UNIVERSITATEA „POLITEHNICA” din BUCUREŞTI

Metode convenționale de obținere și utilizări ale

hidrogelurilor
 CUPRINS

1. Introducere..............................................................................................................................3
2. Clasificare................................................................................................................................4
2.1. Tipuri de hidrogeluri în funcție de sursa de proveniență............................................5
2.1.1. Hidrogeluri obținute din polimeri naturali...........................................................5
2.1.2. Hidrogeluri obținute din polimeri sintetici............................................................8
2.1.3. Hidrogeluri hibride..................................................................................................9
2.2. Tipuri de hidrogeluri în funcție de compoziție...........................................................10
3. Caracterizarea structurii hidrogelurilor............................................................................11
4. Proprietăți ale hidrogelurilor..............................................................................................12
5. Metode de obținere...............................................................................................................15
5.1. Metode de obținere fizice..............................................................................................16
5.1.1. Interacțiuni ionice..................................................................................................16
5.1.2. Formarea de legături de hidrogen........................................................................17
5.1.3. Cristalizare.............................................................................................................17
5.1.4. Modificarea temperaturii......................................................................................18
5.2. Metode de obținere chimice.........................................................................................19
5.2.1. Obținerea hidrogelurilor cu ajutorul agenților de reticulare............................19
5.2.2. Obținerea hidrogelurilor cu ajutorul grupelor funcționale reactive................20
5.2.3. Reticularea prin utilizarea radiației ionizante....................................................22
5.2.4. Polimerizarea cu radicali liberi............................................................................22
6. Utilizări..................................................................................................................................24
6.1. Aplicații biomedicale.....................................................................................................25
6.2. Industria cosmetică.......................................................................................................26
6.3. Industrie alimentară.....................................................................................................27
6.4. Agricultură și protecția mediului înconjurător..........................................................28
6.5. Inginerie de țesut și de organe.....................................................................................29
6.6. Biologie...........................................................................................................................29
6.7. Electronică și Electrochimie.........................................................................................30
7. Concluzii................................................................................................................................31
8. Referințe................................................................................................................................33

2
 1. Introducere
Hidrogelurile reprezintă materiale de un interes deosebit datorită aplicațiilor variate în
domenii precum medicină, farmacie și industrie chimică. Hidrogelurile sunt caracterizate ca
rețele polimerice tridimensionale, obținute prin utilizarea de polimeri hidrofili care au capacitatea
de a absorbi o cantitate semnificativă de apă 1. Utilizarea polimerilor in aceste domenii a început
în jurul anului 1940, prin folosirea de suturi din nilon în intervențiile chirurgicale, apoi a
continuat cu invenția polimeracrilatului de metil, policlorurii de vinil și a politerafluoroetilenei,
cea din urmă fiind utilizată ca proteză în implanturile de șold 2. În urma dezvoltării altor ramuri
ale biologiei și mai ales, odată cu apariția medicamentelor care conțin acizi nucleici și alte
substanțe care nu pot fi introduse în corpul uman sub formă de pastile, utilizările polimerilor s-au
îndreptat spre multe alte direcții ale medicinei. Aceștia s-au dovedit a fi indispensabili în
eliberarea controlată a medicamentelor și în inginerie tisulară, unde sunt capabili să ajute
regenerarea țesuturilor și organelor, prin implantarea sau injectarea hidrogelurilor în organism 3.
Hidrogelurile au fost descrise pentru prima dată de către Wichterle și Lim, în anul 1960.
Ulterior au fost utilizate pentru crearea lentilelor de contact și a pansamentelor pentru arsuri,
datorită permeabilității crescute pentru oxigen și a lipsei reacțtiilor inflamatorii. În prezent,
acestea sunt utilizate pentru o gamă variată de aplcații, în domeniul medicinei. industriei
chimice, industriei cosmetice, industriei alimentare și industriei agriculturii. Interesul acordat
hidrogelurilor se datorează proprietăților ajustabile ale acestora și a capacității mari de absorbție
pe care o posedă. Un material este considerat hidrogel dacă în compoziția acestuia, apa
reprezintă cel puțin 10% din greutatea sau volumul total. Afinitatea hidrogelurilor pentru apă este
datorată existenței grupelor hidrofilice din structura hidrogelului, precum NH2, -COOH, -OH, -
SO3H, etc. Abilitatea hidrogelurilor de a absorbi apă sau alte fluide și de a își menține structura
există datorită legăturilor fizice sau chimice create prin procesul de reticulare al lanțurilor
polimerice individuale 4.
Există o multitudine de metode prin care hidrogelurile sunt sintetizate, iar în funcție de
procesul de formare, proprietățile hidrogelurilor si biodegradabilitatea acestora variază. În urma
proceselelor chimice de sinteză se formează legături covalente între lanțurile polimerice, acest
proces fiind unul ireversibil. În urma proceselor fizice de sinteză rezultă hidrogeluri reversibile în
care forțele secundare (legături ionice, legături de hidrogen, legături hidrofobe) au rolul de a
împiedica dizolvarea hidrogelului 2, 5.

3
 2. Clasificare
Clasificarea hidrogelurilor este prezentată în Schema 1. Aceasta poate fi făcută în funcție
de:
 sursă
 compoziție polimerică
 configurație
 tipul de reticulare
 aspect fizic
 sarcină electrică
 dimensiunea porilor 6, 7.

Schema 1. Clasificarea hidrogelurilor în diverse categorii 6.

În funcție de sursă, hidrogelurile pot fi de origine naturală (ex: colagen, alginat), sintetică
(ex: polietilenglicol, alcool polivinilic) și hibridă. În urma diferitelor metode de sinteză, rezultă
compoziții polimerice diferite. Hidrogelurile pot fi homopolimerice, unde rețelele polimerice
sunt derivate din același monomer; copolimerice, unde hidrogelurile sunt formate din două sau
mai multe tipuri de monomeri și polimerice cu rețea interpenetrană, create din două componente
1, 8
sintetice sau naturale, independent reticulate, conținute în aceeași rețea polimerică . În funcție
de compoziția chimică și aspectul fizic, hidrogelurile pot fi amorfe, semicristaline și cristaline.
Tipul de reticulare împarte hidrogelurile în cele două categorii menționate anterior, hidrogeluri
reversibile și hidrogeluri ireversibile. Acestea pot fi sub formă de matrice, film sau microsfere, în

4
funcție de metoda de polimerizare din procesul de sinteză. Hidrogelurile care nu prezintă sarcină
electrică sunt neutre. Cele care au sarcină electrică (anionică sau cationică) sunt hidrogeluri
ionice. Hidrogelurile amfolitice conțin atât grupări acidice cât și bazice, iar cele zwitterionice
conțin grupări anionice și cationice în fiecare unitate structurală care se repetă 9. În funcție de
dimensiunea porilor, hidrogelurile se împart în: hidrogeluri macroporoase, hidrogeluri
microporoase și hidrogeluri nanoporoase 7.

2.1. Tipuri de hidrogeluri în funcție de sursa de proveniență

2.1.1. Hidrogeluri obținute din polimeri naturali
Hidrogelurile de proveniență naturală sunt formate în principal din proteine și
componente ale matricei extracelulare, având astfel avantajul biocompatibilității cu organismul
uman și devenind utilizate pe scară largă în aplicații biomedicale. Tabelul 1 prezintă o clasificare
a hidrogelurilor naturale. Sursa acestor hidrogeluri este în principal de origine animală.
Tabelul 1. Clasificarea hidrogelurilor de origine naturală.
Hidrogeluri pe bază de Hidrogeluri pe bază Hidrogeluri decelularizate
proteine de polizaharide
Colagen Glicozaminoglicani Hidrogeluri din care au fost îndepărtate
Elastină Alginat antigene celulare care au potențialul de
Fibrină Chitosan a provoca răspunsuri imune
Gelatină Celuloză organismului, rămânând doar matricea
Fibroină Lignină extracelulară intactă 10, 11.
Keratină Agaroză

Hidrogeluri obținute din proteine

Proteinele reprezintă macromolecule utilizate pe scară largă în obținerea de hidrogeluri.

Acestea au grupări hidrofilice prezente în lanțul polimeric, capabile de a lega molecule de apă.
Colagenul este principala proteină a matricei extracelulare din organism și îndeplinește
funcția de suport mecanic și rezistență împotriva deformărilor plastice repetitive. De asemenea,
tipul de colagen și orientarea fibrelor definesc dispunerea diverselor tipuri celulare în țesut.
Acesta este extras din piele bovină, șobolani, pești. Cu o structură definită pe patru nivele
organizaționale și existența a 29 de tipuri de colagen identificate, colagenul este una dintre
cele mai folosite
5
proteine pentru obținerea hidrogelurilor naturale. Forța mecanică a acestuia este scăzută, iar din
acest motiv este supus des procesului de reticulare. În general, hidrogelurile din colagen se obțin
prin adăugarea clorurii de sodiu în soluția de colagen, iar celulele sau alte molecule bioactive se
pot adăuga în soluție înaintea gelifierii 12. Colagenul este utilizat într-o multitudine de aplicații
biomedicale datorită bioperformanțelor sale; din acest motiv un număr mare de studii au implicat
crearea de hidrogeluri pe bază de colagen combinat cu alte materiale sintetice și biomolecule 13.
Elastina reprezintă o proteină din țesutul conjunctiv care oferă elasticitate organelor.
Fibra elastică este compusă din elastină amorfă și microfibrile, care funcționează ca un suport în
care elastina este depozitată. O proprietate importantă a acesteia este potențialul de auto-
asamblare în condiții fiziologice; aceasta este utilizată des în aplicații precum grefe vasculare și
matrici pentru materiale utilizate ca înlocuitori temporari ai pielii. Se pot obține hidrogeluri de
porozitate ridicată din elastină, care sunt utilizate ca medii de cultură pentru celule și eliberare
controlată a substanțelor terapeutice sau a genelor. Deși are o biocompatibilitate foarte bună, nu
este folosită la fel de mult ca alte proteine în producerea hidrogelurilor, deoarece elastina are o
tendință spre calcifiere, iar în procesul de purificare există riscuri mari de contaminare ceea ce
poate provoca răspunsuri imune ale organismului 14, 15. Matricile create din elastină sunt capabile
să stimuleze dezvoltarea fibroblaștilor și a celulelor. Acest lucru se obține prin varierea
proprietăților mecanice și a porozității hidrogelului în procesul de sinteză; de exemplu utilizarea
dioxidului de carbon de presiune ridicată în timpul procesului de fabricare va mări dimensiunea
porilor hidrogelului, astfel obținând un hidrogel potrivit pentru dezvoltare celulară 16.
Fibrina este o proteină implicată în procesul natural de reparare a țesuturilor și în procesul
de coagulare. Fibrinogenul este forma inactivă a fibrinei, iar când este activat are un rol major în
regenerarea țesutului rănit prin formarea unei rețele extinse de fibre. Prin urmare, gelul rezultat
din cheagurile de fibrină susține formarea unei matrici care este implicată în procesul final de
vindecare. Avantajul hidrogelurilor obținute din aceste proteine este că fibrinogenul se obține din
sânge și poate fi folosit ca o sursă autologă pentru matrice, eliminând riscurile de
incompatibilitate imunologică. Studiile afirmă că se pot cultiva celule pe aceste hidrogeluri care
vor produce mai mult colagen și elastină decât dacă ar fi fost cultivate pe hidrogeluri din
colagen. În plus, când sunt folosite pentru transportul osteoblastelor, hidrogelurile pe bază de
fibrină au rezultate mai bune decât grefele osoase autologe 17, 18.

6
 Gelatina este un polimer utilizat des în obținerea hidrogelurilor datorită costului scăzut, a
degradabilității favorabile și a ușurinței cu care formează geluri. Acest polimer se obține din
denaturarea conformației de triplu helix a colagenului, rezultând gelatină de tipurile A și B, tipul
A fiind preferabil pentru formarea de matrici din hidrogel. Este folosită de asmenea ca înveliș
19
pentru atașarea celulelor în aplicații de regenerare a țesutului vascular . Utilizată în aplicații
biomedicale împreună cu alte materiale, gelatina poate fi folosită ca vector în transport genetic,
ca material pentru formarea de matrici în ingineria vaselor de sânge și poate fi utilizată în
printarea 3D pentru vase de sânge microfabricate 20, 21.
Fibroina este o proteină produsă de viermii de mătase și anumiți păienjeni și scorpioni.
Conpoziția acesteia este de 43% glicină, 30% alanină și 12% serină. Aceasta se dizolvă cu
anumiți solvenți precum bromură de litiu și acid formic. Un pas necesar înaintea dizolvării este
înlăturarea sericinei, o proteină rezistentă la UV care lipește fibrele de mătase. Acest lucru se
realizează cu uree, acid citric sau soluție diluată de carbonat de sodiu. Pentru stabilizarea
produsului, se utilizează o tehnică de combinare a două tipuri de proteine din mătase, dintre care
unul este solubil iar celălalt insolubil. Fibroina are proprietăți mecanice foarte bune și grade de
degradare compatibile cu o multitudine de procese de fabricație. Poate fi utilizată în inginerie
tisulară vasculară și în printare 3D 22, 23 .
Keratina este o proteină obținută din lână și păr uman, care, prin comparație cu alte
proteine, nu poate fi degradată de enzime și hidrogelurile obținute din aceasta au stabilitate mai
bună. În hidrogeluri, această proteină oferă un mediu ideal pentru cultivarea de celule și
proliferarea acestora. De asemenea, poate fi utilizată ca hidrogel injectabil în regenerarea
nervoasă
24
.
Hidrogeluri obținute din polizaharide

Polizaharidele sunt polimeri naturali constituiți din unități repetate de monozaharide,

legate între ele cu lanțuri de lungimi diferite. În general sunt heterogene, conținând diferite
modificări ale unităților repetitive. În funcție de structura lor, polizaharidele au proprietăți
distincte față de monozaharidele din care au fost compuse. Când toate monozaharidele dintr-o
polizaharidă sunt de același fel, atunci aceasta este caracterizată ca homopolizaharidă, iar când
sunt diferite, heteropolizaharidă. Datorită grupărilor funcționale de natură hidrofilică, acestea
sunt folosite pe scară largă pentru obținerea de hidrogeluri, deoarece au capacitatea de a absorbi

7
apă și pot fi reticulate ușor prin diferite metode fizice sau chimice.

8
 Glicozaminoglicanii sunt alcătuiți din lanțuri lungi neramificate de unități de dizaharide
ce conțin grupări carboxilice sau de eteri sulfați. Aceste grupări au rolul de a lega colagenul
pentru a forma rețeaua matricei extracelulare. Un exemplu de glicozaminoglican este acidul
hialuronic, prezent în țesuturile conjuctive unde are rolul de lubrifiant. Hidrogelurile care au la
bază acid hialuronic oferă proprietăți precum biodegradabilitate bună și capacitatea de a fi
complet resorbabil prin căi metabolice multiple 25. În prezent, hidrogelurile din acid hialuronic
sunt utilizate ca pansamente pentru răni, ca matrici pentru cultivare de celule și pentru tratarea
anumitor boli vasculare 26.
Alginatul este o polizaharidă care se găsesște în pereții celulari ai algelor brune și în
anumite bacterii. Structura acestuia este compusă din manuronat și guluronat, dispuse în blocuri.
Prin ajustarea cantității și a dispunerii acestor blocuri, se pot modifica proprietățile mecanice ale
alginatului. Acesta are capacitatea de a forma geluri în prezența ionilor bipolari (ex: Ca 2+, Mg 2+)
datorită prezenței grupelor carboxilice în lanțurile polimerului. Acesta este utilizat în pansamente
pentru răni provocate de arsuri, datorită capacității mari de absorbție, utilă în absorbția
extrudatului în această aplicație. În prezent, au loc multe studii referitoare la abilitatea acestuia
de a ajuta la regenerarea și chiar înlocuirea cartilajului 3, 27.
Chitosanul este o polizaharidă liniară compusă din D-glucozamină și N-acetil-D-
glucozamină. Acesta rezultă în urma procesului de tratare a chitinei, substanța găsită în
exoscheletul antropodelor. Proprietățile mecanice sunt corelate direct cu masa moleculară a
chitosanului și gradul de reacție corespunzător procesului prin care grupările acetil au fost
eliminate la tratarea chitinei. Avantajele utilizării chitosanului în hidrogeluri sunt proprietățile
antibacteriene, ușurința sterilizării, cost scăzut și degradabilitate controlabilă. Cel mai des este
folosit în aplicații de tratare a rănilor, deoarece are o acțiune stimulatoare asupra leucocitelor 28.
Deși nu are rezistența mecanică necesară, când este combinat cu alte materiale precum fosfat de
calciu, alginate sau acid hialuronic, acesta este capabil să susțină regenerarea osoasă 29.

2.1.2. Hidrogeluri obținute din polimeri sintetici

Hidrogelurile obținute din polimeri de natură sintetică au caracteristici diferite, datorită
structurilor chimice variate, a tehnicilor de sinteză și al conținutului de apă sau de agent de
reticulare. Orice schimbare care are loc în acești parametri va duce la obținerea unui nou
hidrogel. Polimerii sintetici pot fi generați din derivați ai polietilen glicolului (PEG), alcoolului
polivinilic (PVA) și polihidroxietil metacrilatului (PHEMA). Hidrogelurile pe bază de PEG sunt

9
printre cele mai utilizate hidrogeluri sintetice, datorită faptului ca nu sunt toxice și sunt inerte la
majoritatea moleculelor biologice precum proteinele. Acestea au fost utilizate cu succes la
cultivarea de celule. PEG poate fi reticulat printr-o multitudine de metode pentru a forma
hidrogeluri, dintre care, cea mai des utilizată este fotopolimerizarea 7.
Hidrogelurile pe bază de PHEMA sunt utilizate în aplicații biomedicale precum lentile de
contact și transportul substanțelor terapeutice. Atractivitatea acestora constă în proprietăți
mecanice bune, transparență optică și stabilitate în apă 30.
PVA este un polimer sintetic utilizat intensiv în hidrogeluri. Acestea se pot forma atât
prin metode fizice, cât și chimice. Versiunile obținute fizic sunt biodegradabile, prin urmare sunt
folosite în special în aplicații biomedicale. Cei mai des utilizați agenți de reticulare pentru PVA
sunt gluteraldehida, formaldehida și acetaldehida. Din păcate, ca în cazul oricărei metode care
implică utilizarea agenților de reticulare, există riscul prezenței unor cantități reziduale rămase în
gel. Metodele alternative sunt reprezentate de utilizarea unui fascicol de electroni sau gamma
iradiere, care elimină complet riscul de agenți toxici rămași în hidrogel 31.
2.1.3. Hidrogeluri hibride
Deși hidrogelurile sunt o clasă de materiale cu proprietăți foarte bune pentru aplicații
medicale, rezistența mecanică, cinetica degradării și activitățile moleculelor biologice încă au
nevoie de anumite modificări. Prin urmare, hidrogelurile hibride au fost create pentru a ameliora
problemele existente și pentru a extinde gama de aplicații ale hidrogelurilor. Hidrogelurile
hibride sunt compuse din blocuri componente distincte din punct de vedere chimic, funcțional și
morfologic. Acestea pot include proteine biologic active, peptide și micro sau nanostructuri ,
interconectate prin mijloace fizice sau chimice 32.
Proteinele sau peptidele care sunt introduse în polimerii sintetici sunt, de regulă,
introduse prin procese de polimerizare sau de conjugare („click chemistry”), rezultând
hidrogeluri compatibile atât cu aplicații in vitro cât și in vivo 33. Heterogenitatea hidrogelurilor
hibride poate îmbunătăți adeziunea celulară, organizarea și interacțiunile dintre celule.
Nanoparticulele au un interes crescut în aplicații biomedicale, datorită dimensiunii
acestora mici, stabilității și capacității de a încapsula substanțe terapeutice. Distributia omogenă
a nanoparticulelor în hidrogel este obținută prin următoarele abordări:
1. Formarea hidrogelului direct în suspensie de nanoparticule

10
 2. Încapsularea fizică a nanoparticulelor în matricea hidrogelului după procesul de gelifiere
(implică 3 pași: plasarea unui hidrogel preformat într-un solvent nepolar pentru a elibera
apă, plasarea acestuia în nanoparticule suspendate în soluție apoasă, spălarea hidrogelului
cu apă pentru a îndepărta nanoparticulele care au fost adsorbite slab la suprafață)
3. Formarea hidrogelului prin reticularea unui amestec de nanoparticule și polimeri
4. Reticularea mediată de nanoparticule pentru formarea hidrogelului 34.
Scopul multor hidrogeluri care încapsulează nanoparticule este cel de îmbunătățire a
proprietăților mecanice, precum utilizarea nanoparticulelor de dioxid de siliciu pentru
îmbunătățirea proprietăților mecanice și a bioactivității moleculelor terapeutice, față de
hidrogelurile nehibridizate 35.

2.2. Tipuri de hidrogeluri în funcție de compoziție

Raportat la compoziția hidrogelurilor, acestea se clasifică în: (I) homopolimerice, (II)
copolimerice, (III) interpenetrante.
(I) Hidrogelurile homopolimerice sunt rețele reticulate care conțin un singur tip de
monomer în structura lor. Un exemplu este polimerizarea acidului acrilic (Schema 2).

Schema 2. Polimerizarea acidului acrilic indusă de radiația gamma provenită de la Co-60 36.
(II) Hidrogelurile copolimerice rezultă în urma copolimerizării a doi sau mai mulți
monomeri diferiți, dintre care cel puțin unul este hidrofilic. Un exemplu este sinteza
poli(ε-caprolactonă)-2-hidroxietil-metacrilatului (Schema 3).

Schema 3. Copolimerizarea 2-hidroxietil-metacrilatului cu ε-caprolactonă 4.

11
 (III) Hidrogelurile polimerice cu rețea interpenetrantă (IPN) sunt un tip de elastomeri în
care coexistă două rețele distincte din punct de vedere chimic, care sunt parțial
îmbinate la nivel molecular dar nu sunt legate covalent una de cealaltă și nu pot fi
separate decât dacă legăturile chimice sunt rupte 37, 38.
Acestea pot fi semi-IPN (când doar una dintre componente este reticulată) sau IPN
complet (când ambele componente sunt reticulate). Hidrogelurile IPN se obțin fie prin
polimerizarea simultană și reticularea a doi monomeri care nu copolimerizează (Schema 4a), fie
prin dizolvarea unui monomer intr-o rețea polimerică, care este apoi umflată cu al doilea
monomer, polimerizat ulterior (Schema 4b).

Schema 4. Obținerea IPN. a) IPN obținute simultan, sintetizate prin polimerizarea și

reticularea unui amestec de doi monomeri; b) IPN obținute secvențial, în care o rețea
este umflată în monomeri, a căror polimerizare și reticulare ulterioară produce un IPN 38.

3. Caracterizarea structurii hidrogelurilor

Structura hidrogelurilor este caracterizată de anumiți parametri deosebit de importanți:
fracția de volum a polimerului in starea “umflată” (starea în care polimerul a absorbit apă sau
alte fluide), masa moleculară a lanțului polimeric dintre doi agenți de reticulare vecini și
lungimea de corelare sau distanța dintre doi agenți de reticulare adiacenți. Primul parametru
reprezintă cantitatea de fluid absorbită și reținută de către hidrogel. Al doilea parametru
reprezintă măsurarea gradului de reticulare al polimerului. Datorită naturii aleatorii a procesului
de polimerizare, doar valori medii ale masei moleculare pot fi calculate. Ultimul parametru oferă
o măsurătoare medie a spațiului disponibil dintre două lanțuri macromoleculare (dimensiunea
porilor). Pentru a descrie dimensiunea acestora se folosește lungimea de corelare, reprezentând
distanța liniară dintre doi agenți de reticulare vecini 7.

12
 Acești parametri se pot determina teoretic sau printr-o serie de experimente. Structura
39
hidrogelurilor care nu conțin grupe ionice poate fi analizată prin teoria Flory-Rehner .
Principiul acestei teorii afirmă că un gel polimeric reticulat care este imersat în apă și este lăsat
să atingă starea de echilibru cu mediul înconjurător, este supus la două forțe opuse: forța
termodinamică a amestecului și forța elastică de retragere a lanțului polimeric. La echilibru, cele
două forțe sunt egale, deoarece diferența dintre potențialele chimice ale solventului în afara și în
interiorul gelului trebuie să fie egale cu zero. Prin urmare, schimbări în potențialul chimic
datorită forțelor elastice și de amestecare trebuie să fie în echilibru. Structura hidrogelurilor care
conțin grupări ionice implică o contribuție adițională la energia totală liberă Gibbs, pe lângă
energiile de amestec și cea elastică, a unei energii ionice 39.
În termeni de elasticitate si răspuns la stres, hidrogelurile se aseamănă cauciucului
natural. Un hidrogel supus la o deformare de 20 % este capabil să revină la dimensiunea
originală într-un termen scurt de timp.
Abilitatea de a modifica structura moleculară a hidrogelurilor oferă posibilitatea de a
ajusta proprietățile lor mecanice, receptive și de difuzie. În plus, tipul agentului de reticulare
poate modifica semnificativ proprietățile hidrogelului, datorită unor factori precum apariția
legăturilor covalente, a legăturilor de hidrogen, a legăturilor ionice și formarea de cristalite 7.

4. Proprietăți ale hidrogelurilor

Hidrogelurile obținute prin procesele chimice și fizice au anumite proprietăți comune,
care provin din caracterul unic al lanțurilor flexibile liniare care constituie rețeaua și din agenții
de reticulare utilizați. Proprietățile hidrogelurilor variază în funcție de sursa acestora, de
metodele de reticulare utilizate și de condițiile în care au fost create (ex: gradul inițial de diluție
al monomerilor și chimia unităților care constituie structura rețelei polimerice). În funcție de
proprietățile polimerilor folosiți la crearea hidrogelului și de densitatea rețelei, acestea pot
absorbi cantități variate de apă.
Capacitatea de absorbție
Raportul molilor de agent de reticulare la moli de unități repetitive ale polimerului este
unul dintre cei mai importanți factori care afectează capacitatea de absorbție a hidrogelurilor. Cu
cât acest raport este mai mare, cu atât mai mult agent de reticulare este încorporat în structura
hidrogelului. Prin urmare, hidrogelul va avea o structură mai compactă și va absorbi mai puțină

13
apă comparativ cu un hidrogel care are un raport mai mic al procesului de reticulare. Acest lucru
se întâmplă deoarece reticularea încetinește mobilitatea lanțului polimeric, diminuându-i rata de
absorbție.
Apa are un rol foarte important în determinarea proprietăților fizico-chimice ale
hidrogelurilor. Cantitatea totală de apă absorbită de un hidrogel depinde de porozitatea structurii
hidrogelului, de tipul materialelor folosite în procesul de reticulare, de temperatură și de
interacțiunile specifice dintre moleculele de apă și lanțurile polimerului. Teoria Flory-Huggins
exprimă prin următoarea ecuație energia liberă a amestecului (ΔGm) dintre lanțurile polimerice
și moleculele de apă: ΔGm = kT [nw ln 𝜙w + ln(1 − 𝜙w) + 𝜒nw(1 − 𝜙w)], unde:

 𝜒 = interacțiunea aparentă dintre polimer și moleculele de apă, parametru obținut

din datele experimentale;
 nw = numărul de molecule;
 𝜙w = volum de apă 40.

În funcție de gradul de asociere dintre apă și polimer, comportamentul apei se va

schimba. Există trei stări diferite în care apa se poate afla în hidrogelul în care a fost absorbită:
apă legată care nu poate îngheța, apă legată care poate îngheța și apă liberă. Greutatea totală a
apei prezentă în hidrogelul în care a fost absorbită reprezintă suma greutății apei care poate fi
înghețată și a apei care nu poate fi înghețată 41.
Proprietăți mecanice
Din punct de vedere al proprietăților mecanice, hidrogelurile sunt caracterizate de un
modul elastic care este foarte pronunțat în regiunea „platou”; regiune în care polimerul prezintă
elasticitate pe distanțe mari, însemnând că după deformare, va reveni la forma inițială.
Hidrogelurile sunt caracterizate și de un modul de vîscozitate, care este considerabil mai mic
decât modulul elastic în regiunea „platou”. Datorită faptului ca posedă ambele proprietăți,
hidrogelurile sunt considerate ca fiind materiale vîsco-elastice unice. Cu cât un hidrogel va avea
o putere mecanică mai mare, cu atât va putea absorbi mai puțină apă 42. Schimbarea gradului de
reticulare este abordarea utilizată cel mai frecvent pentru obținerea proprietăților mecanice dorite
ale unui hidrogel. Dacă acest grad este ridicat, atunci hidrogelul va avea o rezistență mecanică
mai bună, dar un grad prea ridicat creează hidrogeluri cu structuri fragile 43.

14
Degradarea hidrogelurilor
Hidrogelurile sunt degradate în general prin mecanisme enzimatice sau hidrolitice.
Hidroliza are loc în întregul hidrogel iar degradarea enzimatică are loc doar în zona unde este
prezentă enzima respectivă. Hidroliza apare în momentul introducerii legăturilor chimice
instabile hidrolitic, iar rata hidrolizei poate fi ajustată prin alterarea parametrilor precum
controlul concentrației polimerului în timpul fabricării materialului 44. Rata de degradare poate fi
influențată de caracteristicile hidrogelului și de cantitatea de enzimă încapsulată 45.
Hidrogelurile naturale precum colagenul și fibrina pot fi degradate cu ajutorul proteazelor
mediate de cellule precum metaloproteteinaze. Hidrogelurile sintetice pot fi reticulate cu anumite
peptide, care pot fi ajustate în funcție de cerințele de degradare. Cinetica degradării este
monitorizată prin incubarea hidrogelurilor în soluții tampon, colectarea probelor de analizat și
monitorizarea produșilor secundari ai degradării precum acidul uronic în cazul acidului
hialuronic, colagen solubil, șamd. Degradarea hidrogelurilor se poate determina prin
identificarea hidrogelurilor cu substanțe pe bază de fluoresceină 46, prin urmărirea fluorescenței
emise de produșii secundari ai degradării, sau prin urmărirea schimbărilor în proprietățile
mecanice.
Citotoxicitate și toxicitate in vivo
Cele mai utilizate metode pentru determinarea toxicității hidrogelurilor sunt testul
extractului, contactul direct și difuzia pe agar 47. Majoritatea problemelor de toxicitate associate
cu hidrogelurile sunt reprezentate de monomeri nereacționați, oligomeri și inițiatori reziduali.
Relația dintre structura chimică și citotoxicitate, în cazul monomerilor acrilat și metacrilat au fost
studiate intensiv. Au fost luate multe măsuri, precum spălarea îndelungată a hidrogelului obținut,
crearea acestuia fără a se utiliza inițiatori și utilizarea radiațiilor gamma 43.
Hidrogelurile naturale au avantajul biocompatibilității cu organismul uman, datorită
similarității structurale cu matricea extracelulară. Acestea sunt caracterizate de elasticitate bună
și rezistență mecanică scăzută. Însă, datorită prezenței multiplelor grupe funcționale,
hidrogelurile sunt ușor de reticulat, ceea ce rezultă în porozitate și proprietăți mecanice ajustabile
48, 49
.
Hidrogelurile sintetice oferă avantajul unui control mai bun asupra structurii materialului,
putând fi ajustate porozitatea, capacitatea de absorbție, stabilitatea, biocompatibilitatea și
biodegradabilitatea prin varierea compoziției chimice și a metodelor de preparare 49. De exemplu,

15
pentru obținerea unei porozități ridicate, este necesară controlarea a doi factori: gradul de
reticulare din matrice și afinitatea hidrogelului față de mediul apos în care va absorbi apa.
Datorită structurii

16
poroase, hidrogelurile au permeabilitate ridicată față de o gamă variată de medicamente, prin
urmare medicamentele pot fi încapsulate în hidrogelul respectiv și eliberate în condiții ideale 50.
Hidrogelurile sunt catalogate drept materiale inteligente, deoarece au capacitatea de a
răspunde la diverși stimuli externi, precum temperatură, pH și presiune osmotică 51. De exemplu,
în cazul hidrogelurilor sensibile la modificări de pH, alcătuite din polimeri ușor acizi și ușor
bazici, acestea pot avea o capacitate foarte mare de absorbție atât la pH crescut cât și la pH
scăzut, iar capacitatea cea mai scăzută de absorbție se va situa la pH 4-5. De exemplu, din
moment ce pKa = 4.5-5 pentru acidul acrilic, hidrogelurile poliacrilice vor avea o absorbție
semnificativă peste pH
= 5 (echivalent cu pH-ul intestinului subțire) și o absorbție scăzută la pH sub 4 (pH-ul
stomacului). Prin urmare, una dintre aplicațiile foarte importante ale hidrogelurilor obținute din
acid acrilic constă în eliberarea susținută a medicamentelor în tractul gastro-intestinal 9.

5. Metode de obținere
Metodele prin care se obțin hidrogelurile pot fi împărțite în două categorii majore:
metode fizice și metode chimice. Pot exista și combinații ale acestor metode (Tabelul 2).
Tabelul 2. Clasificare generală și detaliată a metodelor de obținere ale hidrogelurilor.
Clasificare generală a metodelor de obținere Clasificare detaliată a metodelor de obținere
Interacțiuni ionice
Formarea de legături de hidrogen
Metode de obținere fizice Cristalizare
Modificarea temperaturii
Utilizarea agenților de reticulare
Utilizarea de grupe reactive:
 Formarea de baze Schiff
 Adiție Michael
Metode de obținere chimice  Alte tipuri de reacții chimice
Utilizarea de enzime
Utilizarea de radiație ionizantă
Polimerizarea cu radicali liberi

17
 Rețelele de polimeri trebuie să îndeplinească următoarele condiții pentru a forma
hidrogeluri și anume să existe interacțiuni puternice între lanțurile polimerice iar rețeaua
polimerică trebuie să faciliteze absorbția apei și să o mențină în interiorul hidrogelului.
5.1. Metode de obținere fizice
Atunci când reticularea se datorează unor forțe care nu au natură covalenta (forțe
secundare) precum legături de hidrogen, forțe ionice, Van der Waals; hidrogelurile sunt obținute
prin metode de natură fizică. Fenomenul de gelifiere are loc atunci când amestecul polimeric
trece din starea de soluție coloidală în starea de gel. Acest proces se numește tranziție sol-gel sau
punct de gelifiere. Hidrogelurile fizice au un răspuns reversibil la schimbările din mediul
înconjurător, deoarece forțele secundare dintre lanțurile polimerului nu sunt foarte puternice.
Acestea sunt dezorientate, fragile și sensibile din punct de vedere mecanic atunci când sunt
expuse la stimuli externi. Hidrogelurile fizice pot fi dizolvate în solvenți organici 37. Avantajul
metodelor de obținere fizice constă în absența utilizării agenților de reticulare în sinteza
hidrogelurilor. Hidrogelurile obținute în acest mod au durată de viață scurtă, de la câteva zile
până la maxim o lună, fiind utile în livrarea substanțelor terapeutice care necesită un transport
rapid.
5.1.1. Interacțiuni ionice
Polimerii ionici pot fi reticulați prin adăugarea de ioni cu sarcini opuse, care pot fi
divalenți și trivalenți. Spre exemplu, în hidrogelurile din alginat se pot obține prin adăugarea
ionilor Ca2+ la soluția de alginat de sodiu (Schema 5). Gelifierea apare datorită coordinării Ca 2+
cu substituenții ce prezintă sarcină anionică ai monomerului, ceea ce are ca rezultat obținerea
unoi structuri înlănțuite care includ numeroase subdiviziuni de guluronat aflate pe catenele de

alginat învecinate.

Schema 5. Gelifierea prin interacțiuni între gruparea anionică a alginatului (COO-) și cationii
18
metalici divalenți (Ca2+) 52.

19
 Alt exemplu constă în complexarea ionică a chitosanului cu molecule mici anionice (ex:
sulfați, fosfați, anioni ai Pt (II), Pd (II)), care are ca rezultat formarea de hidrogeluri. Anionii se
leagă de chitosan prin gruparea amino protonată a acestuia. Proprietățile hidrogelurilor formate
în acest mod depind de sarcina și dimensinea anionilor. În plus, chitosanul poate forma și
complexe de polielectroliți cu polimeri sintetici anionici, precum acidul poliacrilic. Factorii care
influențează stabilizarea acestor complecși sunt densitatea sarcinii, pH, solventul, forța ionică și
temperatura 37.

5.1.2. Formarea de legături de hidrogen

Legăturile de hidrogen se formează doar dacă are loc protonarea grupei carboxilice a
polimerilor. Acest lucru se poate obține prin scăderea valorii pH-ului unei soluții apoase de
polimeri care au grupe carboxilice. Un exemplu este reacția sării de sodiu a carboximetil
celulozei, cu acidul clorhidric, ce are ca rezultat înlocuirea sodiului cu hidrogenul și obținerea
unui hidrogel elastic (Schema 6). Alt exemplu este reprezentat de acidul poliacrilic, care
formează complecși cu PEG. Acești complecși au legături de hidrogen între oxigenul de la PEG
și grupa carboxilică a acidului poliacrilic 5.

Schema 6. Formarea hidrogelului prin obținerea de legături de hidrogen intermoleculare în

carboximetil celuloză 53.
5.1.3. Cristalizare
Hidrogelurile obținute prin metode fizice pot fi create și prin amestecarea fizică a
polimerilor neionici. Acești polimeri formează puncte de intersecție în formă de cristalite după
37
cicluri de liofilizare („freeze-dried”) sau de îngheț-dezgheț („freeze-thaw”) . Formarea
hidrogelului are loc prin cristalizare datorită asocierii lanțurilor polimerice prin legături de

20
hidrogen. Un exemplu corespunzător acestei metode de gelifiere sunt hidrogelurile din alcool
poliviniliv și xantan.
5.1.4. Modificarea temperaturii
Anumite hidrogeluri pot exista în stare apoasă la temperatura camerei, iar la modificări
ale acesteia pot trece rapid în stare de gel. Explicația acestui fenomen este că la schimbări de
temperatură, are loc o schimbare în starea de hidratare, care favorizează formarea de legături
intra și intermoleculare, modificând, de asemenea și solubilitatea hidrogelului 54. În unele cazuri,
aceste geluri pot fi obținute prin simpla încălzire a soluției polimerice, care va determina
copolimerizarea bloc.
Pentru obținerea acestor hidrogeluri se utilizează polimeri sensibili la temperatură,
precum: polietilen oxid-polipropilen oxid, PEG-PVA, poli N,N-dietilacrilamidă, poli N-
isopropilacrilamdă. Hidrogelurile pot si obținute și prin răcirea anumitor soluții fierbinți de
polimeri, precum gelatina și caragenanul. În acest caz, gelifierea are loc datorită formării de helix
și formării zonelor de joncțiune (Schema 7).

Schema 7. Formarea gelului prin răcirea unei soluții fierbinți de caragenan 53.
În prezența sărurilor (Na+, K+) și datorită efectului de respingere al grupei sulfonice
(SO3), helixul dublu va forma ulterior geluri stabile. Anumite hidrogeluri se pot obține prin
modificări ale pH-ului, datorită utilizării substanțelor sensibile la pH, precum acid poliacrilic,
polielectrolit N-palmitil chitosan și oligomeri sulfametazinici (OSM). De exemplu, prin adăgarea
de OSM la ambele capete ale unui copolimer bloc, se poate obține un astfel de hidrogel. Acesta
este în stare de soluție la pH=8, iar la scăderea pH-ului până la cel fiziologic de 7.4, se va
transforma brusc într-un gel stabil. Această transformare este utilă în aplicații ale hidrogelurilor
injectabile 54.

21
 5.2. Metode de obținere chimice
Hidrogelurile obținute prin metode chimice sunt mai ușor de controlat decât cele obținute
prin procese fizice, deoarece sinteza și aplicațiile lor nu sunt dependente doar de pH. Reticularea
prin metode chimice poate fi utilizată pentru a transdorma proprietățile fizice ale hidrogelurilor,
precum capacitatea de absorbție, biodegradabilitatea și proprietățile mecanice.
5.2.1. Obținerea hidrogelurilor cu ajutorul agenților de reticulare
Polimerii pot fi reticulați utilizând molecule mici mono și bifuncționale, precum
formaldehidă, gluteraldehidă, genipin, etilenglicol diglicidil eter (Tabelul 3). Mecanismul
implicat în stabilizarea rețelei prin reacții de condensare constă în faptul ca moleculele mici
formează legături covalente cu polimerii. În cazul reacțiilor de condensare, agentul de reticulare
trebuie să conțină în mod normal, două grupe funcționale, dar în anumite situații poate fi folosită
și o substanță cu doar o grupă funcțională 55.

Tabelul 3. Obținerea hidrogelurilor cu ajutorul agenților de reticulare 37.

Agent Grupare Condiții de reacție și Reticulare
funcțională comentarii
țintă
 pH netru și bazic
 durata reacției este 1h
Formaldehidă  urmele de formaldehidă
sunt dificil de
Amine primare îndepărtat
și aldehide  pH netru și bazic
 durata reacției este 1h
Gluteraldehidă

 nu depinde de valoarea
pH-ului
 agent de reticulare
Genipin netoxic

22
 5.2.2. Obținerea hidrogelurilor cu ajutorul grupelor funcționale reactive
Pentru a se evita utillizarea agenților de reticulare, în polimeri pot fi introduse grupe
reactive (Tabelul 4). Aceste metode implică formarea de baze Schiff, adiția Michael și formarea
legăturilor disulfurice.

Tabelul 4. Reticularea polimerilor cu ajutorul grupelor funcționale reactive 37.

Reacție Condiții de reacție și Grupe polimerice reactive Reticulare
comentarii
Cu  pH netru
formare  metodă bună pentru
de bază gelifierea in situ
Schiff  durata reacției este
10 min
Adiție  bază slabă în
Michael prezența
catalizatorului
 hidrogelurile
obținute au
proprietăți
mucoadezive

Formarea  pH neutru
legăturilor  metodă bună pentru
disulfurice gelifierea in situ
 hidrogelurile
obținute au
proprietăți
mucoadezive

23
 5.2.2.1. Reticularea cu formare de baze Schiff
Acest tip de reacție este utilizată datorită condițiilor de reacție blânde și a randamentului
bun, precum și datorită abilității de formare a bazei Schiff (C=N), dintre grupele amino și
grupele carbonilice ale aldehidelor, fără necesitatea stimulilor externi sau reactanților
suplimentari. De exemplu, hidrogelurile din chitosan sunt sintetizate prin baze Schiff cu anumite
polizaharide, precum acidul hialuronic. Acesta a fost utilizat cu succes ca un compozit injectabil,
pentru ingineria cartilaginoasă, unde s-a descoperit faptul că modulul compresiv, deosebit de
important pentru această aplicație, crește cu creșterea cantității de N-succinil chitosan din
componența hidrogelului 56-57.
5.2.2.2. Adiția Michael
Polimerii care conțin grupe amino pot forma hidrogeluri prin reacția de adiție Michael.
Aceasta reprezintă adiția nucleofilă a unui carbanion sau a altui nucleofil la un compus carbonilic
α, β-nesaturat. Aceasta este utilizată datorită faptului că se poate desfășura în condiții fiziologice
și a timpului de reacție scurt. Acidul hialuronic, chitosanul și PEG sunt utilizate frecvent în
prepararea hidrogelurilor prin adiția Michael 54. Hidrogelurile sintetizate prin această metodă au
proprietăți muco-adezive îmbunătățite. Dezavantajul metodei constă în faptul că polimerii pot
deveni citotoxici după funcționalizarea cu grupe reactive.
5.2.2.3. Alte tipuri de reacții chimice
În această categorie se regăsesc hidrogelurile obținute prin reacții precum Diels-Alder,
cuplări tiol-epoxi, tiol-maleimidă și ciclo adiții azide-alchine catalizate cu cupru. Aceste reacții
sunt utilizate în formarea de hidrogeluri injectabile datorită polimerizării rapide și a reactivității
scăzute față de componente celulare 54.
Reticularea prin utilizarea de enzime
Enzimele utilizate ca agenți de reticulare oferă obținerea de hidrogeluri prin gelifiere
rapidă, specificitate, capacitate de funcționare la condiții fiziologice și citotoxicitate scăzută.
Enzimele folosite în sinteza hidrogelurilor sunt: transglutaminază, tirozinază, lizil oxidază,
fosfatază, peroxidază, șamd. Dintre acestea, enzima perozidază, care se găsește în hrean, este cea
mai utilizată, deoarece poate cataliza conjugarea derivaților de fenol și anilină în prezența apei 54.

24
 5.2.3. Reticularea prin utilizarea radiației ionizante
Această metodă implică utilizarea anumitor grupe care sunt sensibile la lumină.
Avantajele sunt rapiditatea și ușurința sintezei și costul redus al producției. Referitor la utilizarea
în aplicații biomedicale, dezavantajele constau în creșterea temperaturii locale și afectarea
țesuturilor înconjurătare, din cauza iradierii. Un exemplu al acestei metode este obținerea de
hidrogeluri pe bază de chitosan prin introducerea azidei și a lactozei ca substanțe sensbile la
lumină. Dupa iradierea UV, azida va trece in nitrenă, care se leagă de grupele amino ale
chitosanului pentru a forma un hidrogel într-un timp foarte scurt 58.
5.2.4. Polimerizarea cu radicali liberi
Această metodă implică polimerizarea monomerilor în prezența unui inițiator, precum
peroxidul de benzoil, persulfat de potasiu, persulfat de amoniu, șamd. În acest mecanism,
radicalii monomerilor vinilici vor polimeriza în prezența agenților de reticulare pentru a forma
hidrogelurile reticulate. Monomerii vinilici pot proveni de la acidul acrilic, acrilamida, clorură de
vinil, stiren, șamd. Agenții de reticulare utilizați pot fi N,N’-metilenbisacrilamidă, etilenglicol
dimetacrilat și substanțe pe bază de metacrilamidă (Schema 8).

Schema 8. Modificarea chimică a gelatinei cu grupe laterale de metacrilacmidă 52.

În plus, polimerizarea cu radicali liberi este utilizată și pentru grefarea monomerilor
sintetici cu polizaharide naturale. Grefarea este utilizată pentru îmbunătățirea anumitor
proprietăți precum absorbția, capacitatea de complexare, capacitatea de chelare, solubilitatea în
apă sau alți solvenți organici, biodegradabilitatea și forța mecanică. Un exemplu al acestei
aplicații este obținerea de hidrogeluri superabsorbante, care implică utilizarea carboximetil
celulozei grefată cu diverși compuși sintetici, după cum este prezentat în Schema 9.

25
 Schema 9. Mecanismul sintezei unui hidrogel obținut prin grefarea unui polimer sintetic
cu carboximetil celuloză. MMT = montmorilonit. MBA = N,N’-metilenbisacrilamidă 37.

Exemplul de mai sus indică utilizarea persulfatului de potasiu ca inițiator și a N,N’-

metilenbisacrilamidei ca agent de reticulare al procesului. Acest hidrogel superabsorbant rezultat
conține o rețea poroasă datorită montmorilonitului și carboximetil celulozei, având lanțuri
laterale care transportă carboxamidă, carboxilat și sulfat 37.

26
 6. Utilizări
Hidrogelurile sunt utilizate în multe domenii, datorită structurilor specifice, a
compatibilității și a flexibilității acestora. Tabelul 5 prezintă domeniile în care hidrogelurile sunt
utilizate și câteva exemple concrete care le dovedesc utilitatea.
Tabelul 5. Domenii de utilizare ale și exemple de aplicații ale hidrogelurilor.
Nr. crt. Domeniu de utilizare Aplicații
Imagistică medicală 7, pansamente pentru răni, lentile de
1 Aplicații biomedicale contact, eliberare controlată a substanțelor terapeutice 43,
dispozitive pentru diagnostice 7, agenți antibacterieni,
imunoterapie, operații de reconstrucție 59
2 Industrie cosmetică Reparare defecte dermatologice, umplerea ridurilor ,
produse pentru păr, produse pentru igiena orală 60
3 Industrie alimentară Adiviti alimentari, înlocuirea grăsimilor, modificarea
texturii 61, 62
4 Agricultură și protecția Tratarea apei reziduale, reținerea umidității solului,
mediului înconjurător fixarea solului, controlul eroziunii solului, sterilizarea
solului 63, înlăturarea metalelor grele 4
5 Inginerie de țesut și de Suporturi pentru susținerea refacerii țesuturilor și
organe organelor, sisteme injectabile pentru transportul
celulelor
și factorilor de creștere, înlocuitori pentru țesuturi 39, 64
6 Biologie Materiale cu rol de barieră pentru a controla adeziuni
biologice 65, senzori biologici (ex: senzori de glucoză) 66,
imobilizare celulară, controlarea interacțiunilor celulare
în interiorul hidrogelului 7, cerneală pentru printare 3D
7 Produse de igienă Produse pentru absorbirea fluidelor, precum pemperși 64
8 Electronică, Dispozitive opto-electronice precum ecrane curbate 4,
Electrochimie Electroliți pentru supercondensatoare 37.

27
 6.1. Aplicații biomedicale
În tehnicile de imagistică medicală, transportul agentului de contrast, în doza corectă la
locația potrivită, este vital pentru un diagnostic de succes. În acest domeniu, hidrogelurile pot fi
utilizate cu rol de cărăuși ce posedă proprietăți de eliberare controlată sau ca substanță de
acoperire care are abilități de direcționare 7.
Prin eliberare controlată se înțelege eliberarea anumitor medicamente la perioade
predefinite și regulate de timp. Avantajele oferite de hidrogeluri pentru acest scop constau în
porozitate mare, ce permite încapsularea și eliberarea în siguranță a medicamentului și
posibilitatea eliberării susținute, ce rezultă în menținerea unei concentrații ridicate de ingredient
activ pentru o perioadă îndelungată de timp 64. Datorită structurii poroase, hidrogelurile sunt ușor
permeabile pentru o multitudine de medicamente, care, ulterior pot fi eliberate în condiții optime.
Pentru a fi obținute hidrogeluri cu porozitate ridicată, este necesar controlul gradului de
reticulare în matrice și controlul afinității hidrogelului față de mediul apos în care va avea loc
50
absorbția . Hidrogelurile pot înmagazina și proteja medicamentele de factorii de mediu
nefavorabili, iar ulterior le vor elibera controlat, în funcție de schimbări locale de pH, de
temperatură,în prezența anumitor enzime specifice sau prin stimuli fizici indirecți 4.
Eliberarea controlată prin difuzie poate avea loc prin intermediul unei capsule care
conține medicamentul, care este înglobată în hidrogel. Concentrația medicamentului este mai
mare în centrul sistemului pentru a asigura o eliberare controlată constantă. O altă metodă este
reprezentată de dizolvarea uniformă a medicamentului prin întreaga structură tridimensională a
hidrogelului. În acest caz, eliberarea medicamentelor se face prin porii hidrogelului 64.
Hidrogelurile sunt potrivite pentru transportul substanțelor terapeutice ce includ rute
multiple de administrare. Dintre produsele testate cu succes se pot menționa următoarele:
 Administrare orală: hidrogeluri cu formă sferică și dimensiuni de 1 µ-1 mm,
hidrogeluri sub formă de discuri cu diamtetrul de 0,8 cm și nanoparticule cu
dimensiuni de 10-1000 nm;
 Administrare oculară: lentile de contact, picături care conțin particule de hidrogel
mai mici de 10 µ și alte suspensii;
 Administrare transdermică
 Implanturi: hidrogeluri cu formă de discuri sau cilindri 64.

28
 Hidrogelurile sunt utilizate cu succes în crearea de pansamente pentru răni, deoarece au o
capacitate mare de absorbție utilă pentru a extrage extrudatul și toxinele, pot menține o umiditate
bună între rană și pansament, pot proteja rana de surse externe de infecție și sunt ușor de înlăturat
fără a afecta rana mai mult. În plus, conținutul ridicat de apă al hidrogelurilor permite
transmiterea de vapori și oxigen la răni precum arsuri, lacerații, răni necronice sau cauzate
de operații. Hidrogelurile permit incorporarea cu ușurintă a agenților antimicrobieni, precum
argintul și iodul. Dintre produsele comerciale utilizate ca pansamente pentru răni se pot
enumera: Intrasite
Gel – 2,3% carboximetil celuloză și 20% propilen glicol, utilizat în rănile profunde deschise,
Aquaflo – polietilen glicol și propilen glicol, hidrogel translucent care permite vizualizarea rănii,
Woundtab – copolimer sulfonat, carboximetil celuloză, glicerol și apă, utilizat datorită capacității
superabsorbante la absorbția și reținerea bacteriilor în structura sa 64.
Lentilele de contact sunt clasificate în lentile dure și lentile moi. Cele tari se bazează în
principal pe materiale hidrofobe, precum polimetil metacrilat, iar cele moi se bazează pe
hidrogeluri. Acestea se formează prin tehnici diferite, precum turnarea prin rotire și turnarea în
matrițe. În ambele proceduri, o cantitate mică de amestec de monomeri lichid este plasat în
matrițe speciale pentru a da forma de lentile. În timpul primei proceduri, matrița se rotește iar
lichidul va curge uniform, luând forma dorită. În același timp, polimerizarea monomerului se
realizează la temperaturi înalte, iar monomerul rezidual este înlăturat la sfârșitul procesului. A
doua procedură implică inserarea unei matrițe convexe într-un monomer lichid, care deja conține
o matriță concavă, pentru a crea suprafața din spate a lentilelor. Polimerizarea are loc în același
mod ca pentru prima procedură. Din acest proces rezultă lentile dure, interpuse între suprafețele
optice a două matrițe diferite; odată cu uscarea lentilelor, acestea rămân concave 64.
6.2. Industria cosmetică
O multitudine de hidrogeluri sunt sintetizate și caracterizate pentru aplicații cosmetice. În
special hidrogelurile bioadezive au un avantaj față de hidrogelurile convenționale din moment ce
au o rezistență îndelungată la locul aplicării. Carateristicile importante ale hidrogelurilor pentru
aplicații cosmetic includ capacitatea de absorbție, biodegradabilitatea, forța mecanică și ușurința
cu care diverse ingrediente bioactive pot fi introduse în hidrogel. Ingredientele active din
hidrogel își exercită acțiunea asupra straturilor inferioare ale pielii. Bigelurile sunt sisteme unice
bifazice care se obțin prin combinarea hidrogelurilor și organogelurilor pe bază de uleiuri.
Acestea sunt
29
utile în industria cosmetică datorită abilității de a transporta atât substanțe terapeutice hidrofile,
cât și hidrofobe 67.
Hidrogelurile de proveniență natural sunt utilizate cu succes în industria cosmetică,
datorită unei biocompatibilități mai bune față de hidrogelurile sintetice. Colagenul hidrolizat este
utilizat frecvent pentru injecția subcutanată în repararea defectelor dermatologice 68. Chitosanul
este utilizat pentru producerea de rimel, creme pentru corp, balsam și spumă de păr.
Hidrogelurile din chitosan sunt utilizate ca umectanți pentru aplicarea topică pe piele, fiind
capabile să crească conținutul de apă de la nivelul stratului superior al pielii. Acidul hialuronic
este utilizat ca filler pentru injectarea în dermis, având abilitatea de a restaura volumul pielii și de
a minimaliza aspectul ridurilor. Alte hidrogeluri obținute din polimeri și utilizate în industria
cosmetică sunt cele din fibroină, keratină, pectină, alginate și celuloză 60.
6.3. Industrie alimentară
Hidrogelurile pe bază de polizaharide și cele pe bază de proteine au potențialul de a crea
și modifica structura, textura, proprietățile senzoriale și termenul de valabilitate al produselor
alimentare 69. Alimentele preparate din hidrogeluri obținute din polizaharide se împart în:
 Geluri fluide (Pseudo-geluri)
 Geluri moi
 Geluri dure

O multitudine de sucuri și alte băuturi sunt stabilizate de geluri fluide, precum guma gellan,
în concentrații scăzute (câteva sute de ppm). Aceste pseudo-geluri au textură fluidă și stabilitate
foarte bună a particulelor aflate în suspensie datorită modulului elastic pe care îl au din rețeaua
moleculară. Deserturile precum budinca au o cantitate mai mare de hidrogel (câteva mii de ppm)
și sunt considerate geluri moi. Textura alimentelor cu un conținut mare de solide, precum
gemurile și jeleurile, este constituită din rețele de hidrogeluri dure, precum pectină și caragenan,
în doze de aproximativ 1% 62.
Gelurile fluide sunt sisteme coloidale ce conțin particule gelifiate, dispersate într-un
mediu care nu este gelifiat, și construite prin aplicarea unui tratament mecanic unei soluții de
polimer care este in starea de gelifiere. Multe hidrogeluri pe bază de guma gellan, agar și
proteine din zer sunt folosite pentru obținerea de geluri fluide, utile în prepararea de alimente cu
70
calorii reduse și care oferă senzație de sațietate Aplicațiile acestora în băuturi se rezumă la
stabilizarea proteinelor, a particulelor insolubile și a fibrelor fără a da senzația de băutură prea
30
densă.

31
 6.4. Agricultură și protecția mediului înconjurător
Hidrogelurile sunt utilizate pentru a îmbunătăți abilitatea solului de a absorbi apă.
Acestea sunt obținute prin reticularea derivaților de celuloză cu polimeri precum poliacrilamida.
Acești polimeri sunt mai biodegradabili față de polimerii superabsorbanți, prin urmare sunt mai
siguri pentru mediul înconjurător. Capacitatea de absorbție a polimerilor derivați din celuloză nu
este afectată de temperaturi înalte, ceea ce oferă avantajul utilizării lor și în regiuni aride. Sunt
capabili să absoarbă de cel puțin 400 de ori mai mult față de greutatea lor în stare uscată. Când
pământul devine uscat, apa absorbită de hidrogel poate fi apoi eliberată gradual în funcție de
nevoile fiecărei culturi. Apoi, când hidrogelul va fi expus din nou la apă, se va rehidrata și
procesul de stocare a apei se va repeta. Durata acestuia este de 2-5 ani, până când hidrogelul se
descompune. Datorită pH-ului neutru, aceștia nu afectează nutrienții din sol, compoziția acestuia
sau acțiunea altor chimicale precum ierbicide, insecticide și fertilizanți 71.
Alt avantaj al utilizării hidrogelurilor în agricultură este reprezentat de capacitatea
acestora de a îmbunătăți proprietățile fizice ale solului ( permeabilitate, porozitate, rata de
infiltrare). Creșterea porozității rezultă într-o germinare mai eficientă, o creștere mai rapidă a
rădăcinilor și eroziune redusă a solului. De asemenea, hidrogelurile pot mări activitățile biologice
și microbiale din sol, ceea ce va crește cantitatea de oxigen a aerului din zona rădăcinilor culturii.
Hidrogelurile utilizate în agricultură ajută la protecția mediului înconjurător. Acrilamida,
monomerul utilizat pentru obținerea poliacrilamidei este neurotoxic, dar polimerul este non-
toxic. Din moment ce nu este posibilă trecerea în formă de monomer a acesteia, nu va exista
acrilamidă reziduală rămasă în sol în urma degradării. Produșii de degradare ai acestora sunt apă,
amoniac și dioxid de carbon.
Poluarea cu metale grele există frecvent în apele reziduale ale multor procese industriale,
reprezentând un pericol major la adresa mediului înconjurător și al sănătății publice.
Hidrogelurile sintetice pe bază de poliacrilat sunt utilizate a înlătura toxicitatea produsă de
acestea. Altă categorie de hidrogeluri sunt cele obținute din polielectroliți,care au abilitatea de a
lega metalele cu sarcină opusă pentru a forma complecși. În general, hidrogelurile care conțin
grupări carboxilice, sulfonice, fosforice și de azot favorizează absorbția acestor metale.
Înlăturarea metalelor are loc prin procesul de absorbție care, pe lângă flexibilitatea oferită
în procedură, oferă avantajul refolosirii efuentului tratat. În plus, datorită reversibilității
procesului, este posibilă regenerarea absorbantului pentru un cost mai scăzut. 4

32
 6.5. Inginerie de țesut și de organe
Lipsa potențialilor donatori pentru transplantul de organe a dus la dezvoltatea disciplinei
de inginerie tisulară. În ultimele două decenii s-a încercat găsirea de alternative pentru pacienții
aflați în situații delicate, prin dezvoltarea de biomateriale compatibile cu corpul uman pentru
regenerarea țesututilor. Din acest punct de vedere, hidrogelurile sunt o grupă unică de materiale,
datorită faptului că pot acționa ca o schelă în susținerea regenerării țesuturilor și pot mima
proprietățile diverselor țesuturi din corp. Abilitatea de retenție a apei, capacitatea de menținere a
structurii poroase și adaptabilitatea oferită de condițiile sol-gel interschimbabile permit
hidrogelurilor utilizarea ca suport în regenerarea tisulară.
Suporturile tisulare pe bază de hidrogeluri se definesc ca biomsateriale 3D solide,
poroase, care oferă o suprafață fizică pentru absorbția biomoleculelor și imobilizarea lor. Acestea
acționează ca structuri tridimensionale care au capacitatea de umplere a defectelor și de a
transporta diverse molecule bioactive 72.
Hidrogelurile inteligente au abilitatea de a răspunde la schimbările din mediul
înconjurător, care pot fi de natură fizică (temperatură, lumină, modificări electrice, magnetice)
sau chimică (pH, glucoză, modificări biochimice). Răspunsurile la aceste schimbări constau în
modificări în comportamentul de absorbție, tranziția sol-gel, structura rețelei, permeabilitate sau
rezistență mecanică. În ingineria de țesut, hidrogelurile inteligente sunt utilizate în obținerea de
sisteme injectabile pentru transportul factorilor de creștere și al celulelor și în cultura, migrarea,
proliferarea și diferențierea celulelor 7. Hidrogelurile injectabile oferă avantajul înlocuirii unei
operații de implant cu o metodă neinvazivă de injecție, care poate umple defecte în orice forme și
mărimi 54. În ciuda progresului făcut prin utilizarea hidrogelurilor în ingineria tisulară, o mulțime
de parametri - precum rata de degradare, timpul de reacție, hibridizarea suprafeței, apariția
inflamației și răspunsul sistemului imunitar – trebuie evaluate în detaliu înaintea utilizării pe
subiecți umani.
6.6. Biologie
Hidrogelurile pot fi folosite cu succes în modelarea și imobilizarea celulelor și
proteinelor, fiind capabile să controleze modul în care celulele interacționează unele cu celelalte.
PEG, colagenul și anumite hidrogeluri termosensbile sunt exemple de polimeri utilizați în
hidrogelurile folosite pentru imobilizarea celulelor în regiuni particulare ale unui substrat.
Controlarea gradului de contact al interacțiunilor dintre celule este o arie importantă a controlului
interacțiunilor dintre
33
celule, care utilizează hidrogeluri obținute din polizaharide datorită proprietăților mecanice
similare și abilității de a ajuta adeziunea celulară și încapsularea proteinelor 44.
Factorii importanți în selectea hidrogelului pentru cultura de celule constau în
adezivitatea hidrogelului față de celule, stabilitatea în cultură și anumite proprietăți biofizice
precum moduluil elastic al acestuia. Acidul ribonucleic și proteinele pot fi izolate cu succes din
celule cultivate pe substraturi din hidrogel. Izolarea celulelor intacte pentru aplicații precum
citometrie de flux sau utilizarea hidrogelurilor pentru expansiune celulară sunt alte aplicații
realizabile 73.
Biosenzorii sunt dispozitive cu interes crescut datorită capacității de identificare și
raportare a schimbărilor produse în proprietățile biofizice ale sistemului de analizat, sau datorită
capacității de a transmite informația analitică prin transformarea datelor biochimice interceptate.
O aplicație a hidrogelurilor în acest domeniu este protecția și învelirea anumitor părți ale unui
senzor pentru a elimina posibilitatea interacțiunilor nedorite cu molecule biologice sau celule.
Acestea sunt utilizate ca matrici de imobilizare pentru elementele biosenzitive și oferă un mediu
înconjurător foarte bun pentru enzime și alte biomolecule, prezervând funcțiile naturale și active
ale acestora 4.
6.7. Electronică și Electrochimie
Hidrogelurile conductive sunt candidați ideali pentru utilizarea în dispozitive electronice
datorită proprietăților electronice bune, mecanici ajustabile și ușurinta procesului de obținere.
Materiale precum polimerii conductivi, nanoparticule metalice și materiale pe bază de carbon
sunt utilizate ca materiale electrochimice active în fabricarea diverselor hidrogeluri. Strategiile
de obținere ale acestor materiale sunt: (I) polimerizarea electrică sau chimică a unui monomer
conductiv într-un hidrogel prefabricat, (II) amestecarea materialelor sau monomerilor conductivi
cu polimerii sau monomerii hidrofilici urmată de reticulare, (III)auto-asamblarea materialelor
conductive electrice. Hidrogelurile conductive rezultate sunt rețele polimerice în care materialele
conductive sunt încapsulate în matricea convențională a hidrogelurilor 74.

Datorită faptului ca hidrogelurile au abilitatea de a conduce ioni, acestea sunt utilizate în

fabricarea multor dispozitive de stocare a energiei. Electroliții obținuți din hidrogeluri sunt
utilizați în supercondensatoare, deoarece înlocuirea solvenților organici cu apa în electroliți
reduce semnificativ costul dispozitivului. În plus, acestea au o conductivitate ionică mai mare
decât electroliții aflați în stare solidă, datorită existenței fazei lichide. Mulți polimeri sunt

34
utilizați în

35
crearea de electroliți pe bază de hidrogeluri, precum: chitosan, alginat de sodiu, agar, celuloză,
amidon, poliacid acrilic, poliacrilamidă, alcool polivinilic, șamd 37.

7. Concluzii
Cu trecerea timpului, metodele de obținere și utilizările hidrogelurilor devin din ce în ce
mai compexe. În acest referat sunt prezentate aspecte fundamentale ale hidrogelurilor, precum
clasificarea lor, proprietăți fizico-chimice, caracterizarea structurii, a metodelor de obținere și a
utilizărilor în domenii variate ale industriei. Proprietățile ajustabile și aplicațiile hidrogelurilor
depind la nivel înalt de selecția polimerilor și a agenților de reticulare utilizați, de metodele de
sinteză alese, de gradul de reticulare și de interacțiile rețelei cu lichidele înconjurătoare. Dintre
proprietățile remarcabile ale acestora, cele mai importante sunt conținutul de apă, capacitatea de
a absorbi apă, proprietățile mecanice și capacitatea de a își modifica proprietățile în funcție de
acțiunea unor stimuli externi.
Din punct de vedere al selecției polimerilor, aceștia pot fi naturali, sintetici sau hibrizi.
Raportat la compoziția hidrogelurilor, acestea se clasifică în: homopolimerice, copolimerice și
interpenetrante.
Metodele de sinteză pot fi de natură fizică (prin formare de legături de hidrogen,
interacțiuni ionice, modificarea temperaturii) și de natură chimică (prin utilizarea agenților de
reticulare, a anumitor grupe reactive, enzime, radiație ionizantă, polimerizarea cu radicali liberi).
Fiecare metodă are avantajele și dezavantajele sale, tipul metodei fiind ales în funcție de aplicația
pentru care se creează hidrogelul respectiv. Hidrogelurile obținute prin metode fizice au un
răspuns reversibil la schimbările din mediul înconjurător, deoarece forțele secundare dintre
lanțurile polimerului nu sunt foarte puternice. Avantajul metodelor de obținere fizice constă în
absența utilizării agenților de reticulare în sinteza hidrogelurilor. Hidrogelurile obținute prin
metode chimice sunt mai ușor de controlat decât cele obținute prin procese fizice și pot fi
utilizate pentru a transforma proprietăți fizice ale hidrogelurilor, precum capacitatea de absorbție,
biodegradabilitatea și proprietățile mecanice.
Hidrogelurile pot fi utilizate cu succes în aplicații biomedicale, datorită porozității
ajustabile, care le oferă permeabilitate pentru încapsularea de substanțe terapeutice, având apoi
capacitatea de a le elibera controlat, în funcție de schimbări în pH, temperatură, enzime sau
degradarea hidrogelurilor. Acestea pot fi utilizate și în ingineria de țesut și organe, deoarece pot
acționa ca o schelă de susținere a anumitor țesuturi, pot fi formulate ca geluri injectabile și sunt
36
inteligente-au abilitatea de a răspunde la schimbările din mediul înconjurător prin modificări în
comportamentul de absorbție, gelifiere, permeabilitate și rezistență mecanică. În ciuda
avantajelor prezentate, comercializarea acestora are limitări în cazul aplicațiilor biomedicale,
precum costuri mari de producție și dificultatea introducerii acestora în studii clinice pe oameni.
Hidrogelurile sunt utilizate și în cultivarea de celule, pansamente pentru răni, biosenzori,
dispozitive pentru diagnostice și operații.
Alte utilizări importante ale hidrogelurilor sunt în agricultură unde pot îmbunătăți
abilitatea solului de a absorbi apă, îl pot steriliza și controla eroziunea acestuia. Acestea ajută la
protecția mediului înconjurător prin tratarea apei reziduale și înlăturarea poluării cu metale grele.
În industria alimentară, hidrogelurile sunt utilizate pentru a crea și modifica structura, textura,
proprietățile senzoriale și termenul de valabilitate al anumitor alimente. În industria cosmetică
sunt utilizate pentru repararea anumitor defecte dermatologice și în produse de îngrijire, datorită
proprietăților umectante și de hidratare ale pielii. În electronică și electrochimie, hidrogelurile
sunt utilizate pentru crearea de dispozitive opto-electronice și ca electroliți pentru
supercondensatoare. Datorită proprietăților remarcabile și ușor ajustabile, crearea de noi
hidrogeluri a luat amploare în ultimii ani.

37
 8. Referințe
1. Ahmed, E. M., Hydrogel: Preparation, characterization, and applications: A review. Journal of
Advanced Research 2015, 6 (2), 105-121.
2. Djabourov, M.; Bouchemal, K., Polymer Gels, Hydrogels, and Scaffolds-An Overview. 2016; pp
241-282.
3. Li, J.; Chen, G.; Xu, X.; Abdou, P.; Jiang, Q.; Shi, D.; Gu, Z., Advances of injectable hydrogel-
based scaffolds for cartilage regeneration. Regenerative Biomaterials 2019, 6 (3), 129-140.
4. Morteza Bahram, N. M., Mehdi Moghtader, An Introduction to Hydrogels and Some Recent
Applications, Emerging Concepts in Analysis and Applications of Hydrogels. Sutapa Biswas Majee,
IntechOpen: 2016.
5. Akhtar, M.; Hanif, M.; Ranjha, N., Methods of synthesis of hydrogels … A Review. Saudi
Pharmaceutical Journal 2015, 13.
6. Ullah, F.; Othman, M. B.; Javed, F.; Ahmad, Z.; Md Akil, H., Classification, processing and
application of hydrogels: A review. Materials science & engineering. C, Materials for biological
applications 2015, 57, 414-33.
7. Peppas, N.; Hilt, J.; Khademhosseini, A.; Langer, R., Hydrogels in Biology and Medicine: From
Molecular Principles to Bionanotechnology. Advanced Materials - ADVAN MATER 2006, 18.
8. Garg, S.; Garg, A., Hydrogel: Classification, Properties, Preparation and Technical Features.
Asian Journal of Biomaterial Research 2016, 2, 163-170.
9. Erothu, A. C. K. H., Synthetic Polymer Hydrogels. In Biomedical Applications of Polymeric
Materials and Composites, 2016; pp 141-162.
10. Srokowski, E. M.; Woodhouse, K. A., 2.20 Decellularized Scaffolds. In Comprehensive
Biomaterials II, Ducheyne, P., Ed. Elsevier: Oxford, 2017; pp 452-470.
11. Saldin, L. T.; Cramer, M. C.; Velankar, S. S.; White, L. J.; Badylak, S. F., Extracellular matrix
hydrogels from decellularized tissues: Structure and function. Acta Biomaterialia 2017, 49, 1-15.
12. Lin, K.; Zhang, D.; Macedo, M.; Cui, W.; Sarmento, B.; Shen, G., Advanced Collagen ‐Based
Biomaterials for Regenerative Biomedicine. Advanced Functional Materials 2018, 29.
13. Dinescu, S.; Kaya, M.; Chitoiu, L.; Ignat, S.; Kaya, D.; Costache, M., Collagen-Based Hydrogels
and Their Applications for Tissue Engineering and Regenerative Medicine. 2018; pp 1-21.
14. Khavandgar, Z.; Roman, H.; Li, J.; Lee, S.; Vali, H.; Brinckmann, J.; Davis, E. C.; Murshed, M.,
Elastin haploinsufficiency impedes the progression of arterial calcification in MGP-deficient mice.
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral
Research 2014, 29 (2), 327-37.
15. Cao, Y.; Lee, B. H.; Irvine, S. A.; Wong, Y. S.; Bianco Peled, H.; Venkatraman, S., Inclusion of
Cross-Linked Elastin in Gelatin/PEG Hydrogels Favourably Influences Fibroblast Phenotype. Polymers
(Basel) 2020, 12 (3), 670.
16. Mithieux, S. M.; Rasko, J. E.; Weiss, A. S., Synthetic elastin hydrogels derived from massive
elastic assemblies of self-organized human protein monomers. Biomaterials 2004, 25 (20), 4921-7.
17. Wang, X.; Liu, C., Fibrin Hydrogels for Endothelialized Liver Tissue Engineering with a
Predesigned Vascular Network. Polymers (Basel) 2018, 10 (10), 1048.
18. Katarivas Levy, G.; Ong, J.; Birch, M. A.; Justin, A. W.; Markaki, A. E., Albumin-Enriched
Fibrin Hydrogel Embedded in Active Ferromagnetic Networks Improves Osteoblast Differentiation and
Vascular Self-Organisation. Polymers (Basel) 2019, 11 (11), 1743.
19. Thottappillil, N.; Nair, P. D., Scaffolds in vascular regeneration: current status. Vascular health
and risk management 2015, 11, 79-91.
20. Nagarajan, S.; Belaid, H.; Pochat-Bohatier, C.; Teyssier, C.; Iatsunskyi, I.; Coy, E.; Balme, S.;
Cornu, D.; Miele, P.; Kalkura, N. S.; Cavaillès, V.; Bechelany, M., Design of Boron Nitride/Gelatin
Electrospun Nanofibers for Bone Tissue Engineering. ACS applied materials & interfaces 2017, 9 (39),
33695-33706.

38
21. Nagarajan, S.; Pochat-Bohatier, C.; Teyssier, C.; Balme, S.; Miele, P.; Kalkura, N.; Cavaillès, V.;
Bechelany, M., Design of graphene oxide/gelatin electrospun nanocomposite fibers for tissue engineering
applications. RSC Advances 2016, 6 (110), 109150-109156.
22. Kim, H. J.; Kim, M. K.; Lee, K. H.; Nho, S. K.; Han, M. S.; Um, I. C., Effect of degumming
methods on structural characteristics and properties of regenerated silk. International journal of
biological macromolecules 2017, 104 (Pt A), 294-302.
23. Wang, Q.; Han, G.; Yan, S.; Zhang, Q., 3D Printing of Silk Fibroin for Biomedical Applications.
Materials (Basel) 2019, 12 (3), 504.
24. Ajay Sharma, L.; Ali, M. A.; Love, R. M.; Wilson, M. J.; Dias, G. J., Novel keratin preparation
supports growth and differentiation of odontoblast-like cells. International endodontic journal 2016, 49
(5), 471-82.
25. Sehdev, B.; Bhongade, M.; Ganji, K., Evaluation of effectiveness of hyaluronic acid in
combination with bioresorbable membrane (poly lactic acid-poly glycolic acid) for the treatment of
infrabony defects in humans: A clinical and radiographic study. Journal of Indian Society of
Periodontology 2015, 20.
26. Prestwich, G. D., Hyaluronic acid-based clinical biomaterials derived for cell and molecule
delivery in regenerative medicine. Journal of controlled release : official journal of the Controlled
Release Society 2011, 155 (2), 193-9.
27. Tariverdian, T.; Navaei, T.; Milan, P. B.; Samadikuchaksaraei, A.; Mozafari, M., Chapter 16 -
Functionalized polymers for tissue engineering and regenerative medicines. In Advanced Functional
Polymers for Biomedical Applications, Mozafari, M.; Singh Chauhan, N. P., Eds. Elsevier: 2019; pp 323-
357.
28. Hamedi, H.; Moradi, S.; Hudson, S. M.; Tonelli, A. E., Chitosan based hydrogels and their
applications for drug delivery in wound dressings: A review. Carbohydrate polymers 2018, 199, 445-460.
29. Kim, S. H.; Yeon, Y. K.; Lee, J. M.; Chao, J. R.; Lee, Y. J.; Seo, Y. B.; Sultan, M. T.; Lee, O. J.;
Lee, J. S.; Yoon, S.-i.; Hong, I.-S.; Khang, G.; Lee, S. J.; Yoo, J. J.; Park, C. H., Precisely printable and
biocompatible silk fibroin bioink for digital light processing 3D printing. Nature Communications 2018, 9
(1), 1620.
30. Passos, M. F.; Dias, D. R. C.; Bastos, G. N. T.; Jardini, A. L.; Benatti, A. C. B.; Dias, C. G. B. T.;
Maciel Filho, R., pHEMA hydrogels. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2016, 125 (1), 361-
368.
31. Nuttelman, C. R.; Henry, S. M.; Anseth, K. S., Synthesis and characterization of
photocrosslinkable, degradable poly(vinyl alcohol)-based tissue engineering scaffolds. Biomaterials 2002,
23 (17), 3617-26.
32. Palmese, L. L.; Thapa, R. K.; Sullivan, M. O.; Kiick, K. L., Hybrid hydrogels for biomedical
applications. Current Opinion in Chemical Engineering 2019, 24, 143-157.
33. Katyal, P.; Mahmoudinobar, F.; Montclare, J. K., Recent trends in peptide and protein-based
hydrogels. Current opinion in structural biology 2020, 63, 97-105.
34. Thoniyot, P.; Tan, M. J.; Karim, A. A.; Young, D. J.; Loh, X. J., Nanoparticle-Hydrogel
Composites: Concept, Design, and Applications of These Promising, Multi-Functional Materials.
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 2015, 2 (1-2), 1400010.
35. Guo, R.; Du, X.; Zhang, R.; Deng, L.; Dong, A.; Zhang, J., Bioadhesive film formed from a novel
organic-inorganic hybrid gel for transdermal drug delivery system. European journal of pharmaceutics
and biopharmaceutics : official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik
e.V 2011, 79 (3), 574-83.
36. Erizal; Abbas, B.; Sukaryo, S.; Barleany, D. R., Synthesis and Characterization Superabsorbent
Hydrogels of Partially Neutralized Acrylic Acid Prepared Using Gamma Irradiation; Swelling and
Thermal Behavior. Indonesian Journal of Chemistry 2015, 15, 281-287.
37. Bashir Shahid; Hina Maryam; Iqbal Javed; Raipar A. H.; Mujtaba M. A.; Alghamdi, N. A. W. S.
R. K. R. S., Fundamental Concepts of Hydrogels: Synthesis, Properties, and Their Applications. Polymer
2020, 12 (11), 2702.

39
38. Roland, C. M., Interpenetrating Polymer Networks (IPN): Structure and Mechanical Behavior. In
Encyclopedia of Polymeric Nanomaterials, Kobayashi, S.; Müllen, K., Eds. Springer Berlin Heidelberg:
Berlin, Heidelberg, 2021; pp 1-9.
39. Langer, R.; Peppas, N. A., Advances in biomaterials, drug delivery, and bionanotechnology.
AIChE Journal 2003, 49 (12), 2990-3006.
40. Pradas, M. M.; Ribelles, J. L. G.; Aroca, A. S.; Ferrer, G. G.; Antón, J. S.; Pissis, P., Interaction
between water and polymer chains in poly(hydroxyethyl acrylate) hydrogels. Colloid and Polymer
Science 2001, 279 (4), 323-330.
41. Li, W.; Xue, F.; Cheng, R., States of water in partially swollen poly(vinyl alcohol) hydrogels.
Polymer 2005, 46, 12026-12031.
42. Catoira, M. C.; Fusaro, L.; Di Francesco, D.; Ramella, M.; Boccafoschi, F., Overview of natural
hydrogels for regenerative medicine applications. Journal of Materials Science: Materials in Medicine
2019, 30 (10), 115.
43. Peppas, N. A.; Bures, P.; Leobandung, W.; Ichikawa, H., Hydrogels in pharmaceutical
formulations. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2000, 50 (1), 27-46.
44. Caliari, S. R.; Burdick, J. A., A practical guide to hydrogels for cell culture. Nat Methods 2016, 13
(5), 405-414.
45. Meyvis, T.; De Smedt, S.; Demeester, J.; Hennink, W., Influence of the Degradation Mechanism
of Hydrogels on Their Elastic and Swelling Properties during Degradation. Macromolecules 2000, 33.
46. Park, G. K.; Kim, S.-H.; Kim, K.; Das, P.; Kim, B.-G.; Kashiwagi, S.; Choi, H. S.; Hwang, N. S.,
Dual-Channel Fluorescence Imaging of Hydrogel Degradation and Tissue Regeneration in the Brain.
Theranostics 2019, 9 (15), 4255-4264.
47. Wang, M. O.; Etheridge, J. M.; Thompson, J. A.; Vorwald, C. E.; Dean, D.; Fisher, J. P.,
Evaluation of the in vitro cytotoxicity of cross-linked biomaterials. Biomacromolecules 2013, 14 (5),
1321-1329.
48. Kaczmarek, B.; Nadolna, K.; Owczarek, A., Chapter 6 - The physical and chemical properties of
hydrogels based on natural polymers. In Hydrogels Based on Natural Polymers, Chen, Y., Ed. Elsevier:
2020; pp 151-172.
49. Chai, Q.; Jiao, Y.; Yu, X., Hydrogels for Biomedical Applications: Their Characteristics and the
Mechanisms behind Them. Gels 2017, 3 (1), 6.
50. Bahram, M.; Nurallahzadeh, N.; Mohseni, N., pH-sensitive hydrogel for coacervative cloud point
extraction and spectrophotometric determination of Cu (II): optimization by central composite design.
Journal of the Iranian Chemical Society 2015, 12, 1781-1787.
51. Ni, N.; Dumont, M.-J., Protein-Based Hydrogels Derived from Industrial Byproducts Containing
Collagen, Keratin, Zein and Soy. Waste and Biomass Valorization 2017, 8 (2), 285-300.
52. Schacht, E. H., Polymer chemistry and hydrogel systems. Journal of Physics: Conference Series
2004, 3, 22-28.
53. Syed K. H. Gulrez, S. A.-A., Glyn O Phillips Hydrogels: Methods of Preparation,
Characterisation and Applications. In Progress in Molecular and Environmental Bioengineering - From
Analysis and Modeling to Technology Applications, Carpi, A., Ed. 2011.
54. Liu, M.; Zeng, X.; Ma, C.; Yi, H.; Ali, Z.; Mou, X.; Li, S.; Deng, Y.; He, N., Injectable hydrogels
for cartilage and bone tissue engineering. Bone Research 2017, 5 (1), 17014.
55. Magami, S. M.; Oldring, P. K. T.; Castle, L.; Guthrie, J. T., The physical–chemical behaviour of
amino cross-linkers and the effect of their chemistry on selected epoxy can coatings’ hydrolysis to
melamine and to formaldehyde into aqueous food simulants. Progress in Organic Coatings 2015, 78,
325- 333.
56. Tan, H.; Chu, C. R.; Payne, K. A.; Marra, K. G., Injectable in situ forming biodegradable
chitosan- hyaluronic acid based hydrogels for cartilage tissue engineering. Biomaterials 2009, 30 (13),
2499-2506.
57. Jamnongkan, T.; Kaewpirom, S., Potassium Release Kinetics and Water Retention of Controlled-
Release Fertilizers Based on Chitosan Hydrogels. Journal of Polymers and the Environment 2010, 18,
413- 421.
40
58. Ono, K.; Saito, Y.; Yura, H.; Ishikawa, K.; Kurita, A.; Akaike, T.; Ishihara, M.,
Photocrosslinkable chitosan as a biological adhesive. Journal of biomedical materials research 2000, 49
(2), 289-95.
59. Lui, Y. F.; Ip, W. Y., Application of Hydrogel in Reconstruction Surgery: Hydrogel/Fat Graft
Complex Filler for Volume Reconstruction in Critical Sized Muscle Defects. BioMed Research
International 2016, 2016, 3459431.
60. Mitura, S.; Sionkowska, A.; Jaiswal, A., Biopolymers for hydrogels in cosmetics: review. J Mater
Sci Mater Med 2020, 31 (6), 50-50.
61. Shewan, H. M.; Stokes, J. R., Review of techniques to manufacture micro-hydrogel particles for
the food industry and their applications. Journal of Food Engineering 2013, 119 (4), 781-792.
62. Zhang, H.; Zhang, F.; Yuan, R., Chapter 13 - Applications of natural polymer-based hydrogels in
the food industry. In Hydrogels Based on Natural Polymers, Chen, Y., Ed. Elsevier: 2020; pp 357-410.
63. Narjary, B., Significance of Hydrogel and its application in agriculture. Indian farming 2012.
64. Caló, E.; Khutoryanskiy, V. V., Biomedical applications of hydrogels: A review of patents and
commercial products. European Polymer Journal 2015, 65, 252-267.
65. Krsko, P.; McCann, T. E.; Thach, T. T.; Laabs, T. L.; Geller, H. M.; Libera, M. R., Length-scale
mediated adhesion and directed growth of neural cells by surface-patterned poly(ethylene glycol)
hydrogels. Biomaterials 2009, 30 (5), 721-9.
66. Bae, J.; Park, J.; Kim, S.; Cho, H.; Kim, H. J.; Park, S.; Shin, D.-S., Tailored hydrogels for
biosensor applications. Journal of Industrial and Engineering Chemistry 2020, 89, 1-12.
67. Shakeel, A.; Lupi, F. R.; Gabriele, D.; Baldino, N.; De Cindio, B., Bigels: A unique class of
materials for drug delivery applications. Soft Materials 2018, 16 (2), 77-93.
68. Sionkowska, A.; Skrzyński, S.; Śmiechowski, K.; Kołodziejczak, A., The review of versatile
application of collagen. Polymers for Advanced Technologies 2017, 28 (1), 4-9.
69. Khalesi, H.; Lu, W.; Nishinari, K.; Fang, Y., New insights into food hydrogels with reinforced
mechanical properties: A review on innovative strategies. Advances in Colloid and Interface Science
2020, 285, 102278.
70. Lazidis, A.; Hancocks, R. D.; Spyropoulos, F.; Kreuß, M.; Berrocal, R.; Norton, I. T., Whey
protein fluid gels for the stabilisation of foams. Food Hydrocolloids 2016, 53, 209-217.
71. Kalhapure, A.; Kumar, R.; Singh, V.; Pandey, D. S., Hydrogels:A Boon for Increasing
Agricultural Productivity in Water-Stressed Environment. Current science 2016, 111, 1773-1779.
72. Mantha, S.; Pillai, S.; Khayambashi, P.; Upadhyay, A.; Zhang, Y.; Tao, O.; Pham, H. M.; Tran, S.
D., Smart Hydrogels in Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Materials (Basel) 2019, 12 (20),
3323.
73. Shin, D.-S.; You, J.; Rahimian, A.; Vu, T.; Siltanen, C.; Ehsanipour, A.; Stybayeva, G.; Sutcliffe,
J.; Revzin, A., Photodegradable hydrogels for capture, detection, and release of live cells. Angew Chem
Int Ed Engl 2014, 53 (31), 8221-8224.
74. Rong, Q.; Wenwei, L.; Liu, M., Conductive Hydrogels as Smart Materials for Flexible Electronic
Devices. Chemistry - A European Journal 2018, 24.

41