisurare se produce
adesea la suprafața comprimatului
şi este dat de dilatare.
 griparea în matriţă
Suprafaţa specifică (suprafaţa pe unitate de masă sau de volum)

Comprimarea acţionează asupra suprafeţei specifice prin

fragmentarea particulelor într-o primă fază. În continuare, dacă forţa de
comprimare creşte, se realizează edeziunea particulelor cu diminuarea
suprafeţei totale (sudarea particulelor). S-a constatat că unele substanţe
medicamentoase au o biodisponibilitate mai mare din comprimate decât
din pulbere. Acest lucru se expilcă prin creşterea suprafeţei specifice
prin comprimare. Uşurinţa de comprimare a unui material se poate defini
prin doi termeni: compresibilitate şi compactibilitate.
 Compresibilitatea este capacitatea unei pulberi de a-şi
micşora volumul sub acţiunea presiunii sau a forţei de comprimare.
Sfârşitul unui proces de comprimare pote fi recunoscut ca fiind punctul
în care aerul s-a eliminat din spaţiile interparticulare. Acest proces are
loc în două etape: umplerea spaţiilor libere dintre particule prin
pătrunderea particulelor mai mici şi umplerea spaţiilor mici prin
deformarea sau fragmentarea la forţe de comprimare mai mari. Acest
fenomen este complex şi cuprinde: rearanjarea particulelor, deformarea
elastică a acestora, deformarea plastică cu eliminarea spaţiilor libere
dintre particule şi comprimarea reţelei cristaline.
Compactibilitatea este uşurinţa unui material sub formă de
pulbere de a forma un compact sau un comprimat cu o anumită
rezistenţă mecanică (duritate). În practică, rezistenţa mecanică se
determină prin forţa de zdrobire a comprimatului. Forţele de legătură
explică de ce aderă particulele între ele şi permit formarea unui
compact prin comprimare.
La formarea unui comprimat concură două tipuri de forţe:
forţe de legătură primare (electrovalentă şi covalentă) şi forţe de
legătură intermoleculare (van der Waals, legături de hidrogen).
Formarea acestor legături are loc odată cu deformarea pe care o suferă
pulberile sau granulele la comprimare. Locul de formare îl constituie
suprafeţele nou create prin fragmentare. Particulele nedeformabile nu
aderă nici la presiuni mari.
Natura deformării
Sub acţiunea forţei de comprimare, volumul pulberii scade şi
densitatea aparentă creşte. În acest moment corpul se comportă diferit,
dependent de natura sa: elastic sau plastic.
Comportamentul elastic: sub acţiunea forţei de comprimare,
comprimatul îşi micşorează înălţimea, iar dacă presiunea încetează
revine la dimensiunea iniţială.
Comportamentul plastic: înălţimea comprimatului scade sub
influenţa presiunii, dar la încetarea presiunii nu revine la valoarea de
pornire a dimensiunii sale. În acest caz deformarea este ireversibilă.
Practic acest moment se întâlneşte rar.
Mai există şi comportamentul mixt, când comprimatul se
deformează sub acţiunea presiunii, înălţimea sa scade, iar la încetarea
exercitării presiunii revine parţial la înălţimea iniţială.

Influenţa presiunii de comrimare asupra deformării

Aproape pentru toate solidele, în prima fază a comprimării,

la valori mici de presiune are loc o deformare elastică. În acestă fază nu
se poate obţine comprimatul deoarece materialul nu-şi micşorează
volumul. La presiuni mari începe fenomenul de curgere a particulelor. În
acestă fază pot interveni deformări plastice. Creşterea presiunii
conduce la deformări elastice şi plastice. După tipul de deformare care
predomină, se disting materiale uşor comprimabile şi materiale care nu
se pretează la comprimare.
Materialele uşor comprimabile: când ponsonul superior intră
în matriţă, creşte densitatea aparentă şi particulele alunecă unele peste
altele pentru a umple spaţiile libere. În acest stadiu este utilă prezenţa
unui lubrifiant. Când presiunea creşte, particulele mai întâi rezistă
presiunii (deformare elastică), apoi apare deformarea plastică
ireversibilă. Se formează iniţial fragmente, apoi apar suduri între
particule, iar după ce presiunea ponsonului superior scade, aceste
suduri rămân stabile.
Materiale care nu se pretează la comprimare: începutul
procesului de comprimare este asemănător cu cel descris anterior.
Diferenţa este că rezistenţa elastică este mai mare în acest caz.
Creşterea presiunii în continuare duce la sudarea dintre particule, dar
dacă presiunea încetează particulele iau forma iniţială şi are loc ruperea
sudurilor dintre particule. Consecinţele fenomenului se observă în
aspectul comprimatelor: are loc o desprindere a unei porţiuni subţiri
egală cu diametrul comprimatului (decalotaj) sau sfărâmarea
comprimatului (clivaj – separare în straturi paralele).
Prin urmare, un produs comprimabil trebuie să fie puţin
elastic la presiune mică, să ajungă uşor la densitatea aparentă mare
sub acţiunea unei forţe de comprimare şi să aibă un comportament
plastic bun.
Decomprimarea este faza care urmeză comprimării după
încetarea presiunii. Acest moment este însoţit de alte forţe care se
manifestă în comprimat, ca rezultat al revenirii elastice a materialului. La
evacuarea comprimatului din matriţă apar forţe care acţionează asupra
comprimatului, iar acesta trebuie să fie destul de rezistent pentru a
rezista acestor forţe noi care apar.
Imperfecţiunile care pot apărea la comprimate sunt date de
un număr mare de cauze, iar principalele probleme tehnice sunt:
1. variaţia dozei comprimatului şi a masei
Aceste variaţii sunt determinate de caracteristicile slabe de
curgerea ale materialului. Pentru a se îmbunătăţi curgerea se utilizează
diferite tipuri de palete în pâlnia de alimentare. Dacă variaţia în greutate
este excesivă, atunci neajunsurile pot proveni de la imperfecţiuni în
funcţionarea maşinii de comprimat (ponsonul inferior nu se retrage
complet, ponsoanele au mărime neregulată).
 2. randamentul producţiei
Randamentul maşinii de comprimat poate fi afectat de o
viteză excesivă de umplere, pierderi excesive de material, eliminarea
defectuoasă a comprimatelor.
3. aspectul defectuos
În urma comprimării se pot obţine comprimate cu suprafeţe
care prezintă defecte (apar din cauza lipirii comprimatului de părţi ale
maşinii de comprimat), comprimate care nu sunt intacte ( ponsonul
inferior nu urcă suficient în matriţă), comprimate cu pete negre ( pete de
grăsime sau de ulei care provin de la maşina de comprimat).
4. dezagregare îndelungată
Comprimatele s-au obţinut cu o presiune de comprimare
foarte mare, ceea ce duce la o prelungire a timpului de dezagregare al
acestora.
5. rezistenţă mecanică scăzută
Acest parametru poate fi afectat de aplicarea unei presiuni
insufuciente de comprimare asupra materialului.
6. decapare şi laminare
Decaparea sau decalotarea se datorează în principal
aerului închis în comprimat atunci când maşina de comprimat
acţionează cu viteză mare.
7. adeziunea sau lipirea de ponsoane
Unele părţi din comprimat aderă de feţele ponsoanelor, iar
comprimatele se desfac în straturi şi se rup.

Formularea comprimatelor

Formularea comprimatelor urmăreşte în principal realizarea

de comprimate care să îndeplinească următoarele criterii:
1. exactitate şi uniformitate a conţinutului de substanţă activă pe
fiecare unitate de dozare şi de la un lot de fabricare la altul
2. dizolvarea optimă a substanţei active, deci disponibilitate din
forma farmaceutică pentru absorbţie şi compatibiliate cu calea de
administrare
3. stabilitate fizico-chimică care include atât stabilitatea substanţei
active cât şi dezagregarea, viteza şi timpul de dizolvare al
substanţei active din comprimate pentru o periodă mai lungă de
timp
4. acceptabilitatea preparatului de catre pacient: produsul final
trebuie să aibă un aspect atractiv, formă şi mărime adecvate
 5. posibilităţi de fabricare avantajoase: formularea trebuie să
permită o producţie eficientă, practică, cu randament bun şi la un
preţ de cost cat mai mic
În etapa de formulare a comprimatelor trebuie să se ţină
seama de: tipul, mărimea şi forma comprimatului, calea de
administrare, proprietăţile materiilor prime, procedeul de fabricare,
ambalare şi depozitare a comprimatelor.
Cele mai răspândite tipuri de comprimate sunt cele care se
înghit şi care apoi se dezagregă şi eliberează substanţa activă în
tractul gastrointestinal. Un alt tip de comprimate mai puţin răspândit
este reprezentat de comprimatele care permit dizolvarea în apă
înainte de a fi înghiţite. Aceste comprimate sunt formulate sub formă
efervescentă, iar cedarea substanţei medicamentoase are loc rapid
şi se reduce totodată şi iritaţia gastrică.
Comprimatele masticabile se utilizează atunci când se
doreşte cedarea substanţei active la nivelul cavităţii bucale sau
pentru a mări dispersia substanţelor înainte de a fi înghiţite.
Mărimea şi forma comprimatelor depinde de cantitatea de
substanţă activă. În funcţie de masa lor, comprimatele pot avea
dimensiunile prezentate în tabelul nr.4

Tabelul nr.4

Diametrul Înălţimea Volumul comprimatului

comprimatului (mm) comprimatului (mm) – minim şi maxim
(mm³)
6 1.8-3.0 50-100
7 2.0-3.0 70-140
8 2.3-3.7 110-200
9 2.7-4.7 160-300
10 3.0-5.1 200-400
11 3.3-5.1 300-500
11.5 3.6-6.1 350-600
12 3.8-6.5 400-700
13 4.2-7.0 500-700
15 5.1-8.0 800-1400

În funcţie de tipul de comprimat şi de calea de administrare,

materiile prime din care este constituit comprimatul (substanţe active
şi substanţe auxiliare) trebuie să îndeplinească o serie de criterii.
Fiecare component din formulare trebuie să fie dispersat uniform în
 amestec şi orice tendinţă de separare a acestuia trebuie să fie
micşorată.
Proprietăţile substanţelor active şi ale substanţelor auxiliare
trebuie să fie foarte bine cunoscute de către persoana care
formulează comprimatul. Principalele proprietăţi ale materiilor prime
care sunt importante în procesul de formulare sunt:
1. identitatea, puritatea, proprietăţile organoleptice
2. proprietăţile structurale şi dimensionale: stabilitatea fizico-
chimică, comportarea la comprimare, mărimea şi forma
particulelor
3. proprietăţi fizico-mecanice: densitate, higroscopie, curgere,
umiditate, compresibilitate şi compactibilitate
4. parametrii care influenţează absorbţia substanţei active
5. compatibilitatea substanţelor medicamentoase cu excipienţii:
solubilitate, constanta de ionizare, permeabilitatea prin
membranele biologice, coeficientul de repartitie lipide-apă.
Comprimatele sunt constituite din substanţe
medicamentoase asociate cu substanţe auxiliare necesare procesului
tehnologic. Comprimatele se pot prepara din cele mai diferite substanţe
medicamentoase. Pe lângă substanţe solide, în amestec se pot folosi şi
cantităţi mici de substanţe active lichide sau de consistenţă moale.
Având în vedere faptul că numai un număr restrâns de substanţe se pot
comprima ca atare, este necesară utilizarea mai multor excipienţi. În
funcţie de rolul lor în procesul de comprimare, substanţele auxiliare se
clasifică în: diluanţi, aglutunanţi (lianţi), dezagreganţi, lubrifianţi,
coloranţi, aromatizanţi, edulcoranţi, umectanţi.

Diluanţii (agenţii de umplutură)

Diluanţii se mai numesc şi agenţi de umplere şi se folosesc atunci

când cantitatea de substanţă activă este insufucientă pentru a realiza un
comprimat de mărime corespunzătoare.
In cazul în care doza substanţei medicamentoase este redusă,
diluantul reprezintă o proporţie importantă din masa comprimatului. Intr-
o formulare se poate folosi un singur diluant dar sunt posibile şi
combinaţii sau asocieri ale acestora.

Sulfatul de calciu dihidat cunoscut şi sub denumirea de terra

alba este o pulbere uşor abrazivă, insolubilă, nehigroscopică. Sorturile
de calitate mai bună sunt albe, celelalte pot fi de culoare albă spre gri
sau albă spre gălbui.
Este cel mai ieftin diluant şi poate fi folosit pentru o gamă largă
de substanţe medicamentoase cu caracter acid, neutru sau bazic. Are o
mare capacitate de absorbţie pentru uleiuri şi un număr mic de
incompatibilităţi.
Liantii potriviti sunt polimeri ca PVP, metilceluloza şi de
asemenea, coca de amidon.
Fosfatul de calciu dibazic este o pulbere fină, albă, uşor
abrazivă, neutră, nehigroscopică, insolubilă în apă, uşor solubilă în acizi
diluaţi.
Produce comprimate dure care necesită un bun dezagregant şi
un lubrifiant eficace. Are proprietăţi similare acelora ale sulfatului de
calciu dar este mai scump şi este folosit în mod limitat la granularea
umedă.
Dacă în formulă sunt prezenţi acetaţi anorganici, este posibil ca
comprimatele să prezinte un miros caracteristic după trecerea timpului.
Poate fi folosit cu săruri ale majorităţii bazelor organice cum ar fi
antihistaminicele şi cu vitaminele hidro şi liposolubile.
Lianţii cei mai buni sunt coca de amidon, PVP, metilceluloza şi
celuloza microcristalină.

Fosfatul tricalcic este o pulbere fină, insolubilă, uşor alcalină,

nehigroscopică, abrazivă, de culoare albă. Este folosit în măsură limitată
în granularea umedă.
Nu trebuie să fie folosit cu sărurile acizilor tari şi ale bazelor
organice sau în prezenţa acetaţilor şi nici cu vitaminele B hidrosolubile
sau cu anumiţi esteri ca vitamina E sau A acetat sau palmitat.
Carbonatul de calciu este o pulbere fină, densă, albă şi
insolubilă. Poate prezenta mai multe grade de fineţe. Produsul precipitat
este o pulbere foarte fină.
Acest excipient nu este scump, are o culoare foarte albă, este
inert şi nehigroscopic. Nu poate fi folosit cu săruri acide sau cu compuşii
acizi.
Principalul său dezavantaj, ca diluant, este că la granularea cu
soluţii apoase trebuie avut grijă să nu se producă o umectare excesivă
(prin adăugarea de lichid de granulare în cantitate prea mare) şi nici să
nu se amestece masa prea mult deoarece acest fapt produce un
amestec adeziv, lipicios, dificil de granulat, iar granulatele obţinute sunt
dure şi se dezagregă greu.
 Din această cauză este folosit cel mai bine în combinaţie cu alţi
diluanţi cum ar fi amidonul sau celuloza microcristalină.
În combinaţie cu fosfaţii de calciu, carbonatul poate servi ca
sursă de calciu. Este folosit şi ca antiacid în multe produse.

Celuloza microcristalină (Avicel) este un produs cu curgere

liberă, alb, insolubil şi inert chimic. Produce comprimate dure la forţe de
comprimare reduse. Are capacitatea de a se umecta rapid şi uniform,
distribuind lichidul de granulare în tot stratul de pulbere.
Acţionează ca un liant auxiliar la umectare, dând granule dure iar
cantitatea de pulbere foarte fină este mică. Reduce blocarea pe sită a
masei şi induce o uscare rapidă şi uniformă. Favorizează distribuţia
coloranţilor şi a substanţelor active în amestec.
Are un coeficient extrem de mic de fricţiune, atât statică cât şi
dinamică, aşa că nu necesită cantităţi mari de lubrefianţi; dacă se
adaugă însa o cantitate de substanţă activă sau din alt excipient mai
mult de 20%, atunci lubrifierea este necesară.
Poate fi combinat în mod avantajos cu alţi diluanţi ca: lactoză,
manitol, amidon sau sulfat de calciu. La granulare, face ca masa umedă
sa aibă o consistenţă mai puţin sensibilă la variaţiile conţinutului de apă
şi la cele ale unei prelucrări prea intense, mai ales în cazul substanţelor
care, în condiţiile menţionate, devin asemănătoare unei argile şi pot să
se aglomereze şi să blocheze sitele la granulare.
După uscare, aceste granule devin dure şi rezistente la
dezagregare (substanţele care produc aceste probleme sunt caolinul şi
carbonatul de calciu).
Adăugată la un granulat umed, celuloza microcristalină
ameliorează adeziunea la comprimare şi reduce friabilitatea
comprimatelor şi fenomenul de sărire al capacelor.
In cazul substanţelor active încorporate în cantitate relativ mică,
posedă capacitatea de a acţiona şi ca un liant auxiliar, pe lângă faptul
că e folosită ca diluant, controlează apoi conţinutul de substanţă activă
solubilă în apă asigurându-i uniformitatea, împiedică migrarea
coloranţilor hidrosolubili şi induce o evaporare uniformă şi rapidă a
lichidului din granulatul umed.
Deşi granularea pe cale umedă este, de regulă, un procedeu
care decurge în doua faze, totuşi granulatele obţinute cu avicel pot fi
separate printr-o metodă într-o singură fază.
 Lactoza este cel mai vechi şi cel mai folosit diluant din istoria
fabricării comprimatelor. Solubilitatea şi puterea ei de îndulcire este
oarecum mai mică decât cea obţinută cu alte zaharuri.
Se prepară prin cristalizarea zerului, care rezultă ca produs
secundar la fabricarea brânzeturilor.
Din punct de vedere chimic, există în două forme izomere: A şi B.
In soluţie are tendinţa de a exista un echilibru între aceste două forme.
Dacă este cristalizată la o temperatură mai mare de 93 °C, se obţine β-
lactoza care e anhidră iar la temperaturi mai mici se obţine α-lactoza
monohidrat (hidratata). α-lactoza monohidrat există în comerţ sub forma
unei pulberi având un domeniu al mărimii particulelor cuprins între 200-
450 mesh (pulbere impalpabilă).
Forma deshidratată prin pulverizare sau lactoza uscată prin spray
este folosită la comprimarea directă.
Lactoza este un zahăr reducător şi va reacţiona cu aminele producând
reacţia tipică de brunificare Maillard. În prezenta compuşilor foarte
alcalini se brunifică.
Lactoza este incompatibilă de asemenea cu acidul ascorbic,
salicilamida, maleatul de pirilamină, clorhidratul de fenilefrină.
Cu toate acestea, este folosită la comprimare prin metoda granulării
umede în sensul că, la umectare, o parte din cantitatea de lactoza
încorporată trece în soluţie, acoperind astfel substanţa activă şi oferind
un grad de protecţie.
Produce comprimate care se dezagregă mai lent, încetinind
cedarea substanţei medicamentoase.

Zaharoza este folosită ca diluant şi liant în soluţie. Īn comerţ

există în mai multe forme: granulară (zahărul obişnuit), granulară fină,
apoi zahăr fin, superfin, etc.

Zahărul pudră este cel mai folosit pentru granularea umedă şi

conţine 3% amidon de porumb pentru a se împiedica aglomerarea. Este
foarte fin, 80%, trecând prin sita de 325 mesh. Atunci când este folosit
singur ca diluant, formează granulate dure şi comprimatele se dizolvă
mai curând decât să se dezagrege. Pentru acest motiv este adesea
folosit în combinaţie cu alţi diluanţi insolubili.
Se foloseşte la prepararea comprimatelor de mestecat cărora le
conferă gustul dulce şi o duritate corespunzătoare.
 Poate fi folosit ca atare sau în soluţie. Când este folosit ca diluant
în starea în care se găseşte în comerţ, granularea se face de regulă
doar cu apă sau cu un liant în soluţie hidroalcoolică.
Se pot obţine diferite durităţi ale comprimatelor dependent de
cantitatea de liant folosită la granulare. Cu cât aceasta este mai mare,
cu atât mai dure vor fi granulatele şi comprimatele. Dacă se foloseşte un
amestec de apă şi alcool se obţin granule mai moi.
Ca diluant, zahărul are multe dezavantaje. Comprimatele obtinute
cu o cantitate mare în formulă tind să se întărească în timp. Nu are
proprietăţi reducătoare, dar în prezenta materialelor alcaline, se
brunifică prin conservare.
Este putin higroscopic şi la stocare are tendinţa de a se
aglomera, întărindu-se.

Glucoza, ca diluant şi liant, are o utilizare limitată la granularea

umedă. Ca şi zaharoza, are tendinţa să formeze comprimate dure, mai
ales dacă se foloseşte în stare anhidră. Ca şi lactoza şi zaharoza, se
brunifică în contact cu substanţele alcaline şi reacţionează cu aminele.

Manitolul este un diluant preferat pentru comprimatele de

mestecat. Este o pulbere cristalină, albă, inodoră, cu gust plăcut, inertă
şi nehigroscopică. Este preferată ca diluant pentru comprimatele de
mestecat datorită gustului său dulce, plăcut şi a senzaţiei răcoritoare pe
care o lasă în gura (căldura sa negativă de dizolvare este răspunzătoare
de această senzaţie răcoritoare).
Poate fi granulat cu o gamă variată de agenţi de granulare dar
are nevoie de o cantitate mai mare de soluţie decât zaharoza sau
lactoza şi de aproximativ aceeaşi cantitate ca şi glucoza. Manitolul
formează un ganulat mai moale decât zaharoza sau glucoza.

Lianţii

Reprezintă "adezivul" care leagă pulberile pentru a forma

granulele; în acelaşi timp ei asigură coezivitatea necesară pentru a lega
granulele unele de altele sub acţiunea forţei de comprimare, pentru a
forma comprimatele.
Cantitatea de liant folosită şi metoda de aplicare trebuie să fie
reglate cu atenţie deoarece comprimatul trebuie să rămână intact în
timpul manipulărilor dar trebuie să cedeze substanţa medicamentoasă
după administrare.
Aspectul comprimatului şi uşurinţa procesului de comprimare
sunt corelate cu caracteristicile granulatelor care, la rândul lor, depind
de materiile prime folosite, de tehnica de obţinere şi de aparatura
utilizată.
Dintre aceste variabile, liantul folosit la granulare este un factor
critic deoarece el este un element fundamental pentru uniformitatea
mărimii granulatelor, pentru duritatea lor şi pentru uşurinţa cu care
decurge procesul de comprimare şi calitatea generală a comprimatului
rezultat .

Din punct de vedere chimic, lianţii sunt fie zaharuri, fie polimeri
naturali (amidonuri, gume, gelatină) sau polimeri sintetici
(polivinilpirolidona, metil şi etilceluloza, hidroxipropilceluloza).
Aceştia se pot adăuga ca atare în amestecul de pulberi care se
umectează cu apa, cu un amestec cu apa-alcool sau cu un alt solvent
sau se pot aduce sub formă de soluţie în apă sau alt solvent şi adăugat
apoi la amestecul de pulberi.
In unele cazuri, utilizarea liantului ca atare nu duce la obţinerea
unor granulate cu duritate suficientă.

Cei mai folosiţi lianţi în procesul granulării umede sunt redaţi în

tabelulnr.5.
 Tabelul nr.5 Lianţii uzuali folositi în granularea umedă

Liantul Concentraţia uzuală

Amidon de porumb Pasta apoasă 5 - 10 %

Amidon de porumb Soluţie apoasă 5 - 10 %

pregelatinizat
Amidon 1500 Pasta apoasă 5 - 10 %

Gelatină Soluţie apoasă 2 - 10 %

Zaharoză Soluţie apoasă 10 - 85 %

Guma arabică Soluţie apoasă 5-20 %

Polivinilpirolidonă Soluţie apoasă, alcoolică ori

hidroalcoolică 5-20 %

Metilceluloză (diverse Soluţie apoasă 2 - 10 %

grade de vâscozitate)

Carboximetilceluloza Soluţie apoasă 2 - 10 %

sodica (cu grad mic de
vâscozitate)
Etilceluloza (diverse grade Soluţie alcoolică 2 - 15 %
de vâscozitate)

Alcool polivinilic (diverse Soluţie apoasă ori hidroalcoolică 2-

grade de vâscozitate) 10%

Polietilenglicol 6000 Soluţie apoasă, alcoolică ori

hidroalcoolică 10-30%
 Lianţii cu proprietăţi hidrofobe au fost utilizaţi pentru obţinerea de
forme cu cedare prelungită. Prin granularea pulberilor cu lianţii relativ
insolubili sau greu solubili (shelac, acizi şi alcooli grasi, esteri şi diferiţi
polimeri sintetici) comprimatele obţinute au o cedare întârzâiată sau
prelungită.

Amidonul sub formă de cocă a fost şi a rămas unul dintre cei

mai folosiţi lianţi. Coca de amidon se prepară prin suspendarea
amidonului în 1-1,5 părţi de apă rece după care se adaugă, sub o
agitare continuă, o cantitate de apă la fierbere de 2-4 ori mai mare.
Amidonul se umflă şi formează o pastă translucidă care poate fi
diluată cu apă rece până la concentraţia dorită.
Pasta mai poate fi preparată şi prin suspendarea amidonului în
apă rece, după care se încălzeşte la fierbere într-un vas care are pereţii
dubli şi prin care circulă vapori, menţinându-se agitaţia constantă. Coca
de amidon produce comprimate care se dezagregă rapid.

Amidonul pregelatinizat este amidon fiert şi uscat. Poate fi

folosit în locul pastei de amidon şi are avantajul că este solubil în apă
fară fierbere.
Poate fi folosit ca liant prin adăugarea sa în stare uscată în
amestecul de pulberi după care se umectează cu apă şi se granulează.

Amidonul 1500 este un amidon cu posibilităţi multiple de utilizare

care este folosit ca liant în stare uscată sau în stare umedă şi ca
dezagregant.
Conţine o fracţiune solubilă în apă rece, maximum 20%, care îl
face util pentru granularea umedă. Poate fi amestecat în stare anhidră
cu ingredientele pulberii şi granulat cu apa la temperatura camerei.
Fracţiunea solubilă în apă acţionează ca un liant eficient iar
fractiunea rămasă ajută la dezagregare.
Nu dă probleme la supraumectare cum se întâmplă în cazul
amidonului pregelatinizat. Pentru a se obţine aceeaşi duritate a
comprimatelor ca cea realizată cu coca de amidon este nevoie de o
proporţie de amidon de 3-4 ori mai mare.
 Gelatina este un liant puternic şi se poate folosi sub formă de
soluţie 2-10%. Soluţiile se prepară în felul urmator: se hidratează
gelatina în apă rece timp de mai multe ore, apoi se încălzeşte soluţia la
fierbere. Soluţiile de gelatină vor fi menţinute fierbinţi până la folosire;
altfel, gelifică la răcire.
Deşi soluţiile de gelatină au fost folosite pe scară mare în trecut
ca liant, ele au fost înlocuite în mare măsură cu diferiţi polimeri sintetici
cum ar fi: polivinilpirolidona, metilceluloza, etc. Soluţiile de gelatină tind
să producă comprimate dure care necesită dezagreganţi putemici. Ele
sunt folosite în general pentru compuşii care sunt greu de aglomerat.
Au însă dezavantajul că servesc ca medii de cultură pentru
bacterii şi mucegaiuri şi dacă nu se adaugă un conservant nu mai pot fi
folosite.

Soluţiile de zaharoză pot da granule dure. 0 anumită gradaţie a

durităţii comprimatelor poate fi realizată prin varierea concentraţiei de
zaharoză de la 20 la 85%, dependent de gradul de adezivitate dorit.
În comprimatele de sulfat feros, zaharoza acţionează şi ca liant şi
ca protector al sulfatului feros contra oxidării.
Ele sunt vehicule bune ai coloranţilor solubili, producând
granulate şi comprimate cu culoare uniformă.
Siropurile de zahăr se folosesc pentru granularea fosfatului
tribazic (ca excipient) care de regulă necesită un liant cu proprietăţi
coezive mai mari decât pasta de amidon.
Alţi compuşi pentru care este indicat zahărul sunt: aminofilina,
acetofenetidina, acetaminofenol şi meprobamat.
Solutiile de guma arabica au fost utilizate mult timp pentru
granularea umedă dar acum au fost înlocuite, în mare măsură, de
polimeri ca PVP şi anumiţi derivaţi de celuloză.
Cu toate acestea, pentru unele substanţe medicamentoase
folosite în doză mare şi greu de granulat (cum ar fi mefenezina), guma
arabică este un liant adecvat. Produce granule dure fără să inducă
totuşi o mărire a durităţii în timp, aşa cum este cazul la gelatină.
Un dezavantaj al gumei arabice este că, fiind un produs natural,
prezintă adesea un grad mare de contaminare cu bacterii, ceea ce pune
la îndoială folosirea sa la comprimare.
 Tragacanta este o altă gumă naturală care, ca şi guma arabică,
a fost folosită ca liant în soluţii având o concentraţie de 5-10%. Nu
produce granulate aşa de dure ca soluţiile de gumă arabică. Ca şi
aceasta din urmă, are un indice bacterian mare.
Utilizarea gumelor ca lianţi s-a restrâns considerabil în
ultima vreme.
Polivinilpirolidona a fost folosită mai întâi ca un înlocuitor pentru
plasmă în cel de-al doilea război mondial pentru că este inert şi are
avantajul de a fi solubilă atât în apă cât şi în alcool.
Deşi este uşor higroscopică, comprimatele preparate cu ea se
întăresc în timp, ceea ce face să fie un liant potrivit pentru comprimatele
care se mestecă.
În general, se recomandă ca pulberile insolubile să fie granulate
cu soluţii apoase sau hidroalcoolice de PVP şi pulberile solubile să se
granuleze cu PVP în soluţie alcoolică.
Comprimatele efervescente conţin un amestec de carbonat acid
de sodiu şi acid citric care poate fi granulat pe cale umedă cu soluţii de
PVP în etanol anhidru deoarece în acest mediu anhidru nu apare nici o
reacţie acid - bază. Pentru această granulare se va folosi întotdeauna
etanol anhidru şi nu izopropanol anhidru deoarece acesta lasă o urmă
din mirosul său în comprimate, indiferent cum şi cât de mult au fost
uscate granulatele.
0 concentraţie de 5% PVP în etanol anhidru produce granulate cu
o bună compresibilitate a pulberilor fine de carbonat acid de sodiu şi
acid citric şi face ca efervescenţa să fie mai viguroasă şi comprimatele
să se dizolve mai uşor.
PVP este de asemenea un liant excelent pentru comprimatele de
mestecat, mai ales cele antiacide conţinând hidroxid de aluminiu -
hidroxid de magneziu.
Includerea în formulare a glicerinei în proportie de 2-3% raportat
la greutatea finală a comprimatelor, tinde să reducă întărirea tabletelor
în timp.
Este un liant excelent, cu posibilităţi multiple de utilizare, folosit în
aceeaşi concentraţie ca şi amidonul, dar mult mai scump.

Metilceluloza, în soluţie apoasă 1-5% dependent de vâscozitate,

poate fi folosită pentru granularea pulberilor solubile şi insolubile. 0
soluţie 5% produce granulate care au duritatea similară celor obţinute cu
pastă de amidon 10%.
Are avantajul de a produce granulate uşor compresibile şi care
dau comprimate ce nu se întăresc în timp.
Este un bun liant pentru excipienţi solubili ca: lactoză, manitol,
alte zaharuri.
Datorită domeniului de vâscozităţi disponibil, capacitatea adezivă
a soluţiilor de metilceluloză poate fi modulată după cerinţe.
Tipurile cu vâscozitate mică (10-50 cps) permit folosirea
concentraţiilor mai mari de agent de granulare comparativ cu cele cu
vâscozitate mare (1.000 - 10.000 cps).

Carboximetilceluloza sodică (CMC - Na) în concentraţii de 5 -

15% poate fi utilizată pentru granularea atât a pulberilor solubile cât şi
insolubile.

Produce granulate mai mari decât PVP şi comprimatele au o

tendinţă crescută de a se întări.
Este incompatibilă cu magneziul, calciul, sărurile de aluminiu,
fapt care limitează în oarecare măsură utilizarea.
Deşi produce granulate mai moi, acestea pot fi
comprimate bine. Comprimatele au totuşi un timp lung de
dezagregare.

Etilceluloza este insolubilă în apă şi este folosită în soluţii

alcoolice. Ca şi metilceluloza, există într-un domeniu destul de mare de
vâscozităti, dependent de gradul de substituţie al polimerului. Sorturile
cu vâscozitate mică se folosesc la concentraţii de 2-10% în etanol.
Poate fi folosită la granularea pulberilor care nu formează uşor
granule compresibile cum ar fi acetaminofen, cofeina, meprobamat şi
fumarat feros şi un liant neapos potrivit pentru medicamentele care nu
sunt stabile în prezenţa apei.

Alcoolii polivinilici sunt polimeri solubili în apă, care pot fi găsiţi

într-un domeniu larg de vâscozităţi.
Ca agenţi de granulare, se aseamană cu guma arabică dar au
avantajul că nu sunt contaminaţi în grad mare cu bacterii.
 Sunt agenţi care formează film şi granulatele pe care le dau sunt
mai moi decât acelea obţinute cu guma arabică. Produc comprimate
care se dezagregă mai uşor dar care se întăresc în timp.
Vâscozităţile care se pretează la granularea comprimatelor se
situează între 1O şi 1OO cps.
Polietilenglicolul 6000 poate servi ca agent de granulare
anhidru în situaţiile în care apa sau alcoolul nu pot fi utilizate.
Este o substanţă solidă, onctuoasă, de culoare albă până la
galben pal, cu punct de topire cuprins între 70 - 75° C şi cel de
solidificare situat la 56 - 63° C.
Un procedeu pentru obţinerea comprimatelor prin această
metodă a fost elaborat de Shah şi colaboratorii, în care polietilenglicolul
6000 acţionează ca agent adeziv.
0 alta metodă descrisă de Rubestein efectuează granularea într-
o turbină de drajefiere modificată, astfel încât conţinutul ei să poată fi
încalzit la 60° C.
Dezagregantul este introdus în turbina, după care urmează adiţia
unei cantităti de 4% polietilenglicol 6000 sub forma de pulbere. Turbina
încalzită este adusă în mişcare de rotaţie pentru topirea
polietilenglicolului.
Se adaugă apoi substanţa activă şi întreaga masă este incalzită
şi supusă rotaţiei timp de 5 minute. PEG 6000 este topit si acţionează
ca un liant, acoperind suprafaţa pulberilor.
După amestecare, se întrerupe încălzirea şi masa este lăsată la
temperatura camerei. Prin răcire, PEG 6000 se solidifică acoperind
pulberile şi se formează granule. Acestea au o curgere liberă dar
necesită adiţia unui agent de glisare şi a unui lubrifiant.

Dezagreganţii

Sunt agenţi adaugaţi la granulat pentru a permite desfacerea sau

dezagregarea comprimatelor aduse într-un mediu apos.
Funcţia majoră a dezagreganţilor este de a se opune eficacitătii
liantului şi forţelor fizice care actionează sub comprimare pentru a forma
comprimatul.
Cu cât liantul are o acţiune mai putemică, cu atât dezagregantul
trebuie să fie mai eficace pentru a se obţine cedarea substanţei active
din comprimate. Ideal, el ar trebui să producă desfacera comprimatului
nu numai în granulele din care a fost comprimat ci şi în particulele de
pulbere din care a fost obtinut granulatul.
Încorporarea lor se face prin două metode : adiţia externă şi
adiţia internă. În primul caz, dezagregantul este adăugat granulatului
chiar înainte de comprimare iar, în al doilea caz, el este amestecat cu
celelalte pulberi înainte de umectarea pulberilor cu soluţia pentru
granulare. Astfel, dezagregantul este încorporat în granule. Când se
foloseşte această metodă, o parte a dezagregantului se poate adăuga
intern şi o parte extern. Aceasta din urmă produce desfacerea imediată
a comprimatului în granulele comprimate anterior iar partea de
dezagregant din granule produce eroziunea acestora la particulele
originale de pulbere. Deşi s-ar părea ca avem de-a face cu o teorie
interesante, nu are decât o eficacitate parţială în practică deoarece un
dezagregant, cuplat în interiorul particulelor, îşi pierde o parte din forţa
sa de rupere datorită liantului care produce un fel de încastrare a
dezagregantului. Dar metoda în două faze produce de regulă
dezagregări mai bune si mai complete decât metoda traditională, de
adăugare a dezagregantului doar la suprafaţa granulatului.
Dezagreganţii constituie un grup de substanţe care, în contact cu apa,
se umflă, se hidratează, îşi modifica volumul sau forma sau
reactionează chimic pentru a produce o modificare care să ducă la
spargerea comprimatului.
În Tabelul nr.6 se prezintă o listă a dezagreganţilor folosiţi în mod
obişnuit.
 Tabelul nr.6 Dezagreganţii uzuali folosiţi în granularea umedă

Dezagregant Concentraţia %
Amidon 5-20
Amidon 1500 5 -15
Celuloza microcristalină 5- 15
(Avicel PH. 101, Avicel
PH 102, Sollkafloc)
Acid alginic 5- 10

Amidonglicolat de sodiu (Explotab) 2-8

Poliplasdona XL,XL 10 (Polvclar AT) 0,5-5
Amberlit IPR 88 0,5-5

Derivati de celuloză 5- 10
-Metilceluloza-Carboximetilceluloza
sodică
-Hidroxipropilmetilceluloza
 Amidonul este cel mai vechi si probabil cel mai utilizat
dezagregant în industria farmaceutică. Amidonul de porumb simplu are
totuşi unele dezavantaje şi a fost înlocuit cu amidonurile modificate care
au caracteristici specializate pentru a servi unor funcţii specifice.

Amidonul 1500 este un amidon de porumb modificat care

satisface toate specificaţiile amidonului pregelatinizat din Formulatorul
National (NF).
El este oarecum unic ca produs, în sensul că se pretează la
tehnicile convenţionale de fabricaţie, mai ales granularea umeda.
La ora actuală există numeroase teorii clasice care încercă să
explice modul de acţiune al dezagreganţilor, mai ales cel al amidonului.
0 teorie ar fi cea care arată că dezagregantul formează canalicule
prin matriţa comprimatului, ceea ce permite apoi să fie atrasă în
structură prin acţiune capilară, ducând la ruperea comprimatului.
0 altă teorie se refera la fenomenul de umflare a granulelor de
amidon la expunerea lor la acţiunea apei, un fenomen care, din punct de
vedere fizic, are capacitatea de a rupe legătură de tip particulă -
particulă din matriţa comprimatului.
Niciunul dintre aceste mecanisme nu explică totuşi "explozia"
care are adesea loc atunci când comprimatele care conţin amidon sunt
expuse acţiunii apei. Unii autori sugerează că la comprimare are loc o
deformare semnificativa a granulelor de amidon. Prin expunere la
acţiunea apei, aceste granule încearcă să-si recapete forma lor originală
şi în felul acesta eliberează o anumita tensiune care este răspunzătoare
de distrugerea legăturilor de hidrogen dintre particule.
Amidonul este folosit si ca un dezagregant clasic. Produsul
denumit Amidon 1500 (Starch 1500) păstrează proprietăţile
dezagregante ale amidonului de porumb de baza. Aceste calităţi fac din
el un agent dezagregant cu multe posibilităţi, atât ca dezagregant intern
si extern la formularea comprimatelor.
 Avicel (celuloza microcristalina) este un dezagregant de mare
eficacitate. Are o viteză mare de aspirare a apei prin capilaritate şi deci,
ca si amidonul, reprezintă un excipient excelent pentru obţinerea unei
dezagregări rapide si eficace a comprimatelor.
Un dezavantaj ar fi tendinţa pe care o are de a produce sarcini
statice odată cu creşterea conţinutului de umiditate, uneori determinând
separarea granulatului. Acest dezavantaj poate fi anulat parţial prin
îndepărtarea conţinutului de umiditate din celuloză.
Avicelul poate fi folosit cu aproape toate substanţele active, cu
excepţia acelora care sunt sensibile la umiditate (cum ar fi aspirina,
penicilina si vitaminele); în aceste situaţii uscarea celulozei până la
obţinerea unui conţinut de umiditate mai mic de 1% si apoi manipularea
ei se face într-un spaţiu fără umiditate.

Solka floc (celuloza din lemn purificată) este un material alb,

fibros, inert, neutru, care poate fi folosit singur sau în combinaţie cu
amidonul ca dezagregant pentru aspirină, penicilină sau alte substanţe
sensibile la pH şi umiditate.
Natura sa fibroasă îi conferă bune proprietăţi de aspirare a apei
prin capilaritate şi este mult mai eficace atunci când este folosită în
combinaţie cu caolinul, betonita sau veegum.
Aceste asocieri au o eficacitate deosebită la formularea
comprimatelor care au un conţinut mare de umiditate (clorura de
amoniu, salicilatul de sodiu, vitamine).

Acidul alginic este un polimer derivat din algele de mare ce

contine unităti D-manuronice si L-glucuronice. Afinitatea sa pentru apă
şi capacitatea mare de absorbţie a acestuia fac din el un dezagregant
excelent.
Este insolubil în apă, are reacţie uşor acidă şi trebuie să fie folosit
doar in granulatele acide sau neutre. Poate fi folosit cu aspirină şi alte
substanţe active analgezice.
În cazul asocierii cu sărurile alcaline sau cu săruri ale acizilor
organici, are tendinţa să formeze alginati solubili sau insolubili care au
proprietăţi gelifiante si întârzie dezagregarea.
Poate fi folosit cu rezultate foarte bune cu acidul ascorbic,
formulările cu multivitamine şi sărurile acide ale bazelor organice.
Explotab (amidon glicolat de sodiu) este un carboximetil amidon
parţial substituit ce constă din granule care absorb apa rapid si se umfla.
Mecanismul prin care această acţiune are loc implică absorbţia
accelerată a apei, ceea ce duce la o creştere enorma a volumului
granulelor. Acest fapt duce la o dezagregare rapida şi uniforma a
comprimatelor (superdezagregant).

Polyclor AT (Polyplasdona XL si Polyplasdona XL 10) sunt

homopolimeri insolubili, cu legături transversale ale vinilpirolidonei.
Polyplasdona XL are mărimea particulelor situată în domeniul cuprins 0-
400 um si Polyplasdona XL 10 are un domeniu mai îngust şi mărimi mai
mici ale particulelor (0-74 um), ceea ce conferă o distribuţie mai buna şi
reduce pătarea comprimatelor.
Dezagregantii din grupa Polyplasdonei XL nu reduc duritatea
comprimatelor si induc o dezagregare rapidă şi o dizolvare ameliorată.
Polyplasdona, datorită activităţii capilare mari pe care o posedă, atrage
rapid apa în comprimate şi produce o umflare a comprimatelor, umflare
care depăşeşte rezistenţa acestora şi ca atare se obţine o dezagregare
spontană, fiind considerat un agent superdezagregant.

Amberlite IPR 88 este o răşină schimbătoare de ioni care are

capacitatea de a se umfla în prezenta apei, ceea ce face ca ea să
acţioneze ca un dezagregant.
Alegerea unei răşini care urmează să fie folosită ca dezagregant
se face cu grijă deoarece multe răşini au capacitatea de a absorbi pe
suprafaţa lor multe substanţe active.
De altfel, răşinile anionice şi cationice au fost folosite pentru a
absorbi substanţele, cedându-le apoi când sarcina se modifică.

Metilceluloza, carboximelilceluloza sodicã si hidroxipro-

pilceluloza sunt dezagreganţi, într-o oarecare măsură această
capacitate depinzând de abilitatea lor de a se umfla la contactul cu apa.
În general, aceşti compuşi nu oferă vreun avantaj deosebit faţă de
produsele mai eficiente cum ar fi amidonurile şi celuloza microcristalină.
Cu toate acestea, în anumite cazuri, pot prezenta o serie de avantaje
atunci când sunt folosiţi în combinaţie cu aceştia.
 Lubrifianţii

Se folosesc la comprimare deoarece facilitează expulzarea

comprimatelor din matrită, impiedică aderarea comprimatelor de
ponsoane şi previn uzura excesivă a ponsoanelor si matriţelor.
Functionează prin interpunerea unui film având o rezistentă
redusă la forfecare la interfaţa comprimat/peretele matriţei si faţa
ponsonului.
Trebuie să fie selectaţi cu atenţie pentru a se realiza eficienta
dorită şi proprietăţile comprimatelor.
Numeroase studii privind lubrifianţii arată că nu se poate vorbi de
un lubrifiant universal si experienţa precum şi cunoştinţele formulatorului
determina alegerea unui lubrifiant potrivit si concentraţia utila a acestuia.
La alegerea unui lubrifiant se va ţine cont de următoarele
aspecte:
1. Lubrifianţii reduc considerabil proprietăţile adezive ale multor
excipienţi.
2. Amestecarea prelungită este una din cauzele principale care
face ca lubrifianţii sa creeze probleme. Lubrifianţii vor fi adaugaţi
granulatului la sfârşit şi amestecarea în turbina va dura nu mai mult de
10 minute.
3. Cantitatea optimă de lubrifiant trebuie să fie determinată pentru
fiecare formulă. Excesul de lubrifiant nu este mai eficace ci din contră,
interferează atât cu dezagregarea cât şi cu biodisponibilitatea, prin
hidrofobizarea granulelor şi comprimatelor.
Amestecarea stearatului de magneziu pe timp scurt cu restul
ingredientelor a dus la o distribuţie necorespunzatoare a lubrifiantului
dar nu a prejudiciat eficacitatea lubrifierii la comprimare.
Un alt studiu a stabilit că timpul prelungit de amestecare tinde să
limiteze sau să reducă eficacitatea lubrifiantului şi că agenţii de glisare
trebuie să fie adăugaţi mai întâi, amestecaţi bine, după care se adăuga
lubrifiantul şi se amesteca un timp scurt.
Lubrifierea insuficientă produce tensionarea maşinii de
comprimat în momentul expulzării comprimatului din matriţă, ceea ce
produce un sunet caracteristic. Un alt indiciu al lubrifierii insuficiente
este prezenţa striaţiunilor pe marginile comprimatelor.
 Trebuie menţionat că cedarea substanţelor active din comprimat
şi criteriile de performantă ale comprimatelor finale (integritatea fizică si
stabilitatea) depind de intercaţiunea lubrifiant-excipient şi de modul în
care aceste materiale sunt afectate de amestecare.
Lubrifianţii se împart în două clase: insolubili şi solubili în apă. În
Tabelul nr.7 sunt prezentaţi cei mai uzuali lubrifianţi şi cantitătile folosite
în raport cu masa granulatelor.
Tabelul nr.7 Lubrifianţii uzuali şi cantităţile folosite în raport cu
masa granulatelor

Lubrifianţi Concentratia %

I Stearat de calciu, magneziu, 0,5-2

n zinc (stearati metalici)
s
o Stearowet C (amestec de stearat 0,5 - 2
l de calciu laurilsulfat de sodiu
u
b Acid stearic (pulbere fina) 1,0-3,0
i Uleiuri vegetale hidrogenate 1,0-3,0
l (Sterotext, Duratex)
i
Talc 5.0-10.0

Amidon 5,0-10,0

Parafină lichidă 1,0-3,0

S Benzoat de sodiu 2,0-5,0

o Clorură de sodiu 5,0 - 20,0
l
u Laurilsulfat de sodiu şi magneziu 1,0-3,0
b
PEG 400 si 6000 (pulberi fine) 2,0-5,0
il
Stearaţii metalici sunt probabil cei mai eficienţi şi cei mai mult folosiţi
dintre lubrifianţii existenţi datorită naturii lor onctuoase şi mărimii reduse
a particulelor.
În general, nu sunt reactivi dar sunt uşor alcalini (cu excepţia
stearatului de zinc) şi au dezavantajul de a întârzia dezagregarea
comprimatelor şi dizolvarea lor datorită naturii lor hidrofobe.
Dintre stearaţii metalici, cel mai folosit este stearatul de magneziu
care deserveşte şi ca agent de glisare şi ca antiaderent.
Mărimea particulelor, densitatea la testare şi forţa de forfecare la
fricţiune sunt parametrii care trebuie să fie testaţi în mod obligatoriu
pentru a putea evalua calitatea si capacitatea lor de a fi folosiţi ca
lubrifianţi.
Stearowet C are în conţinut o componentă cu capacitate
surfactantă şi din această cauză există o posibilitate mai redusă de a
interfera cu dezagregarea şi dizolvarea comprimatelor.
Laurilsulfatul de sodiu este un lubrifiant auxiliar dar şi un
surfactant.
Acidul stearic este un lubrifiant mai puţin eficient decât stearaţii
metalici. Nu trebuie să fie folosit cu sărurile alcaline ale compuşilor
organici cum ar fi fenobarbitalul sodic, zaharina sodică sau carbonatul
acid de calciu. Cu aceşti compuşi are tendinţa de a forma o masă
lipicioasă care produce aderarea amestecului de comprimat la
ponsoane.
Uleiurile vegetale hidrogenate care se găsesc în comerţ sub
denumirea de Sterotex si Duratex, sunt uleiuri vegetale hidrogenate
destinate alimentaţiei; ele sunt dezodorizate, rafinate si albite. Se pot
găsi si sub formă uscată prin pulverizare.
Deşi mărimea particulelor lor nu este aşa de mică după cum ar fi de
dorit, totuşi stabilirea unor timpi de amestecare convenabili cu
granulatele poate ajuta la distribuirea granulelor prin frecarea masei cu
pulberea de lubrifiant.
Aceste produse au utilizare specială în cazurile în care nu se poate
recurge la utilizarea stearaţilor metalici sau acolo unde gustul lor metalic
deranjează, ca de exemplu în cazul comprimatelor care se dizolvă în
gură.
 Ceruri care au un punct ridicat de topire. În comerţ există
numeroase ceruri de tip alimentar şi, desi ele nu sunt folosite în general
ca lubrifianţi, oferă totuşi posibilităţile de investigaţie.
Ca lubrifianţi, se poate face referire fie la cerurile provenite din surse
minerale {cerezina} fie cele provenite din surse vegetale (carnauba).
Talcul acţionează şi ca lubrifiant si ca agent de glisare. Este mai
puţin eficient decât produsele menţionate mai înainte şi e nevoie de
cantităţi mai mari pentru lubrifiere. Are dezavantajul că întârzie
dezagregarea. Cantitătile mai mici pot fi şi folosite în asociaţie cu alţi
lubrifianţi.
Amidonul provine dintr-o serie de surse: porumb, cartofi, orez si
poate exista sub forma de granule, puliere sau în soluţie.
Se utilizează ca diluant, liant, dezagregant şi agent care formează
film.
Se găseşte în comerţ sub formă de amidon de porumb hidrofilic şi
hidrofobic. Amidonul de porumb reprezintă tipul care este cel mai mult
folosit în farmacie.
Deşi există lubrifianţi mult mai eficiente, totuşi amidonul este adesea
inclus in formulări ca un lubrifiant auxiliar datorită proprietăţilor sale
multiple şi a numeroaselor sale aplicaţii la fabricarea comprimatelor prin
metoda granulării umede.
Parafina lichidă este un lubrifiant lichid cu aplicaţie universală
deoarece nu este reactiv, este inodor, insipid si poate fi pulverizat uşor
pe granulate. Pulverizarea pe amestecul de comprimat se face într-un
recipient închis, de preferinţă un aparat pentru amestecare cu con dublu
prevăzut pentru pulverizare.
În timpul comprimării, pe suprafaţa comprimatelor pot aparea pete
de ulei. Aceste pete dispar după o zi sau două deoarece uleiul se
dispersează in comprimate.
Un dezavantaj pe care îl are folosirea uleiului mineral ca lubrifiant,
constă in faptul că granulatul trebuie să fie comprimat într-un timp scurt
după adiţia parafinei, deoarece uleiul are tendinţa de a pătrunde în
granule şi în felul acesta îşi pierde eficacitatea ca lubrifiant.
Uleiul mineral este un lubrifiant excelent care
reduce în foarte mare măsură fricţiunea
materialului de peretele matriţei şi aderarea la
ponsoane.

Benzoatul de sodiu si clorura de sodiu au utilizare limitată în

preparatele farmaceutice. Benzoatul de sodiu este în esenţă insipid si
poate fi folosit in comprimatele destinate a fi amestecate sau lasate să
se dizolve în gură.
Laurilsulfatul de sodiu si magneziu sunt sulfactanţi solubili în apă
care pot fi folosiţi în locul stearaţilor metalici (pentru a contracara
proprietăţile lor hidrofobe) ca lubrifianţi pentru comprimate.
Studiile făcute în acest domeniu arată că granulatele comprimate la
o masină rotativă la care s-a folosit ca lubrifiant atât stearat de
magneziu cât şi laurilsulfat de magneziu, au dat comprimate care au o
variaţie mai mică a proprietătilor fizice în cazul ultimului compus
comparativ cu primul. Ar rezulta că laurilsulfatul de magneziu este cel
puţin tot aşa de eficient ca şi stearatul de magneziu şi are avantajul că
interferează mai puţin cu procesul dizolvării substanţei active.
Acest compus are de asemenea un gust mai puţin pregnant decât
clorura de sodiu şi deci este mai potrivit pentru comprimatele de
mestecat.
Polientilenglicol 4000 si 6000 (cunoscuţi si sub denumirea de
Carbowax 4000 si 6000) sunt lubrifianţi solubili în apă care se folosesc
pe scară mare la formularea şi obţinerea comprimatelor de mestecat.
Nu sunt compuşi reactivi şi pot fi folosiţi cu ingrediente sensibile
cum ar fi aspirina, acidul ascorbic şi alte vitamine.
Ca şi în cazul altor lubrifianţi, cu cât mărimea particulelor este mai
mică, cu atât distribuţia pe granule va fi mai mare, ceea ce face ca
lubrifierea să fie mai eficientă.
Polientilenglicolii solizi în pulbere foarte fină nu pot fi găsiţi în
comerţ, ei pot fi micronizaţi totuşi dacă sunt răciţi la temperaturi cuprinse
între 10 si 20° C.
Polientilenglicolul 6000 poate fi folosit în soluţie apoasă, alcoolică
sau hidroalcoolică cu diferiţi lianţi, obţinându-se astfel o combinaţie de
tip liant-lubrifiant care poate fi folosită la malaxarea pe cale umedă.
De asemenea, soluţiile mai pot fi pulverizate sau pot fi atomizate pe
pulberi într-un granulator cu pat fluidizat sau într-un aparat de
amestecare cu con dublu, prevăzut cu un sistem de producere a vidului
pentru îndepărtarea solventului, încorporându-se astfel atât liantul cât şi
lubrifiantul.

Agenţi de glisare

La formarea comprimatelor, agenţii de glisare îndeplinesc

următoarele roluri: ameliorează caracteristicile de curgere ale
granulatelor reducând fricţiunea dintre particule, măresc curgerea
materialelor din orificiile mari în cele mici, din pâlnia de alimentarea în
cavităţile matriţei.

Efectele produse de diferiţi agenţi de glisare depind de :

- natura lor chimica în raport cu cea a pulberii sau granulei (adică
prezenţa valenţelor nesaturate, a legaturilor ionice sau de hidrogen de
pe suprafeţele respective care ar putea interacţiona chimic);
- factorii fizici, inclusiv forma şi mărimea particulelor precum şi distribuţia
agentului de glisare şi a diferitelor alte componente ale formulării,
umiditatea şi temperatura.
În general, agenţii de glisare hidrofili au eficacitate mai mare asupra
pulberilor hidrofile şi invers.
Atunci când unei pulberi în vrac i se adaugă particule fine, având
aceeaşi constituţie chimică, în cantitate mai mică decât cea optimă
pentru curgere, apare adesea o ameliorare a ratei de curgere printr-un
orificiu. Ameliorarea depinde de mărimea şi concentraţia particulelor
fine, cu cât ele sunt mai mici, cu atât concentraţia necesară producerii
unei intensificări a curgerii va fi mai mică.
Nu există niciun fel de reguli specifice care să dicteze cantitatea de
agent de glisare necesară unui anumit granulat. El diferă nu numai în
ceea ce priveşte proprietăţile chimice ci şi în ceea ce priveste
caracteristicile fizice (mărimea, proprietăţile de fricţiune, structura si
densitatea). Din aceste motive, cantitatea variază in functie de
materialul la care este adăugat.
 Din aceasta categorie de excipienţi cel mai eficient este dioxidul de
siliciu, datorită mărimii mici a particulelor sale.
Agenţii de glisare de tip dioxid de siliciu se împart în două tipuri,
ambele fiind insolubile:
a) tipul pirogenic, preparat prin arderea tetraclorurii de siliciu în
atmosfera de oxigen;
b) hidrogelurile care se prepară prin precipitarea silicaţilor solubili.
Dioxidul de siliciu pirogenic este compus în general din particule mai
mici care au o formă sferică. Acest tip poate fi găsit atât în forma
hidrofilică cât şi hidrofobică.
Într-unul din studiile efectuate cu aceşti compuşi s-a constatat că
agenţii de glisare de tip dioxid de siliciu au ameliorat proprietăţile de
curgere ale granulatelor, ceea ce s-a reflectat în reducerea variaţiei
masei acestora.
Oxidul de magneziu trebuie să fie considerat ca un agent de
glisare auxiliar care poate fi folosit în combinaţie cu agenţii de glisare de
tip dioxid de siliciu, mai ales pentru granulatele care tind să fie
higroscopice sau să aibă un conţinut oarecum mare de umiditate.
Oxidul de magneziu cuplează apa si menţine granulatele în stare
uscată, asigurând o curgere liberă a acestora.
În acţiunea agenţilor de glisare există şi unele anomalii, după cum a
demonstrat un studiu apărut în literatura de specialitate (cazul
tetraciclinei pentru care dioxidul de siliciu a acţionat ca un atiglisant).
Din această cauză, selecţia agenţilor de glisare trebuie făcută de
către cel care face formularea printr-o selecţie empirica deoarece nu
exista nicio modalitate de a prevedea care va fi eficienta glisantului
pentru un anumit granulat.
Deoarece scopul agenţilor de glisare este acela de a conferi
fluiditate granulatului, aprecierea eficientei sale se poate face prin
măsurarea acestei proprietăţi. În acest sens, determinarea unghiului de
repaos sau al factorului de eficienţă pot să dea indicaţii asupra eficientei
agentului glisant.
Factorul de eficienţă al agentului de glisare poate fi determinat
astfel:
viteza de curgere a amestecului de pulbere în prezenţa
agentului de glisare
f=
---------------------------------------------------------------------------------
viteza de curgere în absenţa agentului de glisare
 In Tabelul nr.8 sunt înscrişi cei mai utilizaţi agenţi de glisare şi
concentraţiile lor uzuale.
Tabelul nr.8 Glisanţii uzuali folosiţi în granularea umedă
Glisant Concentraţie %
Dioxid de siliciu coloidal - Cab-O-SilM-5 – 0,1-
Aerosil 200 – Quso F22 0,5
0,1-
Stearat de calciu 0,5-2,0

Stearat de magneziu 0,2-2,0

Stearowet C 0,2 - 2,0

Stearat de zinc 0,2-1,0

Silicat de calciu 0,5-2,0

Amidon 1500 1,0-10,0

Laurilsulfat de magneziu 0,2 - 2,0

Carbonat de magneziu (levis) 1,0-3,0

Oxid de magneziu (levis) 1,0-3,0

Talc 1,0-5,0

La prepararea comprimatelor se mai adaugă şi alte

substanţe care îndeplinesc diferite roluri: coloranţi, aromatizanţi,
stabilizanţi, edulcoranţi.
Coloranţii
 Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare albă, dar unele
comprimate pot avea diferite culori, în funcţie de culoarea uneia dintre
componentele active din compoziţia comprimatului.
Se poate recurge la colorarea artificială a anumitor comprimate
cu scopul de a se atrage atenţia asupra activităţii acestora şi pentru a se
evita eventualele accidente. Colorarea comprimatelor se poate face şi
din considerente de ordin estetic sau comercial.
Coloranţii pentru uz farmaceutic trebuie să îndeplinească
următoarele caracteristici:
- să fie lipsiţi complet de toxicitate
- să fie substanţe chimice bine definite şi pure
- să fie solubili în apă
- să fie eficace în cantităţi minime
- să fie complet stabili la acţiunea luminii şi a temperaturii
- să fie stabili la modificările de pH
- să fie compatibili cu substanţele medicamentoase şi să nu
împiedice reacţiile chimice de identificare şi dozare ale
acestora
- să nu aibă gust sau miros dezagreabil
- să aibă un preţ accesibil
Un colorant care să corespundă tuturor acestor criterii nu există,
însă sunt acceptaţi pentru prepararea medicamentelor coloranţii care
sunt lipsiţi de toxicitate. În general se aleg substanţe dintre cele utilizate
şi admise la colorarea alimentelor: roşu amarant, galben de tartrazină,
albastru de metilen, violet de genţiana.
Colorantul se încorporează de obicei sub formă de pulbere
pentru realizarea unui amestec omogen care se uniformizează şi prin
cernere. O altă metodă este de a dizolva colorantul în alcool sau în apă
şi cu soluţia obţinută se umectează o porţiune din masa de amestec,
după care se usucă şi se uniformizează restul conţinutului. O problemă
importantă o reprezintă intensitatea culorii care trebuie să fie aceeaşi la
toate şarjele de fabricaţie.
Trebuie avut în vedere fenomenul de decolorare datorat luminii,
acestă decolorare fiind dependentă de natura substanţei dar şi de
intensitatea coloraţiei, culorile mai închise fiind mai repede decolorate.
 Aromatizanţii

Aromatizanţii se folosesc la prepararea comprimatelor bucale sau

a comprimatelor masticabile sau pentru supt. Aceştia se încorporează
sub formă de soluţii alcoolice sau pulberi dispersate pe talc.

Edulcoranţii

La comprimatele pentru supt se pot adăuga pentru îndulcire

diferiţi edulcoranţi precum: zahăr, glucoză, lactoză, zaharină, manitolul,
sorbitolul, ciclamatul de sodiu, aspartamul. Acestea sunt substanţe cu o
mare putere de îndulcire şi se asociază comprimatelor destinate
menţinerii în gură mai mult timp.

Stabilizanţii

La prepararea comprimatelor se adaugă mai rar substanţe

stabilizante. Se poate menţiona adăugarea unor substanţe tampon la
prepararea unor comprimate care conţin compuşi stabili la un anumit
pH, adăugarea unor substanţe absorbante pentru componentele
sensibile la acţiunea umidităţii. Pentru a proteja unele substanţe
medicamentoase de acţiunea sucului gastric se poate adăuga carbonat,
citrat sau fosfat de calciu.

Operaţii unitare implicate în procesul comprimării

Obţinerea comprimatelor se face prin trei metode:

- granularea umedă
- granularea uscată sau brichetarea
- comprimarea directă

În Tabelul nr.9 sunt redate fazele de lucru întâlnite în diferite

metode de preparare a comprimatelor.

Tabelul nr.9 Faze ale diferitelor metode de preparare a

comprimatelor
 Granularea umedă Garanularea uscată Comprimarea
directă
Pulverizarea Pulverizarea substanţelor Pulverizarea
substanţelor active active şi excipienţilor substanţelor active
şi excipienţilor şi excipienţilor
Amestecarea Amestecarea pulberilor Amestecarea
pulberilor ingredientelor
Prepararea soluţiei Comprimarea în brichete Comprimarea
de liant mari şi dure
Amestecarea Sfărmarea brichetelor
soluţiei de liant cu
pulberile când se
obţine o masă
umedă
Trecerea masei Amestecarea cu
umede prin sită lubrefiant si
dezagregarea
Uscarea granulelor Comprimarea
umede
Cernerea lor
(uscate) pentru
uniformizare
Amestecarea
granulelor cemute
cu lubrefiant
dezagregant
Comprimarea

Fluxul materialelor de comprimat pe tot parcursul procesului este

reprezentat schematic din figura 1.
 Figura 1
Reprezentarea schematică a fazelor preparării
comprimatelor prin:
a. granulare umedă; b. granulare uscată; c.comprimare directă
 Faza initială, a reducerii mărimii particulelor, denumită pulverizare, poate fi
realizată cu ajutorul unei game variate de mori.

Substanţele medicamentoase, ca si adjuvanţii, au un grad de pulverizare diferit,

care variază de la o substantă la alta. Chiar aceeaşi substanţă se poate prezenta cu
particule de mărimi diferite deoarece materiile prime nu pot fi obţinute întotdeauna de
producător cu proprietăţi fizice constante.
Aspectul, densitatea şi mărimea particulelor au consecinţe asupra prelucrării
ulterioare a substanţelor. Pentru realizarea unor amestecuri omogene se recurge la
pulverizarea materiilor prime prin măcinare.
Marimea particulelor trebuie să fie aleasă încât să nu rezulte nici pulberi foarte
fine, nici pulberi cu particule mari, aşa fel încât procesul comprimării să se desfăşoare
în condiţii adecvate.
Pulverizarea substanţelor medicamentoase prezintă, pe lângă interesul
tehnologic, şi un interes farmacodinamic deoarece viteza de absorbţie este influenţată
de mărimea suprafeţei particulelor.
Următoarea fază este reprezentată de amestecarea pulberilor, de obicei cu un
dispozitiv de amestecare planetar, cu lamă sigma sau cu cuvă dublă.
Pentru a realiza o uniformitate optimă a unui amestec de pulberi, este necesară
o amestecare de cel puţin 15 minute.

Comprimarea prin granulare umedă

Majoritatea pulberilor nu pot fi comprimate direct deoarece ele nu au

caracteristicile adecvate de a se lega între ele formând o entitate compactă sau, altfel
spus, nu au capacitate liantă şi nu au, în mod obişnuit, proprietăţi lubrifiante şi
dezagregante.
Din această cauză, substanţele active trebuie să fie mai întâi pretratate cu un
diluant pentru a forma granule care se pretează apoi la comprimare.
Acest procedeu de transformare a amestecurilor de comprimat în granule
comprimabile poartă denumirea de granulare. Granularea reprezintă deci un proces de
mărire a dimensiunii, prin care particulele mici sunt asociate, formând agregate mai
mari, fapt care le aduce într-o stare de curgere liberă favorabilă comprimării (precum
nisipul uscat într-o clepsidră).
În amestecul de pulberi se adaugă diferiţi excipienţi solizi sau lichizi care au rolul
de a lega pariculele între ele cu scopul formării unor granule în interiorul cărora se
găseşte substanţa medicamentoasă. Procedeul de fabricare este complex şi cuprinde
mai multe etape.
Procesul de granulare este justificat deoarece:
- face ca materialul de comprimat să aibă o curgere liberă;
 - concentrează materialele sau, altfel spus, le măreşte densitatea;
- realizează amestecuri uniforme în care componentele nu se separă;
- îmbunătăţeşte caracteristicile de comprimare ale substanţei active;
- reduce formarea de pulberi fine;

- facilitează măsurarea la volum;

- ameliorează aspectul comprimatelor.

Granularea umedă este procesul prin care se adaugă un lichid într-o pulbere
aflată într-un vas prevăzut cu un sistem de agitare care va determina aglomerarea
pulberilor.
Granularea umedă este cea mai veche metodă de obţinere a comprimatelor.
Deşi este cea mai scumpă şi cea mai laborioasă dintre metodele disponibile, ea
continuă sa fie aplicată datorită avantajelor pe care le prezintă.
Posibilitatea de umectare a pulberii cu o gamă variată de lichide, care pot acţiona
de asemenea şi ca excipienţi pentru anumite substanţe active, reprezintă unul dintre
avantajele sale.
Proprietăţile liante ale soluţiilor de aglutinanţi sunt suficiente pentru a produce
aglomerarea cu un minim de adjuvanţi. În cursul aglomerării au loc fenomene de
adeziune sau de coeziune.
Rumpf a identificat mecanismele prin care între particule se creează legături
mecanice în care sunt implicate următoarele:
- formarea de punţi cristaline de către lianţi în timpul procesului de uscare;
- structuri formate prin întărirea lianţilor, la uscarea granulatelor;
- sfărmarea şi legarea particulelor la compactare.

Aplicarea granulării umede la formularea/prepararea comprimatelor este practic

nelimitată.

Avantajele granularii umede:

1. Coezivitatea şi compresibilitatea pulberii sunt ameliorate datorită adaugării de

liant care acoperă particulele individuale de pulbere, făcându-le să adere una de
alta aşa încât ele pot fi aduse sub formă de aglomerate denumite granule.
Prin această metodă, proprietăţile componentelor formulării se modifică, anulând
deficienţele pe care le au şi care ar împiedica comprimarea.
In timpul procesului de comprimare, granulele sunt fracturate expunând
suprafeţe noi de pulbere care ameliorează de asemenea compresibilitatea lor.
 Prin urmare, este nevoie de presiuni mai mici pentru comprimarea amestecului
de pulberi, ceea ce duce la prelungirea duratei de folosire a utilajelor şi la scăderea
uzurii maşinii de comprimat.

2. Substanţele active care au în formulă o doză mare şi prezintă o curgere şi / sau

compresibilitate necorespunzătoare, trebuie să fie granulate prin metoda umedă pentru
a se obţine o curgere adecvată şi o coeziune bună pentru comprimare.
In acest caz, proporţia de liant necesară pentru a asigura compresibilitatea şi curgerea
este mult mai mică decât cea de liant uscat necesară obţinerii comprimatelor prin
comprimarea directă.

3. Ingredientele active solubile folosite în doză mică şi coloranţii se pot dizolva în soluţia
de liant, asigurându-se astfel o mai bună distribuire a acestora în masa de comprimat şi
un conţinut uniform al produsului finit. Aceasta este un avantaj distinct faţă de
comprimarea directă unde uniformitatea conţinutului substanţelor active şi uniformitatea
dispersiei culorii ar putea fi o problemă.
4. Prin această metodă se pot prelua împreună o gamă largă de pulberi cu roluri diverse
deoarece caracteristicile lor fizice individuale sunt modificate, facilitând comprimarea.

5. Pulberile voluminoase ce conţin o proporţie mare de particule mici (praf) pot fi

manipulate fără să se producă răspândirea lor în aer şi contaminarea atmosferei.

6. Granularea umedă împiedică separarea componentelor unor pulberi aflate sub formă
de amestec omogen, separare care ar putea avea loc în cursul prelucrării, transferării şi
manipulării amestecului. Compoziţia fiecărei granule devine fixă şi rămâne aceeaşi ca şi
cea a amestecului în momentul umectării.

7. Viteza de dizolvare a unei substanţe active insolubile poate fi ameliorată prin

granularea umedă, dacă alegerea liantului a fost corespunzătoare.
8. Prin alegerea adecvată a unui liant se pot obţine şi forme cu cedare controlată.

Dezavantajele granulării umede

1.Cel mai mare dezavantaj al granulării umede este costul ridicat al procesului datorită
spaţiului, timpului şi aparaturii implicate. Datorită numărului mare de faze ale acestui
proces, este nevoie de un spaţiu mare şi un control adecvat al temperaturii şi umiditătii.

2. Granularea umedă necesită un număr mare de utilaje scumpe.

3. Procedeul de lucru consumă timp, mai ales în cadrul fazelor de umectare şi uscare.
4. In cursul prelucrării apare posibilitatea pierderii de material datorită transferului său
de la o operaţie unitară la alta.

5. In desfăşurarea procesului poate apare o posibilitate crescută a contaminării

încrucişate, comparativ cu metoda comprimării directe.

6. Prezintă probleme de transfer al materialului, mai ales în faza care implică

prelucrarea maselor lipicioase.

7. Poate încetini dizolvarea substanţelor active din interiorul granulelor după

dezagregarea comprimatelor dacă formularea şi prelucrarea nu au fost
corespunzătoare.

Comprimarea granulelor se realizează cu maşinile de comprimat de diferite tipuri.

Comprimarea prin granulare uscată

Granularea uscată este o metodă preferabilă în cazul materialelor termolabile

sau sensibile la acţiunea umidităţii. Metoda de granulare uscată se mai numeşte şi
precoprimare, comprimare dublă sau brichetare.

Avantajele granulării uscate:

- este una din metodele economice de fabricare a comprimatelor deoarece

necesită mai putin timp decât pentru fabricarea prin intermediul granulării
umede

- este un proces tehnologic continuu care necesită un consum de energie

redus datorită eliminării perioadei de uscare

- se poate aplica şi pentru componentele care nu prezintă proprietăţi

suficiente de legare sau coeziune, prin asocierea cu excipienţi solizi
adecvaţi
 Dezavantajele granulării uscate:

- eroziunea particulelor şi fenomenul de segregare în timpul amestecării, cu

consecinţe asupra uniformităţii compactului

- formarea unui volum mare de pulbere reziduală care necesită reciclare

- randament scăzut, în special în cazul prelucrării prin brichetare

Granularea uscată se realizează prin compactarea pulberii sub acţiunea unei

presiuni mari, când se manifestă forţe de legătură între particule, prin contactul direct
între suprafeţele acestora.

Dintre produsele care sunt supuse granulării prin această metodă fac parte:
acidul acetilsalicilic, acidul ascorbic, pulberile pentru comprimate efervescente,
produsele colorate, etc.

Brichetarea constă în comprimarea pulberilor uscate cu ajutorul unei maşini de

comprimat cu un singur ponson sau la o maşină rotativă. Se poate adăuga lubrifiant
pentru prevenirea aderenţei de matriţă şi ponsoane. Brichetele sunt apoi mărunţite prin
frecare, până la dimensiunea granulelor. Pulberea fină se elimină prin sortare, se
adaugă restul de lubrifiant şi granulele formate sunt supuse la o a doua comprimare.

În granularea uscată se folosesc aceeaşi excipienţi ca şi la granularea umedă, cu

menţiunea că în granularea uscată de cele mai multe ori substanţa medicamentoasă
este componentul majoritar al compactului, în timp ce dezagreganţii şi lubrifianţii sunt în
cantităţi foare mici.

Comprimarea directă

Comprimarea directă defineşte procesul tehnologic prin care comprimatele

se obţin în urma presării unui amestec solid format din substanţe medicamentoase şi
substanţe auxiliare ( diluanţi, lianţi, dezagreganţi, lubrifianţi). Numărul
substanţelor care prezintă capacitate de curgere, coeziune şi lubrifiere pentru a se
comprima direct este foarte mic. În unele cazuri dozele terapeutice ale unor substanţe
active sunt foarte mici şi nu se pot obţine tablete prin comprimare directă numai din
acestea, chiar dacă au proprietăţi bune de compactare.

Avantajele comprimării directe:

- este un procedeu economic, cu un număr redus de operaţii farmaceutice, deci
necesită un echipament de producţie restrâns, costuri reduse, timp de lucru scurt,
reducerea consumului de energie
- calitatea superioară a comprimatelor obţinute prin această metodă în ceea ce priveşte
rezistenţa mecanică, densitatea, stabilitatea fizico-chimică şi eliberarea substanţei
medicamentoase comparativ cu alte metode de comprimare
- creşterea stabilităţii comprimatelor datorită excluderii umidităţii şi căldurii în procesul
tehnologic
- este o metodă de elecţie la realizarea comprimatelor efervescente

Dezavantajele comprimării directe:

- pulberile trebuie să prezinte curgere, adezivitate şi densitate bună pentru a

putea fi comprimate uşor
- diferenţele în mărimea particulelor şi densităţile materialelor componente
conduc la stratificarea în timpul procesării
- absenţa umidităţii poate conduce la încărcarea pulberii cu sarcini
electrostatice, fenomen care împiedică amestecarea
- limitări în fabricarea comprimatelor colorate, deoarece adăugarea acestora
este dificilă
Factorii care influenţează coeziunea particulelor în cazul comprimării directe
depind de proprietăţile substanţelor medicamentoase şi ale substanţelor auxiliare,
precum şi de maşinile de comprimat utilizate la comprimare.
Comprimarea directă se utilizează pentru trei tipuri de formulări: formulări de
comprimate care conţin numai substanţe cristaline (săruri de potasiu, clorura de sodiu,
acidul boric, boraxul, bicarbonatul de sodiu), formulări de comprimate cu substanţe
medicamentoase în cantităţi mari (aspirina, paracetamolul, propifenazona, acidul
ascorbic) şi formulări de comprimate în care substanţa activă este componentul minor
(substanţa medicamentoasă este în proporţie mai mică de 10%).
Substanţele auxiliare care se folosesc la comprimarea directă trebuie să
îndeplinească o serie de cerinţe:
- să posede bune proprietăţi de curgere, să aibă o densitate mare, iar
mărimea particulelor să fie adecvată pentru a micşora segregarea
amestecului de pulberi înainte de comprimare
- să prezinte o bună capacitate de diluare pentru a asigura omogenitatea
amestecului
- să fie inerte din punct de vedere farmacologic şi să fie compatibile cu
majoritatea substanţelor active
- să aibă o compresibilitate bună pentru a asigura rezistenţă mecanică
corespunzătoare comprimatelor
În tot timpul fabricării, indiferent de metoda folosită la comrimare,
comprimatele sunt controlate în ceea ce priveşte aspectul, integritatea, rezistenţa
mecanică, masa comprimată şi timpul de dezagregare. Controlul de calitate se face atât
pe produsul intermediar, cât şi pe produsul finit.
 Comprimate de mestecat

Comprimatele pentru mestecat se mai numesc şi comprimate masticabile şi

sunt destinate unei părţi a pacienţilor care au dificultăţi cu înghiţirea unor comprimate
întregi (bătrâni, copii). Există o categorie de substanţe medicamentoase care se preferă
a fi prelucrate astfel: antiacidele, vitaminele. Aceste preparate trebuie să aibă un gust
plăcut şi o rezistenţă mecanică redusă. Excipienţii care se folosesc în cazul acestor
preparate sunt: zahărul, amidonul modificat, manitolul, sorbitolul, glucoza. Uneori se pot
folosi şi edulcoranţi şi aromatizanţi. Ca lianţi se folosesc gelatina, metilceluloza,
polivinilpirolidona. Din grupa lubrifianţilor se utilizează amidonul, stearatul de magneziu,
benzoatul de sodiu.

Comprimate pentru supt

Acest tip de comprimate sunt destinate menţinerii în gură spre a elibera
treptat substanţele medicamentoase în vederea combaterii unor afecţiuni locale ale
mucoasei. Din grupul substanţelor active care se pot găsi în compoziţia acestor
medicamente fac parte: antisepticele, unele antibiotice, substanţe astringente,
analgezice, anestezice locale.
La formularea acestor medicamente se asigură gustul plăcut, precum şi un
timp de dezagregare prelungit (peste 30 minute) spre a realiza o acţiune antiseptică
locală un timp cât mai îndelungat.

Comprimate sublinguale şi bucale

Comprimatele sublinguale şi bucale sunt destinate menţinerii sub limbă,

respectiv la nivelul mucoasei bucale pentru a elibera substanţele medicamentoase care
urmează a fi absorbite în circulaţia generală după traversarea mucoasei sublinguale,
respectiv a mucoasei bucale.
Subsatnţele medicamentoase prelucrate astfel trebuie să prezinte o
absorbţie bună prin mucoasa bucală. Administrarea lor pe această cale este
determinată de faptul că sunt substanţe medicamentoase care se metabolizează, iat în
acest fel pătrund direct în circulaţia sistemică.
Spre deosebire de administrarea orală când comprimatele se înghit, trec
prin ficat şi suferă o reducere semnificativă a biodisponibilităţii datorită primului pasaj
hepatic, în cazul comprimatelor sublinguale şi bucale este evitat primul pasaj hepatic.
Exemple de comprimate sublinguale sunt puţine. Notabil este cazul
nitroglicerinei care se administrează în comprimate sublinguale şi care trebuie să se
dezagrege rapid, sub trei minute, permiţând absorbţia rapidă a substanţei
medicamentoase prin mucoasa sublinguală şi exercitarea efectului vasodilatator.

Comprimatele efervescente
 Comprimatele efervescente sunt comprimate complet solubile în apă, a
căror dizolvare este accelerată cu ajutorul unui amestec care produce degajare de
bioxid de carbon în momentul contactului cu apa în care se prepară soluţia înaintea
administrării orale. La prepararea comprimatelor efervescente se stabileşte amestecul
generator de bioxid de carbon la care se asociază şi alţi excipienţi: edulcoranţi,
aromatizanţi, coloranţi, lubrifianţi. În alegerea excipienţilor sunt esenţiale două condiţii:
- toţi componenţii trebuie să fie solubili în apă, fără a lăsa reziduu la dizolvare
- componenţii trebuie să fie anhidri şi să nu absoarbă apa care ar putea
determina în perioada stocării reacţia dintre componenta acidă şi cea
alcalină generatoare de bioxid de carbon
Substanţele medicamentoase care se utilizează la prepararea
comprimatelor efervescente aparţin unor clase terapeutice diferite: acidul acetilsalicilic,
paracetamolul, ibuprofenul, acidul ascorbic, diverse vitamine, săruri minerale, în special
cele de calciu, acetilcisteina, cărbunele medicinal.
Ca surse de acizi se folosesc: acidul citric, tartric, succinic sau săruri acide:
citrat monosodic, fosfatul dicalcic de sodiu. Ca sursă de carbonat se folosesc:
bicarbonatul de sodiu, carbonatul de sodiu, bicarbonatul de potasiu. Ca punct de
plecare în realizarea amestecului efervescent se foloseşte următorul raport
stoechiometric al celor două componente: bicarbonat de sodiu: acid citric anhidru în
raport de 21 părţi la 16 părţi în greutate. Acidul citric este luat în proporţie mai mare
decât raportul stoechiometric pentru a îmbunătăţi stabilitatea şi gustul preparatului. Ca
edulcoranţi se folosesc zaharina şi ciclamatul, iar ca aromatizanţi se utilizează arome
de lămâie şi fructe. Liantul poate fi polivinilpirolidona, iar ca lubrifiant polietilenglicol
4.000 sau PEG 6.000 sau benzoatul de sodiu.
Prepararea comprimatelor include una din următoarele posibilităţi:
- prepararea separată a fracţiunii acide de cea alcalină şi amestecarea
înaintea comprimării a celor două fracţiuni
- granularea ambelor fracţiuni cu un solvent organic volatil anhidru (alcoolul
izopropilic)
- granularea prin sintetizare, când o parte a acidului citric (15-20%) se
adaugă sub formă monohidratată care prin malaxare sau prin încăcălzire
cedeză apă care produce granularea
La preparare se folosesc etapele de la prepararea comprimatelor obişnuite,
dar prepararea se face în încăperi climatizate în care umiditatea relativă la 25°C nu este
mai mare de 20%. Matriţa şi ponsoanele maşinii de comprimat au un diametru mai
mare decât la comprimatele obişnuite, aproximativ 20 mm.
Pentru evitarea absorbţiei de umiditate în timpul stocării, comprimatele
efervescente de ambalează în cutii metalice de aluminiu prevăzute cu buşoane etanşe
şi capsule cu substanţe deshidratante (dioxid de siliciu). În afara altor caracteristici,
comprimatele efervescente trebuie să se dizolve integral într-un pahar cu apă în
decursul a maxim cinci minute, iar soluţia obţinută trebuie să fie limpede.

Comprimate implantabile
 Comprimatele destinate implantării subcutane printr-o manipulare
chirurgicală se mai numesc şi comprimate depot şi au ca scop producerea unui efect
prelungit, între o lună şi un an. Aceste comprimate sunt mici, cu forme rotunjite.
Utilizarea lor necesită intervenţie chirurgicală pentru plasarea şi scoaterea lor şi ridică
probleme de toleranţă şi toxicitate. Din aceste motive utilizarea lor nu este prea
răspândită. Aceste preparate s-au înlocuit cu alte sisteme terapeutice formulate pe bază
de siliconi sau polimeri biodegradabili. Utilizarea comprimatelor depot se mai practică în
medicina veterinară şi conţin hormoni de creştere.

Contrulul calităţii comprimatelor

Aspectul comprimatelor – comprimatele trebuie să prezinte o suprafaţă
uniformă, fără pete, margini regulate, intacte. Eventualele inscripţii trebuie să fie nete.
Acest parametru se determină prin examinarea a douăzeci de comprimate cu ochiul
liber.
Greutatea comprimatelor – se admit abateri în funcţie de masa medie a
comprimatelor. Se determină prin câtărirea a douăzeci de comprimate.
Dezagragarea comprimatelor – se determină timpul necesar transformării
comprimatelor în particule fine sau timpul necesar eliberării substanţelor active atunci
când sunt introduse într-un mediu lichid în condiţiile de lucru specificate.
Obţinerea unor comprimate corespunzătoare depinde de unele proprietăţi
ale substanţelor: sistemul de cristalizare, dimensiunea particulelor. În general
substanţele care cristalizează în sistemul cubic se pretează mai bine la comprimarea
directă. Cristalele de formă paralelipipedică sau cele care au feţe plane sunt mai uşor
de comprimat decât particulele de formă apropiată de sfericitate.
Apa de cristalizare din moleculă favorizează adezivitatea dintre particule
acţionând ca un liant şi de aceea este contraindicată uscarea substanţelor care conţin
apă de cristalizare când se utilizează comprimarea directă.
Farmacopeea română ediţia a X-a prevede că în cazul comprimatelor
neacoperite acestea trebuie să se dezagrege în cel mult 15 minute. Comprimatele
acoperite enterosolubile nu trebuie să se dezagrege în pepsină soluţe acidă timp de
două ore şi trebuie să se dezagrege în pancreatină soluţie alcalină în cel mult o oră.
Comprimatele efervescente trebuie să se dezagrege în apă cu efervescenţă în cel mult
cinci minute. Comprimatele acoperite trebuie să se dezagrege în pepsină soluţie acidă
în cel mult o oră.
Rezistenţa mecanică a comprimatelor – comprimatele trebuie să aibă o
rezistenţă mecanică satisfăcătoare pentru a asigura menţinerea formei la manipulare în
timpul proceselor de fabricare, ambalare, transport şi stocare. Rezistenţa nu poate
depăşi anumite limite pentru că influenţează negativ dezagregarea comprimatelor.
Friabilitatea comprimatelor este proprietatea acestora de a rezista la
manipulare, frecare, rostogolire. Pentru determinare se iau în lucru zece comprimate
care se introduc într-o tobă închisă care se roteşte timp de 4 – 5 minute cu o viteză de
100 de turaţii pe minut. Comprimatele mai puţin rezistente se sparg sau se uzeză la
margini. Această uzură se exprimă procentual.
Acoperirea comprimatelor şi granulelor

Aplicarea unui strat de acoperire la suprafaţa comprimatelor reprezintă o

etapă intermediară în procesul de fabricare. Scopul acestui proces este de a masca
gustul sau mirosul neplăcut al medicamentului, protecţia fizică şi chimică a acestuia,
protecţia substanţei medicamentoase de influenţa nefavorabilă a conţinutului stomacal
prin aplicarea unui înveliş gastrorezistent şi enterosolubil, evitarea incompatibilităţilor
farmaceutice între componenţii asociaţi, asigurarea unei cedări succesive a
substanţelor medicamentoase, controlul cedării substanţelor medicamentoase şi
îmbunătăţirea aspectului comprimatului.
Formele farmaceutice solide acoperite pot fi clasificate după mai multe
criterii:
1. nivelul la care se aplică stratul de acoperire:
- produse acoperite: granule , comprimate, capsule
- produse care conţin preparate acoperite: comprimate cu granule acoperite,
capsule cu granule acoperite
2. modul de condiţionare: unidoză şi multidoză
3. modul de formulare: oficinale şi industriale
4. natura învelişului de acoperire:
- forme farmaceutice acoperite cu zahăr şi alte produse care nu formează film
- forme farmaceutice acoperite cu film
- forme farmaceutice acoperite prin presare
2. viteza de eliberare a substanţei medicamentoase:
- cu eliberare convenţională: preparate acoperite
- cu eliberare modificată: cu acţiune întârziată, cu acţiune prelungită, cu
acţiune secvenţială
3. locul de eliberare a substanţei medicamentoase: gastrosolubile şi enterosolubile
Acoperirea nucleului sau a sâmburelui medicamentos cu un înveliş
gastrosolubil se realizează cu ajutorul substanţelor solubile în apă sau in acidul
gastric. Din această categorie fac parte: zahărul, zaharurile şi poliolii. Polimerii
formatori de filme gastrosolubile sunt: hidroxipropilmetilceluloza, metilceluloza,
hidroxipropilceluloza, hidroxietilceluloza, carboximetilceluloza sodică,
polivinilpirolidona, polietilenglicolii.
Acoperirea cu învelişuri enterosolubile sau gastrorezistente se bazează pe
insolubilitatea acestora în apă sau în sucul gastric şi solubilitatea lor în intestinul
subţire. Polimerii formatori de filme enterosolubile cel mai frecvent utilizaţi sunt:
acetoftalatul de celuloză, ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză,
acetoftalat de polivinil, copolimeri ai acidului acrilic.
Acoperirea care asigură cedarea controlată a substanţelor active se
bazează fie pe cedarea repetată sau susţinută a substanţei active din înveliş şi
nucleu, fie pe cedarea prelungită a acesteia prin membrane permeabile insolubile.
Ca şi polimeri insolubili se utilizează etilceluloza şi esteri polimetacrilici.
Substanţele active care formează nuceul medicamentos se cedează la nivel
intestinal sau la nivel gastric. Din grupa substanţelor care se cedează la nivel gastric
fac parte substanţele care sunt sensibile la factorii de mediu (căldură, lumină,
 umiditate), ca de exemplu: dipiridamol, nifedipin, nistatin, pentoxifilin; şi substanţele
care au gust şi miros neplăcut, ca de exemplu: uleiuri volatile, paracetamol, diverse
vitamine.
Din grupa substanţelor care sunt cedate la nivel intestinal fac parte:
- substanţe gastrosensibile a căror acţiune terapeutică este diminuată sau
inactivată de sucul gastric. Exemple: enzime digestive, glicozide
cardiotonice, unele antibiotice, preparate pentru refacerea florei
bacteriene
- substanţe care sunt stabile în mediul acid dar care irită mucoasa gastrică.
Exemple: analgezice-antiinflamatoare (diclofenac, salicilaţi),
anticoagulante, săruri de fier, săruri de magneziu.
- substanţe la care se doreşte o cedare modificată în scopul prelungirii
acţiunii. Exemple: unele antibiotice, teofilina, carbamazepina.
- substanţe cu acţiune locală la nivel intestinal şi care prin eliberarea lor
directă la locul de acţiune vor avea o eficacitate mai mare. Exemple:
laxative (bisacodil), antibiotice (colistin), vermicide, sulfamide.
Acoperirea comprimatelor se face prin trei metode: acoperirea cu zahăr
(drajefierea), acoperirea cu un film polimeric ( filmarea) şi acoperirea prin comprimare.
În cazul granulelor tehnologia constă în acoperirea cu un film polimeric. Acoperirea
comprimatelor se face prin aplicarea compoziţiei de acoperire peste masa de
comprimate în mişcare, concomitent cu un curent de aer cald care favorizează
evaporarea solventului. Distribuirea compoziţiei de acoperire este realizată prin
aplicarea sa în plan perpendicular (în tobele de acoperire) sau vertical (în pat de aer
fluidizat) faţă de mişcarea comprimatelor.
Aparatura
Cele mai multe procedee de acoperire folosesc unul din aparatele: toba de
acoperire, toba de acoperire perforată, patul fluidizat. Toba de acoperire convenţională
sau toba de drajefiere (turbină) este alcătuită dintr-un vas metalic circular montat pe un
suport care se roteşte cu ajutorul unui motor. Aerul încălzit provenit din surse diferite
este direcţionat în tobă către suprafaţa comprimatelor şi este eliminat cu ajutorul unui
tub de evacuare poziţionat în faţa tobei. Soluţia de acoperire se dispersează sub formă
de picături fine (aerosoli) asupra medicamentului din toba care se roteşte. Aplicarea
soluţiei sau a suspensiei sub formă de aerosol produce o distribuţie mai rapidă şi
uniformă. Se reduce astfel şi durata uscării în timpul drajefierii, permiţând aplicarea
continuă în cazul acoperirii cu film.
Toba de acoperire perforată se roteşte în jurul axei sale, aerul cald este
direcţionat în tobă, trece prin masa de comprimate care se roteşte şi este eliminat prin
perforaţiile tobei. Eliminarea aerului umezit se face printr-un tub din spatele tobei.
Aparatele de acoperire în pat fluidizat sunt sisteme cu o mare eficienţă a
uscării. Fluidizarea se face într-o incintă cilindrică prin pătrunderea aerului cald de jos în
sus. Sistemul de aerosolizare al lichidului de acoperire poate fi situat în partea
superioară sau inferioară a camerei în care se află comprimatele. Dirijarea aerului se
face în aşa fel încât debitul este mai mare la centru, ceea ce face ca în coloana de
acoperire comprimatele să se ridice în partea centrală. Comprimatele cad apoi pe lângă
pereţii interiori ai camerei şi reintră în curentul de aer cald de la partea inferioară a
camerei.
 La anumite aparate, în interiorul coloanei aparatului se găseşte o a doua
coloană dispusă concentric, aceasta fiind utilizată pentru direcţionarea ascensiunii
comprimatelor cu ajutorul curentului de aer ascendent, iar apoi comprimatele ies prin
partea superioară a acestei coloane mai mici, cad şi se reîntorc la baza aparatului prin
intervalul dintre cele două coloane concentrice reintrând în circuit.
Soluţiile de acoperire sunt aplicate continuu printr-o duză fină, sub formă de
aerosoli. Aceste duze sunt dispuse la baza camerei de acoperire sau deasupra
comprimatelor. Comprimatele care sunt acoperite în camerele cu pat fluidizat trebuie să
posede o anumită rezistenţă mecanică deoarece din cauza mişcării turbulente ele se
pot sfărîma sau pot suferi procese de eroziune în timpul lovirii dintre ele şi cu pereţii
camerei.
Sisteme de aplicare a soluţiei de acoperire prin aerosolizare
Există două modalităţi principale de dispersare a soluţiei sau a suspensiei
de acoperire sub formă de particule foarte fine deasupra comprimatelor din camerele de
acoperire: cu ajutorul presiunii, fără aer şi la joasă presiune, cu ajutorul aerului.
Diferenţa dintre cele două procedee constă în modul în care se produce aerosolizarea.
În sistemul de aerosolizare în absenţa aerului lichidul este pompat cu presiune mare
printr-un orificiu mic al unei duze care îl împrăştie sub formă de picături fine. Gradul de
divizare al picăturilor de lichid depinde de presiunea lichidului, mărimea orificiului şi
vâscozitatea lichidului. Datorită dimensiunii reduse a orificiului, suspensiile trebuie să
conţină particule fin divizate. În sistemul cu presiune mică şi în prezenţa aerului, lichidul
este pompat într-un orificiu ceva mai mare, la o presiune mai mică. La ieşirea din duză
are loc pulverizarea lichidului în picături fine. Gradul de dispersie al lichidului depinde de
presiunea lichidului, diametrul orificiului, vâscozitatea lichidului, presiunea aerului.
Ambele procedee de acoperire sunt eficiente; alegerea depinde de formula
lichidului de acoperire. Aerosolizarea de jos a lichidului de acoperire se preferă când se
folosesc solvenţi organici. Pentru evitarea poluării mediului şi a operatorilor există şi
sisteme închise în care se face o captare a solventului prin adsorbţie sau prin
condensare. În construcţiile moderne ale echipamentelor de acoperire trebuie să existe
instrumente de înregistrare şi control a variabilelor de procedeu. Un alt aspect important
îl reprezintă posibilitatea de spălare pe loc, după utilizare, fără demontarea şi
deplasarea aparaturii.
Variabilele tehnologice
În procesul de acoperire cu zahăr sau cu polimeri a comprimatelor, acestea
se deplasează în zona de aplicare a soluţiei şi o porţiune din comprimate primesc o
anumită cantitate de soluţie de acoperire. În partea opusă acestei zone se găsesc
comprimatele care au primit soluţia de acoperire şi care vin în contact cu alte
comprimate sau cu peretele vasului. O mare parte a timpului comprimatele se găsesc în
afara zonei de aplicare a soluţiei, în faza de uscare. Aplicarea soluţiei şi uscarea cu aer
cald pot fi procese continui sau intermitente. Într-o operaţie continuă se asigură un
echilibru între viteza de aplicare a soluţiei de acoperire şi viteza de evaporare a
solventului volatil. Abaterea de la acest echilibru poate cauza dificultăţi în acoperire sau
în randamentul de lucru.
Factorii care intervin în menţinerea acestui echilibru sunt: capacitatea
aerului, compoziţia soluţiei de acoperire, mărimea suprafeţei comprimatelor, eficienţa
aparaturii.
 Capacitatea aerului reprezintă cantitatea de apă sau solvent îndepărtată în
timpul procesului de acoperire. Aceasta depinde de cantitatea de aer care trece peste
comprimate, de temperatura aerului, umiditatea aerului folosit pentru uscare.
Compoziţia lichidului de acoperire se referă la substanţele dizolvate sau
suspendate într-un solvent. Solventul este îndepărtat în timpul procesului de acoperire
cu ajutorul aerului cald. Lichidul de acoperire poate pătrunde în comprimat şi să creeze
dificultăţi la acoperire. Din acest motiv este nevoie de îndepărtarea rapidă a solventului.
Uscarea solventului la temperaturi ridicate nu este posibilă întotdeauna datorită
caracterului termolabil al substanţelor medicamentoase. Aplicarea de soluţii apoase
vâscoase crează dificultăţi în uscare, ceea ce conduce la necesitatea întreruperii
aplicării.
Mărimea suprafeţei comprimatelor pe unitatea de masă scade de la cele
mai mici la cele mai mari. Aplicarea unui film de aceeaşi grosime necesită o cantitate
mai mică de lichid de acoperire. În procesul de acoperire numai o porţiune din suprafaţa
totală este acoperită în urma unei aplicări. Este necesar să se asigure echilibrul de
uscare încât porţiunea umezită să se usuce până la revenirea în zona de aplicare.
Eficienţa aparaturii este apreciată prin eficienţa acoperirii care se obţine prin
împărţirea creşterii nete a greutăţii comprimatelor cu greutatea totală a materialului de
acoperire nevolatil aplicat pe comprimate. Ideal, acest raport ar trebui să fie 90-95%. În
cazul acoperirii cu film se ajunge la acest procent, altfel trebuiesc operate modificări în
condiţiile de lucru. În cazul acoperirii cu zahăr procentul este de aproximativ 60%
datorită faptului că o parte din material se depune pe pereţii tobei. Eficienţa mică în
cazul acoperirii cu film a comprimatelor este dată de viteza de aplicare redusă faţă de
condiţiile de acoperire (suprafaţa comprimatelor mare, temperatura ridicată, debitul de
aer mare). Are loc astfel uscarea unei mari părţi a compoziţiei de acoperire care se
elimină sub formă de pulbere.
Aparatura modernă a trecut la automatizarea operaţiilor de acoperire cu
zahăr şi cu polimeri a comprimatelor şi conţine importante elemente de control a fluxului
tehnologic şi a controlului de calitate interfazic şi final.

Acoperirea cu zahăr a comprimatelor

Acoperirea cu zahăr a comprimatelor se practică în mare măsură datorită

aspectului plăcut care asigură un înalt grad de acceptare al produsului. Procedeul are
câteva etape succesive care durează de la câteva ore la câteva zile. În cazul acoperirii
în tobe clasice, succesul operaţiilor depinde în mare măsură de priceperea operatorului
care toarnă lichidul de acoperire în toba de amestecare. Acesta stabileşte cantitatea
adăugată, viteza de turnare, momentul şi durata aplicării aerului cald, viteza de rotire a
tobei. În aparatura modernă, o serie de operaţii au ajuns la nivelul de automatizare
pentru a îmbunătăţii eficienţa acoperirii şi uniformitatea produsului.
Fazele acoperirii cu zahăr sunt: izolarea sâmburelui, aplicarea stratului de
acoperire intermediar, acoperirea cu sirop, finisarea, polisarea (lustruirea).
Comprimatele care se acoperă trebuie să aibă cele două suprafeţe convexe, cu
marginile rotunjite pentru a uşura acoperirea. Comprimatele, numite şi sâmburi, trebuie
să aibă rezistenţă mecanică având în vedere durata mare a unui procedeu în care
amestecarea lor este energică şi s-ar putea rupe.
Izolarea sâmburelui medicamentos constă în acoperirea acestora cu un
strat de polimer care să aibă capacitatea de a evita pătrunderea apei în comprimate la
adăugarea siropului. În acest scop se utilizează o soluţie alcoolică de şelac şi
polivinilpirolidonă care evită întărirea şelacului. Se mai folosesc: acetoftalatul de
celuloză, acetoftalatul de polivinil sau polimetacrilaţi cu condiţia ca grosimea stratului de
acoperire sau concentraţia acestuia să nu ducă la dezagregarea dificilă sau imposibilă a
comprimatului.
Acoperirea intermediară se face cu scopul de a creşte masa sâmburelui cu
50 – 100%. Acest procedeu de poate efectua în două moduri. Un prim mod constă în
aplicarea alternativă a unei soluţii calde vâscoase de gumă arabică şi gelatină urmată
de adăugarea unor pulberi şi uscarea succesivă. Pulberea de acoperire poate fi caolin,
talc, fosfat dicalcic, amidon, dextrină.
Al doilea mod: în procedeul de acoperire prin aerosolizare se adaugă o
suspensie a pulberii de acoperire în soluţia de gumă arabică sau sirop prin aplicare
intermitentă urmată de uscare.
Acoperirea cu sirop se face pentru a netezi suprafaţa comprimatelor
acoperite în fazele intermediare. Această acoperire se face cu sirop de zahăr în trei
etape:
- îngroşarea prin aplicarea unui sirop vâscos în care se introduc pulberi
întâlnite în faza precedentă
- adăugarea de straturi succesive de sirop concentrat asigurându-se
greutatea dorită şi netezirea suprafeţei
- în faza finală se adaugă câteva straturi de sirop diluat, apoi se face uscarea
după fiecare adăugare
Coloranţii se pot adăuga încă din faza a doua, dar asocierea lor se face numai după ce
s-a atins un grad de netezire corespunzător.
Polisarea sau lustruirea sa face pe comprimatele acoperite care se
transferă într-o tobă de lustruire ai cărei pereţi interiori au fost căptuşiţi cu ceară de
albine. O altă variantă de lustruire constă în adăugarea unor soluţii calde în solvenţi
organici ai cerurilor.
Acoperirea comprimatelor cu un film continuu al unui polimer reprezintă o
alternativă modernă a acoperirii cu zahăr. Aceasta este mai simplă, mai rapidă, iar
creşterea în greutate a comprimatelor prin stratul de acoperire este de numai 2 – 5%.
Polimerii utilizaţi se folosesc în soluţii de solvenţi organici sau sub formă de soluţii
apoase. Acoperirea în tobe de amestecare prin turnarea soluţiei se face în tobele
convenţionale. Procedeul se aseamănă cu cel utilizat la acoperirea ci zahăr. Se fac
aplicări succesive urmate de uscare, iar metoda necesită de obicei perioade prelungite
de încălzire. Solvenţii apoşi nu sunt corespunzători pentru această metodă datorită
riscului de supraumectare a comprimatelor sau lipirea acestora.
Acoperirea comprimatelor în tobe perforate de aerosolizare este o metodă
mai eficientă decât cea anterioară. Adăugarea lichidului se poate face automatizat.
Variabilele tehnologice în acoperirea cu film a comprimatelor sunt legate de:
 - toba de amestecare: formă, viteza de rotaţie şi încărcătura cu sâmburi. O
viteză mare de rotaţie se foloseşte la plicarea soluţiilor în solvenţi organici ( 10 – 15
rotaţii pe minut), în timp ce la aplicarea soluţiilor vâscoase viteza de rotaţie este mai
mică (3 – 10 rotaţii pe minut).
- aerosolizarea: viteza de aplicare a lichidului, modul de aerosolizare şi
gradul de atomizare. Viteza de aerosolizare depinde de aparat, eficienţa sistemului de
uscare şi de formularea soluţiei. Dacă toba este mare, atunci se instalează mai multe
duze.
- caracteristicile aerului de uscare: temperatura, debitul, gradul de umiditate
la intrarea în tobă. Efectul evaporării este mai bun la o masă mai mare de tablete şi la o
temperatură mai mare. Debitul de aer depinde de tipul aparatului. Cu cât eficienţa
metodei este mai mare, necesarul de aer cald este mai mic.
Procedeul suspendării în aer (pat fluidizat) se pretează la acoperirea
comprimatelor şi a granulelor. Soluţiile de acoperire sunt cele utilizate în tobele de
acoperire. Construcţia camerei de uscare, debitul aerului de fluidizare, temperatura sa,
cantitatea, mărimea şi densitatea sâmburilor influenţează capacitatea de fluidizare,
acoperire şi uscare. Debitul aerului asigură fluidizarea. O viteză prea mare a aerului
creşte riscul eroziunii comprimatelor prin frecare, iar o viteză prea mică nu asigură o
bună fluidizare.
O tendinţă actuală în acoperire este utilizarea unor dispersii apoase de
polimeri, aşa-numitele pseudolatexuri care sunt dispersii de nanoparticule ale unor
polimeri în apă. Prepararea lor implică emulsionarea soluţiei polimerului într-un solvent
organic în apă şi încălzirea amestecului pentru îndepărtarea solventului organic;
rămânând nanoparticulele de polimer dispersate în apă. Dispersia are un aspect lăptos.
Se folosesc polimeri de tipul polimetacrilaţilor (Eudragit) dar şi alte tipuri. Firmele
producătoare livrează şi dispersiile gata preparate. Reducerea cantităţii de solvent a
acestor dispersii apoase îmbunătăţeşte calitatea şi eficienţa acoperirii.
Acoperirea prin comprimare implică o comprimare preliminară a materialului
într-un comprimat (sâmbure medicamentos) care este apoi transferat într-o matriţă mai
mare în care se găseşte deja un granulat de acoperire. Se adaugă apoi granulatul de
acoperire deasupra comprimatului medicamentos şi are loc comprimarea produsului
final. Acest procedeu este condiţionat de existenţa unor maşini de acoperire prin
comprimare. Procedeul îşi găseşte justificarea pentru comprimatele foarte sensibile la
apă sau pentru separarea unor componente incompatibile între ele. Se poate folosi şi
pentru cedarea prelungită sau cedarea repetată (gastrică şi enterică).
Dezavantajele sunt legate de investiţia mare şi complexitatea operaţiilor
mecanice. În acest caz se utilizază tipuri speciale de maşini de comprimat. La maşinile
rotative DRYCOTA- MANESTY o staţie produce sâmburii medicamentoşi şi o alta face
acoperirea acestora. La maşinile rotative KILLIAN sâmburii se prepară la o altă maşină
decât maşina la care are loc acoperirea.
Procedeul de acoperire în straturi prin comprimare este folosit la obţinerea
de comprimate multistraturi. În acest caz nu este vorba de o acopeire, ci doar de
comprimare succesivă a unor straturi de granulat. Procedeul oferă posibilitatea separării
componentelor incompatibile sau de administrare deodată a unor doze ce efect în
diferite locuri ale tubului digestiv.
 CAPSULE

Capsulele sunt învelişuri rigide sau elastice, de forme diferite, preparate din
amidon sau gelatină, în care se introduc substanţe solide, moi sau lichide în doze
unitare. Aceste învelişuri se înghit împreună cu medicamentul pe care îl conţin şi au
rolul de a masca gustul şi mirosul neplăcut al unor medicamente sau se folosesc
pentru dirijarea absorbţiei medicamentului.
Avantajele utilizării capsulelor sunt date de următoarele aspecte:
- manipulare uşoară;
- maschează gustul neplăcut al medicamentelor;
- împiedică lipirea pulberilor pe limbă sau mucoasa bucală;
- se înghit uşor fiind alunecoase.
Dezavantajele sunt date de porozitatea acestora, fiind permeabile pentru gaze şi
umiditate.
Capsulele se pot clasifica în funcţie de mai multe criterii:
1. în funcţie de modul de formulare, fabricare, consistenţă şi utilizare
- capsule cu înveliş tare (operculate)
- capsule cu înveliş moale (perle)
- capsule gastrorezistente ( enterosolubile)
- capsule cu eliberare modificată
- caşete (capsule amilacee)
2. În funcţie de materialul din care este fabricat învelişul capsulelor
- capsule de hârtie
- capsule amilacee (caşete)
- capsule de gelatină (gelule)
- capsule de polimeri semisintetici (MC, HPMC)
3. În funcţie de calea de administrare
- capsule administrate pe cale orală
- capsule administrate pe mucoase

Capsulele de hârtie se folosesc pentru ambalarea pulberilor divizate, dar

acestea constituie doar un ambalaj deoarece nu pot fi înghiţite odată cu conţinutul.
Acestea se confecţionează industrial cu ajutorul unor maşini speciale, dar se pot
confecţiona şi în farmacie din bucăţi de hârtie de formă dreptunghiulară. Mărimea
acestor capsule variază în funcţie de cantitatea de pulbere care urmează să fie
ambalată în aceste capsule, aceasta variind între 0,1 şi 10,00 g pulbere.

Capsulele amilacee sunt constituite din doi cilindri plaţi cu diametre puţin
diferite, astfel încât se închid prin suprapunere şi uşoară presare.
Se prepară în industrie din amidon de grâu amestecat cu cel de porumb, din care cu
ajutorul apei se face o cocă ce se toarnă în tipare.
Tiparul are două părţi metalice: partea superioară are o proeminenţă, iar cea
inferioară o scobitură corespunzătoare formei capsulei. Coca se întinde între cele două
plăci şi se încălzeşte la 100C pentru uscarea capsulei. Elasticitatea şi luciul se obţin
folosind glicerina în concentraţie 1%. Cele două părţi ale capsulei se prepară cu tipare
diferite şi au grosimea de aproximativ 1 mm. Placa cu capsule se scoate din tipare şi se
taie marginile neregulate ale capsulei pentru a fi uniformă. Se ambalează în cutii de
carton, în compartimente separate. Mărimea capsulei este limitată pentru că se
înghit. Capacitatea lor se raportează la cantitatea de pulbere cu care se umple (0,1 –
3,00g). Mărimea lor se exprimă în cifre, conform datelor din tabelul nr.10

Tbelul nr.10
Numărul capsulei amilacee Cantitatea de pulbere conţinută (g)
O0 0.10-0.50
0 0.50-1.00
1 1.00-1.50
2 1.50-2.50

Condiţiile generale pe care trebuie să le îndeplinească aceste forme

farmaceutice sunt:
- să aibe forma regulată;
- suprafaţa lucioasă;
- cu margini întregi;
- să fie rezistente la manipulare;
- de culoare albă;
- să fie fără gust şi miros.
- trebuie să se îmbibe cu apă şi să se înmoaie, transformându - se într-o masă moale.
Dezavantajul acestui tip de capsule este acela că în atmosfera umedă absorb
umiditatea, se înmoaie şi mucegăiesc.

Capsulele gelatinoase sunt un înveliş format dintr-un amestec de gelatină,

glicerol, sorbitol şi zahăr. Au avantajul că în ele se pot incorpora solutii uleioase,
substanţe medicamentoase cu gust neplăcut. Se poate dirija locul de acţiune al
medicamentelor, dar nu se pot administra substanţe care pot reacţiona cu gelatina
(soluţii apoase, cloralhidrat).
După duritatea pereţilor, se împart în două categorii:
- capsule gelatinoase rigide
- capsule gelatinoase flexibile.
Capsulele flexibile se mai numesc şi moi, au formă ovoidală,
sferică sau alungită în formă de picatură. Cantitatea de substanţă medicamentoasă
care se incorporează este de 0,20 – 5,00 g. Capsulele gelatinoase sferice cu capacitate
mai mică se numesc perle.

Formularea învelişului gelatinos

Învelişul gelatinos al capsulelor se prepară din gelatină şi apă alături de care se

mai găsesc: plastifianţi (pentru asigurarea elasticităţii învelişului), conservanţi (pentru
prevenirea dezvoltării bacteriilor şi a fungilor), precum şi diferiţi coloranţi admişi de
Ministerul Sănătăţii, agenţi tensioactivi, agenţi de opacifiere.
Gelatina se obţine prin hidroliza colagenului animal. Proprietăţile acesteia sunt
dependente de natura materialului organic din care se obţine, metoda de extracţie, pH,
degradarea termică. Sursa de colagen o constituie oasele provenite de la animale,
pielea de vită şi cea de porc. În funcţie de procedeul industrial aplicat colagenului în
vederea obţinerii gelatinei, există două tipuri comerciale:
- gelatina de tip A, obţinută în principal din piei de porc prin hidroliză acidă
- gelatina de tip B, care se obţine din oase şi piei de animale prin hidroliză
alcalină
În producţia de capsule se folosesc şi amestecuri de gelatină din oase şi piei de
porc. Gelatina din oase produce un film dur, dar fragil şi opalescent; în timp ce gelatina
din piele de porc conferă claritate produsului. Cea mai importantă utilizare farmaceutică
a gelatinei o reprezintă fabricarea capsulelor moi.

Caracteristicile gelatinei

Gelatina se prezintă sub formă de foiţe subţiri sau plăcuţe flexibile, lucioase,
transparente, slab gălbui; granule sau pulbere fără miros şi fără gust. Din punct de
vedere al compozişiei în aminoacizi, gelatina se caracterizează prin: absenţa
triptofanului, cantitate crescută de glicocol (27%), cantitate crescută de alanină, prolină,
hidroxiprolină, arginină şi acid glutamic. Gelatina de tip A şi B se diferenţiază prin
prezenţa acidului glutamic şi aspartic. În gelatina de tip A glutamina şi asparaginina nu
sunt hidrolizate, pe când în gelatina de tip B sunt hidrolizate în acid glutamic şi aspartic.
În principal, compoziţia gelatinei comerciale este: 84-90% proteine, 8-12% apă, 2-4%
săruri minerale.
Metode de obţinere a gelatinei pentru fabricarea învelişului capsulelor:
- oasele uscate se ţin în acid clorhidric 10-15 zile, apoi în leşie 10% 4 - 8
săptămâni, apoi se îndepărtează leşia şi se ajustează pH-ul
 - pieile de vită se spală, se ţin în leşie 10% 6-12 săptămâni şi apoi se spală
cu apă timp de10 - 30 de ore
- pieile de porc se spală cu leşie 5% timp de 10 - 30 de ore
Produsele obţinute în urma tratamentelor descrise anterior se extrag cu apă
fierbinte, se filtrează şi se concentrează sub vid la temperaturi mai mici de 50°C.
Amestecul se răceşte apoi pentru a se întări, se usucă la aer şi se marunteste la
mărimea dorită.
Gelatina naturală are la bază un lanţ polipeptidic ce cuprinde aproximativ 1050
de aminoacizi în proporţie variabilă. Trei dintre lanţurile peptidice formeză o structură de
triplu helix. Această structură tridimensională caracteristică face colagenul insolubil.

Proprietăţile fizico-chimice ale gelatinei

Gelatina este insolubilă în apă rece dar se îmbibă cu apa absorbind o cantitate
de 5-10 ori mai mare decât greutatea sa. La cald gelatina se înmoaie, obţinându-se
soluţii limpezi sau opalescente. Proprietatea caracteristică a gelatinei este puterea de
gelifiere exprimată prin cifra Bloom. Această cifră reflectă gradul de coeziune al
moleculelor de gelatină şi determină comportamentul vâscos după dispersia ei în apă,
capacitatea ei de a forma geluri. Soluţia de gelatină 2% formează la răcire un gel
transparent.
Diferitele sorturi comerciale de gelatină au valoarea Bloom cuprinsă între 80 şi
280. Pentru prepararea capsulelor gelatinoase se utilizază gelatina cu o putere de
gelifiere între 180 şi 200 bloom. Cifra Bloom se determină prin măsurarea greutăţii în
grame necesară pentru a deplasa un piston din plastic cu diametrul de 0.5 inch (1 inch
= 1.23 cm) pe o distanţă de 4 mm într-un gel de gelatină de 6.75% care a fost menţinut
17 ore la o temperatură de 10°C.
La încălzirea prelungită a soluţiilor se produce o scădere a văscozităţii şi a
capacităţii de gelifiere. Vâscozitatea gelului se determină pe o soluţie de 6.75% în apă
la 60°C şi este o caracteristică importantă care influenţează curgerea soluţiei de
gelatină. Vâscozitatea este strâns legată de capacitatea de gelifiere şi este invers
proporţională cu creşterea temperaturii.
Mărimea particulelor de gelatină este de asemenea un criteriu important pentru
utilizarea farmaceutică a gelatinei. Această caracteristică este determinată prin
granulometrie. În funcţie de producător, se pot obţine gelatine cu următoarele
dimensiuni ale particulelor:
- 0.1 nm – gelatina foarte fină
- 1.5 nm – gelatina fină
- 0.8nm – gelatina normală
- 10 nm – gelatina mare
Cele două tipuri comerciale de gelatină (A şi B) se diferenţiază şi prin
caracteristicile fizico-chimice ale soluţiilor, astfel:
- tipul A – spumează mult, are vâscozitate mică, pH: 6.3-9.2
- tipul B – spumeză puţin, are vâscozitate mare, pH: 4.7-5
FR X prevede condiţiile de calitate ale gelatinei, precum şi controlul
contaminării microbiene.
 Plastifianţii sunt utilizaţi pentru a face învelişul gelatinos elastic. Aceştia
reprezintă aproximativ 20-30% din masa lichidă de gelatină. Plastifianţii uzuali sunt:
glicerolul, sorbitolul, PEG, de regulă în combinaţie cu glicerolul. Alegerea plastifianţilor
contribuie la calitatea produsului final, poate avea efect asupra dizolvării, dezintegrării
sau stabilităţii fizico-chimice a capsulei moi. Plastifianţii sunt selectaţi pe baza
compatibilităţii cu masa de umplere ( lichidul încapsulat), uşuriţa procesării şi
proprietăţile dorite pentru obţinerea capsulelor moi. Unul din cele mai importante
aspecte pentru formularea capsulelor moi este asigurarea unei interacţiuni minime între
masa de umplere (lichidul încapsulat ce conţine substanţa medicamentoasă) şi învelişul
gelatinos.
Capsulele gelatinoase au un conţinut de apă reziduală care asigură protecţia
şi integritatea în condiţiile depozitării. O cantitate redusă de apă reziduală (sub 6%)
determină apariţia fenomenului de fribilitate al capsulelor. O cantitate prea mare de apă
reziduală (peste 10%) determină înmuierea capsulelor cu pierderea formei acestora. La
prepararea învelişului gelatinos este important să se ţină seama de proporţia între
gelatină şi apă (1:0.7-1.3) şi de raportul între plastifiant şi gelatină (0.8:1).
Clasificarea capsulelor operculate se face in functie de mai multi parametrii:
1. In functie de marime – sunt notate cu numere intre 000 si 5, numerele fiind
invers proportionale cu volumul. Peretii capsulelor au o grosime de 0,1
– 1,0 mm.

Tabelul nr. 11 Capacitatea in cm³ a capsulelor gelatinoase operculate in

functie de producator

Numarul capsulei Capsugel (Parke-Davis) Elanco ( Eli Lilly)

000 1.37 1.42
00 0.95 0.92
0 0.68 0.67
1 0.50 0.48
2 0.37 0.37
3 0.30 0.27
4 0.20 0.20
5 0.13 0.13

Pentru selectarea marimii capsulei folosite la umplerea cu amestec de pulberi

se poate folosi relatia:

Q = ρ/v, in care
Q = masa amestecului de pulberi necesara pentru umplere, in mg
ρ = densitatea amestecului de pulberi, in g/cm³

2. In functie de culoare – se fabrica in 30 de culori standard care se impart

in urmatoarele grupe principale:
- capsule transparente incolore
 - capsule transparente colorate
- capsule opace
- capsule bicolore, transparente si opace

Tabelul nr.12 Grupele principale de capsule operculate in functie de

culoare

Nr. Compozitia Colorat Colorat Alb opac Incolor

invelisului transparent opac transparent
1 Gelatina + + + +
(HPMC,
MC sau
asocieri)
2 Apa + + + +
3 Conservant + + + +
4 Colorant + + - -
5 Dioxid de - + + -
titan

Patru culori sunt asociate semnificativ cu unele grupe terapeutice: alb pentru
analgezice, mov pentru efecte halucinogene, oranj sau galben pentru stimulante si
antidepresive.

Tabelul nr.13 Gama de culori folosita la fabricarea capsulelor operculate

1 Negru 22 Oranj suedez

opac
2 Albastru normal 23 Roz normal
3 Albastru clar 24 Roz opac
4 Albastru clar opac 25 Violet deschis
opac
5 Albastru email 26 Violet inchis opac
opac
6 Brun normal 27 Violet normal
7 Brun-roscat 28 Violet
8 Brun normal opac 29 Violet opac
9 Brun-socolat opac 30 Rosu normal
10 Gri opac intunecat 31 Rosu-maroniu
opac
11 Gri clar opac 32 Rosu-stacojiu
opac
12 Doua culori 33 Rosu inchis opac
diferite
13 Verde normal 34 Rosu-cafeniu clar
14 Verde inchis opac 35 Culoarea pielii
opac
15 Verde clar 36 Cafeniu
transparent
16 Verde-brun opac 37 Rozul pielii umane
17 Verde clar opac 38 Roz inchis
18 Verde inchis opac 39 Galben normal
19 Oranj normal 40 Galben intunecat
20 Oranj clar 41 Galben deschis
opac
21 Oranj opac 42 Incolor transparent
mijlociu

3. In functie de modul de formulare, exista capsule magistrale,

oficinale si industriale
4. In functie de cedarea substantei active se clasifica in
gastrosolubile si enterosolubile

Compoziţia capsulelor gelatinoase tari

Materiile prime utilizate la prepararea capsulelor sunt reprezentate de

substanţa medicamentoasă (sau amestecul de substanţe medicamentoase),
substanţele auxiliare şi materialele şi recipientele de condiţionare.
Substanţele active folosite la prepararea capsulelor pot fi solide, lichide sau
moi. Aceste substanţe trebuie să îndeplinească condiţiile de calitate prevăzute de
farmacopee şi de normele în vigoare şi nu trebuie să producă deteriorarea învelişului
capsulei. Substanţele medicamentoase formulate sub formă de capsule aparţin unor
clase farmacologice diverse.
Substanţele auxiliare care se utilizează la prepararea capsulelor trebuie să
îndeplinească condiţiile cerute de farmacopee sau de normele în vigoare: talcul trebuie
să fie cel mult 3%, acidul stearic 1%, aerosilul 10%, stearatul de magneziu sau stearatul
de calciu cel mult 1% din masa conţinutului capsulei, iar laurilsulfatul de sodiu nu
trebuie să depăşescă 0.15% din masa capsulei.

Prepararea şi umplerea capsulelor gelatinoase

Capsule gelatinoase tari – prepararea capsulelor goale

Prepararea pereţilor capsulelor se face complet automat, printr-o serie de

operaţii: înmuierea, rotirea, uscarea, desprinderea, tăierea, ambalarea. Un suport de
aproximativ 150 perechi de cuie de oţel se introduc simultan într-o soluţie de gelatină cu
vâscozitate stabilită, în vederea formării corpului şi capacului capsulelor. Apoi acestea
se scot, se rotesc pentru distribuirea uniformă a gelatinei, se usucă in cuptoare pentru
indepărtarea controlată a apei, apoi se taie la lungimea dorită şi se detaşează. Se
ambalează prin apăsarea capacului peste corpul capsulei şi se livrează producătorilor
de medicamente în această stare.
Un sistem de scanere examinează fiecare capsulă pentru detectarea
eventualelor imperfecţiuni. Ciclul operaţiilor durează aproximativ 45 de minute. Firme
care produc capsule goale: Eli Lilly, Capsugel, Scherer. Firme care livrează
echipamente pentru umplerea capsulelor: Eli Lilly (S.U.A.), Farmatic (Italia), Karg
(Germania), Marcofar (Italia), Perry (S.U.A.), Zanasi(Italia), Osaka (Japonia).
Fiecare maşină are o producţie zilnică de până la 200.000 de capsule. Capsulele
goale sunt alimentate din coşul de umplere şi trec prin punctul de rectificare unde sunt
orientate cu corpul în jos. Apoi cele două părţi sunt separate şi introduse în orificiile a
două discuri. Corpul capsulei se detaşează cu ajutorul vidului, iar discul superior reţine
capacul capsulei. Discul inferior se roteşte în plan orizontal, plasând corpul capsulei sub
pâlnia de umplere. Pulberea sau granulatul curg liber sau forţat cu ajutorul unui burghiu
dozator. După umperea capsulelor, pâlnia de umplere se îndepărtează, iar discul cu
capacele capsulelor revine deasupra discului ce conţine corpul capsulelor. Capacele
sunt plasate deasupra corpurilor corespondente prin presiune. La nivelul discului inferior
încetează vidul, iar capsulele sunt evacuate prin partea superioară. Capsulele se
colectează într-un vas colector.
La acest tip de maşini (Eli Lilly) umplerea capsulelor se face la volum. Viteza de
rotire a discului inferior determină şi unele variaţii în volumul de umplere. Pentru a evita
variaţii mari ale masei în fiecare capsulă, în locul pulberi se preferă pelete (minigranule)
sau granule; situaţie în care se poate renunţa la burghiul de împingere a amestecului în
capsulă.
Maşinile Farmatic sunt livrate în trei variante, având un debit de umplere de
40.000, 80.000, respectiv 160.000 de capsule pe oră. Se lucrează în sistem închis,
evtând contaminarea mediului cu pulbere. Alimentarea se face cu ajutorul unui piston
dozator. Capsulele sunt supuse operaţiei de rectificare. Cu ajutorul vidului se separă
cele două părţi. Pulberea din pâlnia de umpere ajunge în corpul capsulei printr-un
sistem dozator. După umplerea corpului, fiecare capsulă se închide şi apoi este
desprăfuită prin alternanţa vid-aer. O operaţie finală specială este inscripţionarea. În
acest scop se folosesc maşini speciale care pot inscripţiona până la 500.000 de capsule
pe oră. Inscipţionarea se poate face longitudinal sau în jurul circumferinţei capsulei.

Controlul de calitate al capsulelor gelatinoase tari

Controlul de calitate se face atât asupra materiilor prime, cât şi asupra capsulelor
operculate goale. Capsulele goale sunt verificate din punctul de vedere al mărimii,
formei, culorii, grosimii pereţilor, a conţinutului în umiditate şi al timpului de
dezagregare.
Capsulele goale trebuie să prezinte aspect uniform ca luciu şi culoare, cu pereţii
întregi, fără fisuri, pete, bule de aer sau alte incluziuni, incolore, transparente sau slab
colorate, conform specificaţiilor.
Conţinutul în umiditate al capsulelor trebuie să fie cuprins între 13 şi 16%.
 Capsulele gelatinoase se dizolvă uşor în apă la 37°C. Dacă temperatura de
dizolvare scade sub acestă valoare, atunci scade şi viteza de solubilitate. La
temperatura de 30°C capsulele de gelatină sunt insolubile dar absorb apa, se umflă şi
se deformează. Acesta este motivul pentru care farmacopeile limitează testul de
dezagregare al capsulelor la 37°C±1°C.
Timpul limită de dezagregare în apă pentru capsulele operculate este de 30 de
minute. Capsulele gelatinoase enterosolubilenu trebuie să se dezagrege în pepsină-
soluţie (R) în 120 de minute şi trebuie să se dezagrege în pancreatină-soluţie alcalină
(R) în cel mult 60 de minute.
Rezistenţa la deformare a capsulelor depinde de umiditate. Dacă umiditatea
pereţilor capsulelor scade, capsulele devin sfărâmicioase şi se rup în timpul
transportului şi al depozitării. Procentul de capsule de gelatină rupte creşte dacă
conţinutul în umiditate al pereţilor capsulelor scade sub 10%.
Un alt parametru controlat în cazul capsulelor este uniformitatea conţinutului.
Capsulele umplute trebuie să corespundă normelor în vigoare.

Capsule gelatinoase moi

Capsulele gelatinoase moi asigură o îmbunătăţire a absorbţiei substanţei active

datorită faptului că acestea conţin de obicei medicamente lichide sau moi care sunt
rapid eliberate şi absorbite în tractul gastrointestinal. Un alt avantaj constă în faptul că
doza pentru substanţele active are un înalt grad de reproductibilitate deoarece lichidul
de umplere este măsurat în capsule individuale cu ajutorul pompelor dozatoare
volumetrice.
Pacienţii preferă capsulele moi deoarece se înghit uşor, au un gust plăcut şi o
eleganţă farmaceutică datorită aspectului modern.
Ca dezavantaje ale acestor forme farmaceutice se pot aminti: necesită un
echipament de producţie specializat, sunt mai scumpe comparativ cu alte forme
farmaceutice, există posibilitatea de interacţiune între conţinutul lichid şi pereţii
capsulelor de gelatină moi datorită contactului direct dintre ele.
Capsulele gelatinoase moi pot avea formă sferică, ovoidă, alungită şi se pot
administra pe cale orală, rectală, vaginală. Substanţa activă din acest tip de capsule
poate fi cedată la nivelul stomacului (capsule gelatinoase moi gastrosolubile) sau la
nivelul intestinului (capsule gelatinoase moi gastrorezistente).

Prepararea capsulelor gelatinoase moi

O metodă de preparare industrială mai veche constă în prepararea unor foi de
gelatină care se aplică pe suprafaţa unui disc prevăzut cu alveole în interior şi care sunt
deschise la suprafaţă. Cu ajutorul vidului se realizează jumătatea inferioară a
capsulelor, prin deformarea foii de gelatină. Aceasta se umple cu conţinutul
medicamentos. Se aplică apoi foaia de gelatină care va forma jumătatea superioară a
capsulei, prin apăsarea matriţei care taie totodată foaia de gelatină excedentară
necesităţii de formare a produsului. Se scoate matriţa de la presă, se îndepărtează
excesul de gelatină care se reutilizează şi capsulele se plasează în tavi spre a fi supuse
uscării. Procedeul are pierderi mari de gelatină (15 – 20%).
Prin utilizarea procedeului continuu sau al matriţei rotative, pierderile de gelatină
sunt neglijabile. Procedeul continuu de obţinere a capsulelor gelatinoase moi se poate
derula fără întrerupere timp de 5-7 zile. Prima etapă în producţia industrială a capsulelor
constă în pregătirea gelatinei. După ce se cântăreşte, acesta se amestecă cu faza
lichidă şi se incălzeşte sub vid la 93°C. Operaţia durează trei ore pentru o masă de 270
de kilograme. Se ajustează culoarea dacă este necesar şi se menţine la 57-60°C pe
toată durata procedeului de formare a capsulelor.
Pregătirea materialului se face în amestecătoare în care se introduc excipienţii
solizi şi cei lichizi. După amestecare, materialul se trece printr-un omogenizator în
scopul dispersării tuturor aglomerărilor şi a umectării particulelor solide când acestea
există în formulare. Faza următoare este a dezaerării materialului, spre a asigura
umplerea exactă a capsulelor şi pentru a evita procesele de oxidare. Dezaerarea se
face cu ajutorul vidului. Dacă materialul conţine lichide volatile, acestea se vor adăuga
ulterior. Procedeul de preparare a capsulelor are loc concomitent cu umplerea lor. Masa
de gelatină este alimentată într-un dispozitiv de control al debitului către două tobe
rotative răcite cu aer la 13-14°C. Se formeză benzi de gelatină de grosime controlată,
care sunt orientate printr-o baie de ulei lubrifiant, una în faţa celeilalte, între o pereche
de matriţe de forma a doi cilindri care se rotesc în sens opus.
Deasupra locului în care matriţele apropie cele două benzi de gelatină una lângă
cealaltă, se găseşte acul unui dispozitiv de umplere prin care se face alimenarea cu
medicamentul lichid dintr-un rezervor. Maşina realizează formarea capsulelor
concomitent cu umplerea lor cu medicamentul lichid care este alimentat sub presiune şi
împinge gelatina în semialveolele existente în fiecare din cele două matriţe.
Se asigură astfel formarea, umplerea, închiderea şi tăierea capsulelor din foile de
gelatină. Capsulele se recolteză pe o bandă transportoare. Sudarea capsulelor are loc
prin presiunea matriţelor celor doi cilindrii şi încălzire la 37-40°C. Capsulele sunt
transportate la o baie de spălare a uleiului de pe suprafaţa lor, apoi se supun uscării cu
radiaţie infraroşie care elimină iniţial 60 - 70% din umiditate. Uscarea completă are loc
în incinte cu aer condiţionat cu 20 – 30% umiditate relativă şi 21 - 24°C. Capsulele
uscate mai conţin 6 -10% umiditate.
După preaparare se efectuează controlul de calitate: eficienţa închiderii,
fragilitatea, influenţa căldurii şi a frigului, diametrul, culoarea; precum şi controlul
calitativ şi cantitativ al conţinutului. Capsulele trec apoi dacă este cazul la inscripţionare
şi în final la ambalare.

Compoziţia capsulelor gelatinoase moi

La fabricarea capsulelor gelatinoase moi se utilizează ca materii prime

substanţele medicamentoase, substanţe auxiliare şi materiale şi recipiente de
condiţionare.
Substanţele medicamentoase se formulează în general ca substanţe lichide,
semisolide sau chiar pulberi. Mai frecvent se utilizează: uleiuri volatile, vitamina D şi
analogi, estradiolul şi alţi hormoni, vitamine hidrosolubile asociate cu cele liposolubile,
substanţe sensibile la umiditate ca enzimele, antibiotice, nebulizate din plante
medicinale. Nu se vor încapsula substanţe incompatibile cu glicerina ( taninuri, săruri
ferice, unele aldehide).
Substanţele auxiliare care intră în formularea produselor de încapsulare sunt
foarte variate. Se utilizaeză lichide volatile şi nevolatile, miscibile sau nemiscibile cu
apa: uleiuri vegetale, alcooli, acizi organici.
Toate substanţele utilizate la prepararea capsulelor gelatinoase moi trebuie să
corespundă normelor în vigoare şi prevederilor din farmacopee.

Controlul de calitate al capsulelor gelatinoase moi

În procesul de încapsulare se verifică: grosimea benzii de gelatină, grosimea

sigiliului capsulei moi, greutatea matriţei de umplere şi conţinutul în umiditate al pereţilor
capsulelor şi rezistenţa capsulelor moi la sfârşitul etapei de uscare.
PH-ul lichidelor de umplere poate varia între 2.5 şi 7.5.
Controlul capsulelor moi se efectuează conform farmacopeei şi se urmăresc
aspecte ce ţin de : aspect, gradul de umplere, uniformitatea conţinutului, uniformitatea
masei, dezagregarea şi dizolvarea capsulelor şi dozarea substanţei active. Timpul limită
de dezagregare în apă pentru capsulele gelatinoase moi este de 30 de minute.

Microcapsularea

Microcapsularea este o tehnologie prin care se aplică un înveliş subţire unor

mici particule solide sau unor picături de lichide sau dispersii. Microcapsularea diferă de
acoperirea comprimatelor şi a granulelor prin faptul că se aplică unor particule mai mici.
Prin microcapsulare se pot prepara microparticule (microsfere şi microcapsule) şi
nanoparticule (nanosfere şi nanocapsule).
Termenii de microsferă şi nanosferă se referă la sisteme de tip matriţă
constituite dintr-un sâmbure sau un nucleu solid cu o reţea polimerică densă în care
este distribuită substanţa medicamentoasă. Termenii de microcapsule şi nanocapsule
se referă la sisteme de tip rezervor, adică formate dintr-un înveliş polimeric subţire în
jurul unei cavităţi umplute cu un lichid. Microcapsulele au mărimea între 1 – 100 de
micrometri, iar nanocapsulele între 10 – 1.000 de nanometri.
Microcapsularea reprezintă un mijloc de a transforma picături de lichide în
solide prin acoperirea cu un înveliş rigid, de a modifica proprietăţile coloidale şi de
suprafaţă, de a realiza preparate cu acţiune prelungită sau controlată, de a masca
gustul neplăcut al unor substanţe medicamentoase, etc.
Cele mai utilizate metode de microcapsulare sunt: acoperirea particulelor în
pat de aer fluidizat, coacervarea şi separarea de fază, uscarea sau răcirea aerosolilor şi
tehnici de polimerizare. În vederea alegerii metodei de microcapsulare sunt necesare
cunoaşterea materialului care va constitui sâmburele sau nucleul particulei acoperite,
natura şi proprietăţile materialului de acoperire, obiectivele acoperirii (proprietăţile de
cedare prin membrana sistemului).
Aparatura şi tehnologia preparării
 Prepararea microcapsulelor se poate face în scopul realizării unor produse
sub formă de pulberi sau dispersii fluide care vor fi prelucrate ulterior în produse finale.
Există şi o categorie de microcapsule utilizate ca transportori medicamentoşi pentru
prepararea cărora se utilizază echipament specific.
Suspendarea în aer
Microcapsularea prin tehnica suspendării în aer sau în pat fluidizat se face
prin dispersarea particulelor unui solid într-un curent de aer care le menţine în
suspensie şi acoperirea cu un aerosol a particulelor suspendate în aer. Particulele
solide sunt acoperite cu picăturile de lichid aerosolizate, sunt purtate de curentul de aer
cald în partea superioară a cilindrului interior, se usucă şi apoi cad pe lângă pereţii
cilindrului exterior şi reintră în zona de acoperire Acest proces ciclic se repetă până la
obţinerea învelişului de grosimea dorită.
Procedeul poate utiliza diferite materiale de acoperire sub formă de soluţie
aposă, soluţie în solvenţi organici, emulsii, suspensii, etc. Procedeul se pretează atât la
microcapsulare cât şi la macrocapsulare (granule, comprimate), dar numai la acoperirea
unor sâmburi solizi. În procedeul obţinerii microcapsulelor, mărimea particulelor
acoperite este de peste 70 micrometri. Particulele utilizate ca sâmburi sunt mai mici,
micronice, dar în timpul preparării are loc o aglomerare a lor.
Variabilele tehnologice care intervin sunt: temperatura de intrare şi ieşire a
aerului din camera de uscare, cantitatea de material de acopeire necesară, debitul
aerului care fluidizează pulberea, viteza de aplicare a soluţiei de acoperire, proprietăţile
particulelor care urmează a fi acoperite.

Centrifugarea
Microcapsularea prin centrifugare constă în utilizarea unei forţe centrifuge
pentru a arunca particulele care constituie sâmburii medicamentoşi spre numeroasele
orificii ale corpului cilindric vertical al unei centrifugi tapetate cu membrana de acoperire.
Polimerizarea implică reacţia dintre monomerii care există la interfaţa dintre
materialul care constituie sâmburele medicamentos şi faza continuă în care s-au
dispersat sâmburii. Metoda a fost utilizată de Chang pentru microcapsularea unor
proteine într-o membrană de nylon (poliamida) cu permeabilitate selectivă pentru
anumite enzime.

Forme farmaceutice cu cedare modificată

Un medicament formulat modern trebuie să fie o formă farmaceutică

elegantă, stabilă, acceptată de către pacient, să fie o doză corectă de substanţă
medicamentoasă într-o formă farmaceutică activă terapeutic şi biodisponibilă.
Obiectivul industriei farmaceutice este de a pune la punct, a dezvolta, a
fabrica şi a înregistra cât mai rapid posibil noi medicamente de calitate, eficace,
stabile, dar şi cu un randament mare. S-a constatat că modificări nesemnificative
ale condiţiilor de lucru determină realizarea de preparate cu acţiuni diferite. De
 aceea, fiecare etapă este riguros controlată prin stabilirea unor parametri critici,
variaţiile lor putând avea influenţă asupra produsului finit.
Produsele farmaceutice convenţionale sunt formulate pentru cedarea
imediată a substanţelor medicamentoase şi un efect terapeutic imediat
(analgezice, hipnotice). Produsele farmaceutice cu cedare prelungită prelungesc
în timp nivelul medicamentos plasmatic şi efectul terapeutic. Într-o terapie de
durată, substanţele medicamentoase care au un timp de înjumătăţire scurt (3-4
ore) pot fi administrate la intervale de 12-24 de ore, menţinând efectul terapeutic
dorit.
O concepţie mai nouă este aceea a sistemelor farmaceutice cu cedare
controlată, eliberarea conform unei cinetici predeterminate, cunoscute şi
reproductibile, pe o perioadă lungă de timp (zile, săptămâni, ani), fără a suferi
influenţe din partea variabilelor fiziologice de la locul de administrare. Tehnologia
acestor sisteme aplică principii fizico-chimice ale chimiei polimerilor în formulare.
Prin această tehnologie se asigură un control al absorbţiei în organism, cinetica
de cedare este cunoscută şi reproductibilă, perfect controlabilă, predeterminată
şi în mare măsură independentă de variabilele fiziologice ale locului de
administrare. Durata menţinerii unui nivel medicamentos constant în plasmă este
mai mare decât la formele cu cedare prelungită.
Există sisteme terapeutice transdermice – plasturi sau discuri pentru
aplicare topică. O altă tehnologie de vârf se întâlneşte la pompele osmotice.
Sistemele terapeutice au un cost ridicat şi unele nu sunt acceptate de toţi
pacienţii, iar în cazul celor transdermice numărul substanţelor medicamentoase
care pot fi administrate pe piele pentru acţiune sistemică nu este prea mare.
Asocierea dozei medicamentoase cu cedare prelungită cu o doză cu cedare
imediată va realiza un produs cu cedare susţinută.
Sistemele cu cedare pulsatorie sunt cele pentru cedare intermitentă sau
adaptată nevoilor variabile biologice sau ale necesităţii de tratament a unei stări
maladive.
Sistemele cu eliberare autoreglabilă capătă şi ele un rol din ce în ce mai
mare. O altă tehnică o constituie dispozitivele cu sisteme de modulare – sunt
pasive, iar cedarea substanţei medicamentoase poate fi diminuată printr-o
schimbare de pH, temperatură sau prin apariţia unei molecule specifice de
modulare.
Administrarea unui medicament este urmată de un efect terapeutic care
depinde de instalarea, intensitatea şi durata acţiunii. Medicamentele cu acţiune
susţinută asigură obţinerea de efecte terapeutice prelungite prin realizarea unui nivel
sanguin eficace pentru o perioadă mai îndelungată decât aceea care poate fi obţinută
cu aceeaşi substanţă medicamentoasă în formă convenţională.
Administrarea unui medicament cu acţiune prelungită trebuie să conducă la
stabilirea rapidă a unei concentraţii sanguine eficace şi menţinerea acestei concentraţii
la un nivel constant eficient pe o perioadă mai lungă de timp care perimite reducerea
frecvenţei de administrare.
Există două tipuri principale de forme farmaceutice cu cedare modificată:
- forme cu cedare repetată care cedează o parte a dozei la un timp diferit de cel imediat
următor administrării;
- forme ce cedare prelungită care cedează substanţa activă mai încet decât formele
convenţionale administrate similar şi o face cu o anumită rată şi la un anumit timp.

Avantajele preparatelor orale cu eliberare modificată

În comparaţie cu preparatele orale convenţionale, preparatele cu eliberare

modificată au o serie de avantaje terapeutice, de siguranţă şi economice.
Avantajele terapeutice
Prin menţinerea nivelurilor plasmatice ale substanţei medicamentoase în
domeniul terapeutic se evită fluctuaţiile nivelelor plasmatice (maxime şi minime) întâlnite
în cazul administrărilor repetate ale preparatelor orale convenţionale. Menţinerea
constantă a concentraţiei plasmatice şi tisulare a substanţei active pe durate mari de
timp este benefică în cazul unor maladii precum astmul sau bolile psihiatrice. În aceste
cazuri coborârea concentraţiilor de substanţă medicamentoasă sub nivelul terapeutic
eficient determină reapariţia simptomelor.
Prin aducerea substanţei medicamentoase la locul de absorbţie sau de
acţiune se măreşte eficacitatea tratamentului medicamentos.
Formele farmaceutice cu eliberare prelungită conţin cantităţi mai mari de
substanţă medicamentoasă comparativ cu preparatele convenţionale unidoză, putându-
se optimiza durata de acţiune şi deci administrarea la intervale mai mari de timp a
formelor farmaceutice cu eliberare prelungită.
Avantajele privind siguranţa
Reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse cauzate de maximele
nivelelor plasmatice ale substanţei medicamentoase, care se situează în afara
domeniului toxic reprezintă un important avantaj al acestor forme farmaceutice.
Frecvenţa mai redusă a administrării în scopul obţinerii efectului dorit
reduce riscul ca pacientul să nu respecte schema de tratament prescrisă şi în plus
elimină necesitatea administrării nocturne, îmbunătăţind somnul pacientului.
Comparativ cu formele convenţionale de administrare a substanţelor
medicamentoase, în cazul preparatelor cu acţiune prelungită sunt diminuate sau
absente efectele secundare ale unor substanţe medicamentoase iritante (clorură de
potasiu, aspirina) asupra mucoaselor digestive, prin evitarea eliberării imediate şi
complete a acestora.
Reducerea acumulării în organism a substanţei medicamentoase pe durata
tratamentului comparativ cu formele convenţionale reprezintă încă un avantaj al acestor
forme farmaceutice cu eliberare modificată.
Avantajele economice
Deşi preparatele sunt mai scumpe din cauza tehnologiilor de obţinere mai
costisitoare, costul total al tratamentului cu asemenea produse este mai redus, creşte
beneficiul terapeutic, sunt limitate efectele secundare, se reduce necesitatea intervenţiei
frecvente a personalului sanitar.

Dezavantajele preparatelor orale cu eliberare modificată

 Formularea, fabricaţia şi echipamentul tehnic implicate in realizarea
preparatelor cu eliberare modificată sunt mai comlexe şi mai costisitoare. Materiile
prime auxiliare trebuie să fie foarte bine definite din punct de vedere fizico-chimic, unele
tehnologii de fabricaţie necesită utilaje mai sofisticate, iar controlul analitic interfazic şi
final este mai laborios.
Preparatele nu se pot diviza în doze mai mici pentru a fi ajustate la nevoile
pacientului şi nu pot fi sfărâmate prin mestecare deoarece s-ar distruge construcţia
preparatelor, periclitându-se modul de eliberare predeterminat prin formulare şi
fabricaţie.
Există riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase
datorită unor erori în tehnologia preparatelor, având drept consecinţă apariţia
supradozării. Din acest motiv, în astfel de preparate nu pot fi incluse substanţe
medicamentoase foarte active.
Particularităţile fiziologice ale pacientului (pH-ul, activitatea enzimatică,
viteza de tranzit prin tractul gastrointestinal) pot produce dereglări în absorbţia
preparatelor de-a lungul trecerii prin tractul digestiv.
Substanţele medicamentoase care urmeză a fi incluse într-un preparat cu
acţiune controlată trebuie să aibă următoarele caracteristici:
- să nu aibă viteză prea lentă sau prea rapidă de absorbţie şi de excreţie (se
utilizaeză substanţele medicamentoase care au timpul de înjumătăţire de
4 -6 ore)
- să fie uniform absorbite din tractul gastrointestinal
- să fie administrate în doze relativ mici
- să posede un indice terapeutic mare (diferenţa dintre doza uzuală şi doza
maximă)
În general, pentru a şti dacă substanţa medicamentoasă se pretează sau nu
la prelucrarea în forme farmaceutice cu eliberare prelungită, trebuie să fie studiate din
punt de vedere farmacocinetic.
Conform Farmacopeei Europene ediţia a IV-a, formele farmaceutice cu
eliberare prelungită se clasifică astfel:
- forme farmaceutice solide orale cu eliberare prelungită – substanţa
medicamentoasă este eliberată iniţial într-o proporţie sufucientă pentru
exercitarea efectului terapeutic, urmând ca menţinerea concentraţiei
eficiente să se facă pe o perioadă prelungită de timp
- forme farmaceutice solide orale cu eliberare convenţională – conţin două
sau trei doze echivalente de substanţă medicamentoasă, prima doză
eliberată imediat reprezintă doza de atac, iar dozele eliberate ulterior, la
intervale de timp definite reprezintă dozele de întreţinere
- forme farmaceutice solide orale cu eliberare întârziată – eliberarea
substanţei medicamentoase are loc după un timp bine definit de la
administrare, numai după ce preparatul a traversat nemodificat stomacul
şi a ajuns în intestin
Există sisteme cu cedare controlată care se clasifică astfel:
A. Sisteme controlate prin difuzie
1. Sisteme rezervor sau mambrană: - cu activitate continuă sau cu activitate
incontinuă
 2. Sisteme matriciale sau monolitice:
a. matrice omogene cu substanţa medicamentoasă dizolvată
b. matrice omogene cu substanţa medicamentoasă dispersată

c. matrice heterogene cu substanţa medicamentoasă dizolvată

d. matrice heterogene cu substanţa medicamentoasă dispersată
3. Sisteme hibride cu înveliş de aceeşi natură sau cu înveliş de natură
diferită
B. Sisteme controlate chimic:
1. Sisteme biodegradabile cu eroziune omogenă sau sisteme bioerodabile cu
eroziune heterogenă
2. Sisteme cu catene laterale sau grefate
A. Sisteme activate prin solvent
1. Sisteme controlate prin presiune osmotică
2. Sisteme controlate prin gonflare
B. Sisteme controlate magnetic
Sistemele matricilale destinate prelungirii şi controlării eliberării unei
substanţe medicamentoase sunt definite ca fiind dispersii moleculare sau
particule uniforme ale unei substanţe active într-un suport, cel mai adesea
polimeric şi rezistent la degradare.
Există matriţe inerte, lipidice şi hidrofile care au formă semisferică sau
cilindrică prevăzute cu orificii de eliberare a substanţei medicamentoase după
administrarea orală. Cedarea substanţei medicamentoase din matriţe se face prin
difiziune. Sisteme matriciale omogene conţin o matriţă formată dintr-o fază continuă
neporoasă în care medicamentul difuzeză datorită solubilităţii lui. Sistemele matriciale
neomogene conţin o reţea de canalicule prin care substanţa activă este dispersată sub
formă de soluţie.
Sistemul matricial hidrofil
Sistemul matricial hidrofil reprezintă cea mai simplă formă cu eliberare
prelungită pentru preparatele orale. Acest suport este constituit din excipienţi toleraţi din
punct de vedere fiziologic, care nu se dezagregă şi formează o reţea în care este
inclusă substanţa medicamentoasă. Matriţele hidrofile reprezintă sisteme omogene sau
heterogene în care substanţa activă este dispersată într-un polimer hidrofil care îşi
schimbă proprietăţile în contact cu apa, principala modificare fiind umflarea şi gelificarea
datorate lanţurilor de polimer. Pentru obţinerea matriţelor se folosesc polimeri naturali şi
sintetici: metilceluloza, carboximetilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, alginaţi de sodiu
sau de calciu, colagen, carbopoli, polihidroxialchilmetacrilaţi.
Polimerul prezent în întrega masă a comprimatelor se hidratează la exterior
formând o peliculă de pseudogel care va controla rata de eroziune a comprimatului, rata
de dizolvare şi ca atare biodisponibilitatea substanţei medicamentoase. După ingestie,
matriţa absoarbe fluide biologice din organism şi formează pseudogelul. Acest proces
trebuie să fie suficient de rapid pentru a preveni umectarea comprimatului în interior şi
dizolvarea lui. Gelul astfel format acţionează prin două mecanisme:
- pseudogelul permite penetrarea în comprimat a unor cantitaţi adiţionale de
fluid, extinzând structura de gel spre interiorul comprimatului
 - la exterior stratul de gel începe să se hidrateze puternic şi să se dizolve în
fluidul înconjurător. Echilibrul între eroziunea gelului şi formarea acestuia
se atinge şi continuă până când întregul comprimat este dizolvat.
Pentru substanţele medicamentoase solubile în apă, disoluţia este
controlată de difuziunea directă prin stratul de gel format şi prin eroziunea
comprimatului. Pentru substanţele active insolubile în apă, cedarea este dependentă
excusiv de eroziunea comprimatului. Cedarea substanţei active din comprimat depinde
de: rata de hidratare, consistenţa gelului, concentraţia polimerului în matriţă,
dimensiunea particulelor substanţei active, solubilitatea substanţei active şi a
excipienţilor.
Proporţia de polimer variază între 10 şi 50% din masa comprimatului.
Folosirea polimerului într-o cantitate prea mare face ca substanţa activă să fie cedată
mai greu. Uniformitatea distribuţiei polimerului în matriţă şi forţa de comprimare sunt cei
mai importanţi factori care trebuie controlaţi în timpul fabricării comprimatelor.
Formularea unor comprimate cu matriţă hidrofilă este condiţionată de:
cantitatea de substanţă activă pe doză, solubilitatea substanţei active, tipul şi cinetica
absorbţiei. În scopul obţinerii unei prelungiri avantajoase a acţiunii substanţei active , se
combină o doză cu acţiune rapidă cu o doză de menţinere a acţiunii terapeutice pe o
periadă de aproximativ 12 ore. Doza folosită poate fi de două, până la cinci ori mai mare
decât doza normală.
Calculul dozei pentru comprimatele cu acţiune prelungită se poate face
după formula:

0,639 X D Xh
A = -----------------------
t½

A – reprezintă cantitatea de substanţă medicamentoasă necesară pentru a se

asigura menţinerea efectului terapeutic
D – reprezintă doza uzuală
h– reprezintă timpul
t½ - reprezintă peroiada de înjumătăţire bilogică a substanţei medicamentoase

Cele mai utilizate procedee de obţinere a comprimatelor cu matriţă hidrofilă

sunt comrimarea directă şi granularea umedă.
Formularea standard la comprimarea directă:
- substanţa activă – la alegere
- diluant, liant – celuloza microcristalină, lactoza monohidtrat
- dezagregant – glicerolat sodic de amidon
- glisant – dioxid de siliciu coloidal
Fazele de lucru: câtărirea componentelor, amestecarea acestora,
comprimarea.
Formularea standard la granularea umedă:
- substanţa activă – la alegere
- polimerul hidrofil – la alegere
- diluant – lactoza
 - liant – polivinilpirolidonă, amidon
- dezagregant – glicerolat sodic de amidon
- glisant – talc, dioxid de siliciu
- lubrefiant – stearat de magneziu
Fazele de lucru: câtărirea substanţelor, amestecarea acestora, granularea,
cernerea, uscarea, cernerea, amestecarea cu dezagregant şi lubrifiant, comprimarea.
Exemple de comprimate cu matriţă hidrofilă:
1. Substanţa activă – ketoprofen
Polimer formator de matriţă – alginat de sodiu
Alţi excipienţi – gluconat de calciu
Metoda de preparare – comprimarea directă
Modul de cedare – prelungit
2. Substanţa activă – diclofenc
Polimer formator de matriţă – hidroxipropilmetilceluloza
Alţi excipienţi – celuloza microcristalină, amidon, lactoză
Metoda de preparare – comprimarea după granularea umedă
Modul de cedare – prelungit, 70% după 8 ore
3. Substanţa activă – nifedipin
Polimer formator de matriţă – alginat de sodiu
Alţi excipienţi – fosfat acid de calciu, aerosil
Metoda de preparare – comprimarea directă
Modul de cedare – prelungit

Clasificarea polimerilor utilizaţi pentru formele farmaceutice cu cedare

controlată:
În funcţie de degradarea acestora:
a. biodegradabili: hidrofili şi hidrofobi
b. non biodegradabili: hidrofobi şi hidrofili. Polimerii hidrofili pot fi cu
gonflare limitată sau cu gonflare continuă.
În funcţie de originea lor, polimerii se clasifică în:
a. naturali: alginaţii, gelatina, albumina
b. de semisinteză: derivaţii de celuloză
c. de sinteză: poliacrilamida, alcoolul polivinilic
Cei mai utilizaţi polimeri sunt cei semisintetici şi sintetici deoarece au permis
adaptarea caracteristicilor lor în funcţie de scopul urmărit.
Polimerii formatori de film trebuie să prezinte următoarele caracteristici:
- să fie lipsiţi de toxicitate, inerţi din punct de vedere fizic şi chimic, uşor de
aplicat şi solubili în solvenţii uzuali
- să aibă gust şi miros acceptabil, preferabil să fie inodori şi incolori
- capacitatea filmogenă să permită obţinerea unui film continuu, uniform,
rezistent mecanic
- să fie stabili la acţiunea factorilor ambientali
- să nu interacţioneze cu substanţa activă
- să fie stabili în timp
 Preparate obţinute prin formare de complecşi
În acest tip de preparate substanţa activă este reţinută prin fixare pe
răşini schimbătoare de ioni, insolubile. De aici substanţa medicamentoasă este eluată
treptat de sucurile gastrice. Răşinile au grupări cu capacitate de a forma săruri
(complecşi) cu substanţa medicamentoasă. În acest scop se folosesc rezine sulfonice
sau carboxilice pentru substanţe active cu caracter bazic (alcaloizi). Dacă substanţa
activă este acidă, aceasta se va lega de răşini schimbătoare de ioni şi deplasarea ei se
face de către cloruri sau alţi anioni. Metoda are aplicabilitate pentru substanţele active
ionozabile şi care se administrează în doze mici datorită puterii de fixare limitată a
răşinii. Eliberarea substanţei active depinde de variaţiile de pH din tractul digestiv.
Precauţii legate de preparatele orale cu acţiune prelungită
1. Procedeul utilizat pentru realizarea preparatelor cu acţiune prelungită nu
trebuie să diminueze sau să anuleze efectul terapeutic urmărit
2. Preparatele obţinute cu matriţe hidrofobe nu se administrează cu băutri calde
care pot distruge sistemul de cedare lent al substanţei medicamentoase
3. Dacă excipienţii utilizaţi sunt solubili în solvenţi organici, aceste preparate nu
se asociază cu băuturi alcoolice
4. Nu se recomandă fracţionarea acestor preparate deoarece prin ruperea lor
acestea îşi modifică caracteristicile de cedare ale formulei iniţiale
5. La spansule fragmentarea dozelor modifică echilibrul de repartiţie al
granulelor

Sistemele vectorizate (transportul şi cedarea la ţintă) utilizează precursori

medicamentoşi bioreversibili, microparticule transportoare, biomacromolecule
transportoare. Valoarea totală a pieţei de sisteme farmaceutice cu cedare
controlată şi de transport la ţintă a crescut de trei ori după anul 2000.
Pentru eliberarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică, un
rol important revine sistemelor de activare. Acestea pot fi: presiunea osmotică,
dispozitive mecanice, electromecanice, electronice, dispozitive specializate (de
control magnetic, de cedare transdermică, ionoforetice – utilizează un câmp
electric pentru activarea transportului moleculelor unei substanţe
medicamentoase ionizabile printr-o membrană biologică – pielea). Există şi
sisteme de cedare activată cu ajutorul ultrasunetelor, sisteme bioadezive –
comprimate bucale bioadezive pentru cedarea insulinei, împreună cu un
accelerator de penetrare. În Japonia s-a comercializat un produs bioadeziv bucal
cu triamcinolon destinat tratamentului aftelor, sistem de cedare activat de
enzime.
O nouă tehnologie pentru tratamentul cancerelor este terapia fotodinamică
care presupune administrarea unui agent fotosensibilizator care se acumulează
selectiv în tumoră şi când se iradiază cu raze laser, acesta modifică oxigenul din
zonă într-o formă toxică, oxigen singlet, care dezagregă celulele canceroase dar
şi pe cele sanguine care le alimentau.
Un domeniu de certă perspectivă este obţinerea de peptide şi proteine ca
medicamente, în special ca produse ale biotehnologiilor. Progresele
semnificative ale ADN recombinat în producţia de proteine a creat un potenţial
vast pentru noi tipuri de terapii medicamentoase.
 Una din problemele spinoase când este creat un medicament este ca
acesta să fie făcut să acţioneze cu precădere doar într-un anumit ţesut sau
organ. Nanotehnologia poate prelua cu succes acestă sarcină dificilă. S-a reuşit
să se creeze un sistem modular şi multifuncţional de distribuţie a medicamentelor
în corpul uman care să crească eficienţa şi să reducă reacţiile adverse. Numit
popular “burete nanometric ”, sistemul are ca sarcină transportul unui număr
mare din moleculele medicamentului într-un loc specific în organism. La acest
burete pot fi ataşate opţional alte facilităţi, cum ar fi un transportor molecular
capabil să treacă prin barierele naturale ale corpului şi să ajungă în locuri greu
accesibile pentru medicamentele obişnuite, de pildă creier. Anumite molecule
ţintă determină fixarea ansamblului nanometric pe suprafaţa tumorilor, iar unii
marcatori fluorescenţi pot indica traseul şi locul unde ajunge substanţa
medicamentoasă. A fost creată o moleculă dendritică capabilă chiar să treacă
prin membrana celulară şi să ajungă la nucleu. În acest fel a fost deschisă calea
spre noi clase de substanţe, imposibil de utilizat până în prezent.

Controlul preparatelor orale cu eliberare modificată

Calitatea formelor farmaceutice cu eliberare modificată este stabilită de

către Farmacopei şi de către specificaţiile producătorilor. Obiectivul principal al
asigurării calităţii acestor preparate este acela de a garanta că fiecare lot de
produs corespunde specificaţiilor şi este în concordanţă cu scopul utilizării
propuse.
În Farmacopei nu există monografii distincte privind preparatele orale cu
eliberare modificată, referiri asupra acestora fiind incluse în monografiile
generale pentru granule, capsule sau comprimate. Preparatele orale cu eliberare
prelungită trebuie să corespundă prevederilor generale prevăzute pentru tipul de
formă farmaceutică, dar şi unor prevederi particulare care se referă la dizolvare
sau dezagregare.
Testul de dizolvare in vitro este utilizat pentru a se determina caracteristicile
de eliberare ale produsului, reproductibilitatea seriilor, stabilitatea produsului în
timpul păstrării (a perioadei de valabilitate).
Dezagregarea preparatelor orale cu eliberare întârziată este prevăzută în
Farmacopeea Română ediţia a X-a, unde se specifică faptul că granulele
acoperite enterosolubile, capsulele gelatinoase enterosolubile şi comprimatele
acoperite enterosolubile nu trebuie să se dezagrege în pepsină-soluţie R în 120
de minute, dacă nu se prevede altfel, şi trebuie să se dezagrege în pancreatină-
soluţie alcalină R în cel mult 60 de minute.