INTRODUCERE

Dezvoltarea cercetrilor asupra polimerilor care pot fi utilizai n medicin a impus o anumit defalcare a acestora, astfel: Biomateriale sunt considerai polimeri sintetici pentru piele artificial, proteze, suturi, implanturi de organe,substitueni de plasm,etc.; Compui macromoleculari bioactivi aciunea fiziologic este executat doar de macromolecul, monomerii fiind substane active sau inactive biologic; Polimeri transportori de medicamente activitate biologic avnd fie macromolecula n ansamblu, fie compusul mic molecular, dupa scindarea legturii dintre acesta i catena la care a fost ataat. Utilizarea unor compui macromoleculari specifici n farmacie este susinut i de unele avantaje, precum: -netoxicitate; -administrarea repetat nu produce imunogenitate; -degradabilitatea lanului macromolecular n mediu biologic; -prezena unor legturi labile pentru a permite eliberarea controlat a speciei active; -solubilitate total n cazul administrrii parenterale; -prezena unor grupe ghid prin intermediul crora sistemul ajunge n zona dorit.

I.POLIMERI BIOCOMPATIBILI

1.1. Tipul de polimeri biomedicali i domenii de aplicare

Asimilarea polimerilor n scopuri biomedicale, ca plastice structurale (nlocuitori ai organelor sau elemente de corecie, susinere i intensificare a funciilor acestora) este justificat de constituia biologic. Sistemele biologice sunt constituite din proteine structurale, rspunztoare de particularitile morfologice ale esuturilor i organelor (colagenul, elastina, keratina, reticulina, miosina, actina) ; proteine globulare, cu rol de catalizatori ai proceselor metabolice ; acizi nucleici polimeri, care controleaz sinteza de proteine, prin codificarea, electrolii. Fcnd abstracie de complexitatea elementelor structurale (nivele de organizare, interacii noncovalente, natura substituenilor i componentelor heterociclice, stereospecificitate), biopolimerii implic catene poliamidice, polieterice i poliesterice. n lanurile poliamidice, de exemplu, se repet uniti conservarea i transmiterea informaiei genetice ; zaharuri i lipide, implicate n schimburile energetice ; ap i macromolecular a suportului mecano-structural

structurale care difer prin natura substituentului din catene lateral

a aminoacidului. Astfel diferena dintre proteinele structurale i globulare se afl la nivelul tipului de aminoacizi asamblai i a aranjrii secveniale a acestora. Structura, polaritatea i mrimea substituentului din catena lateral ca i posibilitatea formrii legturilor de hidrogen n unitatea amidic, conduc la aciuni interi intramoleculare, care determin conformaia geometric a macromoleculei (ghem sttistic, caten coplanar n zigzag, caten elicoidal). Pe de alt parte, conformaia molecular influeneaz structura microcristalin, gradul de mpachetare intermolecular, formarea unor esuturiordonate. Evident aplicaiile biomedicale ale polimerilor nu impun reproducerea structurii biopolimerilor, n materialele de implantare, pentru c regenerarea din sistemele fiziologice este irealizabil, dar vizeaz valorificarea unor compui macromoleculari naturali modificai, alegerea tipului de legturi chimice care s rspund la cerine de biostabilitate sau biodegradare, asigurarea compatibilitii cu sngele, esuturile, paralel cu ndeplinirea unor funcii de urgen sau de substituie i suplimentare, de lung durat. Etapa iniial a aplicaiilor biomedicale, caracterizeaz prin selectarea, dintre polimerii comerciali, a compuilor cu proprieti mecanice, inerie chimic i solubilitate adecvat, a fost depit. Criteriile de alegere a polimerilor biomedicali s-a extins, incluznd considerarea proteinelor potenialului i condiiilor legate de mediul lipidelor, de energia ca liber i membran, fiziologic: adsorbia valoarea i prelucrarea superficial,

sinteza

corespunztoare a unor compui macromoleculari cu structur strict determinat i puritate avansat.

Asigurarea biostabilitii polimarilor sintetici implantai reclam n primul rnd evitarea legturilor prezente n biopolimerii susceptibili la scindri, oxidri sau hidrolize enzimatice [8]. Gradul de biodegradare a polimerilor depinde de natura legturilor chimice, structura cristalin, tensionarea fibrelor macromoleculare, fluxul lichidelor fiziologice pe suprafaa sau n interiorul implantului. n general, fluoropolimerii, siliconii, poliesterii semiaromatici nalt cristalini sunt mai stabili dect poliuretanii, poliacetalii, poliamidele i poliolefinele. Deci, biostabilitatea poate fi conferit de resturile aromatice, de protecia steric a legturilor degradabile, de prezena substituenilor halogenai (tabelul 1). Pe de alt parte utilizarea polimerilor ca materiale de structur impune biodegradabilitatea cu vitez controlabil,resorbia complet i toxicitate redus a implantului i produselor de degradare (tabelul 1). Datorit accesibilitii, ineriei chimice, proprietilor chimice adecvate (dueitate, flexibilitate, permeabilitate, adeziune, rezisten la oc, traciune, alungire, rupere, torsiune,modul de elasticitate), ca i posibilitilor de prelucrare, produii macromoleculari au dobndit importan n chirurgia cardiovascular, ortopedie, oftalmologie, operaii estetice realizarea rinichilor artificiali i oxigenatorilor sngelui. Proprietile polimerului biomedical sunt dependente de

puritatea sa ; prezena antioxidanilor, stabilizatorilor, materialelor de umplutur, urmelor de catalizator, i monomerului rezidual fiind nefavorabil.

Diferitele metode preparative pot conduce la polimeri cu greuti moleculare medii identice, dar i diferite distribuii ale maselor moleculare, cu repercusiuni, n special, asupra proprietilor reologice. Pe de alt parte, comportarea vscoelastic a polimerilor depinde de conformaia i flexibilitatea catenei, de natura forelor intra- i intermoleculare, dar poate fi influenat i de tehnologia de fabricaie. Aceasta este determinant pentru structura cristalin, separarea fazelor i textura suprafeei, parametri corelai cu proprietile mecanice precum i cu o serie de atribute tipice biomaterialelor (energie liber superficial, umectabilitate, aderen tisular). O cerin nsemnat impus polimerilor biomedicali este cea de realizare a unor suprafee compatibile cu sngele, n special pentru aplicaii cardiovasculare. Evitarea complicaiilor legate de coagularea sngelui, modificarea mecanic sau chimic a globulelor roii i afectarea capacitii de transport a oxigenului reclam obinerea unor polimeri antitrombogenici, fie cu suprafee heparinizate, fie cu umectare superficial redus [9].

Tabelul 1 Tipul de polimeri biomedicali i domenii de aplicare

Tipul polimerului 1

Structura 2

Caracterist ici 3

Influena mediului biologic 4

Aplicaii 5
-chirurgie cardiovascular

Poli(dimetil siloxani)

Inerie chimic, proprieti mecanice bune; efecte hemolitice reduse

-absena descompuneri i

(vase sanguine artificiale, valve); -chirurgie plastic (oftalmologie, terapia arsurilor)

Poliolefine (polipropilen)

Inerie chimic; proprieti mecanice bune, posibilitatea sterilizrii la cald

-absena descompuneri i -micorarea rezistenei la rupere

-material de sutur; -consolidarea esuturilor n hernie

Poli(tetrafluoretilen)

Inerie chimic; coeficient de frecare redus; prelucrare uoar

-absena descompuneri i; -contractare; -micorarea rezistenei la rupere

-chirurgie cardiovascular (valve, fibre pentru grefe vasculare); -chirurgie plastic (grefe osoase ale urechii) -chirurgie estetic; -terapia arsurilor

Poli(vinil alcool)

Inerie chimic

-contractare; -calcifiere

Poli(metacrilat de metil)

-absena descompuneri i

-stomatologie; -plastii osoase

Poli(metacrilat de 2-hidroxietil ) Gel hidrofilic

-absena descompuneri i

-oftalmologie; -chirurgie estetic -chirurgie cardiovascular (grefe vasculare) -membrane semipermeabil e pentru rinichiul artificial -chirurgie cardiovascular (grefe vasculare, componente ale inimii artificiale); -membrane pentru dializ; -adezivi pentru esutul osos

Poli(tereftalat de etil)

Inerie chimic

-absena descompuneri i -degradare;

Poli(hexametil e n-adipiant)

-micorarea rezistenei la rupere

Poliuretani

Adeziune bun la esuturi

-nmuiere i descompuner e n profunzime; -micorarea rezistenei la rupere

Rini exposidice

Toxicitate mare datorit catalizatorilor aminici Efecte iritante reduse, flexibilitate

-absena descompuneri i -tendin redus de degradare

- implanturi

Poli(-alchilcianocrilai)

-adeziv n chirurgie

De polimere

importan selective.

remarcabil Pri

este

utilizarea ale

membranelor celular,

constitutive

peretelui

plmnilor, rinichilor i creierului, membranele ndeplinesc funciuni difereniale, ca elemente de separare, site cu nalt specificitate, pompe, valve, componente n transmiterea impulsurilor nervoase. n

procesele de membran (osmoz, ultrafiltrare, dializ), se realizeaz separri selective, concentrri, fracionri i purificri ale lichidelor biologice, chimic. Posibilitile de optimizare a membranelor includ: asigurarea stereospecificitii, polarizabilitii electrice, caracteristicilor de solubilitate prin utilizarea filmelor polimere sau a unor bloccopolimeri, cu poriuni hidrofobe i hidrofile. Reuita n aplicarea polimerilor biomedicali impune clarificarea, la nivel molecular, a interaciilor la suprafaa de separare dintre compusul macromolecular i sistemul viu. Aceste interdicii depind de: puritatea polimerului, asigurarea proprietilor chimice, fizice i mecanice adecvate, posibilitatea prelucrrii n forma necesar pentru implantare i sterilizare fr modificarea caracteristicilor, stabilirea n condiii biologice (degradarea hidrolitic, oxidativ, adsorbie de lipide, calcifiere, incapsulare n esut fibros), absena efectelor trombogene, inflamatorii, maligne. Evident, rspunsul sistemului viu la materialul implant este condiionat i de ali factori ca: modul de condiionare a polimerului, natura suprafeei acestuia, locul i modul de implantare, viteza de formare a produselor de degradare [10-13]. Optimizarea sintetici parametrilor controlul mecano-biologici puritii ai polimerilor reglarea ntr-o succesiune de fenomene cooperare la nivel molecular, condiionate de existena unui gradient al potenialului

presupune:

monomerului,

microstructurii i structurii supramoleculare, paralel cu asigurarea

compatibilitii cu sistemul viu i a stabilitii la aciunea lichidelor biologice. Alegerea biomaterialelor polimere, pentru care cerinele de specificitate i compatibilitate cu sistemele vii sunt deosebit de pretenioase se face, deocamdat, cvasiempiric.

1.2. BIOCOMPATIBILITATE

Aprecierea biocompatibilitii este o condiie sine qua non a aplicrii polimerilor biomedicali. Dificultatea const n necesitatea corelrii structurii supramoleculare a polimerului cu cea a mediilor fiziologice i esuturilor organismului, n considerarea reaciilor tisulare la nivel cellular i subcelular, a fizico-chimiei i histochimiei acceptrii sau respingerii implantului.

1.2.1 Criterii de biocompatibilitate

Un material poate fi biocompatibil pentru o anumit utilizare, ntr-un loc de implantare i nonbiocompatibil n raport cu alt loc de implantare. Este obligatorie stabilirea efectului implantului asupra corpului, de la nivel celular pn la nivel sistemic, cu condiia cunoaterii efectului organismului asupra implantului.

Aprecierea efectului implantului asupra organismului implic cunoaterea toxicitii polimerului, a produselor sale de distrucie sau a aditivilor ncorporai, prpprietilor mecanice ale materialului, posibilitilor de prelucrare la forma dorit i de sterilizare, dimensiunii, formei i structurii suprafeei implantului, precum i estimarea: antigenicitii, trombogenecitii, antileucotaxiei i carcinogenitii compusului macromolecular. Stabilirea influenei corpului asupra implantului presupune observarea i estimarea unor modificri ale polimerului referitoare la: degradare, afectarea proprietilor mecanice, erodare, structura molecular (reticulare, separare de faze), hidratare, eluia unor specii cu greutate molecular mic, forma suprafeei, adsorbia superficial de proteine sau oxidare, nconjurare cu esut, calcifiere. Complexitatea aprecierea organismul viu. Printre factorii determinani n aprecierea toxicitii unui material pot fi menionai: frecvena unor componente toxice n polimer, viteza de difuziune din implant n biofaz, concentrarea produselor toxice n diferite puncte ale biofazei, eliminarea componentelor toxice prin difuziune sau degradare, prezena unor adaosuri n compusul macromolecular care influeneaz viteza de difuziune. O cerin de baz a ingineriei biomedicale este examinarea ntregului spectru de rspunsuri la implantarea unui corp strin. n sistemelor biologice incub dificulti n i

interaciunilor

dintre

implantul

macromolecular

principiu, exist trei tipuri de reacii, datorate caracteristicilor fizice ale implantului, proprietilor chimice ale acestuia i imunoreaciilor. Printre efectele datorate caracteristicilor fizice ale implantului pot fi citate: ncapsularea epitelial a polimerului, cheratinizarea, ngroarea esutului conjunctiv al capsulei fibroase, formarea unei substane depozit i prezena celulelor gigantice. Toxicitatea compuilor macromoleculari conduce la hiper- sau hipotrofie epitelial, n funcie de intensitatea mai mic sau mai mare a efectului nociv, inflamarea esutului conjunctiv, acumularea glicoproteinelor acelulare, vacuolizarea esutului gazd. Reaciile datorit infeciei i prezenei antigenelor se

caracterizeaz prin: inhibarea creterii epiteliale, invazia epiteliului de ctre leucocite i proliferarea esutului inflamat. n general, se nregistreaz un rspuns tisular la implantare, chiar dac compusul macromolecular poate fi considerat inert din punct de vadere chimic. Este posibil, ns, s se reduc frecvena i intensitatea rspunsului tisular prin alegerea corespunztoare a materialului polimer, a condiiilor tehnologice adecvate de sintez, prelucrare i sterilizare, acuratee n tehnica medical. Aplicarea medical a polimerului trebuie precedat de

aprecierea compatibilitii cu esuturile i sngele, a influenei asupra hemodinamicii, prin testare in vitro i in vivo, particularizare la tipul i forma de prelucrare a polimerului, ca i la domeniul de utilizare a acesteia. Dei exist diferene ntre comportarea organismului animalelor de experien i a celui uman, ca i specificitate de individ, testarea pe animale nu poate fi omis.

1.2.2 biomedicali

Fizico-chimia

aplicrii

polimerilor

Aplicaiile biomedicale ale polimerilor impun, cu obligativitate, determinarea calitativ, a componentelor toxice care trec din compusul parametrii macromolecular, experimentali n mediul biologic, gradul dependent de de (temperatur, saturare

determinat de relaia dintre suprafaa materialului i volumul mediului, timpul de contact etc.). Substanele toxice pot fi: monomeri reziduali, dizolvani, plastifiani, stabilizatori, materiale de umplutur, ageni modificatori, urme de catalizatori, produse de distrucie formate n procesele tehnologice de sintez, purificare i sterilizare a polimerilor sau prin aciunea factorilor externi (temperatur, radiaii, medii agresive, solicitri mecanice). Durata migrrii substanelor din compuii macromoleculari depinde de factori, ca: temperatura, concentraia componentului migrator, starea i aria suprafeei polimerului, natura i volumul mediului de contact. La interfaa polimer-mediu se formeaz un amestec complex de substane cu diferite structuri, n concentraii mici, ceea ce impune determinarea parametrilor cinetici i termodinamici ai procesului de difuziune la limita de separaie. Valoarea migraiei componentului cu mas molecular mic, la momentul t, Mt, se estimeaz pe baza legilor difuziei:

M = 2c
t

D t
l

K K
+ P

D D

1 2

(12)

n care c0 reprezint concentraia iniial a componentului care migreaz, Kp constanta de echilibru, D1 coeficientul de difuziune a componentului care migreaz din polimer, iar D2 coeficientul de difuziune la desorbia n mediul de contact. inndu-se seama de valoarea limit a migrrii, M ecuaia (12) devine:

M M

4 l

Dt
l

K K
P

D D

1 2

(13)

n care l reprezint grosimea probei de material. Reacia (13) servete la calcularea constantei de echilibru, Kp, pe baza determinrii coeficienilor de difuziune. n majoritatea cazurilor este aplicat ecuaia:

M M

4 KP l

(14)

nlocuind n (14):

M =C V
t A

(15)
P

M =C P V

(16)

C K = C
P

P A P P

(17)

rezult, pentru

CP

C C

A P A

=4

S V

Dt
2

(18)

n care CA, CP reprezint concentraia substanei care migreaz n soluie, respectiv n polimer, C P , C P concentraiile de echilibru, iar V, VP volumul de lichid, P A respectiv de polimer.

Cunoscnd CA, se poate determina C P i plecnd de la aceast A valoare se estimeaz proprietile polimerilor biomedicali n mediu lichid, prin corelarea coeficienilor de difuziune cu starea suprafeei, proprietile de interfa i parametrii hidrodinamici ai sistemului.

1.2.3. Teste de biocompatibilitate

Estimarea biocompatibilitii impune cunoaterea efectului iritant, a nivelului de toxicitate sistemic, a efectului alergic, a stabilitii materialului n mediul fiziologic, a interaciunilor posibile ntre constituenii celulari i materialul implantat. Programul de testare trebuie ales dependent de natura polimerului, forma implantului, locul de implantare, durata de meninere n organism. Autian consider c programul de testare cuprinde trei etape, corespunztoare experimentrii preclinice, implantrii la animale i testrii clinice, pe subieci umani. Dei experimentele in vivo sunt mai concludente, din cauza costului ridicat i a tehnicilor laborioase se aplic n mai mare msur o serie de teste in vivo i ex vivo [16]. Criteriile de toxicologie sunt valabile i pentru aplicaiile biomedicale ale polimerilor. n plus, se recomand o serie de teste

pentru aprecierea efectelor toxice exercitate de polimeri sau produse de distrucie ale acestora, prezentate succint n tabelul 2. Gott i colaboratorii au descris un test de estimare a trombogenicitii polimerilor, prin implantarea unui inel de polimer, n vena cav, la cine, i examinarea modificrilor dup dou sptmni. Pe aceast baz s-au apreciat, drept netrombogene, suprafeele heparinizate, cele care prezint sarcini electrice negative (cationi cu adaos de anionit, electrei), suprafeele inerte (cauciuc siliconic fluorurat, hidrogel acrilic, polimeri epoxidici, poliuretani secveniali), ca i cele acoperite cu strat de fibrin. Tabelul 2 Teste pentru estimarea toxicitii biomaterialelor

Tipul esutului 1 Toxicitat e acut

Metoda de testare 2

Descrierea metodei 3 Aplicarea materialului sau soluiilor de testare pe suprafaa unui strat de agar, pe care se afl un esut de cultur

Aplicaii i valabilitate 4

esut de cultur pe agar

Reacie de culoare pentru detectarea rspunsului unui strat de cele de mamifere la efectul componenilor care difuzeaz din polimer

Implant muscular la iepure

Rspunsul tisular se apreciaz pe baza unor criterii histologice (necroz, inflamare, leucocite polimorfonucleare, macrofage, limfocite, celule ale plasmei, celule gigantice, rspuns de corp strin, fibroplazie, fibroz, infiltrare gras, dimensiunea ariei afectate). Hemodializ(%)=

Hemoliza

Se utilizeaz snge de iepure, diluat, oxalitat, cu

D.O. prob D.O. martorneagtiv D.O. martorpozitiv D.O. martornegativ

10

densitatea optic 0,9-1,0; la =545 nm, care se supune aciunii unei probe de polimer, n soluie de doi martori, unul pozitiv i altul negativ. Coninutul total de proteine, ntr-un extract de fibroblaste de oarece L929, se determin printr-o metod calorimetric. Injectarea i.c., pe partea dorsal, a unui extract polimer i a unei soluii 20% alcool, ca martor. Injectarea i.v. sau i.p. a extractului polimer unui lot de 5 oareci Implantarea polimerului la un lot de 12 iepuri, care se sacrific la un interval de o sptmn Administrarea i.d. a unui preparat polimer, eventual cu adaos de adjuvant

0 Dac procentul de hemodializ este mai mic de 5% materialul este nehemolitic.

Gradul de inhibare a creterii celulare (I.C.C.) se determin pe baza relaiei: %I.C.C.=100

Inhibarea dezvoltrii celulare

D.O. t 1 D.O. t 2 D.O. martort 2 D.O. martort1

100

t1=momentul iniial; t2=durata experimentului, 72h. O valoare mai mic de 5% este caracteristic pentru produse lipsite de citotoxicitate.

Injectarea intracutana t (i.c.) la iepure

Se apreciaz efectul iritant, periodic, timp de 72 h.

Toxicitate sistemic la oarece Toxicitat e subacut

Compararea comportrii lotului de animale injectate cu un lot de martor, n decurs de 72 h.

Implantare la iepuri

Se stabilete rspunsul, n timp, la aciunea polimerilor, pe baza testelor histopatologice.

Sensibilizar e maxim

Se verific efectul iritant produs, dup 7 zile.

Freund. Administrarea i.p. a unui extract polimer la un grup de obolani Implantarea subdermic a polimerului mrunit, unui grup de obolani.

Toxicitate sistemic

Examinarea, timp de 30 zile, a strii generale, urmat de sacrificarea i efectuarea testelor histopatologice.

Toxicitat e cronic i carcinog e nicitate

Urmrire, timp de doi ani, a efectelor toxice i dezvoltrii tumorilor

1.2.4 Compatibilitatea polimerilor cu esuturile

Compatibilitatea polimerilor cu esuturile incub dou categorii de probleme legate de relaiile interfaciale, produse ntre esutul conjunctiv i materiale, precum i de stabilirea unei legturi chimice ntre implant i esutul nvecinat. Implantul polimer determin reacii tisulare dependente de: structura chimic, natura adausurilor de prelucrare i a produselor de distrucie, dimensiunea i forma implantului, locul i tehnica de implantare, gradul de mobilitate a grefei. La locul inciziei se produc procese biochimice de vindecare, care implic influxul celulelor polimorfonucleare i edem, urmat de apariia monocitelor i fibroblastelor. Se genereaz astfel, esut colagenic, care favorizeaz refacerea esutului operat.

Compatibilitatea este condiionat, n primul rnd, de ineria biochimic a polimerului. esuturile epiteliale contactul cu suprafeele prezint o sensibilitate ale deosebit la De

polarizate

polielectroliilor.

asemenea, s-au nregistrat efecte toxice la utilizarea ca adezivi a unor alchil--cianocrilai. Efectele implantului asupra esutului nconjurtor se determin innd seama de gradul de necroz, inflamaie, infiltrare celular, tipul celulelor (gigantice, ale plasmei, limfocite, macrofage, leucocite polimorfonucleare), reacia de corp strin, fibroplasia, fibroza, infiltraia gras, calcifierea. Elucidarea interaciunilor, deosebit de complexe, dintre

parametrii implicai n compatibilitatea cu esuturile ar putea contribui la alegerea sau modificarea polimerilor, astfel nct s produc rspunsul tisular dorit. Examinarea unor astfel de interaciuni a condus la reconsiderarea polimerilor bioresorbabili i nlocuirea colagenului sau a polimerilor hidrolizabili, utilizai iniial ca materiale de sutur, ca poli(acid lactic) i poli(acid glicolic), pentru care vitezele de degradare i resorbie sunt concordante, asigurndu-se compatibilitatea tisular. O deficien iremediabil a implanturilor polimere este

inabilitatea de a se adapta modificrilor datorate proceselor de cretere sau mbtrnire, ceea ce conduce la un stres continuu i afectarea altor organe.

1.2.5 Efecte cancerigene

Malignizarea poate fi provocat de factori, ca : interaciunile chimice i fizico-chimice dintre componenii celulari i polimeri sau produii de degradare ai acestora, activitatea chimic a proceselor celulare datorit prezenei compuilor macromoleculari, participarea produilor de degradare oxidativ, a implantului la mecanisme radicalice celulare. Se apreciaz c riscul malignizrii este de minim i c forma i consistena implantului influeneaz n mai mare msur procesul dect natura chimic a polimerilor.

1.2.6 Compatibilitatea polimerilor cu sngele

Aplicarea polimerilor ca materiale de protezare n insuficienele circulatorii atrage atenia asupra interaciunilor dintre snge i compuii macromoleculari sintetici. Principalele efecte pot fi : modificarea fluiditii sngelui prin activarea mecanismelor de coagulare, alterarea proprietilor fizice ale globulelor roii, urmat de hemoliz, lezarea endoteliului vascular i afectarea barierei capilare, agregarea eritrocitelor i modificarea proprietilor reologice ale sngelui. Contactul sngelui cu o suprafa strin, in vivo i in vitro, conduce la coagulare. Implicarea suprafeei de contact n

producerea trombozei a fost corelat cu caracteristicile de adsorbie a unor componeni sanguini i prezena sarcinilor electrice superficiale. Distribuia acestor sarcini pe suprafaa polimerilor depinde de orientarea grupelor funcionale dispuse superficial i de natura substanelor absorbabile. Energia electric superficial se poate datora unui gradient electric (potenial zeta), produs de contactul suprafeei cu un lichid n curgere. ncercrile de corelare a capacitii suprafeei de a induce coagularea sngelui, cu mrimea sarcinii electrice superficiale sunt neconcludente, de vreme ce valoarea potenialului zeta al majoritii compuilor macromoleculari, la contactul, in vivo, cu sngele, este apropiat de zero. Se pare c factorul determinant n coagularea sngelui este adsorbia de ctre suprafa a unor componeni ai sngelui, n concordan cu energia liber superficial. Deci, compatibilitatea sngelui cu biomaterialele este n corelaie cu adsorbia de proteine la suprafa, care determin fenomenele de adeziune celular ulterioar. Plachetele nu pot adera la substraturile nefiziologice fr formarea, n prealabil, a unui strat de proteine adsorbite, constituit, n special, din fibrogen. Echilibrul de adsorbie a proteinelor se realizeaz n cteva minute, la concentraii fiziologice normale, i n cteva ore, n experimente model. Dei s-au efectuat lucrri interesante din punct de vedere fizico-chimic i biochimic, pentru deducerea compoziiei i configuraiei filmelor de proteine adsorbite, dup stabilizarea echilibrului de adsorbie-desorbie, nu s-a elucidat problema compatibilitii cu sngele i adeziunii celulelor la materialul sintetic, n diferite condiii fiziologice. Pricipala concluzie care

decurge din astfel de modelri este c biocompatibilitatea poate fi favorizat de o valoare redus a tensiunii superficiale critice, care determin adsorbite. Pe de alt parte, s-a infirmat o ipotez mai veche, conform creia, coagularea ar putea fi prevenit prin modificarea sarcinilor superficiale ale polimerilor biomedicali, deoarece o astfel de soluie ar prezenta riscul afectrii elementelor sanguine, prin modificri locale ale pH-ului. Prepararea unor polimeri tromborezisteni, cu proprieti modificri de configurae minime ale proteinelor

mecanice adecvate, trebuie s fie rezultatul estimrii specificitii suprafeei compusului macromolecular pentru anumite proteine. Factorii care determin adeziunea plachetelor i formarea trombusului conduc i la alte modificri, cum ar fi hemoliza i denaturarea proteinelor. Hemoliza eritrocitelor este provocat de interaciunea cu pereii vaselor de snge sau ai protezelor, viteza de hemoliz fiind proporional cu ptratul vitezei de ciocnire a globulelor roii de perei. Pe de alt parte, s-a observat c n circulaia extracorporal a sngelui se produce suprafeei, cu suprafaa, distrugerea fenomene ceea ce trombocitelor i modificarea determinate conduce la de adsorbia perturbarea adezivitii contactul

fosfolipidelor, denaturarea proteinelor sau distrugerea celulelor la hemodinamicii i are efecte antigenice.

II.PROPRIETILE POLIMERILOR BIOCOMPATIBILI

2.1.Netoxicitatea

Este

o condiie

de baza care trebuie ndeplinit, fiind de

asemenea necesar o perfect compatibilitate cu sngele i esuturile.

2.2.Imunogenitatea Se cunoate faptul c polimerii acioneaz n general ca antigeni.proprietate nedorit n cazul utilizrii lor ca medicament sau ca suport deoarece anticorpii formai inhib activitatea biologic. O eliminare sau o diminuare a acestui impediment se realizeaz prin modificarea structurii polimerului, a masei moleculare sau a degrabilitii sale. Unele studii efectuate asupra homo-polimerilor si copolimerilor tirosinei, respectiv a homopolimerului i copolimerilor alcoolului polivinilic au relevat o imunogenitate crescut a copolimerilor fa de homopolimerilor. Conformaia inducerea raspunsului macromoleculei este un factor important in i de

imunologic,ns acesta este influenat

structura moleculei medicamentului ataat.

2.3.Biodegradabilitatea

Aceasta proprietate trebuie corelata cu modul de administrare. Este necesar o distincie clara ntre polimerii care trebuie sa rspund unei aciuni chimice sau enzimatice i care se descompun n fragmente in vivo. Dac aductul polimer trebuie administrat sistematic, atuci trebuie s fie degradabil. Polimerii care rspund acestei cerine fac parte din rndul poliamidelor, polianhidridelor, poliaminoacizilor, a compuilor care conin sulf, siliciu, etc. n acest context, fenomenul biodegradabil este trece bariera renal. Nebiodegradabilitatea constituie un avantaj n cazul medicamentelor care trebuie aplicate local (ochi, piele, gur, etc.) ntrunct se previne absoria acestora prin esuturi. Biodegradabilitatea se manifest prin:

utilizat i ntr-un mod specific, el incluznd i

polimerii nedegradabili cu dimensiuni destul de mici pentru a putea

eroziune la suprafaa ; eroziune in masa, aceasta fiind caracterizat printr-o degradare simultan pluridirecional .

Simplificat, procesul decurge astfel: apa penetreaz n polimer i provoac ruperea legturilor hidrolizabile i disocierea n produi de degradare.

Eroziunea la suprafa are loc atunci cnd ptrunderea apei este mai lent dect hidroliza i disocierea. Degradarea n mas are loc dac viteza de penetrare a apei este mai mare dect disocierea. n general, procesul real are loc prin ambele mecanisme. Factorii mai importani care influeneaz biodegradarea sunt: cristalinitatea; porozitatea; stabilitatea legturilor; hidrofobicitatea. Studiind comportarea copolimerilor pe baz de polianhidride, s-a artat c viteza de degradare este influenat in mod semnificativ de compoziia compusului macromolecular, de raportul ntre alifatic i aromatic. Polianhidridele alifatice se degradeaz in cteva zile, rezultnt produi solubili n ap, pe cnd cele aromatice chiar n civa ani, conducnd la substane greu solubile. Polianhidridele aromatice prezint proprieti mecanice mai bune i stabilitate termic mai bun fa de cele alifatice. n ceea ce privete morfologia, fenomenul de biodegradabilitate se observ mai bine n regiunile amorfe dect n cele cristaline. Cristalinitatea mpiedic penetrarea apei, deci eroziunea in mas. n cazul unei structuri poroase, apa care ptrunde n polimer faciliteaz o eroziune in mas. Intrarea apei n matricea polimer este influenat

de hidrofobicitate, deci de natura compuilor utilizai, viteza de hidroliz a legturilor labile fiind o proprietate intrinsec a tipului de legtur. Polianhidridele hidrolizeaz mai rapid dect ali compui (de

exemplu: poliesterii), datorit labilitii hidrolitice a legturilor. Biodegradabilitatea descrete cu creterea punctului de topire.

2.4.Echilibre multiple n compleci medicamentpolimer

Formarea de compleci prin legarea de un schelet macromolecular a mai multor molecule de medicament se realizeaz prin reacii de echilibru guvernate de legea aciunii maselor:

P (1)

P M

k1 = [ ] [ ] = k P M

[ PM ]

P M (2)

+ M

P M2

k2 = [ PM ] [ M ]

[ PM 2 ]

P M n-1 + M P Mn

kn = [ PM n 1 ] [ M ]

[ PM n ]

(3)

n care:

[ P] = concentraia polimerului; [ M ] = concentraia medicamentului; [ PM ] = concentraia complexului medicament-polimer;

k1,2 absorie); n = numarul de molecule de medicament legate. O mrime caracteristic pentru compleci medicament- polimer o constituie capacitatea specific de legtur r, definit ca numrul mediu de substan activ relaia: r = [ P ] + [ PM ] Din relaia rezult: r = [ P] + k [ M ] [ P]
k [ M ] [ P]
. . . n

= constanta de echilibru (de legtur de

legate de un polimer i se exprim prin

[ PM ]

(4) i nlocuind n relaia (4)

(1)

rezult

[ PM ] = k [ P] [ M ]

deci

r=

k M 1+ k M

(5)

n cazul a n molecule legate de scheletul de polimer rezult: r = 1+ k [M ] ) Deci :

n k [M ]

(6

1 1 + [ kM ] 1 1 1 = = + r n k [M ] n k [M ] n

1 1 1 = + r n k [M ] n

Ecuaia lui KLOTZ

(7)

Prelucrnd relaia ( 6 ) rezult: n k [ M ] = r (1 + k [ M ] ) ; n k [M ] = r + r k [M ] ; r = k [M ] (n r) cu n; r< n cazul n care r este mic n raport

1 este valabil relaia: 10n

log r = log k+ log cf n care cf reprezint condiia pentru aplicarea izotermei de

absorie Freundlich. Reprezentnd grafic r / cf n funcie de r, se poate obine n

prin extrapolare din punctul de intersecie al dreptei cu abscisa: r / cf

r cf ; r / cf 0, iar r este maxim i egal cu n. Formarea complecilor se supune legilor absoriei exprimate prin ecuaia Freundlich i Lahgmuir. Ecuaia Freundlich concentraia medicamentului complexat

se poate exprima prin: c

g

=k cf m

cg = numrul moleculelor de medicament legate, coninute ntrun litru de soluie de polimer ; cf = numrul moleculelor de medicament nelegate, coninute de un litru soluie de polimer ; m = coeficient Freundlich; k = constanta. Ecuaia Langmuir a = z
bc 1+ b c

a = numarul de moli de substan activ legat; c = concentraia substanei active libere; z = numrul maxim de molecule absorbite; b = constanta.

Scriind sub alt form, rezult:

1 1 + bc = a zbc
1 1 1 1 = + a z bc z

Se observ similitudinea cu ecuaia Klotz, dedus pe baza legii aciunii maselor. n cazul matricelor polimer care conin medicamente, eliberarea acestora are loc pe msur ce polimerul se erodeaz, dizolvndu-se. Notndu-se cu Vd i Vp volumele de medicament, respectiv de

polimer, vitezele de disociere pot fi exprimate astfel:

dVd k d s d c = dt d dV p dt

(1)
k p s p c ,

(2) kd i kp sunt dou constante de vitez ; sd i sp sunt suprafeele interferenelor medicament/polimer i

polimer/solvent.
cd

i cp

sunt diferenele dintre concentraia la saturaie i n

mas a medicamentului i polimerului n solvent;

d i p reprezint densitile medicamentului i polimerului.

Notnd cu: (2) devin:

k d c Vd = d

Vp =

k p c ,

relaiile (1) i

dVd = Vd s d dt

dV p dt

= Vp s p

2.5.Solubilitatea Completa solubilitatea n ap este o proprietate foarte important pe care trebie s o dein compuii destinai administrrii intravenoase, n scopul unei distribuii eficiente n sistemul circulator central al corpului. Se disting trei categorii de compui: 1) Polimeri provenii din monomeri solubili (copolimeri ai

acrilamidei); 2) Polimeri iniial insolubili, dar care devin solubili n urma hidrolizei, ionizrii sau protonizrii gruprilor sau legturilor laterale (copolimeri maleic) 3) Polimeri insolubili n ap, care supui hidrolizei se degradeaz conducnd la molecule solubile (acid polilactic, copolimeri ai acidului lactic i glicolic, poliortoesteri, poliaminoacizi). Legturile covalente dintre medicament i macromolecul modific n general proprietile fizico-chimice ale polimerului, deci i solubilitatea. Pentru a preveni micorarea solubilitii se apeleaz la ataarea unor grupe hidrofile cum ar fi: -OH, -SH, -NH2, -NH3]+X-, -COOH, -NH-CO-NH2 , -NH-C-NH2, NH parial esterificai ai metil-vinil-eterului cu anhidrida

2.6.Legarea speciei bioactive de catena polimer

Specia activ poate fi legat prin reacii polimer-analoge sau polimerizarea monomerilor de care sunt deja cuplai compui bioactivi. Reaciile polimer-analoge se aplic n mod curent n sinteza de compui macromoleculari bioctivi. Introducerea grupelor reactive necesare pentru interaciuni cu medicamentul se realizeaz prin: - substituie; - polimerizarea unor monomeri cu grupri reactive protejate; - polimerizare de monomeri care conin att grupri reactive ct i grupe succceptibile de polimerizare. Acest procedeu este mai economic, dar necesit metode laborioasede moleculare. Al doilea procedeu nu prezint acest dezavantaj, dar prepararea acestor monomeri implic un consum mare copolimerizare. macromolecular acesteia. Este de dorit ca medicamentul s se gseasc la o anumit distan de macromolecul, pentru a preveni interferena i deci influena asupra activitii biologice. Legtura poate ntre compusul sau bioactiv temporar, de substan sau lanul specia i iar activ, fiind posibil i apariia unor dificulti la polimerizare fi permanent de verificare a legrii n totalitate a speciei mic

bioactiv o component a catenei principale sau un substituent al

Astfel catecolamine fixate pe sfere de sticl sau matrice de polistiren musculare prin cu intermediul afectarea unor spaiatori cardiac, au introdus contracii de ritmului spre deosebire

catecolamine legate direct cu acid poliacrilic. Cu ct legtura dintre medicament i polimer este mai rezistent la hidroliz, cu att activitatea biologic este mai redus. Activitatea speciei mic moleculare legate de polimer este n general mai sczut dect a unei concentraii echivalente de medicament liber.

2.7.Sistemul de transport

Prezena acestuia se concretizeaz n abilitatea aductului de a ajunge la celula int Complexul vecintatea transportor celulei int i de a induce activitatea poate fi medicamentului. selectic n medicament activat

de anumite proprieti ale acesteia sau i astfel compusului

vehiculul i poate recunoate suprafaa, permind bioactiv s acioneze.

Polimerii sintetici ptrund n interiorul celulei printr-un proces de endocitoz iniiat de adsorbie. Adsorbia este influenat de caracteristicile compusului macromolecular, de exemplu de masa lui molecular sau de caracterul ionic. n interiorul celulei medicamentul este eliberat pe msura biodegradrii vehicului sau a ruperii legturii acestuia.

Un mare interes l reprezint crearea aa-numitelor materiale inteligente prin introducerea n polimeri sintetici a unor funcii de rspuns la anumii stimuli ca: pH-ul, temperatura, concentraia unor substane cu aplicabilitate n domeniul eliberrii controlate de compui bioactivi. Medicamentele antitumorale sunt de obicei toxice: att pentru celulele afectate ct i pentru cele sntoase. Pentru o eficien a localizrii sunt necesare medicamente conjugate cu substane ghid, care sesizeaz modificrile de pH.. Acesta n aproprierea celulelor canceroase este mai mic datorit cantitii mari de derivai ai acidului neuramic de pe suprafaa lor, iar ca urmare a funciilor metabolice se formeaz compui acizi. Astfel s-au utilizat sulfamidele poli(acriloil) i poli(metacriloil) de tipul:

n care: R: -CH3 ; -H.

Un preparat enteric este propus de Lappas pe baz de copolimeri parial esterificai ai metil-vinil esterului cu anhidrida maleic:

Aceti compui devin solubili peste un anumit pH, valoarea acestuia fiind n funcie de numrul de carbon din secvena esteric.

pH la dizolvare

Nr. atomi de carbon

Fig. 2. Variaia pH-ului n funcie de numrul de atomi de carbon

Aceasta depeden este o consecin a hidrofobicitii copolimerului n strns legtur cu numrul de grupe carboxil, care ionizeaz nainte de solubilizare.

2.7.BIOMECANICA Studiul comportrii mecanice a esuturilor biologice, n medii complexe, n care minimum unul din componeni este bipolimer, formeaz obiectul biomecanicii, direcie tiinific nou care apeleaz la mecanic, matematic, tiinele biologice si medicale, biofizic, bionic, biocibernetic. n timp ce ingineria biomecanic abordeaz modelarea miscrii sistemelor vii i realizarea unor roboti, aplicatiile medicale ale biomecanicii vizeaz crearea unor materiale sintetice pentru esuturi i organe de implantare, stabilirea metodelor biomecanice de diagnostic i tratament. Aprecierea comportrii mecanice a esuturilor presupune aplicarea legilor clasice ale mecanicii, precum i a celor specifice biostructucturilor, care depind de condiiile fiziologice, particularitii mbtrnirii i impulsurile nervoase. Astfel biomecanica clasific aspecte legate de: modificrile esuturilor produse la deformarea i natura legaturilor chimice i structurale afectate de astfel de solicitri; p articularitile funcionale ale bioesuturilor, ca baz pentru elaborarea unor modele de consolidare sau ncocuire. Caracteristicile mecanice ale biostructurilor Printr-un proces evolutiv ndelungat, natura a creat sisteme biologice optime sub aspect morfologic i fiziologic, precum i o serie de atribute ale comportrii mecanice, cum ar fi: caracterul omogen al distribuiei esuturilor la modificri, rezisten maxim a elementelor frecvent solicitate, mas minim, frecare redus n articulaii. Cunoaterea acestor particulariti constituie un punct de plecare n realizarea polimerilor biomedicali, cu proprieti mecanice adecvate, inerie biochimic i biocompatibilitate. Comportarea mecanic a esuturilor depinde de proprietile fizice i microbiologia componentelor extracelulare, condiionate de microstucrura i proprietile acestora. Prezena proteinelor fibrose, colagenul i elastina,ca i a mucoproteinelor asigur flexibilitatea esuturilor conjunctive, n timp ce depozitarea unor substane n matria organic explic rigiditatea esutului osos. Acesta din urm este un mediu compozit,anizotrop,constituit din fibre colagenice, cu rol de matrice i cristale de hidroxi-apatit, drept armtur. Analiza structurii i comportrii mecanice a esutului osos indica existena urmtoarelor nivele structurale:

-primul format din tropocolagen, compus din trei catene polipeptidice,cu configuraie elicoidal, stabilizat datorit legaturilor de hidrogen; -cel de-al doilea, format din microfibrele de colagen i cristale anorganice; - structura fibroas colageno-mineral, intercalate cu mediul intrafibrilar,constituit din mucopolizaharide i glicoproteine, cu rol de liant; -lamele colageno-minerale; -osteonul. Eterogenitatea proprietilor, elasticitatea i anizotropia esutului osos asigur buna adaptare reologic i o irigare sanguin suplimentar n cazul solicitrilor repetate. Comportarea mecanic a esutului conjunctive este guvernat de prezena colagenului, elasitnei i fluidului intestiial, n diferite proporii, ntr-o microarhitectur specific. Rspunzatoare de elasticitatea vaselor sanguine, a esutului pulmonar i a pielii, elastina este constituit dintr-un ghem statistic de lanuri peptidice reticulate. Colagenul este vscoelastic i relativ inextensibil, n timp ce elstina este elstic i nalt extensibil. Aceste proteine fibroase formez, la nivelul tendoanelor i ligamentelor, fascicule paralele, iar la al pielii reele. Deformabilitatea esuturilor este corelat cu desfacerea i reformarea legturilor de hidrogen, iar rigiditatea, accentuat de mbatrnire, cu formarea de legturi covalente. Funcionarea unor legturi specializate, cum este cartilajul articular, care asigur lubrifierea fiziologic, este determinat de complexitatea structural i caracteristicile suprafeei, prezena rugozitilor prevenind abraziunea mutual. Procesele biochimice care implic asocierea sau micarea relativ a dou subuniti bipolimere adiacente impun considerarea hidrodinamicii sisitemului dependent de porozitatea proteinelor, datorit compactarii imperfecte sau iregularitailor superficiale.

Caracteristicile dinamice ale esuturilor moi se determin prin estimarea relaxrii i dilatrii termice la tensionare i prin stabilirea dependenei dintre tensiune i deformatie. Comportarea mecanic a esutului osos se apreciaz prin determinre a rezistenei relative i stabilirea caracteristicilor dinamice, n cazul unor oscilaii forate. Modificarea comportrii mecanice a esuturilor i organelor, provocat de diferite stri patologice (ateroscleroz, afectiuni ale arterelor,membranelor, fibroze, glaucom etc.), determin variaia propriettilor reologice. Estimarea proprietilor reolgice poate constituii un criteriu de investigare a fizilologiei i patologiei organelor. Aplicandu-se metoda regresiei, s-au corelat proprietile de deformaie a tesutului osos cu unii factori biologici, cum sunt:modificrile patologice ale scheletului (osteoporoz, osteoscleroz, osteomalacie), coninutul n componeni colagenici, glicoproteici i minerali. Pe baza modelului transversalo-izotropic, s-a stabilit c esutul osos este un mediu trifazic, ortotrop. Pe de alta parte, s-au elaborat modele matematice care descriu corelaia experimental, tensiune i timp. Studiindu-se esutul osos demineralizat, s-a constatat c acesta are comportare de material fizic neliniar, cu distribuie neomogen a deformatiei n seciune transversal.

Comportarea mecanic a vaselor sanguine Chirurgia cardio-vascular impune cunoaterea proprietilor mecanice ale pereilor vaselor coronariene legitii variaiei n timp a caracteristicilor de deformaie a arterelor i segmentelor afectate, nu numai la nivelul testelor pe animale de experien, ci i la om. n timp, se produc modificri ale compoziiei biochimice a arterelor, ca i modficri structurale datorit vrstei sau a unor afeciuni patologice, cu repercursiuni asupra caracteristicilor mecanice. Astfel, rezistena peretelui aortei toracice este mai mare dect a celei abdominale (de 1,8-1,9 ori mai mare n direcia transversal dect n cea axial) i scade, cu mbtrnirea, pe baza unor legi exponeniale. Estimarea caracateristicilor mecanice ale pereilor veselor sanguine, prin valorile modului de elasticitate i

coeficientul de deformaie transversal, servesc la fundamentarea unor aspecte legate de reconstituirea vaselor de snge i protezarea acestora. Determinarea gradului de elasticitate a vaselor, aspect important n asigurarea unei hemodinamici optime, se efectueaz pe baza vitezei de transmitere a undei de pulsaie n sisteme model, constituite din tuburi de material elastic i vascoelastic, prin care curge un lichid ideal sau vscos, neglijndu-se, de obice, influena straturilor nconjuratoare. esutul vascular se caracterizeaz prin deformabilitatea mare i proprieti mecanice diferite n direciile longitudinal, radial i periferic. n general, peretele vascular se comport ca un material incompresibil i elastic, dar prezena fibrelor musculare, sensibile la aciunea factorilor neurali, conduce la modificri ale formelor i tensionri ale vaselor. De importan deosebit este elaborarea modelului atematice al curgerii sngelui n capilare i schimbului transcapilar de lichid, care permite studierea dependenei caracteristicilor hemodinamice de parametrii hemodinamici i principiile biofizice, prin intermediul crora se realizeaz, la nivelul microcirculaiei, funcia principal de meninere a hemostazei esuturilor [17].

Reologia mediilor biologice Reologia mediilor biologice (snge, lichid sinovial, esut conjunctiv, mucus, fluid intraocular, piele, muchi, oase etc.) coreleaz vscozitatea i proprietile mecanice ale acestora cu natura i concentraia compuilor macromoleculari constitutive, elucidnd aspectele de fiziologie normal i patologic, prefigurnd conduite terapeutice. Pe lng aspectele de reologia sngelui, par interesante, cu prospectarea lubrefianilor sintetici pentru articulaii, studiile privind comportarea lichidului sinovial. Acesta este un dializat de plasm cu adaos de complex proteic al acidului hialuronic (polizaharid cu comportare de polielectrolit cu sarcin negativ). Fluidul sinovial (pseudoplastic, vscos, nenewtonian, tixotropic) ndeplineste funcia de lubrifiant al articulaiilor. elastic i

n afeciuni articulare acute, cum sunt artritele reumatoide, ca i n osteoartroze, caracteristicile reologice se modific datorit micrii concentraiei i degradrii complecilor mucopolizaharidici, fenomene puse

n eviden prin msurarea timpului de relaxare i energiei de activare pentru curgerea vscoas. Studiul articulaiilor osteoartrozice trebuie s conduc la evaluarea factorilor care produc afectiunea, posibilitatea prevenirii acesteia, nlocuirea articulatiilor puternic modificate, producerea de lubrifiani artificiali, capabili s reduc degenerarea suprafeelor. n calitate de lubrifiani artificiali, s-au studiat polimeri cu catene lungi, solubili n ap, cu rezisten la degradare termic, mecanic i oxidativ, compatibili cu cavitatea articular. Deformabilitatea polimerilor bimedicali n medii fiziologice Utilizarea materialelor bioinerte pentru endoprotezarea articulaiilor reclam determinarea deformabilitii n medii biologice. Astfel, s-a examinat deformabilitatea unor termoplaste, cum sunt poliamida12 i poli(etilenterefalul). Studiul polietilenei n soluie fiziologic, a indicat o modificare a modului de deformare termic n aer. Modelul de deformare termic a polietilenei se poate estima cu o relaie de forma: = A k + ()[t-t 1 ()] n care: - reprezinta modulul de deformare termic, -tensiunea aplicat, t -durata deformrii, A -parametrul care depinde de mediu, k -coeficientul depedent de tipul tensiunii, ()-viteza de stabilire a deformatiei, t 1 () timpul de atingere a deformaiei limit. Durata de funcionare, , a termoplastelor, supuse comprimrii statistice i flambajului, este dat de relaia: (1)

= e

(2)

n care: , reprezint constantele caracteristice materialului.

2.8.CONDUCTIBILITATEA IMPLICAII BIOMEDICALE

ELECTRIC

POLIMERILOR

Fenomenele de conductibilitate i semiconductibilitate electric n macromolecule sunt de mare importan medical, ncapnd cu patogeneza unor afeciuni i terminnd cu realizarea unor polimeri biomedicali. Electroconductibilitatea melaninelor, pigmeni polimeri naturali, este implicat n boli ca parkinsonul i schizofrenia. n acelai timp, conductibilitatea electric contribuie la contraciile musculare i este alturi de semiconductibilitatea intrinsec rspunztoare de compatibilitatea sistemelor polimere cu sngele. n proteine anhidre sau cu coninut redus de ap, conductibilitatea este electonic, iar la un coninut mare de ap adsorbit, datori protonilor transferai ntre moleculele de ap sau ntre grupele: >C=O >N-H De exemplu, molecula de colagen, orce modificare care afecteaz structura de elice tripl (mrirea concentraiei sarurilor, deshidratare), va determina variaii ale conductibilitaii electrice prin scindarea unor legturi de hidrogen. S-a presupus c modificarea coninutului de ap structurat i a conductibilitii electrice poate fi rezultatul lezrii endoteliului vaselor de snge prin expunerea colagenului i componentelor subendoteliale la aciunea ionilor anorganici i polielectroliilor din snge. n urma adsorbiei acestora, sunt afectate plachetele, purtatoare de srcini negative, i factorii de coagulare sanguin. Exist, deci o legatur condiional ntre semiconductibilitatea electric a unor structuri macromoleculare, conducia electric i compatibliltatea cu sngele. Polimerii electroconductori i semionductori se pot obine prin sintez direct, modificarea prin complexare sau chelatizare i conversia pirolitic a unor poliimide, poli(N,N-(p,poxidifenilen)piromelitimid. Caracteristic esenial a acestor compui macromoleculari este structura policiclic, cu nuclee aromatice i heterociclice sau cu legturi duble conjugate care asigur o mare mobilitate a electronilor . Proprietile electrice ale polimerilor semiconductori pot influena adsorbia poteinelor plasmei sanguine i conformaia acestora, servind la modelarea i clasificarea interaciunilor componenilor sngelui cu suparafeele naturale i sintetice. Pe de alt parte, prezena apei n componena hidrogelurilor a fost corelat cu electroconductibilitatea i compatibilitatea cu sngele.

III.TIPURI DE POLIMERI BIOMEDICALI

POLIMERI BIORESORBABILI Polimerii bioresorbabili utilizati in chirurgie trebuie sa satisfaca o serie de conditii, cum ar fii: posibilitatea prelucrarii si sterilizarii fara afectarea stabilitatii chimice si rezistentei mecanice, degradarea cu viteza controlabila, absorbtie completa, toxicitate redusa a materialului implicati produselor de biodegradare. Degradarea biologica comporta doua faze: hidratarea, modificarea rezistentei, micsorarea masei si solubilizarea. Dupa utilizarea colagenului modificat ca material de structura chirurgicala, s-au testat, in calitate de polimeri bioresorbabili, derivati proteici, polizaharide, poli(amino-acizi), poli(vinil-alcool), alfa si beta poliesteri homopolimeri sau copolimeri. Condiiile de biodegradabilitate a polimerilor O cerin major pentru polimeri bioresorbabili este asigurarea unor viteze concordante ale proceselor de degradare, care implic modificri structurale, i de adsorbie a fragmentelor formate, astfel nct s nu se acumuleze n esuturi produse potenial iritante i inflamatorii. Iniial, se produce o hidratare, n funcie de structura polimerului, fiind afectate punile de hidrogen i conformaiile stabilizate prin fore van der Waals. n continuare, prin ruperea unor legturi covalente din scheletul polimer, se produc modificri ireversibile, soldate cu micorarea rezistenei mecanice a materialului implantat. Scindarea poate fi rezultatul hidrolizei, dependente de temperatur, valoarea pH-ului i cristalinitatea polimerilor sintetici, domeniile amorfe fiind, n special, degradate. Avansarea procesului determin o scindare la nivel molecular, care conduce la formarea unei mase friabile, gelatinizate din care se detaneaz fragmente solubile. ndeprtarea complet a polimerului resorbabil din esut este rezultatul dizolvrii fragmentelor de mas molecular mic sau a fagocitrii acestora 1.PREPARATE COLAGENICE Considerat drept plastic biologic, colagenul suscita atat interes teoretic,

legat de clarificarea structurii moleculare si supramoleculare proteice corelata cu functiunile biologice, cat si practic, referitor la izolarea, purificarea si regenerarea biopolimerului si utilizarea preparatelor modificate ca substituienti de organe si tesuturi. 1.2 STRUCTURA SI SINTEZA Colagenul a constituit obiectul unor numeroase studii, care au condus la elucidarea structurii pimare, secundare, tertiare si cuaternare, corelarea structurii moleculare cu proprietatile fizico-chimice si biologice, caracterizarea tranzitiilor termodinamice si proprietatilor vascoelastice ale acestui biopolimer. Colagenul este sintetizat in fibroplaste, la nivelul polisomilor reticulului andolasmic: formarea catenei peptidice in matricea intramoleculara fiind urmata de hidoxilareaenzimatica a prolinei si lizinei constitutive, introducerea restului de carbohidrat si realizarea configuratiei triplu-elicoidale a procolagenului. Sub actiunea peptidazelor, procolagenul este scindat la tropocolagen, care poate suferi o polimerizare enzimatica. Tropocolagenul are masa moleculara 300.000 si consta din trei catene polipeptidice, care formeaza o elice tripla, stabilizata prin legaturi de hidrogen. Ca rezultat al denaturarii, la 40 grade celsius catenele polipeptidice adopta o configuratie de ghem haotic. Dependent de concatenarea intermoleculara, se disting alfa, beta si gama colagen, care contin, una, doua sau trei ctaene polipeptidice. Preparatele colagenice sunt, in general, bogate in forma gama. Datorita asimetriei moleculare (lungime:2800 A si latime 15A), solutiile diluate de colagen prezinta vascozitate mare si tendinta de agregare cu formare de fibre, in conditii fiziologice. Colagenul contine, in principal, glicina, hidroxi-prolina, hiroxi-lizina si imino-acizi, secventa tipica fiind (Gly-X-Y)n. Reticularea intramoleculara, deosebit de pronuntata, este rezultatul oxidarii enzimatice a resturilor de lizina si hidroxi-lizina sau colagen-aldehide, susceptibile sa reactioneze cu grupari aminice sau aldehidice din moleculele adiacente. Colagenul solubil in mediu acid se extrage din piele sau tendoane, supunandu-se in vederea aplicarii, unor operatii de purificare si reprecipitare. Colagenul insolubil poate fi scindat cu enzime proteolitice, la actiunea carora sunt sensibile peptidele ce nu participa la formarea structurii elicoidale.

Colagenul sensibilizat de enzime poate fi purificat intr-o forma in care se mentin majoritatea proprietatilor produsului nativ. Utilizarile medicale reclama omogenizarea preparatelor de colagen, sub forma de solutii sau paste, ceea ce impune caracterizarea comportarii reologice a acestora. Colagenul se utilizeaza ca biomaterial in stare nativa, sub forma heterogrefelor de carotida bovina sau solubilizata, regenerata si modificata. 1.3 METODE DE MODIFICARE Regenerarea colagenului solubilizat se face, de obicei, sub forma pelicilelor reticulare sau a fibrelor, in scopul conferirii anumitor caracteristici fizico-chimice si biologice. Reticularea se opereaza prin iradiere cu radiatii UV, tratare cu agenti chimici, aldehide (glutaraldehida, formaldehiada, acroleina), sau cu saruri de crom. Reticularea prin iradiere UV implica riscul distructiei polimerului, iar utilizarea reactivilor chimici, pe cel al retentiei de substante toxice. Alegerea si rescectarea conditiilor optime de reticulare conduc la obtinerea unor preparate de colagen cu rezistenta sporita si viteza de resorbtie corespunzatoare. Iradierea de scurta durata a solutiilor diluate, acide, de colagen, la lungimi de unda mai mici de 400 mm si 40 grade celsius determina reticularea polimerului si marirea vascozitatii solutiei acestuia, efectele fiind mai pregnante in mediu de azot, decat in prezenta aerului. Se pare ca reticularea cu glutaraldehida asigura o compatibilitate mai buna a polimerului cu sangele. 1.4 FIBRE DE COLAGEN RETICULAT Calitatea fibrelor colagenice reticulate cu gluteraldehida depinde de conditiile de prelucrare, si anume: viteza de extrudare, durata si natura agentului de coagulare, concentratia compusului de reticulare si durata procesului. Rezistenta fibrelor creste cu gradul de orientare a acestora si este corespunzator la viteze de extrudare mici. Coagularea se realizeaza prin tratare cu: solutie de hidroxid de amoniu, clorura de sodiu, respectiv acid sau solvent organic. Agentul de coagulare optim este solutia de hidroxid de amoniu, de concentratie mica (0,2N), la o durata a procesului de 15 secunde; marirea timpului de coagulare la micsorarea rezistentei fibrelor colagenice, datorita hidrolizei. Procesul de scindare a colagenului, competitiv cu reticularea, poate fi evitat prin limitarea timpului de operare.Dupa cum reiese din figura2 , se realizeaza o reticulare corespunzatoare la o durata a procesului de trei minute si o concentratie maxima in glutaraldehida de 0,2%.

Concentratia aldehidei glutarice (%) Figura2 RETICULAREA FIBRELOR COLAGENICE CU GLUTARALDEHIDA

1.5 MEMBRANE DE COLAGEN Caracteristicile de rezistenta la intindere si permeabilitate ale membranelor de colagen depind de gradul de reticulare si diametrul fibrelor constitutive.Astfel, din gelul transparent de colagen reticular, obtinut prin optimizarea duratei de iradiere, s-au realizat membrane pentru protejarea cristalinului, resorbabile in decurs de maximum doua luni. Iradierea UV nu modifica morfologia membranelor, dar conduce la deformari mecanice accentuate si o crestere a temperaturii de curgere de la 195 la 216 grade celsius. Peliculele reticulare cu glutaraldehida prezinta temperatura de denaturare ridicata (40+90 grade C), stabilitate marita la actiunea colagenazei bacteriale si risc minim al reactiilor inflamatorii la implantare.

Membranele de colagen implantate sub forma de lamele pe cornee sunt resorbite si inlocuite cu tesut normal, cu conditia succinilarii prealabile a grupelor aminice libere.Succinilarea conduce la introducerea unor grupari carboxilice, care confera solubilitate la pH-ul fiziologic, posibilitatea reticularii cu radiatii gama, pana la vascozitatea dorita si evitarea pericolului de opacifiere. 1.6.APLICATII ALE PREPARATELOR DE COLAGEN In pofida strucurii proteice, colagenulprezinta antigenicitate redusa.Peliculele de colagen initiaza agregarea plachetelor. Principalele utilizari medicale ale colagenului sunt: agent hemostatic, material de sutura, material de acoperire in arsuri, membrana pentru hemodializ, material de protejare in chirurgia cardio-vasculara si oftalmologie.

2.POLI(AMINOACIZI)

In timp ce poli(acidul glutamic) este inadecvat ca material de sutura datorita rapidei sale solubilizari, produsele obtinute prin esterificare partiala cu alcooli inferiori prezinta rezistenta la tractiune si viteza de absorbtie corespunzatoare. Polipeptidele fibroase absorbabile, obtinute prin copolimerizarea unui alfa-iminoacid sau alfa-aminoacid, ca si polipepsipeptidele copolimere obtinute din alfa- sau beta-aminoacizi cu alfa- sau gama-hidroxi-aminoacizi sub forma de fibre sau pelicule usor hidrolizate sunt indicate drept materiale de sutura. 3.Polizaharide

Biodegradabile fibrelor obinute prin extrudarea eterilor, etilic i benzilic ai dextranului, prin tratarea carboxi-metil-celulozei cu sruri de Al, Cr sau Fe sau a hidroxi-propil-metil-celulozei cu radioizotopi a suscitat interesul pentru aplicaii chirurgicale, dei rezistena lor la ntindere este redus.

4.Fibre de poli(vinil-alcool)

Este consemnat utilizarea suturilor de poli(vinil alcool) n chirurgia vascular, bronhial, gastro-intestinal, cu reacie tisular redus. Stabilitatea mrit a fibrelor de poli(vinil alcool) reticulare cu formaldehida implic dificulti de resorbie, n timp ce poli (vinil-butiralul) are o vitez de biodegradare comparabil cu cea a catgutului.

6.- Polisteri

Fibrele de -polisteri (poliglicoide, polilactide) au caracteristici de resorbie similare cu cele ale catgutului i provoac o reacie tisular redus. Se obin prin polimerizare cu deschidere de ciclu, n prezena catalitic a srurilor.

O OCH COO CH R CO

n vederea limitrii tendinei de hidroliz a -polisterilor, s-au realizarea bloccopolimeri ai poliglicolidelor cu poli(-caprolactama) respectiv ai polilactidelor cu epiclorhidrina. Examinarea configuraiei catenelor polilactinice, ca i a comportrii lor la hidroliza, formeaz obiectul a numeroase studii. Clarificarea mecanismului de absorbie a polilactidelor a condus la utilizarea acestor -polisteri n suturi i grefe chirurgicale. S-a ncercat mrirea rezistenei la traciune i asigurarea unei absorbii mai rapide prin sinteza copolimerilor glicolidelor i lactidelor:

H3C O

O
+

C H3

C H3

O CH CO O CH CO O H CO O H CO 2 2 O

C H3 O

Plecnd de la premiza c viteza de hidroliz a unui poliester, esenial pentru procesul de biodegradare, poate fi reglat prin alegerea corespunztoare a componentelor carboxilice i hidroxilice, s-a analizat comportarea poliesterilor obinui prin policondensarea unor diacizi, care conin substitueni electronodonori, cu dioli. Componentul diacid s-a selectat dintre urmtorii derivai carboxilici, solubili n ap: acid perfluoro-adipic, acid 2,2- oxidiacetic, acid 2-oxoglutaric, acid tartric, iar cel diolic a prezentat catena de ase atomi de carbon: ciclohexan-dimetanol i hexan- 1,6diol. S-a constatat c absorbia n vivo este direct proporional cu viteza de degradare a poliesterului. Dezintegrarea implantului este influenat de caracterul electrodonor al substituenilor din poziia fa de funciile carboxilice din componentul diacid, modificrile structurale din diol fiind neeseniale.

7. Poli(amino-triazoli)

Obinui prin condensarea dihidrazidelor acide, poli (amino-triazolii) se prelucreaz sub form de pelicule biodegradabile.

NH2 N ( CH2)n C
X

C N
Y

( CH2) m

8.Polimeri siliconici Cauciucul siliconic este indicat pentru implant de lung durat, datorit ineriei i stabilitii fizice, n contact cu fluide i esuturi biologice. Ineria chimic a siliconilor deriv din valoarea mare a energiei de legtura SiO, n compusul polisiloxanic. Aceast valoare mare a energiei de legatur Si-O, n compusul polisiloxanic. Aceast valoare este 108 kcal, fa de numai 83 kcal pentru C-C. CH3 Si CH3 Sinteza siliconilor presupune: reducerea bioxidului de siliciu la siliciu, formarea dimetildiclorsilanului, hidroliza acestuia la diolul corespunztor, care prin policondensare d un polimer siliconic cu grupe hidroxilice terminale. n prezena hexametildisiloxanului, se obine compusul polisiloxanic, cu grupe terminale metilice. O

C H3 C H3C l C S iO2 Si - C O2 Cl Si C H3
CH3 HO H HO Si CH3 OH -H2O CH3 Si CH3 O CH3 Si CH3 O CH3 Si CH3 O

Cl

HOH

n scopuri medicale se utilizeaz siliconi vulcanizai la cald, la temperatura ambiant sau fluizi. Vulcanizarea confer proprieti elastice, adecvate pentru aplicaii n chirurgia cardio-vascular.

8.1.Polimeri siliconici vulcanizai la cald Agentul de vulcanizare la cald este peroxidul de diclorbenzoil, care reacioneaz cu unitile structurale siloxanice printr-un mecanism radicalic.
C O O C O Cl

CH 3 Si CH 3 R = -CH 3 O

CH 3 Si R O

CH 3 Si CH 3 O

-CH=CH 2, -C 6H 5 , -CH 2 CH 2 CF 3

O C
Cl

O Cl

. Cl + 2CO 2

Cl

Cl

Cl

CH 3 CH 3 Si Si ( CH 2 )3 Si CH 3 O O H . C H . CH 3 Si H C C H C . H . H O O

CH 3 Si .C H C O H H

Cl

Cl

Cl

Prezena grupelor vinilice n unitatea structural siliconic asigur un nalt grad de reticulare, a celor fenilice obinerea unor forme cu duritate mic, iar gruprile 3,3,3 trifluorpropil confer polimerului tromborezisten. Reticularea, sub aciunea agentului de vulcanizare, se produce cu participarea grupelor metilice i vinilice. Produsele utilizate pentru vulcanizare se elimin, dup efectuarea reticulrii, prin nclzirea cauciucului. 8.2.Polimeri siliconici vulcanizai la temperatur ambiant.

Vulcanizarea la temperatur ambiant decurge n sisteme uni- sau bicomponente. Ultimul este constituit din catalizator i baz. Dintre compuii organometalici utilizai n calitate de catalizatori pentru vulcanizarea polimerilor siliconici, sa selectat, pentru aplicaii medicale, octatul stanos.

O Sn O C CH CH 3 ( C H )3 2 CH 3

Compoziia de baz n care se nglobeaz catalizatorul este alcatuit din polimer siliconic fluid, pmnt de diatomee, drept umplutur i ortosilicat de propil, agent de reticulare. La reticulare particip gruprile hidroxilice terminale din structura polimerului siliconic.
CH 3 HO Si CH 3 O CH 3 Si CH 3 O CH 3 Si CH 3 OH

Si (OCH

CH 2 CH 3)4

-CH 3(CH 2)2OH

CH 3 -CH 3(CH 2)2OH Si CH 3 H3C O

O Si O Si O CH 3 O

CH 3 Si CH 3 O

Vulcanizarea n sistem unicomponent decurg n mediu apos, polimerul siliconic cu grupe hidroxilice terminale, i cu masa molecular mic, reacioneaz n prima etap, cu produsul de hidroliz a metiltriacetoxisilanului, utilizat ca agent de reticulare:
CH3 H3C Si ( O C CH3 ) 3 HOH HO -CH2COOH CH3 O Si CH3 Si CH3 Si CH3 CH3 -H2O Si CH3 H3C O O CH3 Si HO - H2O

8.3.Polimeri siliconici fluizi Siliconii fluizi prezint mase moleculare i vascoziti relativ mici, fiind indicai pentru mrire de volum tisular, n chirurgia estetic. 8.4.Proprieti fizice i biocompatibilitate Proprietile fizice i biocompatibilitatea polimerilor siliconici depind de natura ingredienilor utilizai la vulcanizare. Se impune o eliminare minuioas a compuilor reziduali prin nclzirea produselor, dup perfectarea reticulrii. Siliconii prezint permeabilitate mare la gaze, n special O2 i CO2, fiind indicai pentru realizarea oxigenatorilor artificiali. Utilizarea polimerilor siliconici reticulai ca materiale de protezare se datoreaz proprietilor fizice i mecanice adecvate (tabelul 1).

Proprieti ale elastomerilor siliconici medicali:

Denumirea polimerului MDX 4-4516 Silastic 373 MDX 4-4515 Silastic 372 MDX 4-4514 Silastic 370 MDX 4-4026 Adhesive H

Tipul polimerului

Rezistena la Elongaie, Duritate tractiune psi (%) Shore (A) 1000 350 75

Silicon vulcanizat la cald

Silicon vulcanizat la cald

1200

450

50

Silicon vulcanizat la cald

850

600

25

Fluorosilicon Silicon vulcanizat la temperatura camerei n sistem unicomponent Silicon vulcanizat la temperatura camerei in sistem biocomponent

1000 300

250 450

55 28

Silastic MDX 4-421o

400 700

160 420

43 32

Dup perioade variabile de la implantare, protezele pentru valve de inim, confecionate din cauciuc siliconic, sufer modificri ale dimensiunii i texturii, probabil datorit absorbiei de lipide sanguine. Modificrile apar n proporie de 2-5 % i nu pot fi corelate direct cu durata implantrii. S-a stabilit c stratul absorbit este constituit dintr-un produs de oxidare a acizilor grai polinesaturai. Astfel, colesterolul absorbit i dispersat n matricea siliconic este oxidat de oxigenul molecular, pentru care aceasta are o mare permeabilitate. Este posibil ca nglobarea unor cantiti mici de ageni antioxidani n polimerul siliconic nainte sau dup confecionarea protezei s limiteze sau s evite distrucia prin autooxidarea produselor absorbite. Implantarea subcutanat a cauciucului siliconic de puritate medical la animale de experien i urmrirea modificrilor produse dup 6 luni i 2 ani au indicat o mic variaie n timp a principalelor caracteristici fizice ale polimerilor. Astfel, rezistena la traciune a sczut cu 8-16%. Creterea n greutate a mostrelor implantate datorit absorbiei de lipide a fost de 0,7% dup 4 sptmni, stabilindu-se la o valoare de ,91 %, regsit i dup 2 ani. Studiindu-se, n condiii experimentale controlate, efectul implantrii i absorbiei lipidelor asupra proprietilor fizice ale cauciucului siliconic, s-a stabilit curba tensiunii deformaiei a produsului de puritate medical (figura 1).

Se constat c modificarea proprietilor fizice nu afecteaz substanial performanele cauciucului siliconic n aplicaii subcutanate

T e n s i u n e a (pi ) s

10 40 10 20 10 00 80 0 60 0 40 0 20 0

10 0

20 0

30 0

Df r ae e mt o i

Curba de tensiune deformaie pentru cauciucul siliconic medical

9.Poliuretani

Utilizarea poliuretanilor n endoproteze i ca adezivi tisulari se bazeaz pe absena toxicitii, ineria chimic i biologic, stabilitate fizico-mecanic. Aplicaiile poliuretanilor include: tuburile endotraheale, grefe vasculare arteriale i venoase, componente ale inimii artificiale, membrane pentru dializ, valve pentru inim, adezivi pentru esutul osos i materiale pentru reconstituire dentar. Biomaterialele poliuretanice convenabile sunt cele secvenate, n care alterneaz poriuni fexibile i rigide.

9.1. Structura i sinteza

Poliuretanii se obin prin interaciunea dintre un macro diol cu diizociant, n exces. Macrodiizocianatul, care conine legturi uretanice, poate reaciona n

continuare cu o diamin sau cu un diol, n variante preparative n una sau trei etape, dependent de natura monomerilor, stoechiometrie, temperatur, cinetica de reacie:

H O

R1

O + O= C = N H

R2

N = C =O

O= C = N

R2

N H

C O

R1 O

C O

N H
2

R2

N = C =O

3 H + H2 N R N

O= C = N

R2

N H

C O

R1 O

C O

N H

R2

N = C=N H O H

R3

N H
m

N =C=H H N

R2

N H

C O

R1 O

C O

N H

H H R2 N = C - N O

R3

R1 :

C H C H

C H C H

(O (O

C H C H

C H C H C H

)X )X

C H

- (CH2)4 [O (CH2)4 -]X - [O (CH2)2 - ]X (CH2 CH O -)Y CH3 CH3 R2: CH3 CH2 CH3 CH2 CH2 CH3

R3: - CH2 CH CH3

- CH2 CH2 -

CH2 Cl
Cl

CH2

Reaciile secundare pot conduce la formarea biuretului i alofanatului, ca i la nglobarea n polimer a unor produi oligomeri. Reticularea polimerilor se realizeaz prin vulcanizarea cu sulf, fie prin introducere n amestecul de condensare a unor derivai hidroxilici sau aminici trifuncionali.

O - X NH C NH Y - -Z N = C = O

O - X NH C Y-

O -X N C NH - Y C=O NH Z-

O -X N C O - Y C=O NH Z-

Structura poliuretanilor este determinat de natura componentelor de plecare, de condiiile de perfectare a procesului, de natura forelor intramoleculare, n special datorate legturilor de hidrogen dintre unitile constitutive uretanice, esterice, eterice i ureice. Atracia intramolecular datorit legturilor de hidrogen i incompatibilitatea termodinamic dintre unitile rigide i flexibile determin o separare de microfaze, soldat cu formarea de domenii structurale.

Structura i proprietile poliuretanilor pot fi influenate prin alegerea atent a componentelor care formeaz segmentele flexibile i rigide.

O (CH2)4
m

O + A
B

o C

{C

O O - (CH2)4 O C -N

N
n

O C-

- segment flexibil B- segment rigid O atenie deosebit trebuie acordat asigurrii unor condiii de sintez care s evite acumularea n polimer a monomerilor toxici. O soluie este oferit de perfectarea reaciei de formare a elastomerului poliuretanic la locul de implantare, cnd interaciunea diaminei cu macrodiizociznatul conduce, iniial, la formarea macroaminoizocianatului, care fiind insolubil n medii organice i bazice nu ptrunde n lichide i esuturile biologice.

IV.APLICAII ALE POLIMERILOR N MEDICIN 1. CHIRURGIA CARDIO-VASCULAR In problematica complex a chirurgiei cardio-vasculare se detaeaz dou domenii de aplicare promitoare a polimerilor: protezele vasculare i componentele inimii artificiale. Chirurgia cardio-vascular corecteaz o serie de defecte congenitale ale inimii i contribuie la restabilirea fluxului sanguin n ischemii miocardice, prin nlocuirea valvelor cardiace sau a vaselor de snge. Dificultile sunt legate de inaccesibilitatea materialelor adecvate, netrombogenice i cu caracteristici mecanice superioare, precum i de necunoaterea principiilor i tehnicilor adecvate de implantare. Trebuie subliniat c toate componentele sistemului cardiovascular (artere, vene, valve) sunt materiale compozite, care prezint diferite caracteristici de deformare n direcie transversal i longitudinal. Aceast anizotropie este esenial pentru asigurarea funciilor fiziologice, cum ar fi acomodarea vaselor de snge la modificrile sistolice i diastolice ale presiunii sanguine i funcionarea valvelor inimii. Se pare c reproducerea acestei anizotropii a esuturilor naturale va asigura cheia succesului polimerilor sintetici n chirurgia cardio-vascular. De altfel, s-au obinut deja rezultate pozitive n aceast direcie prin utilizarea unor poli(eter-uretani) n aplicaii de scurt durat. Compatibilitatea cu sngele a materialelor polimere utilizate depinde, n mare msur, de formarea unui strat ie fibrin i vascularizarea ulterioar implantrii, adic de constituirea unui pseudoendoteliu, proces lent, uneori imposibil n cazul dispozitivelor de protezare care sufer flexiuni i alungiri repetate. O soluie ar putea fi utilizarea microfibrelor din poli(tetrametilentereftalat) sau polipropilen grafitat, cu structur scheletal, capabile s formeze un pseudoendoteliu, rezistent la aciunea forelor de forfecare din partea sngelui i la diferene de presiune dintre contracia cardiac i relaxare. 1.1 PROTEZE VASCULARE Dificultile principale care apar la protezarea vaselor sanguine sunt determinate de procesele ce decurg la suprafaa de contact cu sngele. n general nlocuirea vaselor de snge de diametru mare are mai multe anse de reuit dect cea a vaselor mici. Protezele vasculare trebuie s reproduc proprietile mecanice (elasticitate, flexibilitate, porozitate) ale vaselor sanguine, n condiiile evitrii coagulrii sngelui. Conceptul protezelor arteriale poroase, dezvoltat iniial a fost nlocuit cu cel al protezrii cu materiale neporoase. Astfel, se descriu proteze vasculare din poliamide, teflon, poliesteri, constituite din tuburi care se taie, se cos i se manipuleaz uor.

Protezele confecionate din teflon, modificat prin expunere la aciunea unui cmp electric, reproduc structura pereilor interiori ai vaselor sanguine, care prezint, la suprafa, sarcini negative. n cazul utilizrii cauciucului siliconic, s-a constatat depunerea unui strat lipidic, care modific dimensiunile i caracteristicile mecanice ale protezelor. S-au imaginat diferite variante de prelucrare a polimerilor pentru reproducerea structurii vaselor sanguine, cum ar fi: ghemele din fibre macromoleculare, esuturile pluate sau velur, protezele cu strat adsorbant de colagen. 1.2 ELEMENTE ALE IM1NII ARTIFICIALE Perfectarea unei inimi autonome presupune alegerea unei surse de energie de volum mic, realizarea unui convertizor de energie, miniaturizarea unei pompe i construcia modulului cardiac propriu-zis. Realizarea modulului cardiac implic utilizarea unor materiale i a unor forme constructive care s elimine sau s evite riscul trombozei. n cazurile de insuficien ventricular, transplantul de cord sau nlocuirea inimii cu un echipament protetic ofer ansa supravieuirii. Problema major a acestui echipament protetic este evitarea trombozei i emboliei, care depind de factori ca: tipul constructiv al pompei implantate, interfaa material-snge, viteza de curgere a sngelui, modificarea mecanismului de coagulare al sngelui. Sistemele implantabile de pompare a sngelui asigur o curgere continu, la puteri de operare mari, n cazul pompelor cu role, sau o curgere pulsatorie, cu durate de funcionare mari, n cazul echipamentelor formate din saci, diafragme, tuburi concentrice i valve de admisie i evacuare. Hemodinamica, n cazul utilizrii clapelor pentru inim, depinde de forma protezei i interaciunea dintre snge i suprafaa polimerului. Caracteristicile suprafeei depind de duritatea polimerului, de natura i sarcina electric a grupurilor orientate la suprafa, de proporia dintre domeniile cristalin i amorf. . Suprafeele clapelor cardiace trebuie s fie netrombogen, eventual heparinizat. Materialele poroase nu sunt indicate pentru realizarea dispozitivelor de pompare a sngelui, prezena fluidului sub presiune implicnd riscul emboliei. Polimerii rigizi (polietilena i polipropilena de densitate mare, teflonul) se utilizeaz pentru fabricarea valvelor cardiace, carcasei pompelor, elementelor de conectare cu esuturile nconjurtoare, n pofida unor dezavantaje ca: duritate mic, dificulti de prelucrare, fragilitate, prezena incluziunilor. De asemenea, se folosesc elastomeri: cauciucul siliconic, poliuretani, poliuretanii secveniali, copolimeri de poliuretan i cauciuc siliconic, poliuretani cu potenial electronegativ datorit ncorporrii pn la 1% negru de fum. Un aspect deosebit de important este legat de forma de prelucrare a suprafeei n contact cu sngele. Astfel, structura chimic i prelucrarea suprafeei polimerului

sunt determinante pentru prevenirea trombozei, n cazul suprafeei netede, heparinizate, n timp ce polimerii utilizai drept suport pentru membrane de fibrin sau culturi de fibroblaste asigur doar rezistena mecanic necesar. De valoare remarcabil sunt structurile neporoase, floculate sau pluate, care n contact cu sngele, asigur ptrunderea fibroblastelor n interstiii i crearea unor suprafee netrombogene. 2. PROTEZE ORTOPEDICE n conceperea protezelor ortopedice se ine seama de considerente biomecanice, adic de totalitate forelor care acioneaz n stare de repaus, ca i de micare, astfel nct acestea s suporte greutatea corpului i s asigure funcia de micare. Este cunoscut c presiunea exercitat asupra unei articulaii este de 5-6 ori mai mare dect greutatea corpului, dar constituia vaselor i caracteristicile articulaiilor asigur adaptarea la solicitrile mecanice. De altfel, organismul, n ansamblu, se caracterizeaz prin capacitatea de autovindecare, autontregire i adaptare la efort. Evident, implanturile polimere nu se pot adapta la modificrile datorate creterii sau mbtrnirii, organismul fiind supus unui stres continuu de acomodare la condiiile de funcionare a protezei, ceea ce poate afecta funcionarea altor organe. Pentru nlocuirea segmentelor osoase se pot folosi diferite mase plastice, cu caracteristici mecanice corespunztoare, iar pentru articulaii polimeri compatibili cu cartilajele. Laminatele din material plastic, fiind impermeabile, pot conduce la iritaii la locurile de implantare datorit acumulrii produselor de degradare biologic. n schimb, laminatele din polimeri poroi asigur evaporarea secreiilor, fr blocarea porilor. Astfel de polimeri se fabric sub form de spume sau prin impregnarea polimerilor i poliesterilor cu rini expodice. O cerin special privete adezivii utilizai, care trebuie s fie lipsii de toxicitate, s se solidifice la temperatura corpului, fr producerea unui efect exoterm puternic. Se menioneaz utilizarea plcilor din polimeri acrilici, care prezint dezavantajul fisurrii din cauza tensiunilor provocate la fixarea de esutul osos, membranelor de nylon i a teflonului pentru plastia genunchiului, precum i a polietilenei de densitate mare n combinaie cu metale preioase i adezivi acrilici pentru plastia articulaiilor. Polimerii poroi, sub forma spumei poliuretanice, spumei polivinilice, a celei din acrilat - acrilamid, polietilenei de duritate mare i teflonul poros, sunt materiale de elecie pentru implanturi ortopedice. Spuma polivinilic, obinut prin tratarea poli(vinil alcoolului) cu formaldehid i acid sulfuric, s-a dovedit compatibil cu esuturile conjunctive i osoase, n testele pe animale.

Spuma poliuretanic, preparat prin interaciunea unei rini trihidroxilice cu exces de diizociant, se aplic n ortopedie sub denumirea de "Ostamer", n amestec cu un catalizator, adugat n timpul interveniei chirurgicale. Testat pe animale i clinic, n fracturi acute i patologice Ostamerul realizeaz o fixare imediat i sigur a osului, acionnd ca un ax intramedular care asigur rezistena mecanic, contribuie la reabilitarea rapid i regenerarea esutului osos al gazdei, n condiiile unei reacii tisulare minime. Aplicaii interesante n substituiri osoase, cu formare de os n interstiiile polimerului i semne reduse de rejecie, prezint elastomerul obinut prin terpolimerizare din acrilat de butii, metacrilamid i metacrilat de metil. Polietilena de mas molecular mic i densitate mic este indicat pentru implanturi ale esuturilor conjunctiv i dur. Polietilena de mas molecular mare i densitate mare este un material poros, adecvat pentru ortoplastii coxo-femurale proteze ale articulaiilor, favoriznd ancorarea protezei de os i regenerarea acestuia. Un material cu certe perspective, att n ortopedie ct i n chirurgia maxilofacial, este poli(tetrafluoretilena) poroas, grafitat ('Proplast'), utilizat ca material de acoperire, pentru ataarea la os sau completarea esutului osos deficitar. 3. CRANIOPLASTIE Cranioplastia este indicat n defectele craniene datorite tumorilor, deficitului osos, traumatismelor, anomaliilor congenitale sau infeciilor, implicnd corelarea noiunilor de neurochirurgie i a tehnicilor de protezare. S-a constatat c polietilena ('Tlaskotv1) este un material adecvat pentru cranioplastii datorit accesibilitii, posibilitii de sterilizare fr modificarea formei i rezistenei, conductibilitii termice apropriate de cea esutului nconjurtor, atarii la craniu cu materiale de sutur obinuite, absenei acumulrii de secreii sub scalp, absenei reaciei de respingere, precum i nedegradrii i nedeformrii n timp. 4. CHIRURGIA ESTETIC Polimerii hidrofili pe baz de derivai acrilici, n special poli(glicol mono metacrilului) ("Hydron") sunt adecvai pentru aplicaii chirurgicale datorit biocompatibilitii, caracteristicilor mecanice, permeabilitii, stabilitii n organism. Structura fizic a polimerului este determinant n manifestarea efectului calcifiere dup implantare. Astfel, polimerii omogeni i cei microporoi nu conduc la calcifiere, n timp ce gradul de calcifiere este mare la polimerii macroporoi, depinznd de dimensiunea porilor. Hydronul s-a preparat prin polimerizarea radical a glicol-monometacrilatul cu 0,2% glicol dimetacrilat, n prezena percarbonatului diizopropilic, ca iniiator, la 60 C, urmat de extragerea n ap, n decurs de 2 luni, a componenilor solubili i transformate n gel, n ser fiziologic.

Hydronul are proprieti adecvate pentru aplicaii n chirurgia estetic, reparatorie, n special pentru plastia nasului, nenregistrndu-se degradri sau respingeri a polimerului. 5. SUTURI CHIRURGICALE Suturile pot fi absorbabile [catgut, poli(acid glicolic)] sau neabsorbabile (mtase, bumbac, fibre poliamidice, poliesterice, polietilenice i polipropilanice), mono- sau multifilamentoase, modificate sau nu prin impregnare i reticulare. Prezena suturilor n plgile chirurgicale mrete riscul infectrii esutului. Mecanismele de potenare a infeciei sunt multiple, intervenind factori ca: rspunsul inflamator la lezarea esutului de ctre ac, tehnica chirurgical, structura chimic i fizic a suturii. Incidena infeciei n esuturile care conin suturi din nylon sau polipropilen este mai mic dect n cazul altor suturi neabsorbabile. Dintre suturile absorbabile, cele din poli(acid glicolic) par s exerciteze cel mai redus rspuns inflamator n esuturile contaminate. Sutura din poli(acid glicolic) este compus dintr-un homopolimer liniar cu mas molecular, mare, prelucrat prin extrudare. Absorbia este favorizat de aciunea esterazilor tisulare, care scindeaz polimerul la acid glicolic, metabolizat ulterior. Pe de alt parte, sutura de nylon, sub form multifilamentar pierde rezistena dup ase luni, datorit interaciunilor fizice i atacului enzimelor proteolitice, la nivelul legturii amidice. Studiile in vitro au indicat c produsele de degradare ale suturilor de nylon i poli(acid glicolic) sunt ageni antibacteriali poteniali, postulndu-se c acetia pot distruge unele bacterii din plag, reducnd reacia esutului la sutur. Rezistena la infecii a suturilor din polipropilen este corelat cu ineria biologic a polimerului, ceea ce menine nemodificat sutura mai mult de doi ani. Suturile din fibre poliesterice comport un risc relativ mare de infectare a plgilor, favorizat de inflamarea esutului determinat de fricionarea dintre suprafeele suturii. Gradul maxim de potenare a infeciilor se ntlnete la suturile din fibre de bumbac i mtase, datorit rspunsului inflamator al esutului. Configuraia fizic a suturii este de importan minor n dezvoltarea infeciilor, dei s-a remarcat o inciden mai mare a infectrii la suturile multifilamentoase.

V.Aplicatii ale polimerilor in oftalmologie si stomatologie

Polimeri functionali vizeaza aproape toate domeniile de interes , de la cel pur tehnic, la cel biomedical. In acest context ,polimerii pot fi utilizati ca si catalizatori polimerici, rasini, membrane si chiar materiale cu duritate diferita .Compusii macromoleculari noi obtinuti prezinta propietati chimice si fizice deosebite : rezistenta termica inalta , rezistenta mecanica buna si foarte buna ; rezistenta radiativa si termochimica ridicata .

Polimeri in oftalmologie

O serie de biopolimeri modificati sau sintetici se utilizeaza in oftalmologie , pentru implanturi , imbunatatirea sau restabilirea vederii , asigurarea aparentei normale a ochiului . In tabelul 1 sunt prezentati principalii polimeri de uz oftalmologic .

Tipul polimerului Poli(metacrilat de metil )

Aplicatii Lentile de contact si intracamerale , Epiteliu si corneea artificiala

Siliconi (sub forma de ulei sau elastomer Hidrogeluri acrilice Adezivi ciano-acrilati

Chirurgia desprinderii de retina , implant corneal Lentile de contact Auxiliari pentru suturi chirurgicale , fixarea protezelor la cornee sau coroida .

Lentile de contact

Polimerii folositi pentru realizarea lentilelor de contact trebuie sa asigure umectarea si oxigenarea epiteliului corneei ,impuse de mentinerea transparentei si a functiei de vedere .Indeplinesc aceste conditii , in masura mai mica sau mai mare , poli(metacrilatul de metil ) ,cauciucul siliconic si hidrogelurile . Poli(metacrilatul de metil ) are caracteristici optice bune se prelucreaza usor , nu produce iritatii ,serviind la fabricarea lentilelor de contact dure . Dezavantajele acestui material sunt permeabilitatea mica pentru oxigen si umectabilitatea redusa datorita hidrofobiei .Perfectionarea lentilelor de contact din poli(metacrilat de metil ) presupune utilizarea unor adjuvanti de umectare ,efectuarea unor acoperiri hidrofilice sau a unor reactii chimice superficiale . Procedeele de conferire a hidrofiliei se aplica si cauciucului siliconic ,care , desi prezinta permeabilitate mare pentru oxigen ,are proprietati optice necorespunzatoare datorita umectarii dificile . De asemenea, pare convenabila utilizarea unor copolimeri ai cauciucului siliconic cu vinil pirolidona . Hidrogelurile pe baza de poli(metacrilat de metil ) sunt materiale de electie pentru lentilele de contact . Acestea pot contine vinil-pirolidona si etilenglicol dimetacrilat . Aceste lentile prezinta o permeabilitate moderata pentru oxigen . Se favorizeaza oxigenarea epiteliului corneei prin micsorarea grosimii lentilelor .Performantele lentilelor de contact din hidrogeluri se datoresc continutului de 40-55% apa . Protezarea corneei Majoritatea ketoprotezelor se confectioneaza din poli (metacrilat de metil ).Se semnaleaza dificultati in atasarea protezelor la tesutul corneal , biocompatibilitaea fiind cerinta majora . Este interesanta varianta de corijare a efectelor datorate iregulitatii epiteliului corneei prin utilizarea unor lentile de contact prin poli(metacrilat de metil ), fixate de tesutul colagenic adiacent cu adezivi cianoacrilati , desi in timp se pot produce iritatii. Pentru eliminarea edemului epiteliului corneei provocat de acumularea de lichid se indica utilizarea unor bariere din membrane impermeabile membrane intralamelare din poli(metacrilat de metil ), sub forma de discuri care cuprind corneea si membrana siliconica la partea posteriuoara a corneei . Pericolul major implicat de astfel de proteze este nutritia deficitara a corneei. Lentile intraoculare Sunt indicate pentru corijarea functiei vizuale dupa cirurgia de cataracta . Se confectioneaza din poli(metacrilat de metil ), implantarea comportand mari riscuri .

Materiale de fixare in desprinderea de retina poate fi contactata prin utilizarea unor implanturi absorbabile sau neabsorbabile , care introduc , prin peretele ochiului , in aria lezata . Este indicata utilizarea gelatinei si a hidrogelurilor . Folosirea cauciucului siliconic expandabil permite modificarea dimensiunilor implantului , in timpul interventiei chirurgicale sau dupa aceasta , prin injectare cu lichid . Infectiile , inregistrate datorita unor factori ca : durata procesului operator , structura si forma geometrica a materialului utilizat ,schimbul deficitar de lichide biologice ,pot fi evitate prin impreganrea materialelor de implementare cu antibiotice ,care se pot elimina continuu din matricea polimera. Inlocuirea corpului vitros Inlocuirea corpului vitros ,ne indica in cazuri de desprindere de retina , se realizeaza prin injectare unui gel polimer , astfel incat peretele ochiului sa nu fie traumatizat . Studiile intreprinse au indicat ca proteza corpului vitros trebuie sa fie bioinerta , cu caracteristici fizico-chimice apropiate de cele ale gelului natural , sa permita transportul metabolitilor si sa ofere un suport pentru retina desprinsa , prin fixarea acesteia de coroida . Utilizarea uleiului siliconic , ca adjiuvant in despriunderea de retina , aduce o ameliorare temporara . Substitutul ideal ar trebui sa fie o substanta lichida , care sa gelifieze administrare . dupa

Gelurile tixotropice sunt ,in general, contraindicate , iar preparatele de acid hialuronic sunt greu suportate de ochi. S-au inregistrat rezultate promitatoare in testarile clinice cu geluri ireversibile ,reticulare , de colagen si poli(gliceril-metacrilat ). Considerente opice impun integrarea gelului , fragmentarea acestuia in cavitatea vitroasa afectand acuitatea vizuala .

Aplicatii in stomatologie

Constructiile cavitatii bucale .

proteice dentare refac integritatea morfologica si functionala a

Conditiile unui polimer denter bun sunt urmatoarele : densitate apropiata de cea a dintelui , rezistenta la abraziune egela cu cea a dintelui , elasticitate suficienta , fragilitate redusa , transparenta , fabricare si prelucrare usoara , stabilitate la modificarile de temperatura , absorbtie mica a apei si deformare redusa in contact cu aceasta , precum si absenta efectelor toxice sau iritante asupra tesuturilor inconjuratoare . Un dezavantaj major al protezelor confectionate din polimeri este degradarea acestora datorita imbatranirii compusului macromolecular , care conduce la shimbarea culorii , opacitate , marirea fagilitatii , pierderea supletei , micsorarea rezistentei la tractiune , a alungirii la rupere si a rezistentei la soc . Printre cauzele imbatranirii pot fi mentionate : modificari coloido-chimice ale polimerului , suprasolicitarile piesei proteice provocate de tractiune si de tensiunile interne datorite reparizarii neuniforme a fortelor masticatorii , precum si conflarea prin patrunderea apei si salivei in pori compusului macromolecular . Este posibila eliminarea sau atenuarea efectelor imbatranirii polimerului prin modificarea conditiilor de polimerizare si prelucrare . Polimeri pentru baza protezei Materialele de electie sunt polimeri acrilici ,sub forma dispersiilor rapid polimerizabile . Aplicarea unor astfel de dispersii impune cunoasterea volumului de fractionare , a distributiei dimensiunilor particulelor , a vascozitatii si densitatii inainte si dupa polimerizare , a microstructurii si adeziunii la dintele artificial . Suspensia artificiala fin divizata se transforma intr-un gel prin amestecarea cu un monomer (metacrilat de metil ) si un agent dereticulare (etilenglicol dimetacrilat sau metacrilat de alil ). Gelul se moduleaza la forma si dimensiunea impusa de particularitatile morfologice ale cavitatii bucale . Se pot utiliza geluri preparate , chiar inaintea utilizarii, din amestec de monomer polimer ; goluri prefabricate constituite din amestecuri fizice dde polimeri , obtinute prin polimerizarea metacrilatului de metil in prezenta clorulrii de vinil , precum si rasini obtinute , prin injectie , din polistiren si policarbonatii . Desi polistirenul si combinatiile vinil-acrilice prezinta avantajul unei absorbtii reduse a apei , iar ultimele se caracterizeaza si printr-o valoare mare a rezistentei la soc , aplicarea acestor polimeri este limitata din cauza dificultatilor de prelucrare . Poli(metacrilat de metil ) de uz stomatologic se obtine : dintr-o pasta de monomerpolimer , din plastisol (amestec compus din metacrilat de metil , monomeri acrilici , hidrochinona , pastifiant si agent de reticulare ) sau din polimersub forma fin divizata , rezultat din polimerizare in suspensie , in prezenta metacrilatului de etil si a acrilatului de etil . La polimerul , sub forma de pulbere , se adauga 0,5-1% peroxid de benzoil ,pigmenti ,coloranti ,agenti opacifianti .

Pasta monomer polimer se trateaza termic la la 75-100 C , timp de cateva ore .Etapa de tratare poate fi eliminata daca se utilizeaza ca accelarator dde polimerizare o amina aromatica (N,N dimetil anilina sau p-toluidina ). In scopul diminuarii contractiei termice ,este indicata incorporarea in amestecul monomer polimer , a unor materiale de umplutura minerale (silicati). Adaosul de materiale de umplutura fibroase conduce la la marirea rezistentei la soc . Utilizarea cauciucurilor siliconice , ca materiale pntru baza protezei , rezolva o serie de probleme de toleranta si retentie , fiind indicata la subiectii cu fenomene alergice ale mucoasei , conditii anatomice deficitare ,sau protezarea dupa iradierea mandibulei . Dinti artificiali Dintii artificiali se confectioneaza din rasini acrilice reticulate , cu adaos de agent fluorescent , care care confera transparenta si stralucire . Performantele mecanice si aspectul dintilor depind de natura agentilor de reticulare utilizati , detehnica de injectie aplicata de indepartarea ingredientilor reziduali . Avantajele dintilor artificiali din rasini acrilice sunt : aparenta naturala ,rezistenta mare , reducerea sau eliminarea zgomotului la atingere , compatibilitatea cu rasina de baza din baza protezei , polizare usoara . Imbunatatirea materialelor dentare , in ceea ce priveste marirea duritatii , ameliorarea proprietatilor termice si adezivitatii , aparenta placuta si stabilitate in cavitatea bucala , este realizabila prin folosirea unor sisteme compuse . In compozitia acestora se introduce , in proportie de 25-70% , un material de umplutura .

VI.TIPURI DE POLIMERI UTILIZATI IN FARMACIE

Esteri polimeri bioactivi

Esterii reactivi (acrilati,metacrilati ,carbamati ,cloroformiati) prezinta avantaje nete fata de clorurile acide si anhidride , datorita posibilitatilor de a efectua selective , cantitative cu agenti nucleofili printre care o serie de medicamente care contin grupe aminice . a) Principalii esteri s-au obtinut prin reactii dintre acidul acrilic si metacrilic cu 1-hidroxi-benztriazolul ,N-hidroxi-succinimida si 2,4,5triclorfenol .

R=-H sau -CH3 b)N-vinil si N-izopropil carbamatii au rezultat conform reactiei:

c)Prin interactiunea unor polialcadien-monocloroformiati , respectiv tricloroformiati cu chinina , colesterol si testosteron au rezultat polimeri monofunctionalisi bifunctionali bioactivi .

De asemenea , s-a monocloroformiat cu histamina :

studiat

ineractiunea

poliizoprenului

Polielectroliti Indicatiile clasice ale terapiei cu polielectroliti vizeaza tulburarile echilibrului hidroelectrolitic . Astfel , schimbatorii de ioni sunt utili in tratamentul edemelor ,hipo- si hiperkalimiei ,hiperaciditatii si acidozelor ,litiazei renale ,toxiinfectiilor alimetare . Cationiti sunt indicati in edeme de origine cardiaca , cirotica sau renala ,in timp ce anionitii administrati per os leaga ionii H+din sucul gastric , modificand echilibrul acido-bazic , propietate pe care se bazeaza tratamentul gastritelor hiperacide ,gastroenterutelor si ulceruli gastric .

Propietatile detoxifiante ale schimbatorilor de ioni capaitatii de legare a indolului,scatolului promainelor .

se datoreaza

Rasina sintetica chelata ,Covalitinul ,produs romanesc, omologat in stainatate , verificat in practica medicala , favorizeaza reechilibrarea electrolitica , actionand profilactic in litiaza renouretrala si favorizeaza eliminarea calcurilor . Cholestynamina , rasina schimbatoare de de ioni care contine amoniu leaga acizii din bila si colesterolul , fiind indicata in hipercolesteromie .

Compusi ionici polielectrolitici -medicamente

Ineractiunea medicamentelor cu polielectrolitii solubili in apa se datoreaza fortelor electrostatice intermoleculare , in timp ce difuzia substantei active la centrele de sorbtie din granula de polimer . Exemplu:Saturarea rasinii Amberlitice cu clorhidratii bioactive ceea ce conduce la obtinerea unor preparate : a-tuberculostatice b-antimalarie c-schistosomicide aminelor

Concentratia unui medicament in tractul gastro-intestinal si viteza de absorbtie in sistemul vascular depinzand de cinetica eliminarii sale din rasina schimbatoare de ioni . Daca absorbtia unui medicament administrat oral urmeaza o cinetica de ordinul I , cantitatea absorbita la momentul t va fi: Q= Qo x (1-e-kt) Qo= cantitaea de medicament administrata ; = proportia de medicament accesibila pentru absorbtie ; k1 = constanta de viteza de absorbtie . In cazul unui model unicompartimentat medicamentului in plasma se poate estima : Y= Qo x [ k1/ v( k1-k2)] (e-kt2 t- e-k1 t)
t

deschis concentratia

V= volum aparent ; k2= constanta vitezei de eliminare .

1)saruri solubile ale medicamentelor ; 2)saruri polimere ;

Polisaruri a)Poli-ionene

Se formeaza prin condensarea diaminelor -tertiale cu halogenuri .

Poli-ionene au actiune bacteriostatica mai ales cu structura :

Poli-ionenele au o actiune de blocare neuro-musculara si ganglionara , care implica interferente cu eliberarea si legarea acetil -colinei in sinapsele ganglionilor si jonctiunilor dendritelor neuronale.

Polielectrolitul ,fata de monomer, a indicat o actiune mai puternica si de durata mai mare , explicabila prin angajearea unor legaturi mai stabile , cu receptorii specifici , datorita numarului mai mare de sarcini pozitive .

Monomer amoniu Exemplu:

polielectrolit

b)Copolimeri vinilici ai halogenurilor de 2-metacril-oxi-alchil-trialchil-

Halogenuri de 2-metacril-oxi-alchil-trialchil-amoniu X-Br ,I In general actiunea microbiana a policationitilor depinde de numarul grupelor cuaternale de amoniu , natura substituientilor de la atomul de azot si masa moleculara . Astfel s-a sintetizat sarurile cuaternale de amoniu ale dietil -aminoetil-metacrilatului si 1,3-bis(dimetilamino-izopropil-metacrilatului)

Acestia s-au supus polimerizarii sau copolimerizarii cu N-vinilpirolidona in mediu de etanol si in prezenta de AIBN . Copolimerii au continut mic de grupe cuaternale de amoniu (sub 20% ) sunt netoxici si adecvati ca suporturi pentru medicamente de tip anionic . c)Poli(etilen-imino-tiazolice) si saruri polimere de izotiuroniu Sunt indicate in radioprotectie si rezultate pe baza schemei de reactie :

Acesti polimeri au toxicitate mare . d)Poli(metil -alchil-fenil-sulfon-metil-sulfati) Se obtin dupa schema :

Acesti polimeri sunt antagonistii eficienti ai heparinei .

1.)POLIMERI TUBERCULOSTATICI
a.)-eteri polioxietilenici b.)-polimeri cu grupari tuberculostatice

a.)Eteri polioxietilenici

Acestia sunt :-liniari

-ciclici Efectul tuberculostatic este determinat de lungimea catenei polioxietilenice. Ca mecanism de actiune se admite ca acesti polimeri maresc capacitatea monocitelor de suprimare a multiplicarii intracelulare a bacililor.

1.)

R=(CH2 - CH2 O)x H R'=alchil x=15-20efectul tuberculostatic este puternic x=25-30efectul tuberculostatic este slab

b.)Polimeri cu grupari tuberculostatice

Se pot obtine prin condensarea unor copolimeri care contin grupari carbo- xilice cu sarea de sodiu a acidului p-amino-salicilic,in prezenta de N-N'- diciclohexil carboimida , ceea ce conduce la legatura oxidica intre suportul macromolecular si medicament. Efecte tuberculostatice optime si prelungite se inregistreaza la polimerii cu legatura azometinica si masa moleculara de 30.000-40.000,respectiv [] 0,09.

+x

C6H11N=C=N-C6H11

+x C6H11NH-C-NH-C6H11

Derivati polimeri ai acidului p-amino-salicilic

1.) Saruri polimere ale PAS cu poli(acid metacrilic).Legatura dintre PAS si polimer este ionica,iar continutul de PAS in preparat este de 25-50% .

2.) Saruri polimer ale PAS cu copolimeri (de PVP si acid maleic).Legatura dintre polimer si PAS este ionica,iar PAS este de cca. 30% din preparat.

3.) Saruri polimere ala PAS cu copolimeri(vinil- pirolidona acid crotonic).Legatura este ionica si PAS este de 10-30 % din preparat.

4.) Saruri minerale ale PAS cu copolimer(vinil pirolidona-vinil amina).Legatura este ionica,iar PAS este de 13% in preparat.

Copolimer de vinil-pirolidona cu sarea de sodiu a acidului crotoniliden-p-aminosalicilic. Legatura este azo-metinica,iar proportia PAS este de 5-50% in preparat.

5.)

6.) Copolimer de VP + acid acriliden p-amino salicilic.

Legatura este azometinica si proportia PAS este de 2-55 %.

7.) Copolimer VP + sarea de sodiu a acidului crotonil p amino salicilic.Legatura este amidica .

8.) Copolimer de VP si sarea de sodiu a acidului acriloil p- amino- salicilic.Legatura este amidica iar PAS este de 8-15 % in preparat.

9.) Copolimer de VP si sarea de Na a acidului metacril p- amino salicilic.Legatura este amidica,iar PAS este de 12-29 % in preparat.

2.)POLIMERI ANTIVIRALI

Efectele antivirale atribuite polimerilor sintetici bioactivi se manifesta prin :

declansarea producerii de interferoni accelerarea activitatii citofagocitare a unor virusuri neinfectioase impiedicarea absorbtiei virusurilor pe membranele celulare interactiunea directa dintre virusuri si compusii macromoleculari cu caracter de polianioni activarea sistemului reticulo-endotelial.

Mecanismul actiunii antivirale nu este complet elucidat, dar se admite ca inducerea producerii de interferon este efectul predominant. Exigentele structurale responsabile de activitatea interferogenetica si implicit antivirala sunt urmatoarele:
~masa moleculara mare ~caracterul polianionic datorita distributiei regulate si dense a sarcinilor negative | | | | | | |

~prezenta unor catene de tip :-C-C-C-C- sau C-C-O-C-O- care vor | | | | | | |

asigura stabilitatea compusilor macromoleculari

~configuratia sterica a grupelor anionice.

De perspectiva sunt complecsii ionici formati dintr-un polianion (ARN dublu cuaternar) si un polication sintetic(polisare cuaternara de amoniu).

a : b=2-10 ; a 2.

3.) POLIMERI ANTITUMORALI

Neclarificarea mecanismelor de cancerogeneza si nedepasirea stadiului de supozitie in considerarea mecanismelor citotoxice explica orientarea spre medicamente cu structuri complexe,printre care si polimeri. Unele particularitati ale polimerilor fiziologic activi ar putea fi canalizate in scopul realizarii unor efecte selective si anume :

1. Posibilitatea marita de interactiune cu biopolimerii implicati in malignizari in comparatie cu medicamentele clasice. 2. Realizarea unor concentratii marite prin utilizarea unor polimeri suport pentru substante active,polimeri susceptibili sa le puna in libertate in conditii specifice tesutului tumoral. 3. Inhibarea cancerizarii prin izosterie,datorita similitudinii structurale a unor polimeri sintetici cu biopolimerii implicati in proces. 4. Asigurarea unui efect de retardare si implicit micsorarea dozei si toxicitatii preparatelor. 5. Izolarea tesutului tumoral prin inocularea unui compus polimerizabil in situ,care impiedica aportul de oxigen si substante nutritive. Polimeri antitumorali :

Polimeri antileucemici :

Proprietatile antioxidante dublate de biocompatibilitate prezinta si copolimerul vinilhidrochinonei cu N-vinil-pirolidina.

De asemenea s-au preparat si s-au testat amestecuri ale polivinil-pirolidonei cu medicamente citostatice(tiofosfamida, benzotep ,ciclofosfazina ,5 fluor uracil ,olixomicina) constatandu-se potentarea si prelungirea efectului.

4.) POLIMERI ANTIMETOSTATICI

Mecanismul de actiune este complicat si nu este complet elucidat ; se admite ca polimerul provoaca sclerozarea membranei celulare ,impiedicand astfel transportul celulelor maligne spre alte tesuturi. Exemple :

1.) X= :

2.)

3.)

5.)POLIMERI RADIOPROTECTORI

In scopul prelungirii efectului de radioprotectie au fost preparati poli-ditio-catbamatii de tipul : CH3 - CH2-C

-CH2 - CH2 N S=C-S(-)Na(+)

O=C-O -CH2 - CH2 N-R

S=C-S(-)Na(+)

6.)POLIBARBITURATI

Derivatii barbiturici utilizati clinic prezinta actiune inhibatoare asupra axului cerebrospinal.Intensitatea efectului depinde de structura chimica,de doza si calea de administrare,precum si de nivelul excitabilitatii reflexe a sistemului nervos al pacientului.

Structura

derivat barbituric
(Daca: R1= C2H5 R2= C2H5 ; C6H5 X=0 ; R3=H; CH3 se obtin efecte anticonvulsivante )
Se considera ca polibarbituratii actioneaza in stare macromoleculara pentru ca legatura dintre catena polimera si restul barbituric este nehidrolizabila.

7.)POLISALICILATII

Salicilatii sunt medicamente analgezice,antipiretice si antiinflamatoare,care atenueaza sau indeparteaza durerea de origine somatica din actiuni inflamatoare sau edeme, prin actiunea la nivelul talamusului.De asemenea diminueaza temperatura crescuta in bolile febrile prin reglarea cebtrului hipotalamic si reduc edemele inflamatoare prin influenta sistemelor enzimatice implicate in producerea inflamatiei.Polisalicilatii au viteza lenta de eliminare si durata lunga de actiune. Exemple : derivatii salicilici fixati pe poli(acid metacrilic) prin legaturi esterice

+N(C2H5) 3 +nH2C=C-COCl

CH3

derivatii salicilati fixati pe suport de polietilenoxid prin legaturi de carbonat

+Cl-C-(-O-CH2-CH2)O-C-Cl N(C2H5) 3 O O

Legarea derivatilor salicilici pe suporti de polimer conduce la prelungirea efectului biologic,dependent de masa moleculara.Efectul se manifesta dupa eliminarea lenta prin hidroliza medicamentului de pe suport, nefiind exclusa nici posibilitatea medicamentului ca atare.

Din polimerii utilizati in farmacie fac parte si urmatori polimeri:

-

Acidul poliacrilic si derivatii ;

- Poli(vinil-pirolidona); - Alcoolul poli(vinilic); - Poli(etilenglicolul); - Siliconii.

3.1.Acidul poli(acrilic) si derivatii

Acizii poliacrilici si derivatii acestora fac partedin categoria materialelor auxiliare ionice . Formula:

R1=H; R =H acid poliacrilic R1=CH3; R =CH

3

; polimetacrilat de metil

Se obtin prin polimerizari vinilice :

Sarea de sodiu a acidului poliacrilic este disociata in solutii apoase in proportie de 14% . Derivatii poliacrilici dau combinatii cu substante cationice puternic disociate, adesea micsorarea vascozitatii . S-a stabilit ca in cazul interactiunii acidului poliacrilic cu medicamente in concentratie mare , fiecare molecula de conducand la geluri , precipitarea si

medicament (amfetamina , efedrina , procaina) angajeaza legaturi ionice cu cate doua grupe -COOH din componenta polimerului ,nefiind excluse nici interactiunile Van der Waals . Adaosul de electrolit reduce gradul de asociere datorita unor reactii concurente . Asocierea cu poliacrilatul de sodiu a unor antiseptice determina o reducere a efectului antibacterian al acestora . Copolimerii acizilor acrilici cu acrilamida , acid butilacrilic si

stiren se manifesta otendinta redusa de asociere cu medcamentele in timp ce copolimerii cu metacrilat de metil , glicoldiacrilat si acril amida dau asociatii cu medicamentele .

3.2.Poli(vinilpirolidona)

Face parte din grupa materialelor auxiliare neionice . Poli(vinilpirolidona ) este o poli(N-vinil-lactama) Structura :

Obtinere :

-polimerizare monomerului sub actiunea catalitica a peroxidului de oxigen H2O2 si a NH3 ; -polimerizare monomerului initiata de catalizatori ionici sau sub actiunea UV ; -polimerizare in bloc sub influenta H2O2 si azo-izo-butirodinitrilul cat si in solutie apoasa. Utilizari: Poli(vinilpirolidona) este utilizata in functie de masa moleculara astfel : 10000- 20000 agent detoxifiant ; 20000 40000 inlocuitor de plasma sangvina; 5000060000 adjuvant pentru conditionarea

medicamentelor . Proprietati: Polimerul este o pulbere alba sau slab galbuie .Prin incalzire se oxideaza si se coloreaza ; este higroscopic . Polivinilpirolidona este solubila in orice proportie in apa , metanol , etanol , etilenglicol , butandiol , glicerina , cloroform , ciclohexanona , acid acetic , formaldehida , piridina si trietanol amina. Este partial solubila in dioxan , acetona , metil-etil-cetona si esteri. Este insolubila in eter etilic , hexan ,benzen si CCl4 .

Polivinilpirolidona poate fi precipitata din solutii apoaseprin adaugarea de alcalii concentrate sau acid tanic . Prezenta polivinilpirolidonei in apa alaturi de unii compusii insolubili , conduce la un efect de solubilizare al acestora . Polivinilpirolidona prezinta reactivitate chimica mica si rezistenta foarte mare la actiunea enzimelor . Absorbtia polimerului in tractul gastrointestinal , membrane ,mucoase si piele este foarte redusa . Polivinilpirolidona este lipsita de toxicitate si nu provoaca efecte alergice . Fiecare unitate structurala a polivinilpirolidonei contine un dipol cu sarcina partial negativa la atomii de oxigen si o sarcina partial pozitiva a atomului de azot. Polivinilpirolidona are structura asemanatoare cu cea a de

proteinelor si poate forma

legaturi dipol-dipol, dipol-ion ,

hidrogen ; legaturi prin electroni , legaturi hidrofobe . Natura interactiunii cu medicamentele Aceasta depinde de structura medicamentului si masa

moleculara a polimerului. Literatura referitoare la mecanismele de interactiune

medicament- polivinilpirolidona

este contradictorie . Jurgensen si

Speiser au stabilit cateva concluzii importante : - interactiunea substantelor neionice cu polivinilpirolidona sunt mai puternice decat ale celor ionice , contactul cu

polimerul ionizate;

fiind impiedicat

datorita hidratarii

grupelor

- tipul legaturii angajate intre substanta active si polimer depinde de natura gruparilor functionale din structura medicamentului : grupele -NH2, -OH , -COOH dau legaturi de hidrogen ; grupele COOH dau legaturi de dipol-dipol; grupele COOH ionizate dau legaturi ion-dipol slabe ; grupa NO2 da legaturi hidrofobe ; -combinatiile complexe medicament polimer contine mai multe tipuri de legaturi . Marirea tendintei de asociere la ridicarea temperaturii se datoreaza legaturilor hidrofobe , iar efectul invers legaturi de hidrogen si legaturi dipol-dipol . - adaosul de substante tampon si electrolit conduce la intensificarea medicamente . Au fost efectuate studii minutioase referitoare la interactiunea polivinilpirolidonei cu substante anestezice .Astfel s-a stabilit ca interctiunile anestezicelor locale cu polivinilpirolidona sunt mai puternice cand este mai mare restul hidrofob . interactiunilor dintre polivinilpirolidona si

3.3.Alcoolul polivinilic

Obtinere

Utilizari : Este un vehicul foarte bun pentru picaturile oculare cu efect prelungit, este folosit pentru picaturile nazale .S-au studiat interaciunile sale cu diferite medicamente. Alcoolul polivinilic exercita un efect de stabilizare a unor medicamente printre care si tetraciclina clorhidrat , probabil formarii de compusi stabili . Conform cercetarilor APV ar fi un coloid de asociere concentratie micelara critica de 0,05% . Se considera ca acest polimer leaga molecula in micelii legaturi impliate sunt cele hidrofobe si de hidrogen . prin cu o

forte fizice in urma dizolvarii si concentrarii .Principalele tipuri de

3.4.Polietilenglicolul

Se obtine prin polimerizarea oxidului de etilen :

Structura

Proprietati Polimerii cu masa moleculara sub 600 sunt lichide vascoase incolore, iar cei cu masa mai mare au o consistenta moale sau sunt substante solide albe incolore insipide si cu miros particular . Sunt solubili in apa , alcool etilic , cloroform cetona , benzen ,toluen .Sunt insolubili in eter etilic si uleiuri de parafina.Produsele cu masamoleculara mica higroscopice . Nu prezinta efecte fiziologice sau toxice , fiind bine toleratii in organism . Utilizari : -baze pentru supozitoare si pentru unguienti ;

- excipienti pentru drajeuri; -solventi si stabilizatori ai unor preparate lichide. Reactivitaea polietilenglicolului depinde de masa sa moleculara . Diferiti autori au studiat compatibilitatea polietilen-glicolului cu unele medicamente , respectiv posibilitaea de a forma combinatii complexe . De asemenea , s-a studiat influenta polietilen-glicolului asupra efectului unor substante antimicrobiene .In majoritatea cazurilor se inregistreaza o reducere a efectului biologic . A fost remarcata influenta pH ului asupra formarii

complecsiilor .Cercetari in vivo asupra resorbtiei substantelor .

cu combinatii complexe de

polietilenglicol si medicamente au dovedit influenta polimerului

3.5.Siliconii

Sunt compusi organo-silicici cu variate utilizari farmaceutice . Sunt polimeri care contin catene in care alterneaza atomii de siliciu si oxigen , radicalii organici satiscand valentele reziduale ale atomului de siliciu . Structura :

Proprietati : -prezinta rezistenta mare atat la temperaturi ridicate cat si joase ; - au stabilitate chimica mare; -au tensiune superficiala mica ; -au capacitatea de umectare a substantelor. Utilizari a) In dermatologie S-a stabilit ca uleiurile siliconice patrund usor in piele , nu rancezesc , nu au actiune toxica si deshidratanta a pielii .Cremele de tipul apa-ulei ,care contin lanolina si uleilu de parafina . Pe de alta parte , unguentele care contin penicilina si antiseptice actioneaza o perioada indelungata activitate. b)Acoperirea capsulelor gelatinoase , a drajeurilor tabletelor in scopul feririi de actiunea mucegaiurilor si oxidarii. si a si prezinta un grad mare de

c) Siliconii antispumanti fiziologic antibiotice . si

sunt neutri din punct de vedere

se folsesc la fabricarea diferitelor medicamente

Astfel in calitate de antispumanti la fermentarea mediului de cultura pentru obtierea penicilinei pot fi utilizati metil si etilpolisilxanii cu grupe OH la atomul de Si. In fermentarea mediului pentru obtinerea oxitetraciclinei sunt mult mai eficace polisilxanii cu grupe OH la radicalul organic . d) In iteratura sunt date referitoare pentru pastele de dinti si apele de gura . e) Literatura recenta citeaza utilizarea siliconilor in tratamentul arsurilor . f) Excipienti pentru supozitoare . In general sunt substante neutre din punct de vedere si subcutanata nu provoaca la folosirea siliconilor

fiziolgic .Injectarea lor intravenoase intravenoasa nu conduce la

senzatii de arsura sau durere la locul de injectare , iar cea efecte toxice , desi din cauza vascozitatii mari a lichidului exista pericol de embolie .

3.6.Amestecuri medicamente polimer

Efectul farmaceutic poate fi prelungit prin administrarea medicamentelor in amestec cu polimeri ca : polivinilpirolidona

,heparina ,acidul poligalactouronic .Astfel , aplicarea de solutii de novocaina , insulina , penicilina , streptomicina sau tetraciclina in polivinilpirolidona a condos la inregistrarea unui effect retard . Combinatii medicament- polimer: 1)Complecsi medicamente-polimeri ; 2)Compusi ionici medicamente-polimer; 3)Polimeri cu grupe fiziologice active. Complecsi medicamente-polimeri .Un interes deosebit au

suscitat complecsii de iod cu diferiti polimeri . Acestia manifesta un efect antimicrobian de durata , inregistrandu-se si o diminuare a toxicitatii iodului .Polimerii folositi au fost : polivinilpirolidona, alcoolul polivinilic , polietilenglicolul , dextranul , amidonul . Complexul PAV a fost introdus in terapeutica . De asemenea exista complecsi deFe si dextran aplicabili in terapeutica . De asemenea exista complecsi de Fe si dextran aplicabili in tratamentul anemiei . Compusi ionici medicamente-polimer ale diferitelor medicamente descompun . Acestea sunt saruri

cu polielectroliti .In vivo ei se

eliberand medicamentul .Descopunerea in tractul

gastro-intestinal poate fi aratat schematic dupa cum urmeaza : In stomac : P- SO3 H+3N-A + HCl P- SO3 H + Cl H+3N-A

P-NH+3-OOC-B + HCl P-NH+3Cl

+ B-COOH

In intestin: P- SO3 H+3N-A +NaCl P- SO3Na

+ ClH+3N-A

P-NH +3-OOC-B + Na Cl COONa

P-NH+3Cl

B-

In care : P= schelet macromolecular ; A si B = medicamente . Polimerii folositi sunt :

1)

polimeri care contin grupe acide ( -SO3H ;- COOH ) , copolimer de stiren sulfonat si divinilbenzen ; acizi acrilici si anhidrida maleica .

2) 3)

polimeri sintetici polimeri naturali

cu grupe bazice : polietilenimida, proteine modificate (gelatine ,

copolimer de AVP si vinilamina; albumina , globulina , polizaharide. Medicamente care formeaza saruri cu polimerii pot fii : - compusi cu grupari aminice (amfetamina , metil -, dietil- , etil-amina , derivati ai acidului p-amino-benzoic ). - antibiotice cu grupari bazice (streptomicina , neomicina ); - compusi cu grupe acide (benzil si fenoxi-metil penicilina );

3.7.Polimeri cu grupe fiziologice active

Polimerii cu grupari fiziologic active rezultati prin fixarea unor molecule de medicament pe scheletul macromolecular al agentului transportor toxicitatii . Efectul farmacolgic se datoreaza fie entitatii macromoleculare , fie medicamentului eliberat prin distrugerea lenta in vivo a legturii covalente dintre medicament si poliemer . Ushakow a propus includerea pricipalilor acrive pe scheletul unor polimeri solubili in apa , utilizati ca inlocuitori de plasma sangvina (polivinilpirolidona , alcool polivinilic , dextran ,etc.) . asigura retardarea efectelor biologice ,diminuarea