UNIVERSITATEA TEHNICA “GHEORGHE ASACHI” DIN

IASI
FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICA SI PROTECTIA
MEDIULUI

Nanoparticule de hidrogel în eliberarea controlata

Coordonator: Student: Păduraru Mihai-Cozmin

Profesor.dr.ing: Geta David Grupa: 2504

1
Cuprins

1. Introducere .......................................................................................... 2
2.Descriere hidrogel. ............................................................................... 4
3. Nanoparticule de hidrogel ................................................................... 9
4.Concluzii ............................................................................................ 14
Bibliografie ........................................................................................... 15

2
 1. Introducere

În anii recenți, eforturi semnificative sau făcut pentru folosirea potențialului

nanotehnologic în livrarea medicamentelor astfel acestea au un timp controlat de
transfer ale medicamentelor cu greutate moleculară mică sau mare și alți agenți
bioactivi. Nanotehnologia farmaceutică se concetrează pe formularea terapeutica a
agenților activi în nanoforme biocompatibile ca și nanoparticule, nanocapsule,
sisteme micelare și conjugate. Aceste sistem oferă avantaje in transferul
medicamentului în principal se concetrează pe siguranța și eficacitatea acestui
medicament, de exemplu: oferă ținta pentru medicament, îmbunătățește
biovalabilitatea, extinde efectul medicamentului sau a genei în țesutul țintă și
îmbunătățește stabilitatea agenților terapeutici împotriva degradării chimice sau
enzimatice. Mărimea nano acestor sisteme de tranfser stă la baza pentru toate
aceste avantaje.

Medicamentul este dizolvat, introdus, incapsulat sau atașat pe o matrice de

nanoparticule și depinde de metoda de preapare a nanoparticulelor, nanosfere sau
nanocapsule ce pot fi obținute. Nanocapsulele sunt sisteme vezicualre în care
medicamentul este reținut într-o structură de legături.

Diferite tipuri de sisteme cu nanoparticule au fost încercate ca și potențial

sistem de transfer a medicamentului inclusiv nanopolimeri biodegradabili,
nanoparticule solide, nanoparticule pe bază de lipide, dendrimeri, nanoparticule
magnetice, ferofluide.

3
 2.Descriere hidrogel.

Hidrogelurile sunt rețele polimerice tridimensionale având configurație

capabilă de a îmbiba cantități mari de apă sau fluide biologice. Afinitatea lor de
absorbi apa este atribuită prezenței grupelor hidrofilice precum –OH, -CONH-, -
CONH2-, și –SO3H în formarea polimerilor cu structura de hidrogel. Datorită
prezenței acestor grupuri și domenii în rețea polimerul este hidratat la grade
diferite depinzând de natura mediului apos și compoziția polimerului. În contrast,
rețeaua polimerică cu caracteristicile hidrofobe au capacitatea de absoarbe o
cantitate limitată de apă. Conținutul de apă a hidrogelului determină caracteristicile
fizico-chimice unice, aceste structuri au proprietăți fizice asemănătoare țesutului
viu. Legăturile în rețeaua polimerică sunt formate din legături covalente, legături
de hidrogen, interacții van der Walls sau construcții fizice.

1.Clasificarea hidrogelurilor

Hidrogelurile sunt clasificate în funcție de varietatea caracteristicilor,

metoda de prepare, structura fizică și răspunsul la stimulii din mediul fiziologic.
Polimeri de origine naturală și sintetică sunt folosiți în prepararea hidrogelurilor cu
aplicații farmaceutice și biologice.

Tipuri de polimeri hidrofilici folosite în prepararea hidrogelurilor:

1.Polimeri naturali și derivații lor.

a.Polimeri anioninci: acid hialuronic, acid alginic, pectin, sulfat de condrotin, sulfat
dextranic.

b.Polimeri cationici: chitosan, polilizina.

c.Polimeri amfipatici: colagen( si gelatin), carboximetil chitin, fibrina.

d.Polimeri neutrii: dextran, agaroza.

2.Polimeri sintetici:

4
a.Poliesteri: poletilenglicol-poli(acid lactic)-polietilen glicol, poletilenglicol-
poli(acid lactic-co-glicol)-polietilen glicol, poletilenglicol-policaprolactona-
polietilen glicol.

b.Alți polimeri: polietilen-bis-(poliacidlactic-acrilat), polietilenglicol-6-

ciclodextrină, poliacrilamidă, poliacetat de vinil, poli(biscarbonat-fenolat-
fosfazenă).

3.Combinații de polimeri sintetici și naturali : poli(poli (etilen glicol-co-

peptidă), alginat-g-(poli (etilen oxid)-poli(propilen oxid)-poli(etilen oxid), acrilat-
colagenic, acrilat-agelnic.

Hidrogelurile naturale la origine pot arăta caracteristici mecanice sub-optime

și pot provoca imunogenitate sau raspuns inflamatoriu datorită prezenței
fragmentelor patogenului, totuși ele oferă proprietăți avantajoase variate fiind non-
toxic, biocompatibil și arătând un număr remarcabil de proprietăți fizico-chimice
care îl fac accesibil pentru diferite aplicați în sistemul de transfer al
medicamentului. În comparație cu, structurile sintetic bine definite polimeri pot
conduce hidrogelurile cu degradare controlată și sigură la fel și proprietățile
mecanice.

În consecință, hidrogelurile hidrofile cu cantități mari de apă în structurile

lor prezintă proprietăți distincte în comparație cu rețelele polimerice hidrofobe.
Mai mult, hidrogelurile au în mod semnificativ mai blânde condițiile de preparare,
cu formarea de gel are loc la temperatura mediului ambiant, și solvenții organici
sunt rareori necesară. Hidrogeluri, cele destinate pentru aplicatii în transferul de
medicamente și scopuri biomedicale, sunt necesare pentru a avea
biodegradabilitate acceptabilă și biocompatibilitatea, care necesită dezvoltarea
sintezei noi și de reticulare metode pentru a proiecta produsele dorite. În acest fel,
s-au dezvoltat o mare varietate de metode de reticulare pentru a pregăti
hidrogelurile dorite pentru fiecare aplicație în parte. În plus, caracteristicile și
potențialele aplicații ale hidrogelurilor de structuri diferite, să nu se bazeze numai
pe metodele de preparare ci și pe monomerii utilizați în sinteza rețelelor
polimerice de hidrogel.

2. Mecanismul de eliberare a hidrogelului din matrice.

5
 Având în vedere că cel mai frecvent mecanism de eliberare a
medicamentului din hidrogeluri este difuzia pasivă, molecule de diferite
dimensiuni și caracteristici vor difuza în mod liber înăuntrul sau dinafară matricei
de hidrogel în timpul perioadelor de încărcare și de depozitare. Caracterul hidrofil
al unui hidrogel este foarte diferit de matricea polimerică non-hidrofilică în ceea ce
privește comportarea de eliberare a agenților încorporați.

Mecanismul de eliberare a hidrogelurilor poate fi categorizat după cum

urmează:

1. Difuzie controlată

2.Dilatarea controlată

3. Chimic controlat

4. Sisteme regulate

1.Difuzia controlată conform primei legi a lui Fick aceasta este cea mai
dominant aplicată în eliberarea medicamentelor din hidrogel. Difuzia
medicamentului din hidrogel este în primul rând dependentă de marimea ochiului
din plasa cu matricea gelului care în schimb este afectată de câțiva parametri
inclusiv gradul de polimerizare, structura și compoziția chimcă a monomerilor, și
când se aplică contează intensitatea stimulilor externi. În același timp, rezistența
mecanică, biodegradabilitatea, difuzivitate și alte proprietăți fizice ale unei rețele
hidrogel sunt dependente în mare măsură de dimensiunea ochiurilor. Dimensiunile
tipice ochiurilor de plasă raportate pentru hidrogelurilor biomedicale variază de la
5 la 100nm (în starea lor umflată), care sunt mult mai mari decât cele mai multe
medicamente cu molecula mica. Ca urmare, difuzia acestor medicamente nu este
semnificativ întârziată în stare umflată, în timp ce macromolecule cum ar fi
oligonucleotide, peptide și proteine, datorită hidrodinamici, va avea o eliberare
susținută decât dacă structura și mărimea hidrogelurilor umflate sunt proiectate
corespunzător cu ochiuri pentru a obține rate dorite de difuzie macromoleculară.

2.Dilatarea controlată este necesară atunci când medicamentul prezintă o

difuzie mai rapidă decât dilatarea hdirogelului, și mai este considerată pentru
controlarea eliberării.

6
 3. Controlarea chimică este determinată de către reacțiile chimice ce au loc
in matricea gelului. Acest reacții includ lanțuri polimerice conform degradării
enzimatice sau hidrolitice, sau reacții ireversibile/reversibile între rețeaua
polimerică și eliberarea medicamentului.

Două metode se utilizează pentru obținerea acestor sisteme: realizarea de

sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili și sisteme polimer-PA separate de
grupa distanțieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în
apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces
de natură chimică (ca de exemplu, ruperea unei parți din lanțurile reticulate sau
ruperea lanțurilor polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu, simpla
solubilizare a polimerului intact, datorată modificarii pH-ului).

Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură,

eroziunea în masă și eroziunea de suprafață. În eroziunea în masă, viteza de
pătrundere a apei în preparatul solid depășește viteza la care polimerul este
transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un
proces de eroziune, care conduce la împrăștierea preparatului solid în întregul
volum. O bună ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea
unui cub de zahar care a fost plasat în apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai
cunoscuți în prepararea sistemelor cu eroziunea în masă.

În eroziunea de suprafață, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este

mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă.
În acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată
de suprafața exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subțire în
timp, dar își menține integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune
în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele și poli(ortoesterii) sunt polimerii
cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu suprafață erodabilă.

4.Sisteme regulate.

7
 Stimuli cum ar fi temperatura, variația de pH, câmpuri magnetice și
electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde și lumina vizibilă pot controla
viteza de eliberare a principiului activ. Aceste sisteme ajustează concentrația
principiului activ și profilul cinetic în funcție de nevoile fiziologice. Astfel, aceste
sisteme încearcă să imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu,
există hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau colon. Odată
începută umflarea, lanțul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice
din colon conducând la degradarea hidrogelului și concomitent la eliberarea
principiului activ în colon. Astfel, principiului activ este eliberat în intestin sau
colon și nu în stomac, ca în cazul administrării orale.

3. Aplicații farmaceutice ale hidrogelurilor

Hidrogeluri au fost încercate pe scară largă pentru a realiza sisteme de

eliberare a medicamentului ideal cu caracteristici terapeutice dorite. Caracteristicile
fizico-chimice și biologice atractive unice ale hidrogelurilor, împreună cu
diversitatea lor mare, în mod colectiv, au condus la o atenție considerabilă acestor
materiale polimerice în calitate de probe excelente pentru sisteme de eliberare a
agenților terapeutici. Hidrogeluri farmaceutice au fost clasificate în funcție de o
varietate de criterii cum ar fi, tipul de administrare, tipul de material livrat, cinetica
de eliberare etc. Cu toate acestea, o clasificare bazată pe calea de administrare a
sistemelor de eliberare a medicamentelor hidrogel, pare să includă marea zona a
acestor materiale terapeutice. În consecință, hidrogelurile farmaceutice pot fi
clasificate ca:

a)sisteme de hidrogel orale,

b)transdermice și hidrogel implantabil,

c)sisteme topice și transdermice hidrogel,

d)hidrogel dispozitiv de eliberare a medicamentului gastro-intestinal,

e) hidrogel bazat pe sisteme de eliberare oculare.

Mai mult, formulările pe bază de hidrogel aplicate prin alte trasee sunt de
asemenea, demn de remarcat.
8
 3. Nanoparticule de hidrogel

Hidrogelurile cu nanoparticule au fost punctul de convergență pentru o

cantitate considerabilă de eforturi în studiul sistemelor de eliberare al
medicamentelor. Totuși aceste tipuri de nanogeluri sunt preparate pe bază de
polimeri naturali hidrofilici.

1.Nanoparticule de hidrogel pe bază de chitosan.

Chitosan sau (1-4)-2-amino-2-deoxi -D-glucan este forma deacitilată a

chitinei adică o polizaharidă prezentă în carapacea crustaceului. Acesta este extrem
de hidrosolubil și încarcăt pozitiv, iar aceste proprietăți activează acest polimer să
interacționeze cu polimeri încărcați pozitiv, macromolecule și chiar cu polianioni
în contact cu mediul apos. Datorită faptului că are biocompatibilitate și toxicitate
mică il face să fie aplicat în domeniul farmaceuticii.

Nanoparticule pe bază de chitosan au fost elaborate cum ar fi cele cu legături

ionice, legături covalente, cele preparate prin dizolvare, preparate prin metoda
emulsiei, preparate prin metoda reversa micelară, preparate cu ansamblu prin
modificare chimică.

În figura următoarea figură este prezentată structura chitosanului:

Figura 1. Structura chimică a chitosanului.

2. Nanogeluri pe bază de algină

Acidul alginic este un biopolimer anionic compus din lanțuri liniare ca si

acid -L-glucoronic și acid -D-manuronic cu proprietăți ca și solubilitate apoasă

9
ridicată, cu tendința de gelificare în condiții de porozitate înaltă rezultând gelurile,
biocompatibilitate și non-toxicitate.

Metodele de prepare sunt determinate având în vedere controlul fenomenului

de gelificare, care conduce spre dimensiuni diferite în funcție de factori incluszând
concetrația sau vâscozitatea, concetrația contra-ionică, etc.

În figura următoarea figură este prezentată structura alginei:

Figura 2.Structura acidului alginic

3. Nanogeluri pe bază de poli(vinil alcool)

Poli(vinil acool) este produsul polimerizării radicale libere a acetatului de

vinil cu hidroliză secundară a grupelor acetat la grupe hidroxil rezultând o masă
moleculară cu distribuție largă. Distribuția moleculară este o caracteristică
importantă datorită rolului în determinarea proprietătilor polimerului inclusiv
cristalizare, adeziunea, puterea mecanică si difuzia. Dimenisunea nanoparticulelor
de poli(vinil alcool) poate fi obținută între 675.542.7nm cu o mărime a distribuție
logaritmică.

Strucuri compozite heterogene implicând poli(vinil acool) a fost introdus în

domeniul nanogelurilor. Poliesteri biodegradabili formați din lanțuri scurte de

10
poli(lactonă) prinse de poli(vinil alccol) au fost preparate și folosite ca o clasă
nobilă solubilitate apoasă ca și poliesteri. Acești polimeri automat creează
ansambluri spontane pentru a produce nanoparticule, care formează complecși
stabili cu un număr de proteine ca și albumina serum, toxoidul titanic și citocromC.
Totuși dezvoltarea nanoparticulelor din asemenea polimeri nu necesită folosirea
solvenților sau a surfactanților.

Prepararea nanoparticulelor de poi(vinil acool) pe bază de încapsulate de

poli (lactidă-co-glicolic) în microsfere, pregătirea și eliberarea cinetică a poli (N-
vinil caprolactonă) încărcate de nandolo, propranolol, și tacrină, încercările de
aerosoli terapia cu poli (N-vinil caprolactonă) biodegradabile preparate prin
poliesteri ramificați dietilaminopropil amină-poli (alcool vinilic) -grafită-poli
(lactidă-co-glicolidă) (dietilaminopropil-PVA-g-PLGA), nanocarriers ADN format
printr-o metodă de deplasare solvent modificată și studiul asupra transferului de
paclitaxel prin încărcare cu medicament PVA-g-PLGA NPS pentru tratamentul
restenozei au fost raportate în ultimii ani utilizarea PVA sau derivații săi, ca bază
pentru formarea de hidrogel.

În figura următoarea figură este prezentată următoarea reacție:

Figura 3. Reacția dintre acid gluconic(GA) și poli(vinil acool) (PVA) rezultând

acetal

4.Nanogel pe bază de polietilen oxid și polietilenimină.

O nouă familie de materiale nanometrice pe baza de rețele dispersate

reticulat de polietilen oxid și polietilenimină au fost dezvolate. Interacțiunea

11
anionice / molecule amfifile sau oligonucleotide cu rezultate polietilen oxid-cl-
polietilenimină în formarea materialelor nanocompozite în care regiunile hidrofobe
din complexul polyion sunt unite prin lanțul de polietilen oxid hidrofilă. Formarea
complexului polyion conduce la prăbușirea particulelor de gel dispersate. Totuși,
complexele formează dispersii apoase stabile datorită efectului stabilizator al
lanțului polietilen oxid. Aceste sisteme permit imobilizarea unor compuși biologic
activi încărcați negativ, cum ar fi acidul retinoic, indometacin, și oligonucleotide
(legat de lanțuri policație) sau molecule hidrofobe (încorporate în regiunile
nepolare ale complexelor-poliion surfactant). Particulele nanogel care transportă
compuși biologic activi au fost modi fi cată cu liganzi de polipeptide pentru a
îmbunătăți administrarea mediată de receptor. Ef fi cient de absorbție celulară și
eliberarea intracelulară a oligonucleotidei imobilizat în polietilen oxid-cl-
polietilenimină nanogel au fost demonstrate.

Activitatea antisens unei oligonucleotide într-un model de celule a fost

îmbunătățit ca urmare a formării de asociere oligonucleotide nanogel. Acest sistem
de livrare are un potențial de creștere a biodisponibilității orale și creier de
oligonucleotide așa cum sa demonstrat, folosind epiteliale polarizate si creier
mircrovessel endoteliale monostraturilor de celule. nanogels polietilen oxid-cl-
polietilenimină au fost sintetizate prin reticularea ramificata polietilenimină cu bis-
activat polietilen oxid molecule. Când realizată într-o soluție apoasă omogenă,
reacția dintre grupările amino ale polietilenimină și se termină imidazolilcarbonil
de polietilen oxid activat procedat foarte rapid, având ca rezultat formarea
transparentă hidrogelurilor în numai 3-5min. Aceste hidrogeluri vrac reținute
cantități mari de apă ajungând la aproximativ 50 de ori, în greutate, față de
substanța uscată. hidrogeluri rigide pot fi produse la raportul minim polietilen oxid
/ polietilenimină molar de 6 sau mai mare. Soluție polietilen oxid activat în
diclormetan a fost emulsificată în soluția apoasă de polietilenimină prin sonicare.
Solventul organic a fost îndepărtat din amestecul în vid, conducând la formarea
unei suspensii clare. Cele mai multe dintre particule nanogel au avut o densitate
foarte scăzută și nu poate fi fracționat prin ultracentrifugare. Prin urmare,
suspendarea brută de particule nanogel a fost împărțit folosind cromatografia pe
gel-permeație. Câteva fracțiuni pot fi separate prin mărimea particulelor de la 300
până la 400nm, cu o fracțiune importantă având diametre medii ale particulelor
între 150 și 240 nm.

12
 5. Nanogel pe bază de poli(vinil pirolidină).

Poli (vinil pirolidona) este un polimer hidrofil în general cunoscut și aprobat

de FDA ca un compus biocompatibil si non-antigenic și prin urmare, este sigur
pentru experimente biologice. Baharali a descris o procedură pentru NPS hidrogel
pe bază de PVP preparat cu un diametru mai mic de final 100 nm, folosind faza
apoasă de nuclee de de picături micelare inverse ca nanoreactoare. Având în vedere
că picăturile micelare inverse sunt foarte monodispersat și dimensiunile de picături
pot fi bine controlate, PN preparate folosind un mediu micelar invers sunt
monodispersat în mod ideal, cu o distribuție restrânsă a dimensiuni. Mai mult,
dimensiunea lor poate fi modulată prin controlul dimensiunii picăturilor micelare
inverse.

Nanosfere magnetice poli(vinil pirolidină) hidrogel au prezentat eliberare

pasivă medicament care ar putea fi exploatată pentru a spori terapeutic e fi
cacitatea. Rezultatele au indicat că nanosfere magnetice pe bază de poli(vinil
pirolidină) hidrogel au potențial ca purtători de medicamente in livrarea magnetică
ghidată a medicamentului chimioterapeutic.

6.Nanogeluri din alte originii.

Sisteme de hidrogel receptive au consacrat o mare contribuție la transferul de

medicamente. Sa preparat hidrogel sensibile la temperatură și pH și de la
copolimeri, inclusiv vinilpirolidonă și acid acrilic, reticulat cu N-metilen bis
acrilamidă , cu dimensiuni ale particulelor de până la 50 nm în diametru încărcat cu
un compus marker de FITC -dextran. Eliberarea FITC-dextran a fost lent în soluție
acidă, dar a crescut considerabil ca pH-ul mediului a fost crescută. Rata de
eliberare a crescut, de asemenea, cu increment de temperatură. Mai mult decât atât,
au fost dezvoltate rețele de hidrogel magnetic corespunzătoare, bazate pe materiale
compozite de nanoparticule magnetice si temperatura hidrogeluri sensibile. Aceste
sisteme prezintă o mare promisiune ca componente active ale dispozitivelor și
microscara și sunt nanometrice de așteptat să aibă o largă aplicabilitate în diverse
aplicații biomedicale. În acest context, sistemele nanocompozit hidrogel bazate pe
sensibile la temperatură hidrogelurile N-isopropylacrylamide reticulate cu etilen
glicol, dimetacrilat tetraetilenglicol, și poli (etilen glicol) 400 dimethacrylat au fost
sintetizate și caracterizate. Sistemele compozite au fost sintetizate prin UV

13
polimerizarea radicalilor liberi. oxid de fier nanoparticule magnetice au fost
încorporate în sistemele de hidrogel prin polimerizarea amestecurilor de
nanoparticule și soluțiile de monomer. Au fost examinate Răspunsul umflarea
acestor sisteme compozite cu diferite greutăți moleculare de reticulare, temperatura
și efectul prezenței nanoparticulelor magnetice. NPS hidrogel pe bază de pullulan
au fost preparate ca purtător de eliberare a medicamentului. Intr-un studiu care se
ocupă cu NPS hidrogel auto-asamblate de pollulan colesterol-rulment, care au
condus la producerea de 20-30nm, Kazunari și colab. evaluate complexarea și
stabilizarea insulinei. Ei au demonstrat că disocierea spontană a insulinei din
complex și termică Denaturarea / agregare, au fost suprimate efectiv la
complexare. Intr-un alt studiu, Gupta a furnizat o metodă pentru creșterea livrarea
de molecule de acid nucleic în celule prin încapsularea ei în hidrogel PN pullulan.
În această lucrare, NPS pululan care poartă plasmidele au fost înglobate în
interiorul picăturilor apoase ale unui w / o microemulsie. microscopie electronică
de transmisie (TEM) a arătat imagini particule sferice cu diametrul de 45 ± 0,80
nm. Poli (acid metacrilic-grefat-poli (etilen glicol)) (P (MA-g-PEG)) NPS hidrogel
s-au preparat printr-o metodă de polimerizare a radicalilor liberi termic inițiat.
Aceste hidrogel arată comportamentul pH-Sensitiveswelling, care este puternic
influentat de agent de reticulare dosage.Self-asamblate nanogels compuse din
dextran și macromeri PEG preparat Kim din glicidil metacrilat dextran (GMD) și
dimetil metacrilat de poli (etilen glicol) (DMP) prin radicalul polimerizare a fost
exploatat ca un sistem de eliberare a medicamentului. În plus, prepararea NPS
polimerice stabile compuse din PEG și poloxamer 407, prin fotopolimerizare
emulsie inversă a dus la încapsularea cu succes a doxorubicină.

4.Concluzii

Hidrogelurile polimerice, cu diferite compoziţii şi structuri, cu proprietăţi

fizico-chimice noi, constituie o categorie de materiale cu aplicaţii promiţătoare ca
transportori de medicamente pentru diferite tehnologii de eliberare controlată a
medicamentelor, introducerea lor în circuitul comercial fiind rodul unei activităţi
interdisciplinare susţinute şi responsabile.

14
 Bibliografie

1. “Hydrogel nanoparticles in drug delivery” Mehrdad Hamidi, Amir Azadi,

Pedram Rafiei
2. K. K. Jain, Drug Delivery Systems, Drug Delivery Systems – An
Overview (capitol), Humana Press, 2008.
3. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine,
Drug Delivery Systems (capitol), Academic Press, 1996.
4. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug
Therapy (Topics in Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001,

15