Universitatea de Stat din Tiraspol

Referat
La: Sinteza chimic
Tema:

Sinteza

izoniazidei
A efectuat : Balan Cristina
Grupa 302
A verificat : Coropceanu Eduard
Dr. Conf. Univer.
Chiinu 2015

Cuprins
1.Caracteristica general izoniazidei.
2.Schema sintezei chimice a izoniazidei.
2.1. Esterificarea acidului izonicotinic.
2.2. Izolarea esterului etilic al acidului
izonicotinic.
2.3. Prepararea hidrazidei acidului
izonicatinic.
3.Partea experimental de obinere a
izoniazidei.
3.1. Esterificarea acidului izonicotinic.
3.2. Izolarea esterului etilic al acidului
izonicotinic.
3.2.Prepararea hidrazidei acidului
izonicatinic
3.4.Curarea izoniazidei
4.Importana practic i utilizarea
izoniazidei

1.Caracteristica general izoniazidei.

Isonicotinilhidrazina (INH), cunoscut sub numele de izoniazid (Laniazid,
Nydrazid), este un compus organic folosit ca un medicament antituberculostatic de
prim linie. A fost descoperit n 1912, iar mai trziu n 1951 s-a dovedit a fi eficace
mpotriva tuberculozei. Are o foarte mare activitate de inhibare in vivo a
Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Tuberculoza este o problem serioas de
sntate care cauzeaz moartea a aproximativ trei milioane de oameni n fiecare an
la nivel mondial .
Formula structural:
Formula empiric: C6H7N3O
Greutatea molecular: 137.14
Izoniazida - hidrazida acidului izonicotinic. Sinonime - tubazid, eutizon, andrazid,
izonitsin, iskotin, rimitsid, rimifon, Ginko.

O C NHNH2

N
Proprieti: alb cristalin, gust inodor, amar, solubile n ap (la 20 C, 01:17 la 80
C, 1: 1) n etanol (la 20 C, 01:10 la 70 C 1: 1) i cloroform, i practic insolubil
n eter. Punct de topire 170-174 C Folosit ca medicamente anti-TB, cu o
activitate bacteriostatic mare mpotriva Mycobacterium tuberculosis de diverse
forme i localizare.

2.Schema sintezei chimice a izoniazidei.

2.1.Esterificarea acidului izonicotinic.
COOC2H5

COOH
C2H5OH + H2SO4
N

N
H

HSO4

+ H2O

2.2.Izolarea esterului etilic al acidului izonicotinic.

COOC 2H5

COOC2H5
HSO4

2NH3

(NH4)2SO4

H2SO4

+ 2NH3

(NH4)2SO4

H2SO4

+ NH3

(NH4)HSO4

2.3.Prepararea hidrazidei acidului izonicatinic.

COOC2H5

CONHNH2
+

NH2NH2 H2O

C2H5OH + H2O

3.Partea experimental de obinere a izoniazidei.

3.1. Esterificarea acidului izonicotinic.
Esterificarea acidului izonicotinic.
Descrcai: acid izonicotinic 12,3 g
etanol (abs.) 38.6 ml
Acidul sulfuric (conc., 92,5%), 14,1 ml
Ap destilat 50 ml
ntr-un balon cu trei gturi echipat cu o plnie de picurare, un termometru, un
condensator de reflux i un agitator a fost ncrcat cu acid izonicotinic uscat, alcool
etilic, se agit timp de 5-10 minute i dintr-o plnie de picurare timp ce se rcete
la 30-35 C turnnd acid sulfuric concentrat (densitate de minimum 1826).
Masa de reacie se nclzete sub agitare ntr-o baie de ap pn cnd
temperatura masei de fierbere (temperatura 80-85 C) i ls la refluxare timp de
3 ore. n aceast etap, amestecul de reacie poate fi lsat pn la urmtoarea
sesiune.

3.2.Izolarea esterului etilic al acidului izonicotinic

Mas de reacie din etapa 1: Descarca amoniac apos (25%) la pH 7-7,5
extracia dicloretan 75 ml (total)
Masa de reacie din etapa anterioar a fost transferat ntr-un vas de 250 ml, 50
ml de ap sub rcire ntr-o baie de ap (t = 15-20 C) i apoi ncet cu agitare i
rcire (t = 15-20 C) a fost adugat amoniac apos la pH 7-7,5 (de indicator
universal). n medie, neutralizarea necesit 55-60 ml de soluie de amoniac.
Amestecul rezultat a fost transferat ntr-o plnie de separare i se extrage cu
dicloretan izonicotinic etil de trei ori cu 25 ml poriuni, agitnd bine dup fiecare
extracie.
Not: Dac straturi se divizeaz ru ,din cauza formarii a unei emulsie stabile,
poate fi adugat 2,3 ml de Na2S2O5 apoas saturat. Soluia combinat a fost
stabilit dicloretan n continuare i din nou separat de stratul apos rezidual.
La uscarea acestui amestec se adaug CaCl2 sau Na2SO4 astfel nct soluia a
devenit luminat i mai transparent. Resturile obinute n urma uscrii filtratului pe
o hrtie de filtru cu pori mari direct n vasul de distilare. Dicloretan se ndeprteaz
prin distilare sub vid pompa de ap. Dup distilarea dicloretanului - lichid cafeniu
- reprezint ester etilic tehnic al acidului izonicotinic cu un coninut de 87-92%
din substana principal. Produsul brut cntrit (medie obinut 11,7-14,2 g) i se
introduce imediat etapei pentru izoniazida.

3.3. Prepararea hidrazidei acidului izonicatinic

Descrcai: ester etilic (100%) 13,9 g
4,83 g de hidrat de hidrazin
Alcoolul pentru splare 6 ml

Esterul etilic al acidului izonicotinic a fost cntrit, transferat ntr-un pahar de

laborator de la 100-150 ml i se adaug lent, cu agitare, hidrat de hidrazin (1 gmol "eter" - 1,05 g-mol).
Dup 10-15 minute dup ncrcarea hidrat de hidrazin temperatura de mas de
reacie crete ca urmare a auto-nclzire la 50-60 C i cristalizarea ncepe
izoniazida. n cazul unei creteri a temperaturii masei de peste 60 C, rcit ntr-o
baie de ap. Dac se ingroa puternic masa de reacie se aduga o cantitate mic
de alcool izopropilic. Masa de reacie este lsat pn la urmtoarea sesiune cu o
agitare permanenet timp de 1,5 ore.Dac temperatura la sfritul expunerii e peste

25 C, amestecul de reacie e rcit cu ap. Precipitat hidrazidei acidului

izonicotinic se filtreaz, se spal cu 6 ml de alcool etilic rece sau alcool izopropilic;
uscat la 56-62 C

3.4.Curarea izoniazidei
Descrcai: izoniazida tehnic 1 pri n greutate
ap distilat 2 pri n greutate
crbune activ 0,05 pri n greutate
alcool etilic de splat 0,3-0,4 pri n greutate
Pentru izoniazida tehnic, plasate n 100-150 ml pahar de laborator la o
temperatur de 64-70 C se adaug n poriuni cu ap distilat pn la dizolvarea
complet. S-a adugat crbune activat (0,05 pri n greutate), i se agit timp de 10
minute la aceast temperatur. Suspensia este filtrat cu ajutorul crbunelui pe o
plnie nclzit. Filtratul a fost rcit la 4-5 C i se cristalizeaz izoniazida timp de
1 or. Dac nu precipit, amestecul de reacie trebuie s fie evaporat (aproximativ
de 2 ori). Produsul a fost filtrat i splat cu etanol (0,3-0,4 pri n greutate). Soluia
de splare este turnat ntr-o sticl cu prune n alcool. Randament dup uscare
izoniazida la 70-80 C - 68%, bazat pe produsul brut.
Not: Toate soluiile mam derivat alcooli i se spal faza de operaiuni tehnice
cu izoniazida i purificarea acestuia pot fi reciclate dup distilare sub vid de alcool
apos la o temperatur de 60-70 C. Reziduul este hidrolizat prin refluxarea timp de
3 ore la 10% soluie apoas de NaOH.
CONHNH2

HCl, H2O

NaOH
N

-N2H4

COOH

COONa

pH 3,4 - 3,6

COOC2H5
NaOH
N

- C2H5OH

Soluia rezultat este limpezit (dup diluare cu ap de 2 ori) cu crbune activ,

se filtreaz pe crbune, filtratul este rcit la 10-15 C i se aciduleaz cu soluie
concentrat. acid clorhidric la pH 3,4-3,6. Acidul izonicotinic, precipitatul filtrat,
splat cu ap rece i se usuc. Acest lucru crete randamentul de izoniazida n
vremuri 1,08-1,1.

4.Importana practic i utilizarea

izoniazidei
Probabil cel mai bun medicament antituberculos disponibil in prezent,
izoniazida trebuie inclusa in toate regimurile de tratament antituberculos, cu
exceptia cazului in care microorganismul este rezistent. Este un medicament putin
costisitor, usor de sintetizat si disponibil in toata lumea, foarte selectiv pentru
micobacterii si bine tolerat, doar 5% din pacienti prezentand reactii adrverse.
Mecanism de actiune Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic, o molecula
mica, hidro solubila, care patrunde usor in celula. Mecanismul de actiune consta in
inhibarea sintezei acidului micolic de la nilul peretelui celular pe cai meolice
oxigen-dependente, cum ar fi reactia cata-laza-peroxidaza. Izoniazida are actiune
bacteriostatica asupra bacililor dormanti si bactericida asupra microorganismelor
cu multiplicare rapida, atat la nil intracelular cat si extracelular. Concentratiile
minime inhibitorii (CMI) pentru tulpinile salbatice (netratate) de M. tuberculosis
sunt situate sub 0,1 /ml, in timp ce CMI pentru M. kansasii variaza de obicei intre
0,5-2 Hg/ml. CMI ale acestui medicament pentru alte micobacterii sunt mult mai
mari.
Izoniazida nu este niciodat folosit ca atare pentru a trata tuberculoza activ din
cauza rezistenei pe care o dezvolt rapid. Creterea rezistenei tulpinilor de
Mycobacterium tuberculosis la medicamentele antimicobacteriale cum ar fi
rifampicina i izoniazidul a complicat i mai mult problema. Acest fapt a condus
la necesiatate obinerii unor medicamente mai eficiente pentru tratarea acestei boli.
Ulterior s-a dovedit c are i efect antidepresiv, fiind unul dintre primele
antidepresive descoperite. Este deasemenea utilizat ntr-un spectru larg de afeciuni
bacteriene Activitate antituberculostatic mai bun dect izoniazidei au
hidrazonele obinute prin condesarea hidrazidei acidului izonicotinic cu aldehide i
cetone piridinice. Aceast capacitate a fost atribuit abilitii de a forma compleci
stabili cu ioni metalici din blocul d i f.
S-a demonstrat c hidrazonele posed activitate antimicrobian, anticonvulsiv,
analgezic, antiinflamatoare, i antitumoral.
n consecin, studiul hidrazonelor a prezentat un interes crescut datorit
activitii lor fiziologice, capacitilor coordinative dar i aplicaiilor n chimia
analitic . Comparativ hidrazonele obinute din condensarea aldehidelor sau
cetonelor cu hidrazin, aroil sau heteroaroil hidrazonele au n plus o poziie
donoare C=O. Aceasta induce proprieti interesante, ca versatilitate

n coordinare, tendina de a da stereochimii cu numere de oxidare nalte, abilitate

de a se comporta ca liganzi neutri sau deprotonai, flexibilitate n asumarea
diferitelor conformaii, etc.
Au fost sintetizate serii ntregi de compleci metalici ai hidrazonelor ce conin
donori N,S i N,O .
Aa cum s-a menionat mai nainte, primele hidrazone ale hidrazidei acidului
izonicotinic au fost sintetizate n 1954. Sah i colaboratorii au sintetizat hidrazone
de la izoniazid, de tipul 1, prin reacia INH cu diverse aldehide i cetone.

Bibliografie:
1. fptl.ru/files/htls/izoniazid.doc
2. http://www.chimie.unibuc.ro/anunturi/rezumate%20doctorat
%20ROM/Ababei.pdf

3. http://www.umfiasi.ro/ScoalaDoctorala/TezeDoctorat/Teze%
20Doctorat/Rezumat%20TD%20Magda%20Costin_6%20de
c%202013.pdf