Testul de Dizolvare

Cuprins
INTRODUCERE...........................................................................................3
I. PARTEA GENERALĂ...........................................................................5
1. DIZOLVAREA ŞI VITEZA DE DIZOLVARE..................................................6
1.1. Scurt istoric.....................................................................................................................6
1.2. Definiţii............................................................................................................................7
1.3. Solubilitatea solidelor în lichide....................................................................................9
1.4. Factori ce influenţează solubilitatea solidelor în lichide.............................................9
2. METODE DE DIZOLVARE OFICINALE.....................................................14
2.1. Aparatul cu coşuleţ rotativ (aparatul nr. 1)...............................................................14
2.2. Aparatul cu paletă rotativă (aparatul nr. 2)..............................................................17
2.3. Celula în flux continuu (aparatul nr. 3).....................................................................19
2.4. Ansamblul cu disc rotativ............................................................................................23
2.5. Metoda celulei...............................................................................................................24
2.6. Aparatul cu cilindru rotativ........................................................................................26
2.7. Aparatul cu tub oscilant..............................................................................................27
2.8. Sistemul de susţinere oscilant......................................................................................29
3. EXEMPLE DE MEDII DE DIZOLVARE FOLOSITE....................................33
4. ALEGEREA MEDIULUI ŞI A CONDIŢIILOR DE DIZOLVARE.....................37
4.1. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru produsele cu cedare
imediată (IR)................................................................................................................................37
modificată (MR)...........................................................................................................................40
4.3. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru alte forme farmaceutice...40
4.4. Alegerea aparaturii......................................................................................................42
5. IMPORTANŢA ACTUALĂ A TESTELOR DE DIZOLVARE.........................44
6. PERSPECTIVE DE VIITOR PRIVIND UTILIZAREA TESTELOR DE
DIZOLVARE.....................................................................................................49
II. PARTEA SPECIALĂ.......................................................................... 53
II. STUDIUL DIZOLVĂRII IN VITRO A FENOFIBRATULUI ÎN CONDIŢII
DIFERITE.........................................................................................................54
1. INTRODUCERE.........................................................................................54
2. MATERIALE ŞI METODE......................................................................... 55
2.1. Materiale.......................................................................................................................55
1
2.2. Aparatură......................................................................................................................55
2.3. Determinarea solubilităţii fenofibratului...................................................................55
2.4. Studiul de dizolvare......................................................................................................55
2.5. Evaluarea similarităţii profilurilor de dizolvare.......................................................56
3. REZULTATE ŞI DISCUŢII.........................................................................56
3.1. Rezultatele obţinute la determinarea solubilităţii fenofibratului............................56
3.2. Rezultatele obţinute la dizolvarea produsului inovator în diferite medii de
dizolvare.......................................................................................................................................57
3.3. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din două formulări de capsule
realizate utilizând fenofibrat de la producători diferiţi...........................................................58
3.4. Compararea profilurilor de dizolvare în medii diferite...........................................61
3.4.1. Rezultatele obţinute la dizolvarea în soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.007M. . .61
4. CONCLUZII..............................................................................................65
CONCLUZII FINALE..............................................................................67
REFERINŢE..............................................................................................69
2
INTRODUCERE
Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic în evaluarea calităţii produsului
medicamentos, pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo sau în unele cazuri ca şi semnal al
bioechivalenţei/bioinechivalenţei. În dezvoltarea formulării medicamentelor, este folosit pentru
selectarea formulării, optimizării stabilităţii şi parametrilor fizici ai procesului, cunoaşterea
influenţei proprietăţilor fizice ale substanţei active, iar în faza de comercializare a produsului, în
controlul calităţii pentru verificarea reproductibilităţii cedării in vitro a seriilor lansate pe piaţă.
Sunt testate atât formele farmaceutice cu eliberare imediată: comprimate, tablete, capsule
cât şi cele cu eliberare controlată, sau sistemele transdermice, gume de mestecat, tablete
masticabile, supozitoare.
Pentru realizare testelor de dizolvare se folosesc aparate diferite, medii de dizolvare
diverse şi condiţii de dizolvare diferite. În ultimii ani s-au realizat foarte multe studii pe această
temă privind identificarea condiţiilor optime de dizolvare şi găsirii unor medii biorelevante. Mai
mult, au fost inventate şi introduse în practică aparate de dizolvare noi sau aparatura cunoscută a
suferit diferite modificări/adaptări pentru formele farmaceutice speciale (sisteme transdermice).
Lucrarea este structurată în două părţi, o parte teoretică şi cealaltă practică. Partea teoretică
a lucrării de faţă îşi propune realizarea unei sinteze privind aparatura şi mediile care poate fi
folosite la realizarea studiilor de dizolvare la ora actuală. Tot în partea generală se prezintă şi
utilitatea actuală a testelor de dizolvare şi câteva perspective de viitor privind utilitatea testelor
de dizolvare.
Partea teoretică cuprinde şase capitole, fiecare fiind subîmpărţit la rândul său în mai multe
subcapitole. Lucrarea începe cu prezentarea aspectelor teoretice privind dizolvarea, viteza de
dizolvare şi care sunt factorii ce o influenţează. În cel de-al doilea capitol se prezintă aparatura
de dizolvare oficinală în Farmacopeea Română ed. a X-a şi alte farmacopei de circulaţie
internaţională Farmacopeea Europeană ed. a V-a, Farmacopeea Americană ediţia 27 şi
Farmacopeea Japoneză ed. a XIV-a.
3
Al treilea capitol aduce în discuţie câteva exemple de medii de dizolvare folosite în
practică, printre care şi mediul de dizolvare patentat pentru fenofibrat. Tot aici sunt aduse în
discuţie aspecte teoretice privind modul în care se alege mediul de dizolvare şi condiţiile de
dizolvare în funcţie de forma farmaceutică şi de substanţă. În penultimul capitol se prezintă
importanţa actuală a testelor de dizolvare iar în ultimul capitol sunt prezentate perspectivele de
viitor privind utilizarea testelor de dizolvare văzute de diferiţi cercetători şi autorităţi.
Partea specială prezintă rezultatele obţinute la studiul dizolvării in vitro al fenofibratului,
substanţă foarte greu solubilă în apă, în diferite medii de dizolvare. Obiectivul acestui studiu
experimental a fost compararea profilului de dizolvare a două formulări de capsule cu fenofibrat
(care conţin substanţă medicamentoasă micronizată de la producători diferiţi), cu produsul
inovator în soluţii de laurilsulfar de sodiu de diferite concentraţii.
4
I. PARTEA GENERALĂ
5
1. DIZOLVAREA ŞI VITEZA DE DIZOLVARE
1.1. Scurt istoric

Primele referinţe despre dizolvare pot fi găsite în articolul „Rata de dizolvare a
substanţelor solide în propria lor soluţie” redactat de Noyes şi Whitney în 1897. Ei susţin că rata
de dizolvare a substanţelor solide este determinată de difuzia unui film foarte subţire de soluţie
suprasaturată, ce se formează instantaneu în jurul particulei solide [ 1]. Au dezvoltat o formulă
matematică corelând rata de dizolvare şi gradientul de solubilitate al solidului. Cele mai moderne
expresii ale fenomenului de dizolvare iau în considerare această teorie de bază. Munca lui Noyes
şi Whitney, împreună cu studiile ce au urmat în prima parte a secolului XX, au fost bazate în
primul rând pe aspectele fizico-chimice ale dizolvării. Cele mai importante investigaţii ce merită
recunoscute sunt cele ale lui Nerst şi Brunner în 1904 pentru aplicaţia legii lui Fick, ecuaţia
Noyes-Whitney şi Hixon şi Cromwell în 1931 pentru găsirea faimoasei legi a rădăcinii pătrate.
În anii 1950 investigaţiile au luat o altă întorsătură, de la influenţa proprietăţilor fizico-
chimice asupra dizolvării spre examinarea efectelor date de activitatea biologică a formei
farmaceutice. În 1951, Edwards susţine că datorită solubilităţii scăzute, activitatea analgezică a
tabletelor de aspirină poate fi controlată sau modificată prin rata de dizolvare în tractul gastro-
intestinal; totuşi nu a putut-o dovedi cu ajutorul datelor de biodisponibilitate obţinute. În 1960
Levy şi Hayes au concluzionat că iritaţia locală şi rata de absorbţie a acidului acetilsalicilic sunt
o funcţie a ratei de dizolvare ale acestei forme farmaceutice în particular. 1961 Levy corelează
ratele de dizolvare şi absorbţie ale mai multor forme farmaceutice de acid acetilsalicilic şi
dovedeşte că ipoteza lui Edward a fost corectă. O dată cu aceste descoperiri, atât investigaţiile
din sfera industriei cât şi cele din sfera academică au reevaluat complexitatea testelor de
dizolvare. La sfârşitul anilor 1960 dizolvarea a câştigat statut, iar testul de dizolvare a apărut în
farmacopeea USA, necesar pentru mai multe forme farmaceutice.
Fenomenul dizolvării este departe de a fi perfect înţeles. În ciuda marelui succes prezentat
de studiile de corelare in vitro-in vivo, testul de dizolvare nu poate prezice eficacitatea
terapeutică. Dizolvarea poate fi cel mai bine descrisă ca test al controlului de calitate, ce dă
informaţii despre disponibilitatea biologică a produsului. În plus precizia şi acurateţea procedurii
ţine de mai mulţi parametri şi de un control operaţional riguros. Aceşti factori fac ca testul de
dizolvare să fie mai mult decât o măsurătoare de rutină [2].
6
1.2. Definiţii
Dizolvarea este definită ca o operaţie fizică care constă în divizarea substanţei la starea
moleculară şi transferul ei (difuzia) într-un solvent; ea depinde de solubilitatea substanţei şi
conduce la o fază unică, omogenă, numită soluţie [3].
Când o substanţă se dizolvă într-un solvent, procesul dizolvării poate fi considerat că se
produce prin reaşezarea moleculelor solutului, dintr-un mediu în care este înconjurat de alte
molecule identice cu care formează atracţii intermoleculare solut-solut, într-un spaţiu liber al
unui solvent în care este înconjurat de molecule de alt fel, cu care poate interacţiona într-o
anumită măsură. Desprinderea de molecule ale solutului are loc până se realizează un echilibru
cu cele care se redepun pe el. Soluţia care se obţine se numeşte saturată la temperatura
respectivă, iar cantitatea de solut care s-a dizolvat în acest solvent se numeşte solubilitatea sa [4].
Viteza de dizolvare a unei substanţe medicamentoase solide este definită prin cantitatea
care intră în soluţie în unitatea de timp, în condiţii standardizate de interfaţă solid-lichid,
temperatură şi compoziţie a solventului. În biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care
substanţa medicamentoasă se dizolvă din produsul medicamentos, sau din părţi ale acestuia în
timpul testării [5].
În tehnologia farmaceutică se disting două tipuri de dizolvare:
 dizolvarea simplă sau completă, totală
 dizolvarea extractivă sau parţială, numită şi extracţie, care lasă un reziduu. Aceasta este
utilizată pentru extracţia principiilor active din produsele vegetale sau animale [Error: Reference
source not found].
Dizolvarea unei substanţe solide corespunde la scară macroscopică cu dezorganizarea
structurii ordonate a reţelei cristaline sub acţiunea solventului. Particulele încep să pătrundă în
solvent şi dacă procesul continuă în timp, ele difuzează de la suprafaţa solidului în interiorul
soluţiei. Dizolvarea este un fenomen de suprafaţă. Viteza de trecere în soluţie a substanţelor cu
particulele de dimensiuni de peste 10μm. este direct proporţională cu suprafaţa particulelor. La
particulele cu dimensiuni mai reduse, viteza poate fi mai mare.
Zona de interferenţă particulă-solvent prezintă o importanţă specială deoarece la acest
nivel moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzează în lichid. Trecerea în soluţie depinde
însă şi de cantitatea de substanţă care s-a dizolvat, astfel că viteza de dizolvare scade pe măsură
ce concentraţia creşte. Deşi există o dependenţă între solubilitate şi viteza de dizolvare, nu
întotdeauna o solubilitate mare este însoţită şi de o viteză de dizolvare mare. (ex. clorhidratul de
papaverină este solubil în 25p apă, soluţia se obţine după un timp apreciabil şi sub agitare) [ 6].
În determinarea vitezei de dizolvare a unei forme farmaceutice solide în condiţii standard
trebuie să se ia în calcul şi caracteristicile formei farmaceutice, uşurinţa de umectare, uşurinţa de
7
penetrare a solventului, procesul de înghiţire, dezintegrarea şi dezagregarea formei. Wagner
propune o schemă ce descrie procesele implicate în dizolvarea formelor farmaceutice solide
[Error: Reference source not found].
Fig.1.1. Schema procesului de dizolvare a unei forme farmaceutice solide
Când o substanţă se dizolvă într-un lichid, procesul dizolvării poate fi considerat că se

produce prin reaşezarea moleculelor solutului, dintr-un mediu în care este înconjurat de alte
molecule identice între care se formează atracţii intermoleculare solut-solut, într-un spaţiu liber
al unui solvent, în care este înconjurat de molecule de alt fel ale lichidului, între care de
asemenea există atracţii solvent-solvent, cu ale cărui molecule poate interacţiona într-o anumită
măsură (interacţiuni solut-solvent). Desprinderea de moleculele solutului are loc până la
realizarea echilibrului cu moleculele ce se redepun pe el. Soluţia care se obţine se numeşte
saturată la temperatura respectivă şi cantitatea de solut ce s-a dizolvat în acel solvent se numeşte
solubilitatea sa.
Solubilitatea se poate exprima în diferite moduri:
- procentaj în masă (٪) grame de substanţă în 100 g de soluţie
- procentaj în volum (٪ în volum) mililitri substanţă în 100 ml de soluţie
- procentaj masă-volum (٪ m/v) grame de substanţă în 100 ml de soluţie
- concentraţie molară (M) 1 mol de substanţă în 1000 ml de soluţie
- concentraţie molală 1 mol de substanţă în 1000 g de soluţie
- concentraţie normală (N) 1 echivalent-gram de substanţă în 1000 ml de soluţie
- termeni aproximativi (ex. uşor solubil, de la 1-10 părţi solvent pentru a dizolva o
parte substanţă FRX).
8
Pentru ca procesul de dizolvare să se manifeste spontan, adică să se realizeze
solubilizarea substanţei într-un solvent, variaţia energiei libere care însoţeşte procesul, numită şi
energie sau entalpie liberă Gibbs, trebuie să fie negativă. Această schimbare este definită de
ecuaţia generală a termodinamicii care redă bilanţul energetic al solubilitaţii:
δG=δH- T*δS
- δG este variaţia energiei libere
- δH este variaţia căldurii de dizolvare şi reprezintă cantitatea de căldură absorbită
sau degajată pe măsură ce sistemul îşi schimbă starea sa termodinamică, deci o dată cu
dizolvarea ce are loc
- T este temperatura termodinamică în grade Kelvin
- δS este variaţia entropiei, care este o măsură a gradului de dezordine în sistem,
variaţia entropiei este pozitivă în procesul de dizolvare.
1.3. Solubilitatea solidelor în lichide

Soluţiile de solide în lichide sunt cele mai utilizate în practica farmaceutică.
Determinarea solubilităţii unui solid într-un lichid trebuie să ducă la obţinerea unei soluţii
saturate fie prin agitarea unui exces de pulbere cu solventul, câteva ore la temperatura necesară
până la echilibru, fie prin încălzirea solventului cu un exces de substanţă medicamentoasă după
care se lasă amestecul să se răcească la temperatura dorită. Se vor lua următoarele precauţii:
solutul şi solventul să fie puri, să se obţină o soluţie saturată înainte de dozare, metoda de
prelevare a probei din soluţia saturată să fie corespunzătoare, metoda de analiză să fie
corespunzătoare, temperatura să fie precis controlată. Prelevarea probei se face după filtrare la
temperatura de determinare a solubilităţii, prin membrana filtrantă, evitând pierderea produsului
volatil. Dozarea se face prin titrare volumetrică, metode spectrofotometrice în U.V.,
cromatografice [Error: Reference source not found].
1.4. Factori ce influenţează solubilitatea solidelor în lichide

 Temperatura:
Solubilitatea substanţelor este influenţată de temperatură, cifrele sau indicaţiile din
Farmacopeea Română ediţia a X-a corespund solubilităţii la 20°C.
Majoritatea substanţelor farmaceutice solide prezintă o căldură de dizolvare pozitivă,
deci solubilitatea lor creşte cu temperatura, dar există şi substanţe solide ce prezintă căldură de
dizolvare negativă (ex. hidroxid de calciu, metilceluloză, glicerofosfat de calciu, citrat de calciu).
Ridicarea temperaturii este contraindicată pentru produsele volatile (ex. soluţii de uleiuri
eterice), sau termolabile (ex. bicarbonat de sodiu).
9
Există şi excepţii de substanţe la care solubilitatea este aproape independentă de
temperatură (clorura de sodiu) [Error: Reference source not found].
 Structura moleculară a solutului:
Natura solutului şi a solventului este esenţială pentru solubilitatea solidului în lichid.
Modificări în structura sa chimică determină un efect însemnat asupra solubilităţii. Introducerea
unei grupări hidrofile, un oxidril, determină o creştere de 100 de ori a solubilităţii la fenol faţă
de benzen.
Transformarea unui acid slab în sarea sa sodică determină o disociere ionică la dizolvarea
în apă, interacţiunea solut-solvent creşte marcant, iar solubilitatea creşte de asemenea ex. (acidul
salicilic 1:550 şi sarea sa sodică 1:1).
Modificarea solubilităţii în apă a unei substanţe medicamentoase prin esterificare poate
duce la:
- creşterea solubilităţii (hemisuccinat de hidrocortizonă sau hemisuccinat de
cloramfenicol).
- scăderea solubilităţii, folosită în scopuri diferite: mascarea gustului neplăcut al unor
substanţe medicamentoase (palmitat de cloramfenicol faţă de cloramfenicol bază), protejarea
substanţei împotriva degradării în stomac (propionat de eritromicină), creşterea absorbţiei
gastrointestinale (propionat de eritromicină faţă de eritromicină).
 Natura solventului:
Solvenţii polari (ex. etanol, propanol, acid acetic, acid formic, apă) dizolvă substanţe
polare, iar cei nepolari (benzen, cloroform, hexan, toluen, dietileter) substanţe nepolare. Uneori
se folosesc amestecuri de solvenţi pentru a obţine soluţii apoase cu un conţinut de solut mai
ridicat faţă de solubilitatea sa în apă. În acest scop se folosesc cosolvenţi ca alcoolul etilic sau
propilenglicolul, care sunt miscibili cu apa şi care acţionează ca solvenţi mai buni pentru solutul
respectiv (ex. solubilitatea metronidazolului 0.1 g% creşte la 0.5 g% la utilizarea de cosolvenţi)
[7].
Când testul de dizolvare se foloseşte pentru a prevedea comportamentul in vivo este
necesar ca testul in vitro să simuleze cât mai bine condiţiile in vivo, astfel că se folosesc două
medii de dizolvare ce simulează lichidului gastrointestinal a jeun şi cel după mâncare. Aceste
medii au fost folosite pentru a observa solubilitatea şi caracteristicile diferitelor clase printre care
şi cele puţin solubile, lipofile, pentru a prevedea absorbţia lor in vivo. Folosirea acestor medii are
un important impact asupra studiilor farmacocinetice, asupra formulării medicamentelor şi a
interacţiunii medicament-aliment.
10
Mediul de dizolvare folosit pentru a simula condiţiile a jeun este format din :
Sodium taurocholate 3Mm
Lecithin 0.75Mm
Natrii hidroxidum 0.174g.
Natrii phosphas acidum 1.977g.
Natrii chloridum 3.093g.
Aqua distilata 500ml [Error: Reference source not found].
Mediul de dizolvare folosit pentru a simula condiţiile postprandiale este format din:
Sodium taurocholate 15Mm
Lecithin 3.75Mm
Natrii hidroxidum 4.04g.
Acidum aceticum glacial 8.65g.
Natrii chloridum 11.874g.
Aqua distilata 1000ml [8].
Un studiu desfăşurat în SUA ce compară fluidul intestinal TS (fără conţinut de pepsină)

folosit în USP 27th edition şi mediul fosfatat la pH de 6.8, folosit în Farmacopeea Internaţională
arată că ambele pot fi folosite, dând aceleaşi rezultate. Singurul factor ce le diferenţiază este
procentul de sodiu şi de potasiu, iar studiul dovedeşte că cei doi ioni pot fi schimbaţi unul cu
celălalt, rata de dizolvare fiind aceeaşi. În cazurile în care se cunoaşte faptul că dizolvarea unei
substanţe este influenţată de unul dintre cationi, atunci aceştia nu se pot interschimba [ 9].
 Proprietăţile cristalului. Polimorfismul. Solvatarea:
Valoarea termenului δH solut-solut pentru aprecierea valorii δH în dizolvare este
determinată de tăria interacţiunilor intermoleculare sau ionice în reţeaua cristalină. Aceste
interacţiuni depind de poziţiile şi orientările relative ale moleculelor sau ionilor în cristal. Dacă
condiţiile de cristalizare se schimbă unele substanţe produc cristale în care moleculele
constituente sunt aliniate diferit una faţă de alta în reţeaua cristalină. Aceste forme cristaline
diferite ale aceleaşi substanţe se numesc polimorfi şi ele posedă energii de reţea diferite, iar
această diferenţă este reflectată de modificări în alte proprietăţi. Spre exemplu forma polimorfă
cu energia liberă cea mai mică va fi cea mai stabilă şi va avea cel mai ridicat punct de topire.
Alte forme mai puţin stabile, metastabile, au tendinţa de a se transforma în cea mai stabilă formă
cu viteze ce depind de diferenţa de energie între formele metastabile şi cea stabilă.
Influenţa polimorfismului asupra solubilităţii este importantă din punct de vedere
farmaceutic deoarece constituie un mijloc de creştere a solubilităţii şi a vitezei de dizolvare a
11
unui material cristalin, prin folosirea unui polimorf metastabil. Deşi polimorfii mai solubili sunt
metastabili şi se vor transforma în forma stabilă, viteza acestei conversii este destul de mică,
încât şi forma metastabilă poate fi considerată stabilă din punct de vedere farmaceutic. Gradul de
conversie va fi urmărit în timpul stocării pentru asigurarea eficienţei ce nu s-a modificat
semnificativ. Conversia metastabil-stabil a polimorfilor poate determina în suspensii o creştere a
cristalelor. Absenţa unei structuri cristaline cunoscută ca formă amorfă a unei pulberi, poate
conduce la o creştere a solubilităţii substanţei medicamentoase comparativ cu forma sa cristalină
(ex. novobiocină).
În cazul în care la cristalizare în reţeaua cristalină a materialului se încorporează
molecule de solvent, solidul care a rezultat se numeşte solvat, iar fenomenul solvatare. Dacă
solventul este apa, fenomenul conduce la formarea de hidraţi. Modificarea structurii cristaline
care însoţeşte solvatarea influenţează plus sau minus solutul, încât solubilitatea unui cristal
solvatat sau nesolvatat diferă. Dacă moleculele de solvatare sunt de apă, se formează un hidrat,
iar interacţiunea dintre substanţă şi apă ce apare în faza cristalină reduce cantitatea de energie
care se eliberează când hidratul se dizolvă în apă. În consecinţă cristalele hidratate tind să
manifeste o solubilitate în apă mai mică decât formele lor nehidratate. Această scădere în
solubilitate poate duce la precipitarea substanţei medicamentoase din soluţie (ex. citrat de
magneziu, glucoceptat de calciu).
 Mărimea şi forma particulelor solidului:
Particulele mai mici se dizolvă mai repede deoarece au suprafaţa mai mare şi conferă un
contact mai intim cu solventul. În general, solubilitatea unor substanţe poate creşte cu 10 %, dar
numai la particulele cu dimensiuni submicronice.
Solubilitatea este influenţată în anumită măsură atât de mărimea cât şi de forma
particulelor. Substanţele solide, fin pulverizate (dimensiuni de ordinul micronilor), au o
solubilitate mai mare decât cristalele mari.
În cazul dizolvării particulelor cristaline de mărime şi formă identică pot exista diferenţe
de solubilitate dependent de configuraţia şi tipul de aranjament în cristal [Error: Reference
source not found].
 Influenţa pH-ului mediului:
Prin scăderea pH-ului soluţiei ce conţine un acid slab sau sarea unui acid slab, proporţia
moleculelor neionizate creşte, ceea ce duce la scăderea solubilităţii.
În cazul soluţiilor bazelor slabe sau a sărurilor lor, o creştere a pH-ului va favoriza
precipitarea (incompatibilitate chimică întâlnită la medicamentele lichide) [Error: Reference
source not found].
12
Unele substanţe sunt solubile în mediu mai mult sau mai puţin alcalin (ex. acid
acetilsalicilic, teofilină, teobromină, sulfamide, barbiturice), altele sunt mai solubile în mediu
acid (ex. alcaloizi, fosfat tricalcic). Compuşii care nu reacţionează nici cu acizii, nici cu bazele
sunt influenţaţi foarte puţin sau deloc, la dizolvarea lor, de variaţiile de pH.
 Raportul dintre cantitatea de substanţă dizolvată şi dizolvant:
De acest raport trebuie să se ţină seama în practica preparării soluţiilor. În condiţiile
fizice date, un dizolvant nu se încarcă decât cu o cantitate limitată de substanţă dizolvată [ 10].
***
Dizolvarea este operaţia prin care se dispersează omogen până la dimensiuni moleculare,
una sau mai multe substanţe într-un solvent. Moleculele substanţei care se dizolvă se desprind
din masa solidă şi difuzează printre moleculele solventului [ 11]. Desprinderea de moleculele
solutului are loc până la realizarea echilibrului cu moleculele ce se redepun pe el. Soluţia care se
obţine se numeşte saturată la temperatura respectivă şi cantitatea de solut ce s-a dizolvat în acel
solvent se numeşte solubilitatea sa.
Factorii ce influenţează solubilitatea sunt numeroşi, iar printre ei se numără: temperatura,
pH-ul, structura solutului, natura solventului.
13
2. METODE DE DIZOLVARE OFICINALE
2.1. Aparatul cu coşuleţ rotativ (aparatul nr. 1)

Descrierea aparatului:
Este format dintr-un vas cilindric de sticlă borosilicată sau dintr-un material transparent, cu
fundul semisferic şi o capacitate nominală de 1000ml. şi un capac fixat deasupra pentru a încetini
procesul de evaporare, care e prevăzut cu un orificiu central pentru axul paletei rotitoare şi alte
orificii pentru termometru şi pentru prelevarea probele de lichid. Dispozitivul de amestecare este
constituit dintr-o tijă metalică verticală prevăzută la partea inferioară cu un coşuleţ de formă
cilindrică, cu dimensiunile prevăzute în fig.2.1., confecţionat din două părţi din oţel inoxidabil:
partea superioară formată dintr-o placă prevăzută cu un orificiu de 2mm., sudată de tija
agitatorului şi trei clame cu arcuri sau alte dispozitive corespunzătoare ce permit scoaterea părţii
inferioare a coşuleţului, acestea fiind utilizate pentru introducerea preparatului şi pentru
susţinerea părţii inferioare a coşuleţului, ce este concentrică cu axul tijei [ 12].
Se comercializează două tipuri de agitatoare, unul este dotat cu un inel de prindere a
coşuleţului rotativ, celălalt are trei clame de oţel. Într-un studiu făcut în Wilmington SUA ce
compara cele două agitatoare, s-a demonstrat că ambele se pot folosi, dau aceleaşi rezultate,
totuşi agitatorul prevăzut cu clame poate disturba fluidul din veselă, clamele se pot slăbi cu
timpul şi coşuleţul nu va mai fi bine ataşat pe ax, crescând incidenţa tulburării fluidului. Modelul
cu inel nu este oficinal, deşi este mai uşor de utilizat dacă se foloseşte un braţ acţionat automat,
acesta putând elibera coşuleţul mai uşor de pe inelul metalic [13].
Partea inferioară a coşuleţului este de formă cilindrică, constituită dintr-o sită metalică
din sârmă din oţel inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 381μm., dacă nu se prevede altfel.
Coşuleţul poate fi îmbrăcat cu un strat de aur când se foloseşte în testele ce folosesc ca mediu de
dizolvare acidul diluat. Tija se plasează în centrul vasului, astfel încât distanţa dintre coşuleţ şi
fundul vasului să fie de 25±2mm. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a
aparatului care este prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie
să fie uniformă şi fără oscilaţii vizibile. Baia termostatată este cea de-a treia componentă, aceasta
trebuie menţinută la 37±0.5°C.
14
Fig.2.1. Aparat cu coşuleţ rotativ (dimensiunile exprimate în mm.)
Tehnica de lucru:
Se plasează volumul prescris de mediu de dizolvare în vas, se asamblează aparatul, se
încălzeşte mediul de dizolvare la 37±0.5°C şi se îndepărtează termometrul. Se plasează o singură
probă pentru a fi examinată în aparat.
La aparatul cu coşuleţ se aşează proba pe fundul coşuleţului uscat înainte de a da drumul
agitării. Se are grijă să se îndepărteze gazul dizolvat în mediul de dizolvare şi să nu existe bule
de aer la suprafaţa probei. Se porneşte rotirea la viteza prescrisă ±4% [Error: Reference source
not found].
Dezaerarea mediului de dizolvare, măsurat prin nivelul de oxigen dizolvat, poate afecta
într-o mare măsură dizolvarea formelor farmaceutice solide. Diferitele tehnici de dezaerare dau
nivele diferite de oxigen, în USP 27th edition se recomandă o concentraţie de 4-7mg./l.
Se folosesc mai multe metode de dezaerare: metoda de filtrare cu vacuum, citată în USP
27th edition, ce reduce concentraţia oxigenului dizolvat în apă la 2.8mg./l., metodă automată de
înlăturare a excesului de gaz ce furnizează nivele comparabile de oxigen şi creşte eficienţa
15
dezaerării când se folosesc volume mari de mediu de dizolvare, folosirea gazului inert: heliu, ce
s-a dovedit a fi cea mai eficace şi eficientă metodă. Această ultimă metodă se recomandă să se
folosească pentru medii apoase între 6l. şi 92l. şi este mai greu de controlat decât celelalte.
Nivelul de dezaerare poate să afecteze sau nu profilul de dizolvare al formelor farmaceutice
solide. Potenţialele efecte depind de caracteristicile fizice şi chimice ale fiecărei formulări [ 14].
Indiferent de metoda folosită, reaerarea mediului este implicită. Reaerarea poate fi definită
ca procesul prin care gazele din atmosferă sunt dizolvate în mediul de dizolvare, astfel crescând
nivelul gazului dizolvat. Studiile au arătat că indiferent de metoda folosită pentru dezaerare,
reaerarea are loc, valoarea de echilibru a oxigenului dizolvat va fi relativ neinfluenţată. Singura
influenţă va fi asupra tehnicii de echilibrare la condiţiile atmosferice. Ţinta metodei de dizolvare
este de a oferi măsurători de calitate şi sigure, de aceea, pentru a preveni schimbările în timpul
testului de dizolvare este important ca mediul de dizolvare să atingă echilibrul gazelor dizolvate
înainte de începerea testului [15].
Prelevare şi evaluare:
În cazul aparatului cu coşuleţ rotativ, se prelevează la timpii prescrişi sau la intervalele
prevăzute sau continuu, volumul prescris se prelevează de la mijlocul mediului de dizolvare.
Când lichidul este îndepărtat în timpul testului prin evaporare, se adaugă o porţiune egală cu
volumul evaporat sau se calculează volumul ce trebuie adăugat [Error: Reference source not
found].
Farmacopei în care este citat:
- Farmacopeea Europeană ed. a V-a
- Farmacopeea Română ed. a X-a (cu diferenţa că partea inferioară a agitatorului este
constituită dintr-o sită metalică cu dimensiunea ochiurilor de 420μm. faţă de 381μm. citaţi în Ph.
E ed. a V-a [16].
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că vasul poate fi de mai multe capacităţi şi
dimensiuni:
 pentru o capacitate nominală de 1l. înălţimea este de 160-210mm. şi diametrul
interior de 98-106mm.
 pentru o capacitate nominală de 2l. înălţimea este de 280-
300mm. şi diametrul interior de 98-106mm.
interior de 145-155mm) [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că partea inferioară a agitatorului este
format dintr-o sită cu dimensiunea ochiurilor de 425μm. faţă de cei 380μm. citaţi în Ph. E a V-a
[17].
16
Forme farmaceutice ce se pot testa: forme farmaceutice solide, orale, cu eliberare rapidă:
(ex. comprimate, capsule, tablete, tablete masticabile), alte forme farmaceutice solide: ( ex.
supozitoare)
2.2. Aparatul cu paletă rotativă (aparatul nr. 2)

Aparatul cu paletă este format dintr-un vas cilindric de sticlă borosilicată sau dintr-un
material transparent, cu fundul semisferic şi o capacitate nominală de 1000ml.; un capac este
fixat deasupra pentru a încetini procesul de evaporare, e prevăzut cu un orificiu central pentru
axul paletei rotitoare şi alte orificii pentru termometru şi prelevarea probelor de lichid.
Dispozitivul de amestecare este format dintr-un ax vertical ce are la capătul inferior ataşată o
lamă ce trece prin mijlocul axului de rotaţie, astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată
la o distanţă de 25±2mm. faţă de fundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea
mecanică a aparatului prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a agitatorului
trebuie să fie uniformă şi fără oscilaţii vizibile. A treia componentă este o baie de apă
termostatată la 37±0.5°C.
Fig. 2.2. Aparatul cu paletă (dimensiunile exprimate în mm.)
17
Într-un studiu desfăşurat în Canada s-a demonstrat faptul că în centrul vasului se formează
un con de substanţa eliberată din forma farmaceutică, iar aparatul cu paletă rotativă
caracterizează inexact dizolvarea in vitro făcând să pară că un produs cu eliberare imediată se
comportă ca şi unul cu eliberare modificată. S-a pus în discuţie faptul că ar trebui să fie înlocuită
paleta cu un ax în formă de semicerc, adaptat fundului vasului şi pe toată lungimea lui să fie
înfăşurate filamente, ce vor da o mai bună agitare a mediului de dizolvare. După testarea mai
multor produse ca: amoxicilină capsule, carbamazepină tablete, s-a demonstrat eficacitatea unui
astfel de agitator, folosirea lui dând o caracterizare mai bună a produsului [ 18].
Un alt studiu desfăşurat în SUA a testat formele farmaceutice cu eliberare imediată şi cele
cu eliberare modificată, folosind un vas cu fundul plat şi altul cu fundul bombat, pentru a
observa diferenţele de solubilitate şi fenomenul de formare a conului de substanţă. Rezultatele au
arătat că formarea conului este mai pronunţată la formele cu eliberare modificată, dar acest
inconvenient se poate rezolva prin mărirea vitezei de rotaţie. Folosirea celor două vase diferite a
condus la rezultate apropiate, totuşi vasul cu fund bombat a generat o mai bună rată de dizolvare
la ambele forme farmaceutice, la viteza de 60, 75rpm. [19].
Tehnica de lucru:
Se plasează volumul prescris de mediu de dizolvare în vas, se asamblează aparatul, se
încălzeşte mediul de dizolvare la 37±0.5°C şi se îndepărtează termometrul. Se plasează o singură
probă pentru a fi examinată în aparat. Pentru aparatul cu paletă se aşează proba pe fundul
vasului, înainte de a începe rotirea agitatorului, preparatele ce au tendinţă de flotare sunt
menţinute pe fundul vasului cu ajutorul unui dispozitiv corespunzător (ex. arc de sârmă sau
sticlă).
În cazul aparatului cu paletă se prelevează la timpii prescrişi sau la intervalele prevăzute
sau continuu, volumul prescris. Se prelevează de la mijlocul mediului de dizolvare. Când lichidul
este îndepărtat în timpul testului prin evaporare, se adaugă o porţiune egală cu volumul evaporat
sau se calculează volumul ce trebuie adăugat [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea Română ed. a X-a
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că vasul poate fi de mai multe capacităţi şi
dimensiuni:
interior de 98-106mm.
18
 pentru o capacitate nominală de 2l. înălţimea este de 280-
300mm. şi diametrul interior de 98-106mm.
interior de 145-155mm., iar paleta rotativă formează o entitate cu axul de rotaţie, se poate folosi
un model cu cele două părţi detaşabile ce îndeplineşte condiţia ca cele două părţi să rămână
strâns unite pe parcursul testului. Pentru probele ce flotează se poate folosi o piesă mică din
material inert sau alte scufundătoare validate) [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că la formele farmaceutice cu
tendinţă de flotare se poate folosi un sistem de scufundare de formă cilindrică format dintr-un
grătar de lungime 25-26mm. şi cu diametrul interior de 12.0±0.2mm. Trunchiul scufundătorului
este o spirală din material rezistent la acţiunea acizilor, cu diametru de 1mm. şi spaţiul între spire
de 3.0-3.5mm. Spirala este susţinută de 10 bare paralele şi echidistante şi una dintre bazele
cilindrului este fixată cu clame de prindere, astfel că poate fi deschisă pentru a introduce proba în
interior) [Error: Reference source not found].
A= clame rezistente la
acţiunea acizilor
B= suport rezistent la
acţiunea acizilor
Fig.2.3. Dispozitiv de scufundare
Forme farmaceutice ce se pot testa: forme farmaceutice solide, orale, cu eliberare rapidă:
(ex. comprimate, capsule, tablete, tablete masticabile), alte forme farmaceutice solide: (ex.
supozitoare), suspensii.
2.3. Celula în flux continuu (aparatul nr. 3)

Aparatul este format dintr-un rezervor pentru mediul de dizolvare, o pompă ce forţează
urcarea acestuia şi fluxul mediului peste celule, o celulă din material transparent montată
vertical cu un sistem filtru ce previne ieşirea particulelor nedizolvate.
19
Celula în flux continuu este specifică pentru formele solide lipofile (ex. supozitoare sau
capsule moi). Aparatul este format din trei părţi transparente ce intră una în cealaltă. Partea
inferioară (1) este formată din două camere adiacent conectate la un dispozitiv de curgere.
Mediul de dizolvare trece prin camera A şi este supus la o curgere verticală. Curgerea în camera
B este direcţionată în jos spre un orificiu mic ce duce spre un sistem de filtrare. Partea din mijloc
(2) a celulei are o cavitate pentru colectarea excipienţii graşi ce flotează deasupra mediului de
dizolvare, un grătar de metal serveşte ca filtru. Partea superioară (3) susţine un filtru din hârtie,
fibre de sticlă, sau celuloză. Aparatul mai conţine şi o baie termostatată la 37±0.5°C.
PH-ul mediului de dizolvare este ajustat cu soluţii tampon la valoarea prescrisă în
farmacopee la care se admite o abatere de ±0.05 unităţi. Trebuie îndepărtat gazul dizolvat din
mediul de dizolvare înainte de a începe testul, pentru a nu se forma bule ce pot afecta
semnificativ rezultatele.
A= rezervor mediu
dizolvare
B= pompă
C= celulă şi filtru
termostatate
D= recipiente colectoare
pentru analize
Fig.2.4. Celula în flux continuu
A= cameră filtru
B= sită
C= şanţ pentru fixarea
suportului
Fig.2.5. Celula mare (dimensiunile exprimate în mm.)
20
A= cameră filtru
B= sită
C= şanţ pentru fixarea
suportului
Fig.2.6. Celula mică ( dimensiunile exprimate în mm.)
A, B= camere interioare
(1)= partea inferioară a
celulei
(2)= partea mediană a
celulei
(3)= partea superioară a
celulei
(4)= sită metalică
(5)= sistem filtru
(6)= tub capilar
Fig.2.7. Secţiune longitudinală prin celulă (dimensiunile exprimate în mm.)
21
Fig.2.8. Suporturi pentru susţinerea probei: pentru celula mare, respectiv celula
mică (dimensiunile exprimate în mm.)
Tehnica de lucru:
Pentru celula în flux continuu se plasează o bilă cu diametrul de 5±0.5mm. în vârful
conului cu scopul de a proteja intrarea fluidului în tub şi apoi se plasează bile de sticlă de mărime
potrivită, preferabil 1mm. în diametru. Se introduce o probă în celulă, peste care se pot adăuga
bile de sticlă pentru a o fixa. Se încălzeşte mediul de dizolvare la temperatura prescrisă, cu
ajutorul unei pompe se introduce mediul în celulă, pentru a obţine o curgere continuă într-un
circuit deschis sau închis la viteza prescrisă ±5%.
Se aşează o probă în camera A, se închide celula cu filtrul. La începutul testului în camera
A trebuie înlăturat aerul printr-un orificiu conectat la filtru. Când mediul de dizolvare ajunge să
umple camera A, aerul intră printr-un capilar în camera B şi o umple cu mediul de dizolvare.
Preparatul se împrăştie prin mediul de dizolvare dependent de caracteristicile lui fizico-chimice.
În cazul aparatului cu celulă în flux continuu, proba este colectată în afara celulei atât la
circuitul închis cât şi la cel deschis [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea Japoneză 14th edition (cu diferenţa că se pot folosi două tipuri de celule,
una mai mare, cealaltă mai mică, proba este menţinută la mijlocul celulei cu ajutorul unor
dispozitive fixate în celule) [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea USP 27th edition (cu diferenţa că, farmacopeea americană citează în plus
vitezele la care se poate desfăşura testul: 4, 8, 16ml./min. Aparatul poate folosi un mecanism cu
clame pentru fixare şi două inele pentru a fixa ansamblul) [Error: Reference source not found].
Forme farmaceutice ce se pot testa: microparticule, implanturi
22
2.4. Ansamblul cu disc rotativ
Se foloseşte aparatura descrisă la aparatul cu paleta rotativă la care se ataşează un disc din
oţel fără staniu sub forma unei reţele cu orificii de 125 μm. Discul menţine sistemul transdermic
la partea inferioară a vasului şi este creat astfel încât să reducă orice volum de mediu mort aflat
între disc şi fundul vasului. Pe tot timpul testului se menţine o distanţă de 25±2mm. între paletă
şi suprafaţa discului. Temperatura este menţinută la 32±0.5°C. Vasul poate fi acoperit în timpul
testului pentru a scădea evaporarea.
A= sită din oţel

fără staniu,
125μm/ochi
B= vas de
dizolvare
C= paletă
D= ansamblu cu
disc
Fig.2.9. Ansamblul cu disc rotativ
Tehnica de lucru:
Se aduce volumul prescris de mediu de dizolvare în vas, se încălzeşte la temperatura
dorită, se aşează sistemul transdermic pe disc, avându-se grijă ca suprafaţa de eliberare a
substanţei să fie cât mai întinsă. Sistemul transdermic poate fi ataşat de disc cu ajutorul unui
adeziv, sau printr-o fâşie ce prezintă ambele părţi adezive. Adezivul sau fâşia cu ambele părţi
adezive trebuie testate înainte pentru a nu interfera cu proba şi a nu absoarbe substanţele active.
Se presează sistemul transdermic pe disc până ce aderă la suprafaţa acestuia, sistemul
transdermic nu trebuie să se suprapună peste marginile discului. Cu condiţia că procesul de
dizolvarea se face omogen şi uniform la suprafaţa exterioară a sistemului, se poate tăia o bucată
exact măsurată ce va folosi la determinarea vitezei de dizolvare. Această procedură nu poate fi
23
utilizată pentru sistemele transdermice de tip membrană. În continuare discul se plasează pe
fundul vasului, se fixează viteza de rotaţie şi se porneşte rotirea paletei la viteza aleasă.
La anumite intervale de timp se prelevează probe de la mijlocul vasului şi se corectează
volumul de mediu de dizolvare [Error: Reference source not found].
- Farmacopeea USP 27th edition
Forme farmaceutice ce se pot testa: sisteme transdermice
2.5. Metoda celulei

Se foloseşte aparatul cu paletă descris anterior la care se adaugă o celulă de extracţie.
Celula este realizată din materiale inerte chimic şi cuprinde un suport, un capac şi dacă este
necesar o membrană ce se plasează peste sistemul transdermic pentru a-l izola de mediul ce îi
poate modifica sau altera proprietăţile fizico-chimice.
A= paletă
B= vas de dizolvare
C= celulă de extracţie
Fig.2.10. Ansamblu cu paletă şi celulă de extracţie
24
A= piuliţe
B= capac
C= membrană
D= şuruburi
E= garnitură de cauciuc
F= rezervor
Fig.2.11. Celula de extracţie
Partea centrală a suportului formează o cavitate menită să ţină sistemul transdermic.

Cavitatea are o adâncime de 2.6mm. şi un diametru apropiat cu cel al sistemului transdermic. Se
pot folosi mai multe diametre: 27, 38, 45, 52mm. ce corespund la volumele 1.48, 2.94, 4.13,
5.52ml.
Capacul are o deschidere centrală cu diametrul selectat în funcţie de mărimea sistemului
transdermic de examinat. Capacul este fixat cu piuliţe în şuruburile de pe suport şi se închide
etanş cu ajutorul unei garnituri plasate pe rezervor.
Celula de extracţie susţine sistemul transdermic cu suprafaţa de eliberare a substanţei în
sus şi paralel cu partea inferioară a lamei paletei. Se menţine o distanţă de 25±2mm. între lama
paletei şi suprafaţa sistemului transdermic. Temperatura este menţinută la 32±0.5°C. Vasul poate
fi acoperit în timpul testului pentru a scădea pierderea prin evaporare.
Tehnica de lucru:
Se plasează volumul de mediu de dizolvare prescris în vas, se aduce la temperatura
prescrisă. Se aduce sistemul transdermic în celulă exact în mijlocul ei, cu suprafaţa de eliberare
în sus, se închide celula, dacă este necesar se adaugă o substanţă hidrofobă (ex. petrolatum)
25
pentru a asigura închiderea celulei şi poziţia centrală a sistemului transdermic. Se introduce
celula în mediul de dizolvare, la partea inferioară a vasului, orientată cu capacul în sus, imediat
se porneşte rotirea paletei la viteza descrisă în literatură.
La intervalele descrise se recoltează probe din zona de mijloc a vasului, se corectează
volumul de mediu de dizolvare dacă este necesar [Error: Reference source not found].
2.6. Aparatul cu cilindru rotativ

Se foloseşte aparatul cu paletă descris anterior, la care se înlocuieşte paleta rotativă cu un
cilindru din oţel inoxidabil. Sistemul transdermic este plasat în cilindru la începutul fiecărui test.
Pe toată durata testului se menţine distanţa de 25±2mm. între partea inferioară a cilindrului şi
fundul vasului, temperatura de 32±0.5°C. Vasul poate fi acoperit pentru a micşora evaporarea.
A= patru găuri de diametru

1.111, egal distanţate la 2.540,
înclinate la 63.4 ± 0.5º faţă de
suprafaţă
B= suprafaţa de interferenţă
C= unghi maxim de 0.300
radiani
D= adaptor al secţiunii ce se
foloseşte la sisteme mai mari
Fig.2.12. Cilindru rotativ (dimensiunile exprimate în mm.)

26
Tehnica de lucru:
Se aduce volumul de mediu de dizolvare în vas la temperatura descrisă în literatură. Se
îndepărtează folia protectoare a sistemului şi se aşează partea adezivă pe o piesă dintr-o
membrană poroasă inertă fizico-chimic, ce depăşeşte cu cel puţin 1cm. marginile sistemului. Se
montează membrana pe suprafaţa cilindrului, astfel ca suprafaţa ce eliberează substanţa să fie în
contact cu mediul de dizolvare. Ca şi în cazul precedent se pot folosi două tipuri de adezivi:
adeziv ce se aplică pe marginile membranei şi dacă este necesar şi pe spatele sistemului
transdermic, sau fâşie cu ambele părţi adezive. Sistemul nou format se aplică pe partea exterioară
a cilindrului, cu diametrul mai lung pe circumferinţa cilindrului. Sistemele de adeziune sunt
testate înainte, pentru a nu interfera şi a nu absoarbe din substanţa activă. Se aşează cilindrul în
aparat şi imediat după aceea se dă drumul la rotaţia acestuia la viteza specificată.
La intervale determinate se prelevează probe de la mijlocul vasului, se repetă operaţiunile
pentru fiecare probă şi se ajustează volumul în funcţie de pierderi. Pentru interpretare se compară
cantitatea de substanţă eliberată pe unitatea de suprafaţă pe unitatea de timp cu cea descrisă în
literatură [Error: Reference source not found].
2.7. Aparatul cu tub oscilant

Este un ansamblu ce conţine un set de vase din sticlă, cilindrice, cu fundul plat, un set de
cilindrii oscilanţi din oţel fără staniu, filtre formate dintr-un material corespunzător, ce nu
reacţionează şi nu absoarbe substanţele, potrivite la capătul inferior şi superior al cilindrilor
oscilanţi şi un motor ataşat la un ansamblu oscilant ce imprimă o mişcare verticală cilindrilor
înăuntrul vasului, sau o mişcare oscilantă pe orizontală, caz în care trebuie folosit un alt set de
vase. Vasele sunt parţial imersate într-o baie de apă termostatată, ce permite menţinerea
temperaturii la 37±0.5°C. Nici o parte a ansamblului sau a mediului de dizolvare nu trebuie să
interfereze testul de dizolvare, se foloseşte un dispozitiv ce permite selectarea vitezei de
oscilaţie, aceasta putând devia cu ±5٪ faţă de cea viteza citată în literatură. Aparatura ce permite
observarea desfăşurării testului este de preferat.
27
A= orificii de aerisire
B= capsulă de evaporare
C= filtru
D= cilindru oscilant
sticlă
E= vas sticlă
Fig.2.13. Aparatul cu tub oscilant

Tehnica de lucru:
Se aduce în fiecare vas al aparatului volumul cunoscut din mediul de dizolvare, acesta se
încălzeşte la 37±0.5°C şi se înlătură termometrul. Se plasează în fiecare dintre cei şase cilindri
câte o probă, avându-se grijă să se înlăture bulele de aer de la suprafaţa probei şi se începe
rotirea la viteza citată în monografie. În timpul urcării şi coborârii tubului oscilant, acesta
parcurge distanţa de 9.9-10.1cm.
La anumite intervale de timp se prelevează probe din mediul de dizolvare. La testarea
capsulelor la care capsula interferă în testul de dizolvare al substanţei medicamentoase, se face
testul pe conţinutul a cel puţin 6 capsule, iar capsulele goale se dizolvă în volumul de dizolvare
menţionat în monografie [20].
28
2.8. Sistemul de susţinere oscilant

Ansamblul este format dintr-un set de vase de sticlă sau un alt material inert, un motor cu
un dispozitiv ce imprimă mişcarea de oscilaţie pe verticală sau pe orizontală, dacă se doreşte
astfel se foloseşte un alt set de vase şi dint-un set de suporturi pentru menţinerea probei în
mediul de dizolvare. Vasele ce conţin mediul de dizolvare sunt parţial imersate într-o baie de apă
termostatată ce poate menţine temperatura interioară la 32±0.5°C. Se foloseşte suportul descris
în monografia formei farmaceutice de studiat. Acest ansamblu se poate folosi la o varietate mare
de forme farmaceutice, nu numai la sistemele transdermice, ci şi la formele farmaceutice orale cu
eliberare întârziată.
a= măsurile tipice ale sistemului

b= SS/VT oţel fără staniu sau teflon virgin
c= SS/P oţel fără staniu sau plexiglass
Fig.2.14. Sistem de susţinere oscilant
29
E= inel O
Parker
F= teflon
virgin
G= tub oţel
fără staniu
Fig.2.15. Sistem de susţinere: disc în unghi
A= cilindru teflon virgin

B= inel O Parker
C= bielă oţel fără staniu
Fig.2.16. Sistem de susţinere: cilindru
A= bielă poliacrilică
Fig.2.17. Sistem de susţinere cu aplicabilitate extinsă pentru forme farmaceutice solide orale:
bielă
30
dimensiunile C C= arc din oţel fără staniu
A B
1.45 0.58
0.331 0.31
.40
0.600 0.25
.96
Fig.2.18. Sistem de susţinere cu aplicabilitate extinsă pentru forme farmaceutice solide orale:
sistem cu arc
Tehnica de lucru:
Pentru tabletele acoperite, cu eliberare controlată, se ataşează fiecare tabletă de testat pe
suport, prin lipire, direct pe tijă sau plasând proba într-un săculeţ de nylon la capătul unei tije de
plastic sau într-un cârlig de metal ataşat la o tijă metalică.
Pentru sistemele transdermice se lipeşte sistemul transdermic pe o suprafaţă uscată de
nylon, sau o altă ţesătură cu partea adezivă spre exterior, având grijă să se elimine bulele de aer
dintre substrat şi suprafaţa sistemului transdermic. Se ataşează sistemul la un suport pentru
menţinerea probei, cu ajutorul unui inel, astfel ca spatele sistemului transdermic să fie adiacent şi
centrat pe fundul suportului cilindric sau în jurul circumferinţei suportului cilindric. Se înlătură
excesul de substrat cu o lamă ascuţită.
Pentru alte sisteme cu eliberare întârziată, se foloseşte suportul descris în monografia
formei farmaceutice respective.
Se suspendă fiecare probă cu ajutorul unui oscilator astfel încât fiecare probă este continuu
imersată într-un volum exact măsurat de mediu de dizolvare, la o anumită temperatură. Se
fixează oscilaţia la 30 de cicluri/minut, se înlocuieşte în timp mediul de dizolvare pentru a
corecta pierderile prin evaporare [Error: Reference source not found].
31
Forme farmaceutice ce se pot testa: sisteme transdermice, forme farmaceutice solide orale:
(ex. tablete)
***
Dintre toate tipurile de metode expuse, două s-au oficializat în mai multe farmacopei,
printre care şi Farmacopeea Română ed. a X-a: metoda coşuleţului rotativ şi a paletei rotative.
Farmacopeea Europeană ed. a V-a oficializează şi metode de testare a sistemelor transdermice:
ansamblul cu disc rotitor, metoda celulei, aparatul cu cilindru rotativ.
32
3. EXEMPLE DE MEDII DE DIZOLVARE FOLOSITE
Noory, într-un articol al său, „Rethinking the use of Water as a Dissolution Medium"
prezintă dezavantajul de a folosi ca mediu de dizolvare apa şi propune schimbarea acestui mediu
cu medii ce simulează mai bine comportamentul fiziologic de-a lungul tractului gastrointestinal.
Autorul susţine că apa este lipsită de capacitatea de a fi tamponată şi nu poate reprezenta în mod
riguros fenomenele fiziologice, pentru a dovedi ineficacitatea acesteia s-a desfăşurat un test ce
evalua dizolvarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată folosind ca mediu de dizolvare
apa. Studiul a demonstrat că prin folosirea apei ca mediu de dizolvare se ajunge la informaţii
incorecte, astfel unele probe se pot comporta total diferit in vivo, prezentând o disponibilitate mai
scăzută decât cea in vitro, sau să se comporte ca forme farmaceutice cu eliberare modificată
[Error: Reference source not found]. Cu toate acestea membrii FDA şi USP, bazându-se probabil
pe observaţii empirice au arătat că apa este un mediu ce face o mai bună distincţie între produse
decât celelalte fluide artificiale ce simulează condiţiile tractului gastro-intestinal. Argumentul
este că apa face ca eliberarea substanţei din forma farmaceutică să fie îngreunată, astfel o
dizolvare bună în apă indică o dizolvare şi mai bună in vivo [Error: Reference source not found].
Scopul folosirii unui anumit mediu de dizolvare este să ajute la trecerea testului de dizolvare, sau
să anticipeze problemele de absorbţie ce pot apărea? Un exemplu bun ar fi formele farmaceutice
ce sunt formulate cu excipienţi insolubili la pH-uri 1,2 ce eliberează substanţa medicamentoasă
mai rapid în medii acide (ex. HCl 0.1N), pe când în apă eliberează substanţa mult mai greu, din
păcate nu se poate spune cu siguranţă dacă substanţa va trebui eliberată în mediu aclorhidric, sau
pH-ul mediului va fi egal cu 1.
Atunci când nu poate fi demonstrată superioritatea folosirii unui mediu ce simulează
condiţiile fiziologice este de preferat folosirea apei, deşi mediile ce simulează condiţiile
fiziologice dau rezultate mai bune in vitro, nu pot fi discriminatorii [21].
Pentru a prevedea comportamentul unei doze de medicament in vivo trebuiesc să se
folosească:
- teste de dizolvare biorelevante
- fluide ce simulează condiţiile fiziologice în pasajul gastrointestinal ce pot afecta procesul
dizolvării:
 la nivelul stomacului pH= 1-3, 0.5-2 h.
 la nivelul duodenului pH= 4-6, medicamentul poate interacţiona cu secreţia
biliară şi pancreatică (enzime, componente ale bilei, bicarbonat)
 la nivelul jejunului pH= 6-7
 la nivelul ileonului pH= 7.5
33
 la nivelul colonului pH= 5-7 [22].
Pentru a simula condiţiile pe toată lungimea tractului gastro-intestinal s-au folosit cinci
medii de dizolvare:
Tabel 3.1. Mediile biorelevante folosite pentru fiecare segment gastrointestinal
segmentul timp de tranzit mediu de dizolvare valoare pH
gastrointestinal folosit
stomac 120min. suc gastric artificial a 1.2
jeun, fără pepsină
(SGFsp) USP 24th
edition
duoden 10min. tampon fosfat Ph. E. 6.0
1997
jejun 120min. suc intestinal 6.8
artificial a jeun, fără
pancreatină (SIFsp)
USP 24th edition
ileon proximal 30min. tampon fosfat Ph. E. 7.2
1997
ileon distal 30min. suc intestinal 7.5
artificial, fără
pancreatină (SIFsp)
USP 23th edition
Pentru a caracteriza absorbţia sistemică a substanţei medicamentoase o serie de teste au fost

executate în mediul suc intestinal artificial a jeun, fără pancreatină (SIF sp) USP 24th edition la pH
6.8. Pentru a compara performanţele de eliberare a substanţei medicamentoase la diferite pH-uri,
la nivelul tractului gastro-intestinal superior experienţele au avut loc în: suc gastric artificial, fără
pepsină (SGFsp) USP 24th edition la pH 1.2 pentru a simula condiţiile preprandiale, tampon fosfat
pH 7.2 pentru a simula partea proximală a ileonului, suc intestinal artificial, fără pancreatină
(SIFsp) USP 23th edition la pH 7.5 pentru a simula condiţiile din ileonul distal [23].
Pentru substanţele din clasele I şi III (solubilitate ridicată) se foloseşte ca mediu de
dizolvare mediul citat în USP, sau medii tamponate ca: suc gastric artificial a jeun, fără pepsină
(SGFsp) pH 1.2 USP 24th edition , tampon acetat pH 4.5, suc intestinal artificial a jeun, fără
pancreatină (SIFsp) pH 6.8 USP 24th edition (corespunde unuia dintre cele trei pH-uri citate de
FDA în ghide), nu se foloseşte apă datorită variabilităţii pH-ului.
34
Pentru substanţele din clasele II şi IV (solubilitate scăzută) se folosesc:
suc gastric artificial a jeun (SGFsp) îmbogăţit cu surfactant:
HCl (pH=1.2-2.0) 0.01-0.05N
Triton X 100 0.01%
NaCl 0.600g.
Apă demineralizată q.s.300 ml.
suc gastric artificial postprandial: fluid nutriţional standardizat sau lapte în totalitate, ce
simulează compoziţia iniţială a intestinului subţire după un mic dejun standardizat.
suc intestinal artificial a jeun (FaSSIF):
NaH2PO4 1.997g.
Na taurocolat 3mmol./l.
Lecitină 0.75mmol./l.
NaCl 3.093g.
NaOH ad pH 6.5
Apă demineralizată ad 500ml.
suc intestinal artificial postprandial (FeSSIF):
Acid acetic 8.65g.
Na taurocolat 15mmol/l.
Lecitină 3.75mmol/l.
NaCl 11.874g.
NaOH ad pH 5.0
Apă demineralizată ad 1l. [Error: Reference source not found].
Un studiu desfăşurat în SUA ce compară fluidul intestinal TS (fără conţinut de

pancreatină) la pH 6.8 folosit în USP 26 th edition şi tamponul fosfatat la pH de 6.8, folosit în
Farmacopeea Internaţională Int.Ph. 3 arată că ambele pot fi folosite, dând aceleaşi rezultate.
Singurul factor ce le diferenţiază este procentul de sodiu şi de potasiu, iar studiul dovedeşte că
cei doi ioni pot fi schimbaţi unul cu celălalt, rata de dizolvare fiind aceeaşi. În cazurile în care se
cunoaşte faptul că dizolvarea unei substanţe este influenţată de unul dintre cationi, atunci aceştia
nu se pot interschimba.
suc intestinal artificial (SIFsp) pH 6.8 USP 26th edition

KH2PO4 68.05 g.
NaOH 8.96 g.
Apă demineralizată ad 10.0 l.
35
tampon fosfat pH 6.8 Int.Ph. 3
KH2PO4 34.0 g.
Na2HPO4 35.3 g.
Apă demineralizată ad 10.0 l. [Error: Reference source not found].
Într-o lucrare apărută în USA, se folosesc şi alte medii de dizolvare: lapte, carbonaţi,
surfactanţi, acizi biliari, pentru formele farmaceutice cu eliberare controlată: suspensii, pulberi,
substanţe ce nu se dezintegrează [24].
Stamm Andre (Franţa) şi Seth Pawan (Canada) în "United States Patent 6652881" au
folosit ca mediu de dizolvare o soluţie apoasă cu un conţinut de 2% de polisorbat 80 sau 0.025 M
lauril sulfat de Na pentru testarea in vitro a fenofibratului [25].
***
Ca şi mediu de dizolvare cel mai des se folosesc soluţiile de tampon fosfat cu pH 6.8, de
acid clorhidric 0,1N sau apa distilată. În ultima perioadă s-au realizat mai multe studii pentru
găsirea unor medii care să simuleze cât mai fidel condiţiile fiziologice. Până la ora actuală nu s-a
ajuns încă la o concluzie privind condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească un mediu de
dizolvare astfel încât să fie biorelevant.
36
4. ALEGEREA MEDIULUI ŞI A CONDIŢIILOR DE DIZOLVARE

imediată (IR)
Criterii de alegere:
- clasificarea substanţei medicamentoase după sistemul de clasificare biofarmaceutic
(BCS)
- alegerea mediului de dizolvare propice şi a volumului acestuia
- alegerea aparaturii de testare
- evaluarea proprietăţilor hidrodinamice
- determinarea necesităţii dezaerării mediului
- fixarea timpului de testare
Pentru testarea produsele cu eliberare imediată se folosesc mai multe aparate: aparatul cu
coşuleţ rotativ 50-120rpm., aparatul cu paletă rotativă 50-75rpm., ca şi mediu de dizolvare se
poate folosi apa cu adaos de tampon la pH= 1.2-6.8, pentru produsele cu solubilitate redusă se
pot folosi surfactanţi, sunt necesari 500-1000ml. pentru testare, iar mediul de dizolvare trebuie
menţinut la 37º±0.5ºC. Ca şi medii de dizolvare se mai pot folosi: suc gastric artificial (SGFsp)
fără adaos enzimatic, suc gastric artificial(SGFsp) cu adaos de pepsină , suc intestinal artificial
(SIF) fără adaos enzimatic şi suc intestinal artificial (SIF) cu adaos de pancreatină [Error:
Reference source not found].
Viteza şi prin extindere absorbţia din formele farmaceutice cu eliberare imediată depinde
de:
- solubilitate
- permeabilitate
- viteza de dizolvare, viteza de eliberare a substanţei medicamentoase
S-a elaborat un sistem de clasificare a substanţelor medicamentoase, ce ţine cont de aceşti
trei factori:
Clasa I – permeabilitate ridicată, solubilitate ridicată
Clasa II – permeabilitate ridicată, solubilitate scăzută
Clasa III – permeabilitate scăzută, solubilitate ridicată
Clasa IV – permeabilitate scăzută, solubilitate scăzută
O substanţă medicamentoasă cu solubilitate ridicată are o rată doză:solubilitate ≤ 250ml. la
un pH între 1-7.5.
D:S = doză (mg.)/solubilitate (mg./ml.)
37
Doza ce se foloseşte în calcule este doza maximă admisă a substanţei din formele farmaceutice
cu eliberare imediată. O rată D:S > 250ml. indică faptul că dizolvarea în tractul gastrointestinal
s-ar putea să nu aibă loc în condiţii de scufundare.
O substanţă este considerată cu permeabilitate ridicată, dacă cel puţin 90% din doza
administrată este absorbită.
Se consideră o substanţă medicamentoasă cu viteză mare de dizolvare, atunci când mai
mult de 85% din cantitate se dizolvă în mai puţin de 30 minute [26].
Alegerea mediului şi condiţiilor de dizolvare pentru substanţele din clasele I şi III

(solubilitate ridicată):
- mediul de dizolvare: mediul citat în USP (are o capacitate bună de tamponare), sau
medii tamponate ca: suc gastric artificial a jeun, fără pepsină (SGF sp) pH 1.2 USP 24th edition ,
tampon acetat pH 4.5, suc intestinal artificial a jeun, fără pancreatină (SIF sp) pH 6.8 USP 24th
edition (corespunde unuia dintre cele trei pH-uri citate de FDA în ghiduri), nu se foloseşte apă
datorită variabilităţii pH-ului
- aparatura: aparatul cu paletă rotativă, 500ml. mediu de dizolvare (corespunde
aproximativ la volumul de conţinut gastrointestinal, în stare a jeun, plus un pahar de apă), ce
poate fi: suc intestinal artificial a jeun, fără pancreatină (SIF sp) pH 6.8 USP 24th edition sau
tamponul fosfatat la pH de 6.8, folosit în Farmacopeea Internaţională Int.Ph. 3, 75rpm. (se evită
formarea de conuri de substanţă, la substanţele ce nu formează conuri, rezultatele sunt similare la
50 sau 100rpm.), 37ºC (corespunde temperaturii fluidului gastrointestinal), prelevare după 30
minute
- specificaţia ca ≥ 85% să se dizolve în 30 minute (corespunde specificaţiilor stipulate de
FDA în ghiuri, în timpul testării este recomandat să se preleveze la diferiţi timpi probe, pentru a
se putea face profilul dizolvării (ex. 10, 20, 30, 45 şi 60 minute) astfel ca dizolvarea să fie
adecvat caracterizată
Alegerea mediului şi condiţiilor de dizolvare pentru substanţele din clasele II şi IV

(solubilitate scăzută):
Din aceste două clase fac parte trei categorii de substanţe medicamentoase:
- acizi slabi: acid mefenamic D:S = 500l., glibenclamidă D:S > 36l. (dizolvarea la nivelul
stomacului este scăzută la un pH scăzut şi creşte la nivelul intestinului subţire la un pH neutru.
Dacă componentele sunt lipofile, componentele bilei ar putea creşte solubilitatea in vivo.)
- substanţe neutre: felodipină D:S = 10l., griseofulvină D:S = 16.6l.
38
- baze slabe: ketoconazol D:S = 4.7l., albendazol D:S = 200l., dipiridamol D:S = 57l.
(pentru o caracterizare mai bună, se face testul în toate mediile de dizolvare relevante, pH-ul
optim se găseşte la nivelul stomacului a jeun, dar dacă substanţa este lipofilă, sărurile biliare pot
contribui de asemeni la solubilizare. Concentraţia cea mai mare a bilei posprandial în tractul
gastrointestinal poate compensa pH-ul gastric iniţial ridicat.
Solubilitatea componentelor lipidice este crescută în prezenţa sărurilor bilei şi a lecitinei,
solubilitatea bazelor slabe este de obicei mai bună în stomac, iar a acizilor slabi la nivelul
intestinului subţire. Solubilitatea prezentată în fluidul gastrointestinal poate fi mult mai crescută
decât cea în apă, iar dizolvarea este de multe ori mai bună in vivo decât cea in vitro.
Tabel. 4.1. Mediile biorelevante folosite pentru a simula condiţiile fiziologice pre/postprandiale
Locaţie pre/postprandial mediu de dizolvare
Stomac preprandial Suc gastric artificiala jeun (SGFsp)
îmbogăţit cu surfactant
Stomac postprandial Suc gastric artificial postprandial
intestin subţire preprandial Suc intestinal artificial a jeun (FaSSIF)
intestin subţire postprandial Suc intestinal artificial postprandial
(FeSSIF)
suc gastric artificial a jeun (SGFsp) îmbogăţit cu surfactant:

HCl (pH=1.2-2.0) 0.01-0.05N
Triton X 100 0.01%
NaCl 0.600g.
Apă demineralizată q.s. 300ml
suc gastric artificial postprandial: fluid nutriţional standardizat sau lapte în totalitate, ce
simulează compoziţia iniţială a intestinului subţire după un mic dejun standardizat.
suc intestinal artificial a jeun (FaSSIF):
NaH2PO4 1.997 g.
NaCl 3.093g.
NaOH ad pH 6.5
Apă demineralizată ad 500ml.
39
suc intestinal artificial postprandial (FeSSIF):
Acid acetic 8.65g.
NaCl 11.874 g.
NaOH ad pH 5.0
Apă demineralizată ad 1l. [Error: Reference source not found].

modificată (MR)
- mediul de dizolvare: se pot folosi mai multe medii cu diferite pH-uri, testul este
influenţat de agitare
- specificaţie: profil din cel puţin 3, 4 puncte, dizolvarea se realizează până când cel puţin
80% din doza administrată este cedată [27].
Datorită diferenţelor de formulare aceste forme farmaceutice noi, speciale, ce deţin diferite
caracteristici fizico-chimice, nu este posibilă folosirea aceloraşi sisteme de testare pentru toate.
Se folosesc diferite aparate, proceduri şi tehnici de la caz la caz, iar metoda poate fi specifică
pentru forma farmaceutică, pentru substanţă, sau chiar produs.
4.3. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru alte forme

farmaceutice
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru suspensii orale:
- mediu de dizolvare: apos
- aparatură: aparatul cu paletă rotativă 25rpm. pentru suspensiile cu vâscozitate scăzută şi
50, 75rpm. pentru suspensiile cu vâscozitate crescută
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru tablete cu dezintegrare orală:
- mediul de dizolvare: HCl 0.1 N, medii tampon cu pH 4.5, 6.8
- aparatură: aparatul cu paletă rotativă la 25, 50, 75rpm. şi aparatul cu coşuleţ rotativ
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru tablete masticabile:
- aparatură: tub oscilant cu adaos de bile de sticlă pentru o agitare intensă, o altă opinie a
cercetătorilor este că tabletele ar trebui mai întâi sfărâmate şi apoi introduse în mediul de
dizolvare
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru sistemele transdermice:
40
- mediul de dizolvare: pH-ul ar trebui fixat între 5-6, pentru a fi cât mai apropiat de pH-ul
pielii
- aparatură: ansamblul cu disc rotitor, tubul rotativ, sistemul oscilant şi ansamblul cu
paletă rotativă şi celulă de extracţie, 100rpm., temperatura de testare se menţine la 32ºC (deşi
temperatura corpului poate fi mai ridicată, dacă pielea este acoperită)
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru preparate semisolide:
- mediul de dizolvare: trebuie să conţină alcool sau surfactant
- aparatură: sistem de difuzie celula Franz cu membrană sintetică sau celula Enhancer,
temperatura se menţine la 32ºC pentru a reflecta temperatura obişnuită a pielii. Se poate folosi şi
o altă temperatură de testare, ce depinde de amplasarea formei farmaceutice la nivelul corpului
(ex. creme vaginale 37ºC)
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru supozitoare:
- aparatură: pentru supozitoarele hidrofile se folosesc aparatul cu coşuleţ rotativ, aparatul
cu paletă rotativă, celula în flux continuu, pentru supozitoarele lipofile se folosesc metoda
coşuleţului modificată, o metodă modificată a aparatului cu paletă cu scufundător şi o metodă
modificată a celulei în flux continuu cu o cameră specifică pentru supozitoare, temperatura se
menţine la 36-37.5ºC. Temperatura poate fi crescută puţin 37-38.5ºC pentru a prezice
comportamentul la persoanele cu febră
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru capsule umplute cu lichid:
- mediul de dizolvare: în cazul capsulelor lipofile mediul de dizolvare trebuie să conţină
surfactant pentru emulsionare
- aparatură: metoda aparatului cu paletă rotativă cu un adaos minim de surfactant, celula
în flux continuu modificată, aparatul cu coşuleţ rotativ, tubul oscilant
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru gume de mestecat:
- mediul de dizolvare are pH-ul de 6, asemănător cu cel al salivei 6.4 la adulţi şi 7.3 la
copii
- aparatură: Farmacopeea Europeană citează aparatul din oţel fără staniu cu trei pistoane
ce se foloseşte la „ gume de mestecat medicinale” , se realizează la 37ºC şi 60rpm.
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru pudre, granule, amestecuri solide şi dispersii
solide:
- mediul de dizolvare: se adaugă surfactant
- aparatură: celula în flux continuu
Alegerea condiţiilor de dizolvare pentru implanturi şi microparticule:
- mediul de dizolvare: se adaugă conservanţi (ex. parabeni, săruri Hg, derivaţi fenolici)
41
- aparatură: celula în flux continuu modificată, testul se desfăşoară pe perioade lungi de
timp (săptămâni, luni) [28].
4.4. Alegerea aparaturii

Alegerea aparatului se face dependent de caracteristicile fizico-chimice ale substanţei şi de
modul de administrare al formei farmaceutice. Toate părţile aparatului ce vin în contact cu
preparatul sau mediul de dizolvare trebuie să fie inerte din punct de vedere chimic, să nu
absoarbă sau să interfereze cu proba. Toate părţile de metal ale aparaturii ce intră în contact cu
proba sau cu mediul de dizolvare trebuie să fie fabricate din oţel fără staniu sau îmbrăcate cu un
material ce să asigure izolarea, astfel ca să nu interfereze şi să nu reacţioneze cu proba sau
mediul de dizolvare. Nici o parte a aparaturii sau a mediului înconjurător nu trebuie să contribuie
semnificativ la mişcarea, agitarea, sau vibraţia elementelor. Un aparat ce permite observarea
probei şi a mişcării de rotaţie în timpul testării este de preferat [Error: Reference source not
found].
Tabel 4.2. Alegerea aparaturii în funcţie de tipul formei farmaceutice

Tipul formei farmaceutice Aparatura de testare
Forme solide, orale, cu eliberare rapidă Aparatul cu paletă sau coşuleţ rotativ
Topice, semisolide Celula de difuzare
Sisteme transdermice Ansamblu cu disc rotitor
Supozitoare Aparat cu paletă sau coşuleţ rotativ
Suspensii Aparatul cu paletă
Tablete masticabile Aparatul cu paletă sau coşuleţ rotativ
Gume de mestecat Aparatură specială
Microparticule Celulă în flux continuu
Implanturi Celulă în flux continuu
Pudre sau granule Celulă în flux continuu
***
Atât alegerea mediului cât şi a aparaturii de testat se face în funcţie de forma farmaceutică
de testat. Formele farmaceutice se împart în două mari clase: cu eliberare imediată şi cu eliberare
modificată, pentru cele cu eliberare imediată se folosesc ca şi medii de dizolvare: apa, mediile
biorelevante, iar ca şi aparatură: aparatul cu coşuleţ rotativ şi cel cu paletă rotativă, iar pentru
42
formele farmaceutice cu eliberare controlată se folosesc diverse medii de dizolvare: cu adaos de
conservanţi, surfactanţi, cu pH apropiat pielii sau salivei, dependent de locul de administrare, iar
ca şi aparatură se folosesc mai multe tipuri de aparate, dependent de specificul formei
farmaceutice: aparatul cu coşuleţ rotativ, aparatul cu paletă rotativă, celula în flux continuu şi
altele.
43
5. IMPORTANŢA ACTUALĂ A TESTELOR DE DIZOLVARE
Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic în evaluarea calităţii produsului
medicamentos, pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo, ca şi test de bioechivalenţă înainte de
lansarea pe piaţă şi ca semnal al bioinechivalenţei.
Testul de dizolvare in vitro este un test important de control al calităţii, deoarece se poate
întâmpla ca produsul nou să treacă de testul de dizolvare, dar să nu prezinte bioechivalenţă faţă
de produsul de referinţă, sau poate fi bioechivalent cu produsul de referinţă, dar să aibă
caracteristici de dizolvare diferite.
Aplicabilitatea testului de dizolvare:
- în dezvoltarea formulării medicamentelor
- asigură calitatea produsului
- se foloseşte ca test de bioechivalenţă
- stabileşte procedura ce garantează corelaţia in vitro-in vivo la produsele noi puse pe piaţă
- asigură similaritatea unui produs ce a suferit anumite schimbări de formulare cu produsul
original pus pe piaţă (SUPAC)
În momentul de faţă ştiinţa în domeniul dizolvării se îndreaptă spre:
- documentarea şi înţelegerea mai bună a metodei de testare, a obţinerii unor fenomene
cât mai apropiate de cele fiziologice
- testarea trebuie să fie precisă, de încredere şi reproductibilă
- testul de dizolvare este folosit ca surogat al testului de bioechivalenţă
- criteriul de corelaţie in vitro-in vivo ce se bazează pe compararea profilurilor de
dizolvare [Error: Reference source not found].
Testul de dizolvare reprezintă un test important în măsurarea performanţei unui nou produs
medicamentos. Se bazează pe o tehnică analitică care a indus modificări semnificative ale
echipamentului de testat şi îmbunătăţiri importante ale metodei în ultimii zece ani. Testul de
dizolvare a devenit important şi foarte utilizat, primind un accent global în ultimii cincisprezece
ani [29].
Un studiu desfăşurat în Philadelphia anul acesta arată că testul de dizolvare poate fi utilizat
cu succes pentru evaluarea corelaţiei in vitro-in vivo pentru substanţele ce aparţin claselor I, II şi
IV a sistemului de clasificare biofarmaceutic BCS, deţine o bună repetabilitate, se pot face
diferenţieri între loturile „bune” şi cele „rele”, se pot optimiza parametrii ce intervin în testare,
poate compara diferitele formulări ale aceleaşi substanţe şi să prezică mai departe
comportamentul in vivo [30].
44
De asemenea este de reţinut că testul de dizolvare in vitro se poate folosi pentru formele
farmaceutice ce se dizolvă la nivel bucal, astfel putându-se prevede intensitatea gustului prin
comparaţie cu alte forme farmaceutice sau cu o scară de performanţă. Metoda este folosită pentru
substanţele la care gustul trebuie mascat, testul deţine avantajele rapidităţii (20 minute) şi
repetabilităţii [31].
Dizolvare in
vitro
Controlul Biodisponibilitate/
calităţii bioechivalenţă
Siguranţă Eliberare Eliberare

Specificaţiile Eliberarea
imediată modificată
produsului substanţei
BCS Corelaţie in
Clasele I, II vitro-in
vivo
Test
bioechivalenţă
Fig. 5.1. Importanţa folosirii testului de dizolvare
În dezvoltarea formulării medicamentelor, este folosit pentru selectarea formulării,

optimizării stabilităţii şi parametrilor fizici ai procesului, cunoaşterea influenţei proprietăţilor
fizice ale substanţei active, iar în controlul calităţii înainte de a fi lansat pe piaţă, trebuie testată
omogenitatea produsului şi conformitatea datelor. Această aplicaţie e posibilă datorită validităţii
exacte, totalităţii şi siguranţei aparaturii folosite pentru testarea dizolvării şi a cunoaşterii şi
înţelegerii metodelor şi aparaturii ce trebuiesc folosite. Ca şi control al calităţii dizolvarea se
realizează într-un singur mediu de dizolvare. Importanţa testului de dizolvare este în continuă
creştere, el putând fi folosit ca test de bioechivalenţă în ţările în curs de dezvoltare. În general în
ţările în curs de dezvoltare tehnologia şi alte resurse sunt foarte limitate pentru a putea conduce
un studiu de bioechivalenţă, astfel că în aceste circumstanţe, prin compararea profilului de
dizolvare a unui produs generic cu profilul produsului de referinţă se poate face testul de
bioechivalenţă.
Testul de bioechivalenţă este un test ce determină echivalenţa între produsul generic şi
produsul de referinţă, folosind sau metoda in vivo sau in vitro. Testul de bioechivalenţă in vitro
se foloseşte în trei medii diferite 1.2 N HCl, pH 4.5, pH 6.8 , profilul de dizolvare al genericului
45
trebuie să fie f2 ≥ 50, în toate cele trei medii. Testul de dizolvare nu este un surogat al testului de
echivalenţă, numai dacă s-a stabilit o corelaţie in vitro-in vivo.
Poate da informaţii despre comportarea in vivo împreună cu ghidurile de biodisponibilitate
şi bioechivalenţă, atât pentru formele cu eliberare imediată, cât şi pentru cele cu eliberare
modificată, bazându-se pe compararea profilurilor de dizolvare. Este folosit de asemenea pentru
a identifica problemele de biodisponibilitate şi pentru a evalua nevoia de studii ulterioare de
bioechivalenţă pentru formulările îmbogăţite sau la care s-au adus modificări faţă de
medicamentul original pus pe piaţă, când funcţionează ca semnal al bioinechivalenţei (SUPAC)
[32]. Caracteristicile dizolvării unui produs deja lansat pe piaţă trebuiesc urmărite de-a lungul
îmbunătăţirii sau schimbării formulării: formula, echipamentul, excipienţii şi procesul, cu
ajutorul unei metode biorelevante atât pentru forma farmaceutică cât şi pentru substanţa
medicamentoasă [33].
Pentru ca testul să fie folosit, acesta trebuie să îndeplinească câteva condiţii: să fie simplu
de utilizat, reproductibil, sigur, şi să facă diferenţa în nivelele de performanţă ale produsului.
Iniţial a fost folosit numai pentru formele solide, orale, cu eliberare imediată (IR), în
prezent şi-a lărgit aplicabilitatea şi la formele farmaceutice speciale: suspensii, tablete
masticabile, gume de mestecat, sisteme transdermice, preparate semisolide topice: (ex. unguente,
uleiuri, geluri), supozitoare şi implanturi. Pentru formele farmaceutice administrate oral,
1
B. Sievert, Dr. M. Siewert, History of Dissolution Testing, The dissolution solutions
network, 5, 4, 1998
2
U.V. Banakar, Pharmaceutical dissolution testing, Marcel Dekker Inc., New York, 1992
3
I. Popovici, D. Lupuliasa, Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom, Iaşi, 226, 2001
4
S. E. Leucuţa, M. Achim, I. Tomuţă, Tehnologie farmaceutică industrială. Procedee de
laborator, Ed. Medicală Universitară „ Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 6, 2005
5
S. E. Leucuţa, Biofarmacie şi farmacocinetică, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 105-107, 2002
7
S. E. Leucuţa, Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 10-21, 2001
8
M. Marques, Dissolution media simulating fasted and fed states, Dissolution Technologies,
11, 2, 16, 2004
9
E. Stippler, S. Koop, J. B. Dressmanm, Comparision of US Pharmacopeia simulated
intestinal fluid TS (without pancreatin) and phosphate standard buffer pH 6.8, TS of the
International Pharmacopeia with respect to their use in vitro dissolution testing, Dissolution
Technologies, 11, 2, 6-10, 2004
12
*** European Pharmacopoeia 5th Edition, 2005
13
V. Gray, M. Beggy, R. Brockson, N. Corrigan, J. Muller, A comparision of dissolution
result using o-ring vs. clipped basket, Dissolution Technologies, 8, 4, 8-11, 2001
46
determinarea poartă numele de test de dizolvare, datorită dizolvării substanţei medicamentoase
în mediul de dizolvare, iar pentru formele farmaceutice ce se administrează pe alte căi,
determinarea e echivalentă cu eliberarea substanţei din forma farmaceutică, sau test in vitro [34].
Aria cea mai recent studiată în echipamentul de testare a dizolvării este tehnologia ce
foloseşte fibrele optice, spectroscopia NIR (radiaţii IR apropiate nondistructive) şi automatizarea
metodelor de dizolvare. Folosirea fibrelor optice a fost discutată mulţi ani, fiind văzută ca o
salvare în viitorul dizolvării [Error: Reference source not found].
Folosirea fibrelor optice aduce ca şi avantaje:
- eliminarea surselor de eroare cauzate de tehnica de lucru:
o dizolvarea substanţei active după prelevare
o cristalizarea substanţei active
o înfundarea filtrului
o absorbţia/desorbţia substanţei active pe filtru
o pierderi ale sistemului de prelevare
o diluare, datorită valvelor defecte
- măsurători mai rapide decât prin HPLC: mai multe puncte, în timp mai scurt
18
S. A. Qureshi, Ph. D., A new crescent-shaped spindle for drug dissolution testing-but why a
new spindle?, Dissolution Technologies,11, 4, 13-17, 2004
19
T. Mirza, Ph. D., Y. Joshi, Q. J. Liu, R. Vivilecchia, Evaluation of dissolution
hydrodinamics in the USP, peakTM and flat-bottom vessels using different solubility drugs,
Dissolution Technologies, 12, 1, 11-16, 2005
20
*** Unite State Pharmacopoeia 27th Edition, 2005
26
*** Guidance for industry Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for
immediate-release oral dosage forms based on biopharmaceutics classification system, FDA
august 2000
27
V. P. Shah, Design of a dissolution test and its importance, Hands-on-dissolution
workshop, octomber 6th-7th, 2-8, 2005
28
M. Siewert, J. Dressman, C. Brown, V. Shah, FIP/ AAPS guidelines for dissolution/ in vitro
release testing of novel/special dosage forms, Dissolution Technologies, 10, 1, 2003
47
- pierderile sunt neglijabile [35].
Sistemul ce foloseşte fibre optice a demonstrat că nu numai face economie de timp, ci şi obţine
rezultate mai bune. Include prepararea mediului, dezaerarea şi echilibrarea mediului. O dată ce
experimentul de dizolvare a început, nu mai trebuie să se intervină în parametrii testării. Sistemul
este mai precis, mai rapid, mai uşor în comparaţie cu metodele UV şi HPLC. Tehnica elimină
complet toate erorile asociate prelevării şi evaluării probei. Se poate aplica atît formelor
farmaceutice cu cedare imediată cât şi celor cu eliberare controlată [Error: Reference source not
found].
Automatizarea a devenit tot mai sofisticată cu ajutorul măsurătorilor UV online ce fac

determinări în timp real, sistemelor de dezaerare şi încălzire a mediului, de umplere a vasului, de
scufundare a probei, filtrare, prelevare, cât şi de golire a vasului, etape ce se fac total
automatizat. În ajutorul metodei, se găsesc în comerţ medii de dizolvare premixate, dezaerate şi
faze mobile, ce duc la scăderea timpului necesar pregătirii testului, cît şi la valori mai uşor de
reprodus şi mai exacte [Error: Reference source not found].
Spectroscopia NIR deţine avantajele că are variabilitate mai mică, reproductibilitate mare,
este mai rapidă, mai puţin laborioasă, are nevoie de mai puţine procese:
granule
amestec gata de tabletare

NIR
tablete nefilmate
tablete filmate
Fig. 5.2. Procedeul de producere a tabletelor şi corelaţia între spectrul NIR pe granule şi
profilul dizolvării pe tabletele filmate
Cu ajutorul spectroscopiei NIR, testarea desfăşurată pe granule poate prezice

comportamentul la dizolvare al tabletelor filmate, astfel timpul acordat testării este mai scurt, se
trece peste anumite procese costisitoare şi îndelungate, iar profilurilor celor două determinări
sunt foarte apropiate [Error: Reference source not found].
48
Spectroscopia NIR este una din tehnicile ce au câştigat amploare în ultimul timp datorită
faptului că radiaţiile nu distrug şi nu reacţionează cu probele şi pot penetra chiar şi probele solide
[36]. Se foloseşte tot mai mult, mai ales pentru testele de rutină şi pentru determinarea
conţinutului. Aplicaţiile ei au fost investigate şi în alte arii: uniformitatea conţinutului, greşelile
de filmare, calitate, rezistenţa în cazul formelor farmaceutice solide. Într-un studiu desfăşurat în
Elveţia s-a testat posibilitatea de a determina mărimea particulelor, cristalinitatea, rezistenţa şi
caracteristicile filmului, toate acestea fiind parametrii ce influenţează dizolvarea formulărilor
solide, cu ajutorul spectroscopiei NIR (0.8-2.5 µm., 12500-4000cm -1). Studiul a demonstrat că
dizolvarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată (IR), poate fi corelată cu spectrul NIR.
Beneficiile aduse de NIR sunt rapiditatea şi nealterarea probelor, totuşi comparând metoda cu
testul de dizolvare convenţional, poate apărea o scădere în precizie, deşi se compensează prin
numărul mare de probe ce pot fi evaluate în acelaşi timp [37].

Testul de dizolvare se foloseşte în prezent pentru a asigura controlul calităţii, în
dezvoltarea formulării medicamentelor, ca test de bioechivalenţă, stabileşte procedura ce
garantează corelaţia in vitro-in vivo la produsele noi puse pe piaţă, asigură similaritatea unui
produs ce a suferit anumite schimbări de formulare cu produsul original pus pe piaţă (SUPAC).
Cele mai noi îmbunătăţiri ale testelor de dizolvare sunt automatizare procedurii de lucru,
folosirea sistemului de fibre optice pentru determinări cantitative in-line, şi utilizare tehnologiei
NIR pentru prevederea comportamentului la dizolvare a comprimatelor.
49
6. PERSPECTIVE DE VIITOR PRIVIND UTILIZAREA TESTELOR DE DIZOLVARE
Testul de dizolvare, care reprezenta înainte doar un tradiţional test de control al calităţii a
devenit acum, în anumite condiţii, un surogat al testului de bioechivalenţă in vitro. Testul de
bioechivalenţă reprezintă o nouă viziune a testului de dizolvare iar în prezent există noi
perspective de studii in vivo bazate pe comparaţia profilurilor de dizolvare ale medicamentului
nou de testat şi ale produsului de referinţă. Dizolvarea in vitro sau eliberarea substanţei
medicamentoase in vitro, este tot mai mult corelată cu asigurarea performanţei produsului in vivo
şi cu controlul calităţii acestuia.
În ultimii ani aplicaţiile testului de dizolvare se referă de asemeni la teste de eliberare a
substanţei medicamentoase in vitro, ce lărgesc aria de aplicabilitate a testului de dizolvare
incluzând o mare varietate de forme farmaceutice ca: suspensii, preparate topice semisolide (ex.
creme, geluri, unguente), sisteme transdermice şi supozitoare. Principiul de eliberare a substanţei
medicamentoase se foloseşte şi la gume de mestecat, implanturi, formulări de microparticule
injectabile şi alte forme farmaceutice nou descoperite [38].
Anumite aspecte, caracteristici ale derulării testului de dizolvare sunt în continuă
schimbare şi în viitor vor suferi şi alte modificări. Se crede că metodele automatizate se vor
dezvolta mai mult, iar cu timpul le vor înlocui pe cele tradiţionale. Se vor face mai multe
cercetări pe formele farmaceutice noi, se vor putea testa in vitro, iar testul in vitro va putea
prezice comportamentul in vivo. Această tendinţă în cercetare vine în ajutorul formelor
farmaceutice noi, inovatoare, ce au alte căi de administrare decât cele obişnuite, (ex. implanturi,
microsfere şi alte produse cu eliberare modificată). Aparate ca şi celula în flux continuu şi
sistemul oscilant oficinale în USP 26th edition s-au dovedit a fi foarte apreciate în testarea noilor
forme farmaceutice. Literatura citează multe alte aparate noi cu un design inovator, sau aparate
îmbunătăţite (ex. coşuleţul rotativ). Un potenţial tot mai mare prezintă utilizarea de medii de
dizolvare gata preparate în industrie, mai ales pentru testele de rutină.
În ultimii zece ani a apărut o nouă tendinţă în cercetare ce se bazează pe comparaţia
profilurilor de dizolvare f1 şi f2, astfel ecuaţiile matematice, analizele multivariate, formulele şi
analizele chemometrice vor deveni următoarea arie de extindere a testelor de dizolvare.
Datorită funcţiilor matematice s-a dezvoltat o nouă arie de cercetare în clasificarea şi
sistematizarea formelor farmaceutice. Dezvoltarea acestor metode au strategii din ce în ce mai
standardizate, mai apropiate de sistemul de clasificare biofarmaceutică BCS, o analiză mai
ştiinţifică pentru a stabili condiţiile preferenţiale şi o stabilire mai exactă a oportunităţilor în
dezvoltarea metodelor de formulare. O provocare permanentă este găsirea şi dezvoltarea
metodelor de testare pentru medicamentele cu solubilitate scăzută. Metoda ideală prevede un
50
proces de control asupra părţii de test neautomatizată şi o puternică riguroasă specificaţie de
biodisponibilitate. Trebuie să se aibă în vedere designul şi excipienţii din matrice în aceeaşi
măsură ca şi proprietăţile intrinseci de dizolvare ale substanţei medicamentoase.
S-a demonstrat că există posibilitatea folosirii unor metode alternative ca şi
dezintegrarea, spectroscopia NIR. Se continuă investigaţiile în sfera spectroscopiei, ce studiază
posibilitatea corelării dizolvării in vitro cu comportamentul in vivo şi a sistemele de dizolvare ce
folosesc fibre optice pentru a creşte numărul aplicaţiilor testelor de dizolvare.
Deşi mulţi cercetători consideră testul de dizolvare fiind doar un test de control al
calităţii, s-a demonstrat că prin cunoaşterea ratei de dizolvare, se poate prevedea absorbţia
medicamentului. În continuare s-a observat că legătura dintre testul in vitro şi testul in vivo
deschide noi căi de abordare pentru metodele de dizolvare, mai ales ale medicamentelor greu
solubile. Corelaţia dintre cele două se va extinde pe viitor şi va permite folosirea acestui test
pentru a anticipa performanţele posibile ale produsului medicamentos, reacţiile adverse ale
substanţei medicamentoase, cât şi efectele clinice ale sale.
Pe viitor se preconizează o creştere şi o expansiune a testului de dizolvare. Eforturile
viitoare vor fi îndreptate spre a menţine şi a comunica experienţa şi cunoştinţele avute până
acum, iar concluziile şi cunoştinţele strânse până atunci, vor fi construite şi adaptate la zi.
S-au observat foarte multe schimbări în domeniul testelor de dizolvare, de asemeni se
anticipează o continuă schimbare. Sunt multe alte aspecte de studiat şi pe viitor vor fi descoperite
noi metode de dezvoltare a testelor de dizolvare [39].
Interesul pentru testele de dizolvare a crescut în ultimii ani, nu numai pentru cunoaşterea
comportamentului in vivo ci şi din perspectiva dezvoltării academice. Aceasta se poate atribui în
parte acceptanţei larg răspândite a BCS şi pe de altă parte noilor tehnologii implicate în metodele
de dizolvare.
Schema BCS prevede testul de dizolvare ca şi surogat al studiilor farmacochinetice, ce
compară echivalenţa terapeutică a două produse distincte. De obicei aplicabilitatea sa este
redusă la forme farmaceutice solide ce aparţin clasei I BCS (solubilitate mare, permeabilitate
mare) şi care deţin o eliberare rapidă a substanţei medicamentoase.
Discuţiile despre controlul de calitate vs. biorelevanţa testelor continuă, ideal, testul de
dizolvare trebuie să reflecte performanţele in vivo chiar dacă este folosit ca şi control al calităţii,
să dovedească biodisponibilitatea, sau relaţia in vitro-in vivo. Pentru componentele clasei a III-a
şi a IV-a posibilităţile de a prezice performanţele in vivo sunt limitate datorită permeabilităţii
reduse. Pentru alte produse testul de dizolvare a fost optimizat pentru a reflecta mai bine
condiţiile fiziologice din tractul gastro-intestinal, pe durata în care acestea sunt reţinute pe toată
lungimea lui. O parte a cercetărilor s-a îndreptat spre a îmbunătăţi şi a înţelege hidrodinamica din
51
tractul gastro-intestinal la fel de bine ca şi dizolvarea in vitro. Viitorul asigură noi cercetări şi o
înţelegere mai profundă a condiţiilor hidrodinamice din interiorul tractului gastro-intestinal,
pentru a le putea reproduce în laborator şi pentru o corelaţie mai bună a testelor in vitro-in vivo.
O a doua arie în activitatea academică a fost de a găsi teste relevante pentru formele
farmaceutice retard şi pentru a prezice efectele alimentelor asupra performanţei medicamentului:
interacţiuni medicament-aliment şi interacţiuni medicament-medicament. Scopul este de a găsi
noi metode relevante pentru testele de dizolvare ce vor facilita corelaţia in vitro-in vivo şi prin
asta să se reducă timpul de testare a unui nou medicament înainte de a fi introdus pe piaţă.
O a treia îndreptare a dezvoltării academice a fost evaluarea metodei ce se baza pe fibrele
optice, pentru analizele in situ ale concentraţiei medicamentoase. Primele concepte ce susţineau
că excipienţii pot interfera în detectarea substanţei, s-au dovedit a fi nefondate, dar acest lucru
trebuie controlat întotdeauna înainte de formularea formei farmaceutice. În continuare se arată
un interes deosebit de mare pentru dezvoltarea metodelor de testare a formelor farmaceutice noi,
în ideea în care acestea nu sunt administrate oral ca şi comprimatele şi capsulele. Un interes
special este arătat tabletelor ce se dezintegrează la nivelul cavităţii bucale şi formelor
farmaceutice cu eliberare modificată.
Pe viitor se aşteaptă o creştere a numărului de forme farmaceutice ce pot fi testate cu
ajutorul testului de dizolvare, folosirea testului de dizolvare şi pentru demonstrarea echivalenţei
terapeutice a unui produs cu a altuia, dezvoltarea testelor de dizolvare pentru produse cu
eliberare întârziată, o corelare mai bună între cele două teste. De asemeni ar fi interesant să se
observe relaţia dintre testele de dizolvare şi metodele spectrofotometrice IR şi cum pot acestea să
asigure controlul calităţii [40].
Pe viitor testul de dizolvare va încorpora şi fenomenele de dezintegrare, transferul de
materie, dizolvarea, schimbările de pH, schimbările în compoziţia fluidelor, absorbţia şi
clerance-ul, astfel putând simula mult mai bine procesele fiziologice. Va fi capabil să dea o
excelentă corelaţie in vitro-in vivo şi va putea prezice comportamentul real al medicamentului în
corp, la diferite concentraţii, neavând nevoie de nici un model matematic, iar echipamentul de
testare va putea reda exact profilul concentraţie-timp care s-ar obţine în sânge sau plasmă. Testul
de dizolvare se va transforma dintr-un necesar test de control al calităţii şi al biodisponibilităţii
într-o unealtă necesară în studierea şi dezvoltarea produselor farmaceutice, astfel că se va putea
reduce incidenţa testării pe animale, scăderea timpului de testare şi reducerea costurile. Ca şi
metodă de analiză în controlul calităţii şi a biodisponibilităţii va putea da mai multe informaţii
datorită evaluării proceselor de dezintegrare, dizolvare, absorbţie şi clereance [ 41].
Conceptul de automatizare oferă în primul rând avantajul unor rezultate reproductibile, în
timp ce testarea manuală făcută de diferite persoane poate genera de multe ori discrepanţe în
52
rezultate, astfel crescând şi costurile de producţie, iar seriile de probe trebuind schimbate,
neputând fi folosite aceleaşi la o nouă testare.
Tabelul 6.1. Automatizarea testării pentru fiecare etapă a procesului

Etapa testării Sistem semi-automat Sistem total automat
Prepararea mediului manual automat
Dezaerarea mediului manual automat
Pornirea testului automat automat
Coborârea probei automat automat
Prelevarea automat automat
29
V. A. Gray, Update on dissolution testing – recent activities and trends, Dissolution
Technologies, 9, 1, 13-16, 2002
30
R. Lozano, L. Hughes, P. A. Shah, D. Both, Evaluation of Novel in vitro dissolution testing
technology, Dissolution-Moving beyond quality control, january 26, 2006
31
L. Hughes, A. Gehris, A new method of characterizing the buccal dissolution of drugs,
Rohm and Haas Research Laboratories Spring House PA, USA
6
V. Stănescu, Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti, 56, 1983
10
S. Ionescu, L. Adam, S. A. Rub, V. Ciocănelea, I. Ban, E. Georgescu, Tehnică
farmaceutică, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 55-61, 1974
11
C. Fica, Tehnica farmaceutică pentru cadre medii, Ed. Medicală, Bucureşti, 201, 202,1977
14
O. S. Degenhardt, B. Waters, A. Rebelo-Cameirao, A. Meyer, H. Brunner, N. P. Toltl,
Comparision of the effectiveness of various deaeration techniques, Dissolution Technologies,11,
1, 6-11, 2004
15
K. A. Fliszar, R. J. Forsyth, Z. Li, G. P. Martin, Effects of dissolved gases in surfactant
dissolution media, Dissolution Technologies, 12, 3, 6-9, 2005
16
*** Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 1993
17
*** Japan Pharmacopeea 14th Edition, 2005
21
C. Noory, T. Nhan, L. Ouderkirk, S. Brown, J. Perry, J. Lopez, M. Colon, M. Faberlle, K.
Henry, J. Rorberg, S. N. Ali, V. Shah, Rethinking the use of water as a dissolution medium,
Dissolution Technologies, 6, 4, 6, 1999
22
S. Klein, Selection of a dissolution test medium, Hands-on-dissolution workshop, octomber
6th-7th, 1-7, 2005
23
S. Klein, M. W. Rudolph, J. B. Dressman, Drug release characteristics of different
mesalazine products using USP apparatus 3 to simulate passage through the GI tract,
24
L. Hughes, New GI dissolution testing technology, Rohm and Haas Research Laboratories,
Spring House PA USA
53
Monitorizarea standard automat automat
Adăugare de mediu se poate automatiza se poate automatiza
Schimbarea parţială a mediului se poate automatiza se poate automatiza
Schimbarea totală a mediului imposibilă posibilă
Schimbare pH posibilitate limitată se poate automatiza
Calcule automat automat
Golirea veselei manual automat
Curăţarea sistemului manual automat
Pornirea unui nou test manual automat
Automatizarea testării poate fi considerată pentru fiecare etapă în parte o procedură

analitică. Conceptele automatizării au aplicabilitate la un singur test de dizolvare sau la o serie de
teste.
Un echipament care să permită automatizarea totală este cea mai promiţătoare soluţie
pentru un mare număr de testări, un minim de timp şi o prelevare rapidă. Această inovaţie ar
25
A. Stamm, P. Seth, Fenofibrate pharmaceutical composition having high bioavailability,
United States Patent No. 6652881, Noiembrie, 2003
32
V. P. Shah, Ph. D., Dissolution : A quality control vs. a bioequivalence test, Dissolution
Technologies, 8, 4, 6, 2001
33
A. Glenn, V. Buskirk, Ph. D, Dissolution testing like a quality control tool during scale-up
of immediate release oral, solid dosage forms, Dissolution Technologies, august, 1995
34
V. P. Shah, M. Siewert, J. Dressman, H. Moeller, C. K. Brown, Dissolution/in vitro release
testing of special dosage forms, Dissolution Technologies, 9, 1, 6-11, 2002
35
H. D. Friedel, Application of dissolution in product development, Hands-on-dissolution
workshop, octomber 6th-7th, 11-14, 2005
36
P. Scott, Process analytical technology: applications to the pharmaceutical industry,
37
T. Kuny, C. Schatz, M. Ulmschneider, S. Marrer, H. Leuenberger, Non-destructive
dissolution testing correlation, Dissolution Technologies, 10, 1, 22-26, 2003
38
V. P. Shah, Ph. D., Role of dissolution testing: Regulatory perspectives, Dissolution
39
V. A. Gray, Future directions for dissolution testing in the pharmaceutical industry,
Dissolution Technologies, 11, 3, 13, 2004
40
J. B. Dressman, Future directions for academic research in dissolution testing, Dissolution
41
L. Hughes, A. Gehris, A new wave in dissolution testing, Rohm and Haas Research
Laboratories Spring House PA, USA
54
putea oferi posibilitatea automatizării totale pentru aproximativ 15 serii de probe complet diferite
[42].
În USA, New Jersey, există deja un laborator cu nouă roboţi, două staţii de testare şi un
grup de opt persoane, incluzând şi managerul laboratorului ce se dedică deocamdată doar testelor
de stabilitate: dizolvare, potenţă, uniformitate, însă planurile lor sunt de automatizare totală, de
folosirea unor resurse umane minime şi de capacitatea de a testa şi primele faze în dezvoltarea
medicamentului: cercetare, dezvoltare, preformulare, formulare [43].
***
Există mai multe arii de interes: corelarea in vitro-in vivo, automatizarea aparaturii de
testat, creşterea numărului de forme farmaceutice ce pot fi testate cu ajutorul testului de
dizolvare, demonstrarea echivalenţei terapeutice a două produse, prezicerea comportamentului in
vivo pe baza testului in vitro.
55
II. PARTEA SPECIALĂ
56
II. STUDIUL DIZOLVĂRII IN VITRO A FENOFIBRATULUI ÎN CONDIŢII
DIFERITE
1. INTRODUCERE
Testul de dizolvare in vitro este folosit în mod obişnuit la controlul de calitate al
medicamentelor (verificarea reproductibilităţii caracteristicilor seriilor industriale) dar şi pentru
scutirea de studiile de bioechivalenţă (când sunt întrunite anumite condiţii) iar în faza de
formulare este considerat unul dintre cele mai importante teste în vederea optimizării formulării.
În general, dizolvarea substanţelor medicamentoase din formele farmaceutice este
caracterizată prin cantitatea dizolvată şi viteza de dizolvare şi are loc în două etape, eliberarea
din forma farmaceutică (procesul de eliberare) şi difuzia substanţei medicamentoase în întreg
mediul de dizolvare (procesul de transport). Dizolvarea substanţei medicamentoase din forme
farmaceutice este influenţată de mai mulţi factori:
- proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase: solubilitate, formă
cristalină, mărimea particulelor, structura moleculară, viteza de difuzie în mediul de dizolvare
- caracteristici de formulare: aditivi, acoperire cu zahăr sau film polimeric,
parametrii de proces
- metoda de dizolvare: tipul de aparat, volumul mediului de dizolvare, tensiunea
superficială, tăria ionică, vâscozitatea, pH-ul mediului de dizolvare, condiţiile hidrodinamice
[Error: Reference source not found].
Studiile de dizolvare sunt foarte importante pentru substanţele medicamentoase greu
solubile sau foarte greu solubile în apă, la care viteza de absorbţie este determinată de viteza de
dizolvare (substanţe medicamentoase din clasa II conform Sistemului de clasificare
biofarmaceutică). În acelaşi timp dezvoltarea unui metode de dizolvare pentru această clasă de
substanţe medicamentoase este o adevărată provocare.
Dizolvarea substanţei medicamentoase din forme farmaceutice trebuie să se realizeze în
condiţii sink [44]. Absenţa condiţiilor sink duce la rezultate neaşteptate în ceea ce priveşte
cinetica şi profilul de dizolvare. Diferite tehnici (adăugarea de solvenţi organici, utilizarea unei
cantităţi mari de mediu de dizolvare, îndepărtarea substanţei medicamentoase dizolvate,
modificarea pH-ului, adăugarea de surfactanţi) sau mai multe tehnici combinate au fost folosite
pentru creşterea solubilităţii şi asigurarea condiţiilor sink [45, 46].
Fenofibratul este substanţă medicamentoasă puternic lipofilă practic insolubilă în apă. Din
acest motiv studiile de dizolvare pe formulări care conţin fenofibrat trebuie realizate în medii de
dizolvare modificate pentru a creşte solubilitatea.
57
Obiectivul acestui studiu experimental a fost compararea profilului de dizolvare a două
formulări de capsule cu fenofibrat (care conţin substanţă medicamentoasă micronizată de
dimensiuni diferite) cu produsul în diferite medii de dizolvare.
Deoarece molecula fenofibratului nu conţine grupe ionizabile iar solubilitatea lui nu este
influenţată de schimbarea pH-ului mediului de dizolvare, s-a considerat ca adăugarea de
surfactanţi e o metodă raţională de creşterea a solubilităţii în vederea realizării de studii de
dizolvare in vitro. Ca urmare ca şi mediu de dizolvare s-a folosit soluţia de laurilsulfat de sodiu
de diferite concentraţii:
- soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.007M (~0,20%)
2. MATERIALE ŞI METODE
2.1. Materiale
Fenofibrat micronizat 1 (COMPRIMA, Spania), fenofibrat micronizat 2 (SOLMAG, Italia)
LIPANTHYL 200M (Fournier, Franţa), laurilsulfat de sodiu (Merck, Germania).
2.2. Aparatură
Tester de dizolvare PharmaTest PT-DT7 (PharmaTest, Germania), spectrofotometru UV-
Vis Jasco V-530 (Jasco, Japonia)
2.3. Determinarea solubilităţii fenofibratului

Determinarea solubilităţii fenofibratului s-a realizat prin agitarea unui exces de substanţă
medicamentoasă timp de 24h. într-un balon cotat de 100ml. în mediile de dizolvare în care s-au
realizat studiile de dizolvare. Determinarea s-a realizat la 37 0C. după 25h. pe o probă de 5ml.
filtrată şi diluată corespunzător s-a determinat concentraţia de fenofibrat prin dozare
spectrofotometrică UV la 291nm.
2.4. Studiul de dizolvare

Se introduce o capsulă în vasul dispozitivului de dizolvare în care se găsesc 1000ml. mediu
de dizolvare la temperatura de 37± 0,5 C. După 5, 10, 15, 20, 30, 40 şi 60 minute se prelevează
5ml. soluţie care se filtrează şi se determină concentraţia de fenofibrat prin dozare
58
spectrofotometrică UV la 291nm. Imediat după prelevare volumul de soluţie prelevată este
înlocuit cu aceiaşi cantitate de mediu de dizolvare încălzit la 37 0C.
2.5. Evaluarea similarităţii profilurilor de dizolvare

Pentru evaluarea similarităţii profilurilor de dizolvare s-a folosit factorul f 1 şi f2, metode
recomandate de ANM, EMEA şi FDA [47, 48, 49, 50].
3. REZULTATE ŞI DISCUŢII
3.1. Rezultatele obţinute la determinarea solubilităţii fenofibratului
Rezultatele obţinute la determinării solubilităţii şi a raportului dintre solubilitate şi
concentraţia maximă obţinută după dizolvarea unei capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de
dizolvare sunt prezentate în tabelul II.1.
Tabelul II.1. Solubilitatea fenofibratului şi raportul dintre solubilitate şi concentraţia
după dizolvarea unei capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de dizolvare la 370C
Solubilitatea
Mediu (ug./ml.) Cs/Cd
Apă 4.28 0.0214
Laurilsulfat de sodiu 0.007N (0.20%) 45.57 0.2279
Cs - solubilitatea fenofibratului în mediu; Cd - concentraţia fenofibratului după dizolvarea unei
capsule de fenofibrat în 1000ml. mediu de dizolvare
Conform rezultatelor obţinute se observă că cu creşterea concentraţiei de laurilsulfat de

sodiu creşte şi solubilitatea fenofibratului în mediul de dizolvare. Creşterea solubilităţii
fenofibratului în soluţii de diferite concentraţii de laurilsulfat de sodiu este aproximativ lineară în
domeniul de concentraţii în care s-a evaluat solubilitatea (soluţii de laurilsulfat de sodiu0.007 –
0.1M) (Fig. II.1.)
59
1600
1400 y = 14072x - 38.077

2
R = 0.9948
1200
1000
800
600
400
200
0
0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12
Fig. II.1. Creşterea solubilităţii fenofibratului în funcţie de creşterea

concentraţiei de laurilsulfat de sodiu
Raportul dintre solubilitate şi concentraţia maximă a substanţei medicamentoase care se

obţine în timpul studiilor de dizolvare (reprezentată de raportul Cs/Cd) reprezintă o metodă de
evaluare a condiţiilor sink [51]. Se observă că la concentraţii de laurilsulfat de sodiu mai mari de
0.05M se asigură condiţii sink (concentraţia mai mică de cel puţin 3 ori decât concentraţia
maximă conform USP 28th edition) în cazul unei capsule de fenofibrat cu concentraţia de
200mg./capsulă
3.2. Rezultatele obţinute la dizolvarea produsului inovator în diferite medii de

dizolvare.
Rezultatele obţinute la dizolvare produsului inovator în cele cinci medii în care s-a realizat
studiul sunt prezentate în tabelul II.2. şi respectiv în fig. II.2.
Tabelul II.2. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din produsul inovator în

mediile de dizolvare în care s-a realizat studiul
Mediu de dizolvare/ I1 LSNa I2 LSNa I2 LSNa I2 LSNa I2 LSNa
Timp (ore) 0.007N 0.025N 0.05N 0.075N 0.1N
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
5 8.84 19.54 14.77 16.87 17.93
10 15.15 46.38 48.13 70.36 63.59
15 17.79 62.83 78.31 84.25 79.51
20 17.23 72.81 85.31 90.84 86.16
30 17.34 83.28 94.95 95.97 93.75
40 21.50 86.97 98.01 98.38 96.90
60 22.29 91.81 101.07 100.62 99.45
60
120.00
Inovator LSNa 0.007N Inovator LSNa 0.025N Inovator LSNa 0.05N
Inovator LSNa 0.075N Inovator LSNa 0.1N
100.00
80.00
60.00
40.00
20.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.2. Dizolvarea fenofibratului din produsul inovator

în mediile de dizolvare folosite în studiu
Tabelul II.3. Rezultatele obţinute la compararea profilurilor de

dizolvare în cazul produsului inovator
Medii în care se compară Factor Factor
profilurile f1 f2
LSNa 0.100- LSNa 0.075 3.97 65.57
LSNa 0.100- LSNa 0.050 4.73 54.98
LSNa 0.100- LSNa 0.025 16.58 43.04
LSNa 0.100- LSNa 0.007 316.3 14.20
LSNa 0.075- LSNa 0.050 7.23 51.19
LSNa 0.075- LSNa 0.025 21.35 36.63
LSNa 0.075- LSNa 0.007 331.8 14.82
LSNa 0.050- LSNa 0.025 14.34 49.33
LSNa 0.050- LSNa 0.007 303.3 16.11
LSNa 0.025- LSNa 0.007 259.2 20.49
Conform rezultatelor obţinute în cazul studiilor realizate în medii cu concentraţii egale sau
mai mari de 0.05N LSNa (0.050; 0.075 şi 0.100M) profilurile de dizolvare sunt similare (tabelul
II.3.) iar după 30 de minute procentele de fenofibrat dizolvat sunt peste 90% (tabelul II.2.). Acest
lucru înseamnă că în cazul în care se asigură condiţii sink (mediu de 3 ori mai diluat decât
concentraţia maximă ce poate fi obţinută teoretic), profilurile de dizolvare obţinute la dizolvarea
fenofibratului din produsul inovator sunt similare.
3.3. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din două formulări de

capsule realizate utilizând fenofibrat de la producători diferiţi.
S-a determinat comportamentul la dizolvare a fenofibratului din două formulări de capsule
(F1 şi F2) care aveau aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă cu diferenţa că s-a utilizat
fenofibrat micronizat de la doi producători de materii prime diferiţi. Rezultatele obţinute la
61
dizolvare fenofibratului din formulările de capsule în cele cinci medii în care s-a realizat studiul
sunt prezentate în tabelele II.4. şi II.6. şi respectiv în fig. II.3. şi II.4.
Tabelul II.4. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din prima formulare (F1) în
mediile de dizolvare în care s-a realizat studiul
Mediu de dizolvare/ LSNa LSNa LSNa LSNa LSNa
Timp (ore) 0.007N 0.025N 0.05N 0.075N 0.1N
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
5 7.01 9.87 8.20 11.22 25.43
10 10.72 23.68 31.37 38.98 50.98
15 16.67 35.09 43.11 54.51 66.70
20 18.25 42.25 53.35 64.42 79.97
30 18.73 51.70 69.56 79.24 89.50
40 21.23 57.03 78.28 86.23 95.97
60 21.15 68.48 88.00 93.67 98.24
120.00 F1 SNa 0.025N

F1 LSNa 0.007N
F1 LSNa 0.05N
F1 LSNa 0.075N
F1 LSNa 0.1N
100.00
80.00
60.00
40.00
20.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.3. Dizolvarea fenofibratului din prima formulare

dizolvare în cazul primei formulării (F1)
profilurile f1 f2
LSNa 0.100- LSNa 0.075 18.34 44.28
LSNa 0.100- LSNa 0.050 36.26 33.20
LSNa 0.100- LSNa 0.025 75.91 24.37
LSNa 0.100- LSNa 0.007 345.5 12.56
LSNa 0.075- LSNa 0.050 15.16 52.37
LSNa 0.075- LSNa 0.025 48.65 33.58
LSNa 0.075- LSNa 0.007 276.5 17.23
LSNa 0.050- LSNa 0.025 30.24 42.41
LSNa 0.050- LSNa 0.007 226.9 18.55
LSNa 0.025- LSNa 0.007 153.7 27.22
62
În cazul primei formulării (F1) s-au obţinute profiluri de dizolvare total diferite în cele
cinci medii în care s-a făcut studiul (fig. II.3 şi tabelul II.5.). Se observă că cu creşterea
concentraţie de laurilsulfat de sodiu cresc procentele de fenofibrat cedate la diferite intervale de
timp. Spre deosebire de produsul inovator, în acest caz, între profilurile obţinute în medii de
laurilsulfat de sodiu egale sau mai mari de 0.05M (1.44%) există diferenţe semnificative (tabelul
II.5., valorile lui f1 sunt mai mari de 15 şi a lui f2 mai mici de 50).
Tabelul II.6. Rezultatele obţinute la dizolvarea fenofibratului din a doua formulare (F2)
în mediile de dizolvare în care s-a realizat studiul
Mediu de dizolvare/ LSNa LSNa LSNa LSNa LSNa
Timp (ore) 0.007N 0.025N 0.05N 0.075N 0.1N
0 0 0.00 0.00 0.00 0.00
5 9.06 14.39 18.92 23.70 20.18
10 15.84 45.12 55.56 64.37 61.51
15 17.49 54.20 73.47 79.69 76.94
20 18.21 59.66 77.94 85.16 82.49
30 18.64 71.53 85.90 92.67 89.52
40 19.96 77.40 91.14 95.47 93.18
60 20.63 84.66 94.88 99.36 99.23
120.00
F2 LSNa 0.025N F2 LSNa 0.05N F2 LSNa 0.1N
F2 LSNa 0.007N F2 LSNa 0.075N
100.00
80.00
60.00
40.00
20.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.4. Dizolvarea fenofibratului din cea de a doua formulare (F2)

63
dizolvare în cazul celei de a doua formulării (F2)
profilurile f1 f2
LSNa 0.100- LSNa 0.075 3.21 74.96
LSNa 0.100- LSNa 0.050 5.07 68.88
LSNa 0.100- LSNa 0.025 28.52 39.61
LSNa 0.100- LSNa 0.007 336.5 13.14
LSNa 0.075- LSNa 0.050 8.56 57.88
LSNa 0.075- LSNa 0.025 32.79 33.87
LSNa 0.075- LSNa 0.007 359.9 12.10
LSNa 0.050- LSNa 0.025 22.32 42.98
LSNa 0.050- LSNa 0.007 315.44 14.70
LSNa 0.025- LSNa 0.007 239.6 21.73
Conform rezultatelor obţinute în cazul studiilor realizate în medii cu concentraţii egale sau
mai mari de 0.05N LSNa (0.05; 0.075 şi 0.1M) profilurile de dizolvare sunt similare (tabelul
II.7.) iar după 30 de minute procentele de fenofibrat dizolvat sunt peste 85% (tabelul II.6.). Acest
lucru înseamnă că şi la a doua formulare în cazul în care se asigură condiţii sink (mediu de 3 ori
mai diluate decât concentraţia maximă care poate fi obţinută teoretic), profilurile de dizolvare
obţinute la dizolvarea fenofibratului sunt similare.
În concluzie, conform rezultatelor obţinute la studiile de dizolvare se observă o comportare
diferită a celor două formulări cu substanţă activă de la producători diferiţi. În cazul primei
formulări (F1) se observă profiluri total diferite de dizolvare în cele 5 medii în schimb a doua
formulare (F2) se comportă similar cu produsul inovator (în medii cu concentraţii de laurilsulfat
de sodiu peste 0.05N profilurile de dizolvare sunt similare indiferent de concentraţia de
laurilsulfat de sodiu din mediul de dizolvare).
3.4. Compararea profilurilor de dizolvare în medii diferite

3.4.1. Rezultatele obţinute la dizolvarea în soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.007M
Rezultatele obţinute la compararea profilurilor de dizolvarea a fenofibratului din cele trei
produse studiate în soluţie de laurilsulfat de sodiu 0.007M sunt prezentate în tabelul II.8. şi fig.
II.5. Conform rezultatelor obţinute cele trei produse au profiluri de dizolvare similare în acest
mediu iar procentul maxim dizolvată a fost de 21-23%. Motivul pentru care cele trei produse au
profiluri de dizolvare similare este faptul că după aproximativ 20-30 minute se ajunge la
concentraţia apropiată de concentraţia de saturaţie de aproximativ 45,57μg./ml. (tabelul II.1)
ceea ce corespunde la un procent dizolvat de aproximativ 22,5 - 23%.
64
dizolvare în soluţie de laurisulfat de sodiu 0.007M
profilurile f1 f2
Inovator - F1 9.32 82.35
Inovator – F2 5.57 91.45
F1 – F2 8.27 81.08
110.00 F1 LSNa 0.007N F2 LSNa 0.007N Inovator LSNa 0.007N

100.00
90.00
80.00
70.00
60.00
50.00
40.00
30.00
20.00
10.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.5. Profilurile de dizolvare ale fenofibratului din produsul inovator şi

cele două formulări în soluţie de LSNa 0.007N

II.6. Conform rezultatelor obţinute formularea a doua (F2) prezintă un profil de dizolvare similar
cu produsul inovator iar prima formulare (F1) nu are un profil de dizolvare similar nici cu
produsul inovator nici cu a doua formulare (F2)
Tabelul 9. Rezultatele obţinute la compararea profilurilor de
profilurile f1 f2
Inovator - F1 60.93 29.19
Inovator – F2 12.22 51.74
F1 – F2 29.21 37.44
65
110.00 F1 SNa 0.025N F2 LSNa 0.025N Inovator LSNa 0.025N
100.00
90.00
80.00
70.00
60.00
50.00
40.00
30.00
20.00
10.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.6. Profilurile de dizolvare ale fenofibratului din produsul inovator şi cele două formulări
în soluţie de LSNa 0.025N

II.7. Conform rezultatelor obţinute formularea a doua (F2) prezintă un profil de dizolvare similar
cu produsul inovator iar prima formulare (F1) nu are un profil de dizolvare similar nici cu
produsul inovator nici cu a doua formulare (F2)
profilurile f1 f2
Inovator - F1 39.98 29.73
Inovator – F2 9.22 60.36
F1 – F2 25.30 33.81
100.00
90.00
80.00
70.00
60.00
50.00
40.00
30.00
20.00
10.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.7. Profilurile de dizolvare ale fenofibratului din produsul inovator

şi cele două formulări în soluţie de LSNa 0.050M
66
II.8. Conform rezultatelor obţinute produsul formularea a doua (F2) prezintă un profil de
dizolvare similar cu produsul inovator iar prima formulare (F1) nu are un profil de dizolvare
similar nici cu produsul inovator nici cu a doua formulare (F2)

profilurile f1 f2
Inovator - F1 29.66 30.31
Inovator – F2 5.56 61.43
F1 – F2 20.75 33.26

100.00
90.00
80.00
70.00
60.00
50.00
40.00
30.00
20.00
10.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.8. Profilurile de dizolvare ale fenofibratului din produsul inovator şi cele două
formulări în soluţie de LSNa 0.075M

II.9. Conform rezultatelor obţinute cele trei produse studiate au profiluri de dizolvare similare în
acest mediu.
67
profilurile f1 f2
Inovator - F1 8.98 51.37
Inovator – F2 3.58 74.51
F1 – F2 6.18 57.33

100.00
90.00
80.00
70.00
60.00
50.00
40.00
30.00
20.00
10.00
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70
Fig. II.9. Profilurile de dizolvare ale fenofibratului din produsul inovator şi cele două
formulări în soluţie de LSNa 0.100M
4. CONCLUZII
La produsul inovator şi la formularea a doua în cazul în care se asigură condiţii sink

(mediu de trei ori mai diluat decât concentraţia maximă posibilă) profilurile de dizolvare sunt
similare indiferent de concentraţia de laurilsulfat de sodiu. La prima formularea acest lucru nu
se întâmplă, în acest caz cu creşterea gradului de diluţie (realizată prin creşterea concentraţie de
laurilsulfat de sodiu) creşte viteza de dizolvare şi procentele de substanţă medicamentoasă
dizolvate la diferite intervale de timp.
În cazul utilizării unui mediu care nu asigură dizolvarea completă a dozei, profilurile de
dizolvare a celor trei produse studiate sunt similare şi într-un timp relativ redus (în aproximativ
30 minute) se ajunge la o concentraţie foarte apropiată de concentraţia de saturare.
În condiţii foarte diluate (de 6,7 ori mai diluat decât concentraţia maximă care poate fi
atinsă) cele trei produse studiate au profiluri de dizolvare similare.
68
În medii cu diluţie medie (de 1.5 până 5 ori mai diluate decât concentraţia maximă care
poate fi atinsă) prima formulare (F1) prezintă profiluri de dizolvare diferite de produsul inovator
şi formularea a doua (F2).
Conform datelor obţinute prima formulare (F1) prezintă un comportament diferit in vitro
comparativ cu produsul inovator şi a doua formularea (F2), fapt ce poate să prezinte
repercursiuni asupra biodisponibilităţii. S-a dovedit că prima formularea nu a trecut testul de
bioechivalenţă în schimb a doua formulare l-a trecut.
În concluzie, trebuie să se aleagă cu foarte mult discernământ un anumit mediu de
dizolvare biorelevant, pentru că anumite condiţii de dizolvare pot să niveleze diferenţele de
formulare existente între produse, fapt ce implică repercursiuni asupra biodisponibilităţii.
69
CONCLUZII FINALE
Testul de dizolvare este cel mai folosit test fizico-chimic folosit pentru evaluarea calităţii
produsului medicamentos înainte de eliberarea lui pe piaţă, pentru ghidarea formulării în etapa
de dezvoltarea a unui produs medicamentos dar şi pentru realizarea corelaţiei in vitro-in vivo sau
ca şi test de cedare in vitro în vederea scutirii de studii de bioechivalenţă când sunt îndeplinite
anumite condiţii.
Pentru ca testul să fie folosit, acesta trebuie să îndeplinească câteva condiţii: să fie simplu
de utilizat, reproductibil, sigur, şi să facă diferenţa între nivelele de performanţă ale produsului.
Dacă iniţial a fost folosit numai pentru formele solide orale, cu eliberare imediată (ex.
comprimate, capsule), în prezent şi-a lărgit aplicabilitatea şi la formele farmaceutice speciale (ex.
preparate retard, suspensii, tablete masticabile, gume de mestecat, sisteme transdermice) sau la
preparate semisolide topice (ex. unguente, uleiuri, geluri), supozitoare şi implanturi. Pentru
formele farmaceutice administrate oral, determinarea poartă numele de test de dizolvare, datorită
dizolvării substanţei medicamentoase în mediul de dizolvare, iar pentru formele farmaceutice ce
se administrează pe alte căi, determinarea e echivalentă cu eliberarea substanţei din forma
farmaceutică, sau test de cedare in vitro.
Aparatura folosită este fie „clasică” introdusă în farmacopei la începutul anilor 70 fie
aparatură modernă, nou introdusă în farmacopei destinată în special formelor farmaceutice
moderne (sisteme transdermice, preparate retard). Pentru reproductibilitatea rezultatelor se
preferă utilizarea unei aparaturi standardizate, la ora actuală aparatura folosită curent pentru
realizarea testelor de dizolvare fiind oficinală în majoritatea farmacopeilor de circulaţie la nivel
mondial (USP, Ph.Eu, Ph.Jap). În Farmacopeea Română sunt oficializate numai două aparate (cu
coşuleţ şi paletă), acestea fiind de altfel primele aparate oficializate de Farmacopeea Americană
la începutul anilor 70.
Dacă în privinţa construcţiei aparatura „clasică” de dizolvare a suferit modificări minore,
în privinţa automatizării şi standardizării progresul este remarcabil, la ora actuală existând
echipamente complet automatizate de realizare a testelor de dizolvare. În ultima perioadă
cercetările sunt îndreptate spre utilizarea sistemului cu fibră optică şi tehnologiei NIR pentru
cuantificarea cantităţii de substanţă medicamentoasă dizolvată in line.
70
În privinţa selectării condiţiilor de dizolvare şi identificării de medii de dizolvare
biorelevante opiniile specialiştilor nu sunt încă definitive, cercetările fiind intense la ora actuală.
Au fost propuse mai multe medii care să simuleze condiţiile de la nivelul tractului digestiv (ex.
suc gastric artificial, suc intestinal artificial cu sau fără adaos de enzime).
În partea experimentală s-a realizat studiul dizolvării fenofibratului din produsul inovator
şi din două formulări cu substanţă activă de la doi producători diferiţi în soluţii de diferite
concentraţii de laurilsulfat de sodiu. Rezultatele obţinute au arătat că în cazul în care se asigură
condiţii sink (mediu de trei ori mai diluat decât concentraţia maximă posibilă) profilurile de
dizolvare a celei de-a doua formulări (F2) şi ale produsului inovator sunt similare indiferent de
concentraţia de laurilsulfat de sodiu. La prima formularea (F1), s-a observat că la creşterea
42
R. Rolli, Automation of dissolution tests, Journal of Automated Methods and Management
in Chemistry, 25, 1, 2003
43
S. Conder, Key issues for establishing a robotics laboratory in the pharmaceutical industry,
Journal of automatic chemistry, 16, 4, 117-119, 1994
44
Dressman J.B., Amidne G.L., Reppas C., ShahV.P., Dissolution testing as a prognostic tool
for oral drug absorption: immediate release dosage form, Pharma Res, 15, 11-22, 1995
45
ShahV.P., Konecny J.J., Everett R.L., McCullough B., Noorizadeh A.C., Skelly J.P., In
vitro dissolution profile of water-insoluble drug dosages forms in the presence of surfactans,
Pharm Res. 6, 612-618, 1989
46
Jinno J., Oh D.M., Crison J.R., Amidon G.L., Dissolution of water-insoluble drugs: the
combined effect of pH and surfactant, J. Pharma Sci 89, 268-274, 2000
47
Ordin al ministrului sanatatii nr. 1177 din 20.09.2004 pentru aprobarea Ghidului privind
investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei (www.anm.ro)
48
Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, The European
Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medical Products,
London 14 December 2000
49
Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered
Drug Products – General Considerations, Food and Drug Administration, Center for Drug
Evaluation and Research October 2000
50
J.E. Polli, G.S. Rekhi and V.P. Shah, Methods to Compare Dissolution Profiles, Drug
Information Journal 30, 1113-1120, 1996
51
* * * USP 28 – In vitro and in vivo evaluation of dosages forms, Rockveille, United Stated
Pharmacopeial Convention Inc., 2005
71
gradului de diluţie (realizată prin creşterea concentraţiei de laurilsulfat de sodiu), creşte viteza de
dizolvare şi procentele de substanţă medicamentoasă dizolvate la diferite intervale de timp.
În cazul utilizării unui mediu care nu asigură dizolvarea completă a dozei, profilurile de
dizolvare a celor trei produse studiate sunt similare şi se ajunge la o concentraţie foarte apropiată
de concentraţia de saturaţie într-un timp scurt (30 minute). În medii de dizolvare foarte diluate
(de 6-7 ori mai diluat decât concentraţia maximă care poate fi atinsă) s-au obţinut profiluri de
dizolvare similare pentru toate cele trei produsele.
În concluzie, alegerea mediului de dizolvare trebuie să se realizeze cu foarte mult
discernământ, datorită faptului că în anumite condiţii de dizolvare diferenţele de formulare pot fi
mascate, fapt ce implică importante repercursiuni asupra biodisponibilităţii.
72
REFERINŢE
73

Testul de Dizolvare

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Testul de Dizolvare

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cuprins

1.1. Scurt istoric

Fig.1.1. Schema procesului de dizolvare a unei forme farmaceutice solide

Când o substanţă se dizolvă într-un lichid, procesul dizolvării poate fi considerat că se

1.3. Solubilitatea solidelor în lichide

1.4. Factori ce influenţează solubilitatea solidelor în lichide

Un studiu desfăşurat în SUA ce compară fluidul intestinal TS (fără conţinut de pepsină)

2.1. Aparatul cu coşuleţ rotativ (aparatul nr. 1)

2.2. Aparatul cu paletă rotativă (aparatul nr. 2)

Fig. 2.2. Aparatul cu paletă (dimensiunile exprimate în mm.)

Fig.2.3. Dispozitiv de scufundare

2.3. Celula în flux continuu (aparatul nr. 3)

Fig.2.4. Celula în flux continuu

Fig.2.5. Celula mare (dimensiunile exprimate în mm.)

Fig.2.6. Celula mică ( dimensiunile exprimate în mm.)

Fig.2.7. Secţiune longitudinală prin celulă (dimensiunile exprimate în mm.)

A= sită din oţel

Fig.2.9. Ansamblul cu disc rotativ

2.5. Metoda celulei

Fig.2.10. Ansamblu cu paletă şi celulă de extracţie

Fig.2.11. Celula de extracţie

Partea centrală a suportului formează o cavitate menită să ţină sistemul transdermic.

2.6. Aparatul cu cilindru rotativ

A= patru găuri de diametru

Fig.2.12. Cilindru rotativ (dimensiunile exprimate în mm.)

2.7. Aparatul cu tub oscilant

Fig.2.13. Aparatul cu tub oscilant

2.8. Sistemul de susţinere oscilant

a= măsurile tipice ale sistemului

Fig.2.14. Sistem de susţinere oscilant

Fig.2.15. Sistem de susţinere: disc în unghi

A= cilindru teflon virgin

Fig.2.16. Sistem de susţinere: cilindru

Pentru a caracteriza absorbţia sistemică a substanţei medicamentoase o serie de teste au fost

Un studiu desfăşurat în SUA ce compară fluidul intestinal TS (fără conţinut de

suc intestinal artificial (SIFsp) pH 6.8 USP 26th edition

4.1. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru produsele cu cedare

Alegerea mediului şi condiţiilor de dizolvare pentru substanţele din clasele I şi III

Alegerea mediului şi condiţiilor de dizolvare pentru substanţele din clasele II şi IV

suc gastric artificial a jeun (SGFsp) îmbogăţit cu surfactant:

4.2. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru produsele cu cedare

4.3. Alegerea mediului şi a condiţiilor de dizolvare pentru alte forme

4.4. Alegerea aparaturii

Tabel 4.2. Alegerea aparaturii în funcţie de tipul formei farmaceutice

Topice, semisolide Celula de difuzare

Sisteme transdermice Ansamblu cu disc rotitor

Supozitoare Aparat cu paletă sau coşuleţ rotativ

Suspensii Aparatul cu paletă

Tablete masticabile Aparatul cu paletă sau coşuleţ rotativ

Gume de mestecat Aparatură specială

Microparticule Celulă în flux continuu

Implanturi Celulă în flux continuu

Pudre sau granule Celulă în flux continuu

Siguranţă Eliberare Eliberare

Fig. 5.1. Importanţa folosirii testului de dizolvare

În dezvoltarea formulării medicamentelor, este folosit pentru selectarea formulării,

Folosirea fibrelor optice aduce ca şi avantaje:

- eliminarea surselor de eroare cauzate de tehnica de lucru:

o dizolvarea substanţei active după prelevare

o cristalizarea substanţei active

o absorbţia/desorbţia substanţei active pe filtru

o pierderi ale sistemului de prelevare

o diluare, datorită valvelor defecte

Automatizarea a devenit tot mai sofisticată cu ajutorul măsurătorilor UV online ce fac