Tehnologia de fabricare a granulelor

Granulele se fabric industrial prin dou procedee:

granularea pe cale uscat;
granularea pe cale umed.

Granularea pe cale uscata
Granularea pe cale uscat este operatia farmaceutic de
transformare a amestecului de pulberi, n granule, prin aglomerare
cu substante auxiliare solide, fr a recurge la lichide.
Granularea uscat se aplic:
substantelor care se degradeaz n prezenta umidittii
n cazul fabricrii granulelor si comprimatelor efervescente.
substantelor cu densitate sczut, cu structur cristalin sau
pulberilor vegetale care prezint o capacitate de coeziune slab.
Se cunosc dou procedee de granulare pe cale uscat:
brichetarea sau precomprimarea;
compactarea.
n ambele procedee, fazele procesului tehnologic de fabricare a
granulelor sunt urmtoarele:
livrarea materiilor prime;
cntrirea substantelor;
pulverizarea substantelor;
amestecarea;
aglomerarea amestecului de pulberi prin brichetare sau
compactare;
mruntirea n granule;
sortarea granulelor;
conditionarea-ambalarea;
controlul n cursul fabricrii.
Primele patru faze: livrarea materiilor prime, cntrirea, pulverizarea
si amestecarea substantelor solide decurg cu aceeasi aparatur
utilizat pentru fabricarea pulberilor.
Brichetarea
Este operatia de comprimare a pulberilor uscate n
masini de comprimat speciale care lucreaz la presiuni
crescute si cu matrite mai mari dect acelea pentru
comprimatele obisnuite.
Rezult comprimate mari, numite si brichete, care se
mruntesc n mori potrivite si se cern.
Brichetele au diametru mare, de cca 2,5 cm, sunt subtiri
si au o greutate ntre 5 si 20g.
Propriettile brichetelor depind de natura materialului si
de caracteristicile masinii de comprimat aplicabilitatea
brichetrii este restrns.
Compactarea
Se efectueaza intr-un compactor cu cilindrii (valturi) care se rotesc n sens
invers pentru a atrage materialul n intervalul dintre ele, astfel c pulberea
se aglomereaz, si este transformat ntr-un solid compact sau foliole.
Pentru granularea uscat prin compactare, se indic aceiasi excipienti ca la
comprimarea direct, dar n cantitti mult mai mici, SM fiind componenta
majoritar a granulatului.
Liantii se adaug cnd fortele de coeziune sunt insuficiente pentru a conferi
rezistent mecanic granulelor.
Se utilizeaz celuloza microcristalin, CMC sodic, HPMC, PVP, sub
form de pulberi.
Lubrifiantii (stearatul de magneziu) se adaug pentru micsorarea fortelor de
frecare si evitarea aderentei la suprafetele matritelor sau compactoarelor.

Dup obtinerea aglomeratelor n compactor, urmeaz
mruntirea care se efectueaz n mori de diferite tipuri si, n final,
cernerea prin site pentru asigurarea mrimii cerute.
Mruntirea si clasificarea prin cernere a aglomeratelor poate fi
efectuat cu un singur dispozitiv granulatorul Fitz Mill.
Sistemele de compactare/granulare moderne efectueaz prepararea
granulelor, sfrmarea, sortatea si controlul produsului n acelasi
ciclu al operatiei.
Granularea pe cale umeda

n acest procedeu, amestecul uscat format din particulele
primare de pulbere este transformat ntr-o mas (past), de
consistent adecvat cu ajutorul unui fluid de granulare cu
proprietti adezive sau, un solvent, asociat cu un liant.
Se utilizeaz: apa, etalonul, izopropanolul, singure sau n
asociere.
Apa este cel mai utilizat lichid de granulare, deoarece este un
solvent economic si nu este inflamabil.
Dezavantajele principale constau n faptul c:
-poate cauza hidroliza SM labile;
- necesit un timp de uscare mai lung dect solventii
organici;
-afecteaz stabilitatea granulelor, din cauza unui
timp mai lung de expunere la cldur, pentru uscare.
Solventii organici se utilizeaz:
-n cazul procesrii substantelor active sensibile la ap,
-ca alternativ la granularea uscat;
-cnd este necesar un timp de uscare rapid;
-pentru prepararea granulelor efervescente.
Masa umed obtinut este supus extruderii
prin sit, pentru a realiza granule, care apoi sunt uscate,
uniformizate si sortate sau
prin diferite procedee speciale ce prezint particularitti n
functie de aparatul utilizat:
granulatoare cu forfecare, aparate care se rotesc n jurul
propriei axe si sunt prevzute cu dispozitive de
amestecare si malaxare;
mixere-granulatoare cu vitez mare;
granulatoare n pat fluidizat;
rotogranulatoare in pat fluidizat.
peletizoare/sferonizatoare.


Propriettile granulelor sunt influentate de procedeul de
fabricare.
Indiferent de procedeul de granulare umed aplicat,
fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele:
livrarea materiilor prime;
cntrirea;
pulverizarea substantelor;
amestecarea substantelor;
umectarea amestecului de pulberi, prin diferite
procedee pentru aglomerarea lui;
granularea propriu-zis;
uscarea granulelor;
conditionarea-ambalarea produsului finit;
controlul n cursul fabricrii.
Cinetica granularii umede
O conditie esential de calitate pentru granule este rezistenta lor si o
distributie granulometric uniform.
Factorul cel mai important cantitatea adecvat de lichid de
granulare, care poate fi stabilit cu ajutorul curbei consumului
energetic.
Trasarea unei curbe a consumului energetic necesara pentru
monitorizarea granulrii, depinde de:
tipul aparatului de granulare;
formarea materialului de granulat;
solubilitatea sczut a SM si a celor auxiliare n lichidul de
granulare;
solubilitatea crescut a liantului n lichidul de granulare.
adugarea continu si cu o vitez constant a lichidului de
granulare, pn la semnalul care anunt punctul final al
granulrii;
observarea comportamentului pulberii n timpul umectrii.
Majoritatea tipurilor de mixere - granulatoare sunt sau pot fi echipate
cu dispozitive de msurare a consumului de energie n timpul
granulrii (Diosna, Glatt).



Principalele procedee de granulare umed
1. Granularea umed conventional
Avantaje:
operatia nu este influentat de variatii ale propriettilor unor
ingrediente (de exemplu, suprafata particulelor excipientilor);
punctul final al operatiei se stabileste prin observare direct;
granulele obtinute au bune proprietti de comprimare.

Granularea se realizeaz prin umectarea amestecului de SM cu
lichid de granulare si dispersarea masei obtinute cu ajutorul
masinilor de granulat.
Procesul de desfsoar n patru etape:
-umectarea amestecului de pulberi,
-granularea propriu-zis,
-uscarea
-selectionarea (uniformizarea) granulelor.
I. Umectarea amestecului de pulberi
urmreste transformarea amestecului pulverulent ntr-o mas umed, cu
o consistent adecvat.
se realizeaz prin operatia de amestecare aplicat pentru omogenizarea
lichidelor cu pulberile, operatie care presupune si malaxarea.
II. Granularea propriu-zis
Masa format este fortat s treac prin ochiurile unei site sau prin
perforatiile plcilor din granulator.
III. Uscarea
Este operatia de eliminare partial a apei continut n granule pn la
nivelul corespunztor, necesar operatiei la care sunt supuse n
continuare.
Temperatura si procedeul de uscare se aleg tinnd seama de
propriettile fizice si alterrile posibile ale substantelor active.
IV. Selectionarea
Dup uscare, materialul nu este uniform, acesta continnd granule
aglomerate si particule de pulbere fin.
Eliminarea excesului de pulbere si obtinerea granulelor de mrime
uniform se efectueaz prin cernere.
Pentru granulele prelucrate prin comprimare, cantitatea de pulbere
separat, admis este15 - 20%.
Echipamente de productie
Granulatorul oscilant const dintr-un corp metalic semicilindric,
cu suprafata perforat, n interiorul cruia oscileaz 4-6 bare
paralele, dispuse n plan orizontal.
Prin oscilare, barele preseaz masa umed sa treca prin suprafata
perforat a granulatorului.
Granulatorul oscilant
1. masa umectata; 2. container de alimentare; 3.
bare oscilante rotative; 4. sita pentru granulare;
5. dispozitiv de ajustare
Granulatorul rotativ consta dintr-un rotor cu palete, care se
roteste cu vitez mic n interiorul unui cilindru perforat,
presnd masa prin orificiile acestuia;
Un alt tip de granulator rotativ functioneaz cu doi sau trei
cilindri perforati.
Granulator rotativ clasic cu cilindri perforati
1. masa umectata; 2. cilindrii rotativi cu perforati; 3.
eliminarea granulelor
2. Granularea n mixere - granulatoare cu vitez mare

metod modern prin care se obtin granule sferice, uniforme
ca mrime ntr-un aparat care realizeaz amestecarea si
granularea.
efectuarea acestor operatii este posibila doar la viteze mari de
rotatie si forfecare (de unde si denumirea n limba englez high
speed/shear/intensity mixers).
peste pulberea de granulat, se adaug lichidul de granulare, n
cantitti si cu vitez bine determinat, astfel nct, dup
amestecare, s rezulte granule calibrate.

Avantaje:
desfsurarea rapid a procesului de granulare;
domeniul ngust de mrime a particulelor;
forma sferic a granulelor;
posibilitatea de control a lichidului de aglutinare.
Dezavantaje:
cresterea necontrolat a granulelor;
variatii mari de la lot la lot;
densitatea crescut a granulelor.

Un mixer - granulator efectueaz:
omogenizarea amestecului pulverulent,
umectarea,
dispersarea masei pulverulente,
rotunjirea granulelor,
Prtile principale sunt: vasul de amestecare, agitatorul,
dispersorul si dispozitivul de pulverizare a lichidului de
granulare.

Granulator-mixer COLLETTE-GRAL:1.
adugarea lichidului de aglutinare; 2. agitator; 3.
dispersor (cioper); 4. vas de amestecare
Modificrile efectuate n vederea optimizrii procesului de granulare au dus
la aparitia unor modele noi: Diosna,Fieldeer, Glatt.
Cu aceste aparate, pot fi obtinute granule de diverse mrimi, procesul de
granulare decurge mai repede dect n granulatoarele obisnuite.

Mixerul granulator Diosna este alctuit din:
vasul de amestecare din otel, nclinat spre interior;
agitatorul a crui tij se roteste n plan vertical si actioneaz un disc
orizontal prevzut cu trei lame care se gseste la baza vasului de
amestecare; viteza de rotatie a agitatorului este de 100-500 de rotatii pe
minut;
dispozitivul de mruntire (cioper) a masei aglomerate, plasat lateral n
interiorul vasului;
deschiderea special n corpul vasului prin care se aerosolizeaz lichidul de
granulare.

Avantajele granulatorului Diosna:
constructia acestor granulatoare permite respectarea regulilor GMP, n
sensul curtarii lor si a posibilittilor de nchidere ermetic;
timpul redus n care decurge operatia, deoarece pulberile nu sunt prelucrate
initial pentru nlturarea aglomerrilor si pentru omogenizare, astfel, se
reduce procesarea.

Aparatul de amestecare si granulare umed cu vitez mare DIOSNA P 100
1. camera de amestecare si umectare; 2. rotor cu lame cu vitez mare; 3.
dispersor (cioper) cu vitez mare; 4. port de evacuare pneumatic; 5. capac;
6. canal de evacuare a aerului esapat; 7. pupitru de comand si control al
proceselor
Un alt tip de granulator este granulatorul vertical propus de firma Glatt care
prezint un sistem unic, dotat cu manta, pentru uscarea granulelor, ct si cu sistem
de vid pentru recuperarea solventilor.
Granulatorul vertical GLATT
1. lam de despicat (cioper) cu vitez
mare; 2. duz pentru aerosolizare cu
lichidul aglutinant; 3. rotor cu lame cu
mare vitez (cioper)
Pulberile se adaug n camera de lucru a granulatorului vertical si se umecteaz prin
pulverizare cu lichid aglutinant (2),fiind amestecat concomitent, viguros de mixer (3) si de
dispersor (cioper) (1).
Datorit faptului c particulele sunt fortate fizic s se aglomereze, se obtin granule mai
dense si cu o duritate mai mare dect n procesul de aglomerare n pat fluidizat; granulele
obtinute pot fi uscate sau rcite, n alte cazuri, granulele se trec, pentru a fi uscate n
usctorul n pat fluidizat.
Granulatul obtinut este lipsit de praf, are o fluiditate bun, proprietti bune de dozare,
comprimare, au o structur compact si o densitate inalt.
Granulatorul Glatt evit supraumectarea pulberii si opreste granularea n momentul optim.
3.Mixere granulatoare usctoare
aparate de generatie nou, numite si monofazice
se utilizeaz n industrie pentru a creste productivitatea si a
diminua numrul de operatii de transfer ale produsului de la un
aparat la altul.
efectueaz amestecarea, granularea si uscarea produsului
umectat cu solvent sau solutie de liant, ntr-o singur etap.
Mixerul-granulator sferic de tip turbosfer, cu microunde, de
tip MORITZ PIERRE GUERIN.
Turbosfera amestec, granuleaz si usuc sub vid toate
produsele umectate cu solvent.
4. Granularea prin fluidizare (in pat fluidizat)
Principiul metodei: fluidizarea pulberii ntr-un curent de aer cald
ascendent, aglomerarea particulelor de pulbere cu solutia unui liant
aerosolizat n aparat si uscarea granulelor n aceeasi incint.

Avantajele procesului de granulare prin fluidizare:
procesul este unitar: toate etapele granulrii se desfsoar n
acelasi dispozitiv prin fluidizare,
favorizeaz uscarea individual a granulelor;
timp mai sczut pentru procesare;
forma granulelor este aproape sferic;
materialul uscat obtinut are o curgere liber;
dup stabilirea conditiilor optime de granulare, este posibil
automatizarea procesului.

Dezavantaje:
echipament de productie scump;
multe companii farmaceutice fabric medicamente sub form de
granule, n cantitate mic, comparativ cu alte industrii: fertilizanti,
ierbicide si chiar produse alimentare, unde granularea n pat fluidizat
este utilizat cu succes.

Mecanismul granulrii n pat fluidizat
Lichidul de granulare propulsat dintr-un rezervor
este aeorosolizat ntr-o duz amplasat deasupra
particulelor de pulbere, suspendate n aer.
Dimensiunea picturilor raportat la dimensiunea
particulelor de pulbere influenteaz formarea
granulelor:
d picturii > d particulei aparitia strii de
pictur, care nu este de dorit n granularea prin
fluidizare;
d picturii < d particulei este un raport avantajos
pentru granulare; pictura de lichid ader la
suprafata particulei pe care o umecteaz si
aceasta particip la procesul de granulare sau
se usuc pe particul, formnd granule de mici
dimensiuni.
Particulele umectate de picturi se leag de alte
particule prin punti lichide, formnd dup uscare,
granule a cror rezistent mecanic va influenta
cresterea granulelor care poate fi:
- crestere controlat cnd F coeziune > F de rupere;
- cresterea prin stratificare cnd F coeziune < F de
rupere;
- cresterea necontrolat, cnd F coeziune >> F de
rupere.



Etapele procesului tehnologic de granulare prin fluidizare:

ncrcarea materiilor prime (5-20 min)
amestecarea (1-5 min)
granularea (20-40 min)
uscarea (15-120 min)
descrcarea (1-20 min)
cernerea granulelor uscate

Echipamente de productie
Performantele tehnologice ale aparatelor permit amestecarea,
umectarea, aglomerarea, uscarea materialului de comprimat ntr-un
proces continuu, toate n acelasi echipament.
Granulatorul n pat fluidizat execut urmtoarele etape n interiorul
unei camere a echipamentului:
amestecarea ingredientelor n pat fluidizat;
granularea prin pulverizare peste pulberea suspendat a liantului
respectiv cu solutii apoase de HPMC, PVP etc.;
uscarea granulatului pn la umiditatea dorit.



Alctuirea aparatului de granulare prin suspendare n
aer este asemntoare cu aceea a usctorului si
functioneaz dup acelasi principiu.

Granulatorul are urmtoarele caracteristici:
lichidul de granulare este pulverizat cu ajutorul unei duze
care este amplasat diferit n functie de tipul aparatului:
-deasupra patului de pulbere suspendat (engl. top-
spray);
-la baza containerului cu pulbere (engl. bottom-
spray);
-lateral, avnd directia de aerolizare tangential fat
de miscarea pulberii (engl. tangential spray);
prezenta unui filtru la partea superioar a camerei de
expansiune;
forma si dimensiunile containerului pentru pulbere si a
camerei de expansiune.



Trei versiuni de granulare si uscare n pat fluidizat
A. metoda de aerosolizare de sus in granulare conventionala prin acoperire (.top spray.): 1.
camera de extindere; 2. container pentru produs; 3. flux de aer;
B. metoda de aerosolizare prin partea inferioara, folosita in camera Wurster de suspendare in
aer (.bottom spray): 1. flux de particule suspendate; 2. repartizarea lichidului de acoperire;
3. aerosolizarea lichidului de acoperire; 4. duze hidraulice sau pneumatice; 5. fluxul de aer;
6. platou de distribuire a aerului;
C. metoda de aerosolizare tangentiala, folosita in aparate de granulare/acoperire in pat fluidizat
de tip rotor (.tangential spray.): 1, 4. flux de aer; 2. duza; 3. disc rotor cu viteza mare
Containerul cu pulbere si spatiul de expansiune sunt de forme si dimensiuni
care s asigure miscarea ordonat a pulberii n timpul granulrii.
Comparativ cu usctorul, containerul granulatorului este mai ngust si mai
nalt, iar camera de expansiune este mai mare.
Granularea prin fluidizare s-a efectuat initial numai ca un proces discontinuu;
Cresterea productiei de medicamente si aparitia masinilor performante de
comprimat cu necesitti de alimentare deosebit de mari a dus la aparitia
granulrii n flux continuu.
Schema principiului unui granulator n pat
fluidizat, conventional (.top spray.)
1. intrare aer; 2. tratamentul aerului; 3. grup de
aspirare; 4. filtru terminal; 5. filtru;
6. duz de pulverizare; 7. sit la baza cuvei
Granulatoare prin fluidizare n flux continuu avantaje:
un numr redus de umpleri, goliri si splri ale instalatiei de procesare ceea ce mreste randamentul
metodei.
uniformizarea continutului granulelor se asigur prin controlul riguros si continuu al alimentrii cu
pulbere si lichid de granulare.

Granulator - usctor prin fluidizare n
sistem continuu (AGT Glatt)
1. camera de expansiune (1, 4); 2.
mod de miscare a
particulelor (c); 3. alimentare cu
lichid(e); 4. zona de
clasificare a particulelor; 5. aer
fluidizat . viteza (b);
6. sita (1, 2); 7. intrarea aerului (1, 1);
8. aer cu viteza
clasificata; 9. canal de descarcare a
produsului (1, 6);
10. produs descarcat (3); 11. zona de
pulverizare (7);
12. camera de procesare (1, 3); 13.
uscarea aerului (a);
14. clasificarea aerului (g); 15. sistem
de desprafuire (2);
16. alimentare cu materii prime (4);
17. canal de evacuare
5.Granularea n echipamente centrifugale - Principiul metodei si
mecanismele de formare a granulelor
Operatia are la baz tehnica granulrii umede prin reconstituire, iar
echipamentele de productie actioneaz pe baza principiului patului fluidizat,
la care se adaug forta centrifug, generat de rotorul care intr n
alctuirea lor.
Toate fazele preparrii au loc n acelasi aparat, iar punctul de plecare este
amestecul pulverulent n miscare care va fi umectat de lichidul de granulare
aerosolizat.
Asupra pulberii de granulat din aparat, actioneaz urmtoarele forte:
forta centrifug c generat de rotatia discului rotorului;
forta f a aerului care traverseaz fanta dintre marginea discului si
peretele statorului si proiecteaz particulele n sus;
forta gravitational g prin care granulele cad pe suprafata discului.

Principiul de actionare al unui
echipament centrifugal
1. fanta; 2. aer fluidizat; 3. disc
rotativ ajustabil, nalt; 4. duz f.
forta de fluidizare; g. forta
gravitational; c. forta
centrifugal.
6. Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate
ale substantelor
Acest proces a fost dezvoltat n anul 1980 - firma GLATT
(n prezent liderul de tehnologii n acest domeniu).
Produsele obtinute prin aerosolizare sunt alctuite din
particule sferice, cu bune proprietti de curgere si
compresibilitate.
Prin acest procedeu se prelucreaz:
dispersiile unor substante medicamentoase;
excipienti singulari (lactoza, celuloza microcristalin, amidon);
amestecuri de excipienti (caolin, carbonat de magneziu, sulfat de
calciu) n prezenta unor lianti (guma arabic, tragacanta,
alginati).
Procesul granulrii prin pulverizare se desfsoar rapid,
n dou etape succesive, care au loc n acelasi aparat:
dispersarea si
uscarea.
Schema dispozitivului de granulare prin aerosolizare
1. aspirarea aerului; 2. nclzire; 3. distribuitor de aer; 4. camera de
uscare; 5. conduct de evacuare a granulelor; 6. ciclon; 7. recipient de
colectare; 8. eliminarea aerului; 9. rezervor de alimentare cu solutia de
pulverizat; 10. pulverizator centrifugal (duz); 11. ntreruptor; 12. cleme
(a, b)
Echipamente de productie nebulizatoare sau atomizoare.
Partile principale ale unui nebulizator:
sistemul de dispersare a lichidului
camera de uscare
ciclonul de separare
Principiul de functionare:
Aerul aspirat la nivelul dispozitivului (1) este
condus n componenta de nclzire a aerului (2)
unde are loc prenclzirea lui la 120-250 C.
Prin distribuitorul de gaz (3), amplasat
deasupra aparatului, aerul este adus n camera
de uscare (4).
Solutia/suspensia supus deshidratrii se
gseste n rezervorul (9) de unde este pompat n
pulverizatorul centrifugal (10); lichidul divizat n
particule foarte fine se usuc rapid n aerul
fierbinte.
Prin uscare, se obtin particule cu dimensiuni
cuprinse ntre 5 si 1000 m.
Particulele formate sunt evacuate prin
conducta (5) n ciclon (6), unde este eliminat aerul
(8), iar ele vor fi colectate n recipientul (7).

Avantajele procesului sunt:
rapiditatea uscrii,
timp redus de expunere a lichidului la
temperaturi nalte,
menajarea substantelor termolabile pentru
care se recomand acest mod de prelucrare.
Probleme ale uscrii granulelor
reprezentate de migrrile solventului
Migrarea asociat cu uscarea granulelor poate fi de dou tipuri:
intergranular (ntre granule);
intragranular (n interiorul granulelor)
Acest fenomen de migrare se produce prin deplasarea solutului
(s.m. n solutie), n interiorul sistemului.
Migrarea intergranular
Acest fenomen n care solutul se deplaseaz dintr-o granul n alta,
poate avea ca efect o distributie deficient a substantei active
Migrarea intragranular
se produce prin deplasarea solventului mpreun cu o parte din
solut, spre periferia fiecrei granule;
migrarea intragranular are loc n cazul uscrii granulelor n pat fix.
Metodele moderne, bazate pe fluidizarea, rostogolirea sub vid,
mentin granulele separate n timpul uscrii si astfel previn migrarea
intragranular.
Consecinte ale migrrii solutului
Migrarea intergranular sau intragranular poate conduce la:
-pierderea de substant activ
-ptarea (marmorarea) comprimatelor colorate:
Factorii care influenteaz migrarea solutului:
factori de formulare ca:
-natura substratului
-viscozitatea fluidului de granulare
factori de procesare - depind de metodele de uscare:
metodele de uscare mentin granulele n miscare, elimin
migrarea intergranular, dar migrarea intragranular poate
avea loc n masa de uscare n pat fluidizat;

Conditionare primara. Ambalare
Granulele sunt conditionate diferit:
-n recipiente multidoze: flacoane de sticl, incolore sau
colorate n brun; flacoane din plastomer opac sau transparent; pe
flacoane, se aplic eticheta corespunztoare;
-n recipiente unidoz: plicuri, sasete, pachete
termosudabile, inscriptionate specific
Recipientele multidoze si unidoz sunt ambalate n cutii de
carton (pliante), inscriptionate specific, cu rol de a asigura
protectia si indentificarea produsului.
n cutia de carton, se introduce si prospectul medicamentului si
fisa de control.
Dependent de natura produsului, ambalajul contine si o msur
pentru administrarea granulelor (produsele multidoze).

Determinari fizico-chimice
Marimea particulelor/Granulometrie
Se raporteaz la sitele standard.
Conform FR X continutul unui recipient n prealabil cntrit se aduce
pe sita cu latura ochiului de 0,8 mm (sita IV), prevzut cu capac si
recipient, se agit usor si se cntreste din nou. Diferenta dintre
cele dou cntriri nu trebuie s depseasc 10% din masa de
granule luate n lucru.
n functie de utilizare, se impune sortarea granulelor dup anumite
dimensiuni si atunci se recurge la sitele oficializate de suplimentul
FR X din 2001.
Gama de site cu dimensiunile nominale cuprinse ntre 90 m si
1000 m este frecvent utilizata n analiza granulometric a
granulelor.
Rezistenta mecanica - se determin prin controlul friabilittii.
Determinarea se realizeaz prin agitarea granulelor n spatiul nchis
al friabilatorului, un timp determinat, urmat de controlul
granulometric prin cernere si cntrirea pulberii fine rezultate.

Proprietati reologice
Determinrile reologice ale granulelor pot fi efectuate prin procedee
simple si rapide, cum sunt:
-viteza de curgere a unei cantitti determinate de granule
printr-o plnie cu anumite dimensiuni;
-unghiul de alunecare se poate determina prin curgerea
granulatelor; dup msurarea nltimii conului format, se poate
calcula tangenta unghiului a crei valoare caracterizeaz usurinta
sau dificultatea curgerii.
-capacitatea de curgere se exprim n secunde pentru 100 g
prob.
- viteza de curgere poate fi mbunttit prin adaos de
lubrifianti.
Masa volumica a granulelor
este o proprietate fizic important a granulelor si
pulberilor care le defineste structura.
calcularea maselor volumice este posibil prin
determinarea volumului aparent si a porozittii.
Volumul aparent este important pentru repartitia
volumetric a granulelor.
Se determin prin msurarea volumului ocupat de o
mas cunoscut de granule introdus ntr-un cilindru
gradat (volumul aparent nainte de tasare).
Volumul aparent dup tasare se determin n conditii
bine stabilite, cu aparatul oficializat de suplimentul din
2001 al FR X (vezi capitolul: Pulberi.
Masa volumic a granulelor se poate determina cu:
-picnometrul cu heliu,
-porozimetrul cu mercur
-picnometrul cu pulbere.
Primele dou procedee sunt oficinale.
Porozitatea granulelor
Proprietatea granulelor de a avea pori n masa lor este
important pentru dezagregarea n prezenta apei.
Continut n umiditate
Umiditatea rezidual a granulelor influenteaz
stabilitatea substantei medicamentoase.
Pentru determinarea ei, se utilizeaz metoda
gravimetric ce prevede cntrirea probei nainte si dup
uscarea cu radiatii infrarosii.
Uniformitatea continutului
Uniformitatea masei
Uniformitatea masei dozelor eliberate din recipiente multidoz

Determinari farmaceutice
Dezagregare, dizolvare

FR X, prevede utilizarea metodei B.
Se iau n lucru 3 g granulate care se aduc ntr-un vas conic de 100 mL ce
contine 50 mL ap mentinut la 37 2 C.
Zaharurile granulate trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15 minute,
dac nu se prevede altfel.
Zaharurile granulate efervescente trebuie s se dizolve sau s se
disperseze n ap, cu efervescent, n cel mult 5 minute; vasul nu se agit
n timpul determinrii.
Granulele acoperite trebuie s se dezagrege n pepsin-solutie acid, n cel
mult o or, dac nu se prevede altfel.
Granulele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n 2 ore n
pepsin-solutie acid, dac nu se prevede altfel, si trebuie s se dezagrege
n cel mult 1 or n pancreatin-solutie alcalin, dac nu se prevede altfel.
Biofarmacie. Biodisponibilitate

Granulele - forma farmaceutic solid de uz oral obinut prin aglutinarea unei
pulberi i formarea unor aglomerri de particule, egale ca mrime i form
(granule - form intermediar n procesul de obinere al comprimatelor).
Granulele obinute pe cale umed utilizeaz un aglutinant lichid (sirop simplu,
soluie de glucoz sau derivai de celuloz, etc.), iar cele obinute prin
compactare utilizeaz, uneori, liani solizi.
Transformarea unei pulberi n granule prin intermediul unui aglutinant mrete
coeziunea particulelor, confer o mai bun solubilitate a substanei active n
lichidul gastric, cu o absorbie i biodisponibilitate crescut.
n fiecare etap a procesului de granulare se respect factorii care pot influena
principalele caliti necesare granulelor: granulometria pulberii primare, natura i
cantitatea substanelor auxiliare (diluant, liant, dezagregant), forma i mrimea
granulelor, condiiile de uscare, selectarea granulelor.
Formulri speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru
realizarea de suspensie, cu eliberare prelungit sau modificat, formulri care
respecta i condiiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente,
enterosolubile, suspensiilor, cu aciune prelungit sau controlat.
Realizate ca o form solid de prezentare i administrate pacienilor ca soluie
(granulele efervescente) sau suspensie fluid (granulele pentru suspensii
reconstituibile) se obin avantajele unei absorbii rapide cu biodisponibilitatea
substanei active la nivelul preparatelor lichide.

PELETE
granule de form sferic, cu diametrul de 0,5-1,5 mm (0,2-2 mm), cu
densitate mare, acoperite sau nu cu pelicule, destinate administrrii
interne.
sunt utilizate pentru realizarea preparatelor farmaceutice
multiparticulate, cu cedare controlat, dar ca mod de preparare, se
aseamn cu granulele.
sunt dozate n capsule gelatinoase tari sau compactate n comprimate.
sunt cunoscute si sub alte denumiri ca: minigranule, miligranule sau
sfere.

Propriettile peletelor
forma regulat sferic;
proprietti bune de curgere;
conditionare reproductibil (n capsule gelatinoase tari);
rezistent mecanic crescut;
friabilitate redus;
lipsite de pulbere fin;
suprafata neted;
usor de acoperit.

Avantaje:
continut crescut de SM ntr-un volum mic,
traversarea rapid a tractului gastrointestinal si
dependenta redus fat de absorbtia alimentelor,
obtinerea prin intermediul diferitelor tehnici, a unor
concentratii plasmatice mai constante, dup
administrarea de amestecuri de minigranule, cu
diferite viteze de cedare, de eliberare esalonat sau
continu a substantei active;
datorit mrimii mici si formei sferice - produse
ideale pentru acoperire si usor de conditionat n
recipiente, capsule, deoarece prezint foarte bune
proprietti reologice sau pot fi procesate sub form
de comprimate.
Dezavantaje:
proces tehnologic scump, lung, pentru a obtine
mrimea dorit;
echipament de productie complicat;

Peletele pot fi acoperite pentru anumite scopuri:
controlul vitezei de eliberare a substantei active,
obtinerea unei eliberri enterice;
mascarea gustului neplcut al unor substante;
mbunttirea stabilittii substantelor active;
separarea fizic a componentelor incompatibile ale
unei forme farmaceutice.
Pelete conditionate sub form
de capsule gelatinoase tari
Clasificare - criterii:
- compozitie:
peletele propriu-zise - granule sferice ce contin SM;
sfere, sferoizi: sfere de zahr sau pelete neutre care nu contin substante
active; ele se acoper ulterior cu un strat ce contine substant activ;
- modul de eliberare a substantei active:
pelete cu eliberare imediat;
pelete cu eliberare modificat:
prelungit;
sustinut.
pelete cu eliberare controlat:
n stomac: gastroadezive;
n intestin: gastrorezistente;
n colon.
Caile de administrare
Peletele sunt forme farmaceutice multiparticulate solide, destinate
administrrii pe cale oral, prin nghitire, sub form de capsule tari
sau de comprimate.
Ele pot avea o eliberare a substantei active imediat, modificat sau
controlat, la diferite nivele ale tractului gastrointestinal (stomac,
intestin, colon).

Formularea peletelor
Pentru formularea si fabricarea peletelor, se
utilizeaz:
substante medicamentoase;
substante auxiliare;
materiale si recipiente de conditionare-ambalare.
Substante medicamentoase

Peletele contin diferite substante active, din variate grupe terapeutice ca:
hormoni: medroxiprogesteron; estradiol;
corticosteroizi: triamcinolon acetonid, prednisolon;
diuretice: hidroclorotiazida;
prostaglandine;
aminoacizi;
antiinflamatoare: indometacin, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam;
analgezice antipiretice: propifenazon, paracetamol;
chimioterapice: trimetoprim, sulfamide . sulfametizol,
analeptice cardiorespiratorii: teofilin, pentoxifilin;
sedative: fenobarbital, amobarbital;
vitamine: B2, A, B1, B6, nicotinamida;
antitusive: dextrometorfan;
tranchilizante: benzodiazepine (carbamazepina, diazepam,
betablocante (cardioinhibitori): propranolol, metoprolol;
antidiabetice: tolbutamida, insulina;
vasoconstrictoare: fenilefrina;
fluidizante ale secretiilor bronhice: ambroxol;
hipolipemiante: fenofibrat;
Substante auxiliare
n functie de tipul peletelelor, de modul de eliberare a
substantei active, se folosesc diferiti excipienti pentru a
forma matrita: celuloza microcristalin
(CMC),hidroxietilceluloza (HEC), hidroxipropilceluloza
(HPC), hidroxipropilmetilceluloza E50 (HPMC),
polividona (PVP), gelatina, PEG-uri, pectine,
carrageenani, lipide, gliceride, parafin, parafin lichid,
lecitin, derivati de colagen, manitol, acid stearic, alcool
stearilic, uleiuri hidrogenate.
Se pot utiliza si surfactanti cu rolul de:
mrire a umectrii;
crestere a solubilittii substantelor active.
Agenti de acoperire: enterosolubili si gastrosolubili.
Materiale si recipiente de conditionare-
ambalare
Peletele sunt forme unidoz, multiparticulate,
care se dozeaz fie n capsule operculate tari,
fie sunt compactate n comprimate.
Acestea se conditioneaz n:
recipiente de sticl incolor sau colorate n brun, care se
nchid cu dop metalic sau din plastomer prin nsurubare;
recipiente din plastomer opac, care se nchid cu dop tot din
plastomer;
folii termoformate prin tehnica blister, cu materiale rigide;
fsii, din materiale flexibile, cu laminate din hrtie, plastomer,
celuloz, (asemanator cu capsulele).
Produsele sunt apoi ambalate n
cutii de carton inscriptionate specific;
plicuri (sasete) termosudate.
Procedeele de obtinere a peletelor:
1. extrudare si sferonizare;
2. acoperirea cristalelor de substante
medicamentoase sau a unor nuclee inerte (engl.
beads = sfere) cu pulberi inerte sau substante
medicamentoase micronizate;
3. acoperirea nucleelor inerte cu solutii/suspensii de
substante medicamentoase aerosolizate;
4. rcirea unei dispersii aerosolizate a topiturii unei
mase lipofile (engl. spray congealing)
5. criopeletizarea
6. termoextrudare;
1. Peletizarea prin extrudare -
sferonizare
2. Extrudarea este procesul de
transformare a unei mase vrtoase
(plastice), continnd particule solide
aglomerate cu un fluid (sau a unei
mase topite), ntr-un produs uniform
ca mas si densitate, fortnd-o s
treac printr-un orificiu sau o matrit n
conditii controlate.
3. Prin fragmentare si sferonizare,
rezult pelete de form sferic,
uniforme ca mrime.
4. Cnd masa de extrudat se obtine prin
aglomerarea pulberii cu un lichid,
procesul se numeste lioextrudare, iar
cnd masa de extrudat se obtine prin
topire, se numeste termoextrudare.
Obtinerea peletelor la un compactor
cu valturi prin extrudere si
sferonizare 1. compactor cu valturi;
2. rotunjirea fragmentelor
Formularea peletelor ptr. procesul de extrudare-sferonizare
Factorii care influenteaz calitatea peletelor sunt:
propriettile componentelor (amestecul de substante active si
auxiliare),
cantitatea de lichid de aglutinare,
aparatura si procesul de preparare.

Propriettile componentelor - importante n tehnica extrudrii
si sferonizrii sunt:
mrimea si forma particulelor;
capacitatea de umectare a amestecului pulverulent;
solubilitate redus n lichidul de aglutinare;
capacitate de retinere a umidittii
proprietti de curgere;
rezistent adecvat extrudatului.

O formulare optim pentru un amestec prelucrat prin extrudare -
sferonizare contine:
substant activ 50-90%
excipienti 5-90% cu rol n extrudare:
celuloz microcristalin
caolin, bentonit
aglutinanti:
polivinilpirolidona
hidroxipropilmeticeluloza
carboximetilceluloz sodic
lichide:
ap
solventi: alcool
Dintre excipienti celuloza microcristalin - rol esential
in operatia de extrudare.
Proportia de celuloz microcristalin poate fi redus dac se
asociaz monostearatul de gliceril.
Bentonita si caolinul n proportie de 5-10%
mbunttesc procesul de extrudare a amestecurilor cu
un continut crescut de substant medicamentoas.
Cantitatea de lichid necesar obtinerii unor pelete
sferice si uniforme variaz n functie de natura si
proportiile componentelor si a dispozitivului de
preparare.

Echipament de extrudare
Extruzia - sferonizarea este un proces tehnologic cu etape multiple,
care necesit un numr de operatii si echipamente de productie, dar
principale sunt extruderele si sferonizatoarele.
Se mai numesc prese de extrudat; au fost si sunt utilizate n
granularea umed conventional.
La o pres de extrudat intereseaz:
modul de alimentare,
sistemul de transport al materialului si
matrita/sita.

n functie de modul de alimentare, exist trei tipuri:
I. extrudere cu surub care pot avea matrita dispus axial sau
radial, surubul este cel care asigur alimentarea cu material;
II. extrudere cu alimentare prin gravitatie, care sunt cu cilindrii
rotativi sau cu cilindri rotativi si roti dintate;
III. extrudere prealimentate extruderul cu piston.
I. Extrudere cu surub

I. prezint trei zone definite prin operatia mecanic care are loc
la fiecare nivel: alimentare, comprimare, extrudare.
II. Zona de alimentare este prevzut cu o plnie prin care
materialul este introdus n corpul presei, unde este preluat
de surubul melcat si transportat n zona de comprimare unde
are loc compactarea particulelor si eliminarea aerului.
III. Materialul mpins de surub ajunge n zona de presiune nalt,
cnd este fortat s treac prin orificiile matritei.
IV. Iesirea extrudatului are loc n aceeasi directie cu miscarea
surubului (iesire axial).
Tipurile de aparate pentru extrudare A. extrudoare
alimentate cu melc (tip axial si radial); B. extrudere
alimentate prin gravitatie (cu cilindrii rotativi si prin
angrenaj, cu roti dintate)
Procesul de preparare a peletelor presupune
urmtoarele etape:
cernerea materiei prime;
cntrirea;
amestecarea pulberilor;
umectarea;
extrudarea;
sferonizarea;
uscarea peletelor;
cernerea;
acoperirea.
Extrudorul const dintr-un malaxor cu elice de
tip radial, avnd o camer n care pulberea este
amestecat cu un liant, apoi masa umed este
fortat treptat s traverseze prin orificiile unei
site, formnd fire de granulat umede.
Schema procesului de fabricare a peletelor prin metoda de extrudare si
sferonizare
1. containere cu substante; 2. cernere; 3. cntrire; 4. amestecare si
umectare; 5. extrudare; 6. sferonizare; 7. pomp
II. Extruder cu cilindri rotativi
Principiul de functionare este reprezentat de miscarea n sens
contrar a doi cilindri paraleli asezati orizontal, iar alimentarea se
realizeaz prin gravitatie, din plnia plasat deasupra cilindrilor.
Avantajele dispozitivului sunt:
se pot modula propriettile peletelor: densitatea,
rezistenta mecanic, mrimea;
presiunea se exercit doar asupra unor portiuni mici de
material si astfel se evit nclzirea si variatia continutului
n umiditate dintre mas si extrudat;
randamentul este de 100-150 kg/h.
Dezavantajele sunt legate de cilindrul de granulare a crui
constructie este costisitoare, iar curtarea dificil.
III. Extruder cu piston
n industria farmaceutic, se apeleaz la extruderul cu piston numai n
situatii speciale cnd extrudatul trebuie realizat n conditii controlate de
temperatur, dimensiuni si greutate.
este format din:
corpul extruderului de form cilindric plasat ntr-un tunel termostatat;
matritele care se ataseaz la extremitatea cilindrului au perforatiile de
dimensiuni diferite (ca diametru si lungime)
pistonul este actionat hidraulic;
cutitul aparatului este montat pe o roat volant si sectioneaz
extrudatul iesit din matrit
lungimea fragmentelor extrudate depinde de viteza cu care este
actionat cutitul si de viteza de deplasare a pistonului.
Reprezentarea schematic a unui extruder
cu piston: 1. alimentare; 2. placa matritei; 3.
miscarea pistonului
Echipament de sferonizare (sferonizatoare)
Sunt aparatele care dau forma sferic fragmentelor
cilindrice extrudate.
Sferonizatorul are form cilindric, peretele cilindrului
este fix, iar baza este un disc orizontal care se roteste
cu o anumit vitez.
Prtile componente ale unui sferonizator standard
sunt:
corpul sferonizatorului de form cilindrica, care este stationar
(3);
rotorul actionat de motor are ca parte activ discul (placa de
frecare) plasat la baza cilindrului (12);
sistem mobil de sicane montat n interiorul cilindrului;
plnie de alimentare n partea superioar a cilindrului (4);
valvele prin care se evacueaz produsul finit (6);
manta de nclzire/rcire fixat pe peretele cilindrului (2);
dispozitiv automat de curtare a plcii de frecare.
Schema si prtile componente ale unui sferonizator standard
1. placa de frecare; 2. manta dubla; 3. corpul cilindric al sferonizatorului;
4. palnie de alimentare; 5. ansamblu de opritoare mobile; 6. valva de
descarcare; 8. produs; 9. distantier;10. razuitor; 11. descarcare produse fine;
12. ax rotativ;13. curea de transmisie.