BIOMATERIALE

Biomaterialele = materiale inerte, care trateaza, inlocuiesc sau asigura functia unui tesut sau organ natural, vin in contact cu acestea sau cu fluidele biologice. Ele sunt parti constitutive ale implanturilor medicale, proiectate sa indeplineasca, in interiorul biomatricii, o functie specifica de suport mecanic, de detectare a unui metabolit sau debitor de medicamente. Astfel biomaterialele pot indeplini urmatoarele functii : -imobilizarea substantelor bioactive costisitoare, in scopul reutilizarii lor ; -stabilizarea substantelor bioactive, la actiunea pH-ului, temperaturii sau a solventilor; -obtinerea formelor conditionate (capsule, tablete, supozitoare, unguente, etc.) cu desorbtie controlata a principiilor active ; -realizarea de implanturi biocompatibile -realizarea de substraturi pt. atasarea si cresterea celulelor ( ingineria tesuturilor) . Diversitatea biomaterialelor, de la aliajele metalice la polimeri hidrofili noi, si de la ceramice pe baza de alumina inerta la produse de colagen, este in corelatie cu functiile biologice suplinite. Se utilizeaza o gama larga de materiale precum: metale, materiale ceramice, sticle, biomolecule naturale modificate, polimeri sintetici si compozite, ultimele reprezentnd combinatii ale materialelor mentionate de o mare varietate. Cursul se refera in special la biomaterialele polimere si compozite de tip polimer-material anorganic. Cercetarile in domeniul compusilor macromoleculari s-au inscris relativ recent in cadrul eforturilor de largire a posibilitatilor terapeutice si chirurgicale in cazul unor maladii grave (dupa 1950) si au evoluat odata cu dezvoltarea si perfectionarea sintezei de polimeri, care a oferit noi oportunitati de obtinere a unor materiale noi cu aplicatii biomedicale. Tehnicile farmaceutice si medico-chirurgicale par sa beneficieze cel mai mult de pe urma dezvoltarii biomaterialelor. Majoritatea implanturilor si medicamentelor actuale includ polimeri. Acestia pot fi homopolimeri dar cel mai adesea copolimeri periodici, bloc sau grefati. Pot avea o structura liniara, bi- sau tridimensionala (hidro- si amfigeluri, retele polimere interpenetrate). Cele mai multe aplicatii sunt in domeniul cardiovascular, oftalmic, stomatologic, ortopedic, al tesuturilor moi si in biotehnologie. Sistemele cu eliberare controlata a medicamentelor sunt de asemenea de reala actualitate, polimerii devenind in ultimii ani practic indispensabili in conditionarea medicamentelor, formarea tabletelor, a preparatelor injectabile, realizarea materialelor sterile de unica folosinta Se pot astfel cita spre exemplificare aplicatii ale materialelor polimere in: - oftalmologie - lentile de contact - implanturi pe retina - dom. cardiovascular: - grefe vasculare-proteze vasculare - valve - pacemaker (componente polimere pentru inimi artificiale) - inlocuitori de vase sangvine sau plasma sangvina - dispozitive care nu inlocuiesc dar asista activitatea inimii - ortopedie - inlocuitori de articulatii si ligamente pentru genunchi - articulatii pentru degete - articulatii si ligamente pentru umar - reconstructie - proteze osoase - proteze vasculare pentru artere periferice

- proteze uro-genitale - piele artificiala, inlocuirea unor parti componente ale nasului -proteze stomatologice, reconstructie maxilo-faciala Polimerii intra si in componenta unor elemente de tehnica medicala: dispozitive de uz medical, cum ar fi cele de dializa renala sau oxigenare, catetere.. . Materialele folosite in scopuri terapeutice trebuie sa prezinte anumite caracteristici fizicochimice, biologice legate de interac]iunea si efectele reciproce in sistemul organism-implant. Ansamblul acestora trebuie sa asigure efectul fiziologic dorit, toleranta buna de catre organism si diminuarea efectelor secundare. Principalele criterii de selectie de care se tine cont sunt urmatoarele: 1- Materialul trebuie sa fie inert, respectiv sa fie stabil dpdv fizic si chimic la interactiunile cu mediul biologic, sa nu genereze sau elibereze componente solubile in sistemul viu, cu exceptia cazului in care aceasta eliberare este voita (ex. eliberarea controlata de medicamente). Sa corespunda ca puritate scopului urmarit (de ex. sa nu fie impurificat cu monomeri). 2- Sistemul viu nu trebuie sa degradeze implantul cu exceptia cazului cnd acest proces este dorit (suturi bioabsorbabile) Procesele degradative care pot apare se refera la: scindarea catenelor polimere (ex. reducerea maselor moleculare) reticulari (cu cresterea masei moleculare), reactii in catena laterala (hidroliza) , umflare. 3- Materialul trebuie sa corespunda structurii chimice impuse de exercitarea unui anumit efect, iar greutatea sa moleculara trebuie astfel selectata inct sa fie exclus pericolul sedimentarii in organism. Proprietatile mecanice si fizice trebuie sa fie adecvate functiei prevazute si sa se mentina pe toata durata de functionare/utilizare. De ex. inlocuitorul de tendon trebuie sa prezinte rezistenta la alungire, membrana de dializa trebuie sa aiba permeabilitate selectiva . 4- Materialul trebuie sa fie biocompatibil, sa nu prezinte potential carcinogenic sau sa conduca la respingere imunologica 5- Contactul pentru perioade lungi de timp cu corpul uman implica riscuri imunologice si toxicologice. Biomaterialele trebuie sa fie produse sterilizabile si sa nu sufere degradari prin sterilizare, sa fie nepirogene,nealergene si netrombogene, lipsite de bacterii si endotoxine Biomaterialele de interes medical trebuie sa satisfaca conditii legate de biocompatibilitate si biodegradabilitate. Biodegradabilitatea este corelata cu degradarea polimerului in mediul biotic cu formare de fragmente ce pot fi absorbite sau eliminate din organism, evitandu-se acumularea in tesuturi care ar favoriza iritarea sau inflamarea acestora. Biocompatibilitat, criteriu fundamental, este definita prin urmatoarele conditii: neafectarea tabloului sangvin, nemodificarea mecanismului de coagulare a sngelui, absenta fenomenului de respingere din partea organismului, absenta sedimentarii in tesuturi, absenta efectelor alergice, teratogene, toxice si cancerigene. Un material poate fi biocompatibil pentru o anumita utilizare, intr-un anumit loc de implantare si sa nu prezinte biocompatibilitate in raport cu un alt loc de implantare. Trebuiesc deci evaluate efectele reciproce organism-implant. Stabilirea influentei organismului asupra implantului presupune observarea si estimarea unor modificari ale polimerului referitoare la degradare, afectarea proprietatilor mecanice si a structurii moleculare, erodare, adsorbtia superficiala de proteine sau oxidare, inconjurare cu tesut, calcifiere (ultimele corelate cu biocompatibilitatea interfaciala). Aprecierea efectului implantului asupra organismului implica cunoasterea toxicitatii

polimerului, a produselor sale de distructie sau a aditivilor incorporati, a proprietatilor mecanice ale materialului, a posibilitatilor de sterilizare si de prelucrare la forma, dimensiunea si structura de suprafata dorita pentru implant. Toxicitatea comp. macromoleculari poate conduce la hiper- sau hipotrofie epiteliala, inflamarea tesutului conjunctiv, acumularea glicoproteinelor acelulare. In general, chiar daca comp. macrom. este considerat inert chimic apare la implantare un raspuns tisular, care adesea este un proces inflamatoriu minim. Reactiile tisulare sunt dependente de structura chimica, dimensiunea si forma implantului (biocompatibilitate volumetrica), locul si tehnica de implantare, gradul de mobilitate al grefei. In cazul polimerilor inerti intoleranta poate fi cauzata exclusiv de impuritati (monomer, resturi de catalizatori sau aditivi). Ca urmare aplicarea medicala a unui polimer trebuie precedata de teste in vitro si in vivo. Testarea preliminara pe animale este obligatorie. Astfel programul de testare cuprinde trei etape: experimente preliminare, implantare la animale si testare clinica, pe subiecti umani. Estimarea biocompatibilitatii impune cunoasterea efectului iritant, a nivelului de toxicitate sistemica, a efectului alergic, a stabilitatii materialului in mediul fiziologic, a interactiunilor posibile intre constituentii celulari si materialul implantului. Programul de testare este dependent de natura polimerului, forma implantului, locul de implantare, durata de mentinere in organism. Deosebita atentie se va da naturii suprafetei in cazul materialelor care nu elibereaza compusi cu molecula mica. Introducerea implantului creeaza o crestere locala a energiei, datorita modificarilor ce au loc. Exista tendinta de a reduce aceasta energie superficiala prin rearanjarea atomilor in stratul superficial sau adsorbtia la suprafata a unor compusi tensioactivi. Prin urmare e necesar studiul suprafetei implantului. Se folosesc in acest scop metode de vizualizare si studiu morfologic (microscopie electronica), metode spectroscopice (IR, ESCA-spectroscopie electronica pentru analiza chimica) spectroscopie ionica. In general, la introducerea implantului `n organism se formeaza un strat superficial din proteine provenite din fluidele biologice ce inconjoara implantul si interactioneaza in mod specific cu mediul inconjurator. Celulele invecinate vor incepe sa migreze spre suprafata prin difuzie sau procese active. Ele pot aditiona inti la suprafata implantului, se pot multiplica (replica) cu alterarea proteinelor membranei sau pot interactiona cu suprafata (elibernd continutul lor sau tinznd chiar sa digere suprafata). Pot apare procese inflamatorii. Urmatorul tabel prezinta efectele ce compun raspunsul inflamator mai ales fata de implanturile solide: Raspuns acut (aprox. o saptamna: -dilatarea vaselor de snge -deplasarea fluidelor (plasmei) catre locul implantului -reactii neutrofile (adeziune, eliberare de enzime digestive care pot induce procese de fagocitoza) -atacul implantului de catre macrofage Raspuns cronic ( o saptamna sau ani) - formarea de celule uriase multinucleare (tind sa inghita-inglobeze implantul) - remodelare prin dezvoltarea de tesuturi la locul implantului -formarea de capsule de catre celulele fibroblastice cu izolarea implantului de organism intr-un sac cu colagen Acest proces apare in cazul oricarui implant polimeric, dar intensitatea fiecarei trepte de raspuns variaza

Pentru materialele care nu sunt introduse (implantate) in fluxul sangvin intensitatea si durata acestui raspuns pot fi corelate cu biocompatibilitatea lor. Se poate observa din cele prezentate ca in cazul polimerilor aplicatiile biomedicale reclama specificitate sterica, o structura supramoleculara predeterminata, prezenta unor centri functionali specifici, deci implicit controlul proprietatilor fizico-chimice si biologice ale biomaterialelor polimerice Aceasta presupune realizarea de structuri stereoregulate reproductibile, o masa moleculara medie constanta si cu o distributie cat mai ingusta, posibilitate de sterilizare fara afectarea compozitiei. Ca urmare bioingineria medicala vizeaza : -realizarea specificitatii functionale a biomaterialelor sintetice si proiectarea lor pe baza corelatiilor structura-aplicabilitate si a modelarii moleculare; -controlul structurii sterice si a interactiilor intramoleculare in biomateriale; -conceperea unor strategii adecvate pentru sinteze stereoselective reproductibile Obtinerea de biomateriale polimere sintetice presupune astfel functionalizarea unor compusi macromoleculari, in concordanta cu cerintele domeniului de aplicare. Materialele folosite pot fi homopolimeri dar cel mai adesea copolimeri periodici, bloc sau grefati, obtinuti prin metode polimerizare de tip aditiv sau condensativ a unor monomeri reactivi sau fiziologic activi, sau prin reactii polimer-analoage cu scopul fixarii pe scheletul macromolecular a compusilor bioactivi. A crescut cerinta de polimeri hibrizi, la sinteza carora se apeleaza la asocierea mai multor metode preparative. Polimerii rezultati pot avea o structura liniara, bi- sau tridimensionala (hidro- si amfigeluri, retele polimere interpenetrate). Reticularea asigura realizarea de biomateriale performante. Se poate utiliza in acest scop un monomer polifunctional (bif. la polimerizarea aditiva si trifunctional la cea de tip condensativ), un agent de reticulare (ex. glutaraldehida), sau se poate apela la tehnicile radio- si fotochimice. Glutaraldehida este des utilizata ca agent de reticulare deoarece reduce riscul de biodegradare, asigura mentinerea integritatii si flexibilitatii materialului, conferind acestuia biocompatibilitate si netrombonicitate, prezinta reactivitate crescuta, permite stabilirea unor legaturi controlabile intre moleculele de proteina, si capacitate de reactie cu grupe aminice constitutive ale unui nr. mare de biocompusi. In ciuda citotoxicitatii sale si a riscului de fisurare si calcifiere in timp a implanturilor este utilizata pentru obtinerea de bioproteze acceptate clinic (valvele inimii, grefe vasculare, cartilaje elastice, grefe de tendoane si piele artificiala, materiale polimere pentru fixare de celule, imobilizare de enzime, proteine, polizaharide si realizarea matricilor de eliberare controlata a medicamentelor.Grefarea si reticularea foto- si radiochimica prezinta avantajele urmatoare: puritate avansata, procesare la temperaturi joase, cu doze mici de radiatii, reglarea proceselor prin selectarea dozelor si tipul radiatiilor , posibilitatea sterilizarii concomitent cu obtinerea biomaterialelor. Sunt tehnici aplicate pt. Obtinere de biomateriale hemocompatibile, a protezelor pentru vase de sange, fnctionalizare de polimeri, reticulare de hidrogeluri caracterizate prin stabilitate mecanica( Matrici pentru substante bioactive enzime, hormoni, medicamente, lentile oculare, implanturi, proteze, membrane medicale, medii biologice pentru studiul si cultura microorganismelor). Ex. de hidrogeluri : poliacrilamida reticulata, pe baza de poli(N-vinil pirolidona), poli(N-vinil-imidazol), poli(acid -glutamici). Reelele polimere interpenetrate sunt definite ca o combinaie rezultat prin

juxtapunerea a 2 sau mai muli polimeri sub form de reea. Astfel pot fi incluse n categoria materialelor polimere multicomponente alturi de aliajele polimere, copolimerii bloc i grefai, copolimerii reticulai de tip AB i reelele polimere semi-interpenetrate (Fig. 1). Cele mai multe materiale de acest tip nu se interpenetreaz la scar molecular, dar pot forma faze fin dispersate cu dimensiuni de cteva zeci de nanometri. Fig. 1. Diverse tipuri de combinare a doi polimeri: a. amestec de polimeri; b. copolimeri grefai;c. copolimeri bloc;d. copolimer AB grefat de tip scar; e. RIP; reea polimer semi-interpenetrrat. Structurile a-c sunt termoplastice; structurile d-f sunt termoreactive.

Reelele polimere interpenetrate se pot realiza n mai multe moduri, astfel nct putem deosebi materiale diverse de acest tip (Fig. 2), precum:

Reele polimere cu interpenetrare secvenial. Cele dou reele polimere componente sunt sintetizate succesiv, n dou trepte. Reeaua polimer de tip I presintetizat este supus umflrii cu un amestec format din al doilea monomer, agent de reticulare i activator, urmat de polimerizarea in situ (Fig. 2A) Reele polimere cu interpenetrare simultan. Se amestec monomerii sau prepolimerii corespunztori celor dou reele cu agenii de reticulare i activatorii i se supun simultan polimerizrii, mecanismele dup care decurg cele dou procese fiind diferite (ex. polimerizare nlnuit i n trepte - Fig. 2B). Reele polimere sub form de latex. Materialele se prezint sub form de latexuri polimere, de cele mai multe ori cu o structur de tip miez-manta. O alternativ o reprezint amestecarea a dou latexuri diferite care ulterior formeaz un film care asigur reticularea celor doi polimeri (reele elastomere). Reele polimere interpenetrate graduale. Sunt materiale polimere n care compoziia i densitatea punctelor de reticulare variaz de la o zon la alta la nivel macroscopic. De exemplu, se poate realiza astfel un film polimer care prezint pe o suprafa predominant reea de tip 1, n timp ce pe cealalt suprafa este mai mare coninutul n reea polimer de tip 2, compoziia variind gradual n grosimea filmului

Reele polimere interpenetrate termoplastice. Reelele polimere interpenetrate termoplastice sunt materiale hibride formate ntre amestecuri polimere i RIP care implic mai degrab reticulare de tip fizic i nu prin legare chimic. Ca urmare la temperatur ridicat aceste materiale curg, comportndu-se asemntor elastomerilor termoplastici, n timp ce la temperatura uzual sunt reticulate i se comport ca o reea polimer interpenetrat. Reticularea temporal se realizeaz n acest caz n baza particularitilor morfologice ale opolimerilor bloc, prin grupe ionice sau datorit structurii semicristaline. Reele polimere semi - interpenetrate. n aceste materiale unul sau mai muli din polimerii componeni sunt reticulai iar unul sau mai muli sunt liniari sau ramificai.

Fig.2. Metode de sintez a reelelor polimere interpenetrate: A. Reele polimere cu interpenetrare secvenial i B. simultan.

Studiul reelelor polimere interpenetrate a luat amploare mai ales datorit proprietilor mecanice mbuntite fa de reelele polimere implicate datorate efectului sinergetic indus de compatibilizarea forat a componentelor. n cazul utilizrii pentru obinerea membranelor polimere pe lng ameliorarea proprietilor mecanice se preconizeaz adesea realizarea unei permeabiliti selective, a unei aderene mai bune la suport sau inducerea unor proprieti speciale. Materialele polimere preparate pe diferite cai pot fi prelucrate sub forma de repere din materiale plastice sau cauciuc cu forme die o mare varietate, filme, fibre etc. Indiferent de natura si structura specifica a polimerilor folositi in scopul asigurarii biocompatibilitatii interfaciale, pentru diminuarea adsorbtiei proteinelor pe suprafata

biomaterialelor este indicata modificarea acesteia prin tratamente fizice sau chimice (de ex. depunere superficiala prin metode fizice a unor agenti tensioactivi sau crearea unei pelicule de baraj, prin modificare chimica, pt. a reduce difuzia moleculelor din substrat si a asigura controlul vitezei de difuzie a medicamentului din suportul solid)
Aplicatii cardio-vasculare. Polimeri hemocompatibili. Chirurgia cardiovasculara utilizeaza polimerii in doua domenii principale: proteze vasculare si componente pentru inima artificiala. In primul caz trebuiesc avute in vedere interactiunile dintre snge si polimerii sintetici.Este o problema complexa deoarececontactul acestora cu sangele genereaza reactii biochimice soldate cu modificarea functiilor fiziologice ale sangelui, datorita coagularii. Protezele vasculare trebuie sa reproduca proprietatile mecanice ale vaselor sangvine (elasticitate, flexibilitate, porozitate) in conditiile evitarii coagularii sngelui. Vasele mai mari sunt mai usor de inlocuit, dat fiind efectul trombotic la cele mici. Dintre efectele care pot apare mai importante sunt: modificarea fluiditatii sngelui prin activarea mecanismului de coagulare, alterarea proprietatilor globulelor rosii, lezarea endoteliului vascular si modificarea proprietatilor reologice ale sngelui. Conditiile de compatibilitate cu sngele se refera tocmai la evitarea inducerii unor procese, precum: - generare de trombus - afectarea functiilor celulelor sau distrugerea lor - reactii toxice sau alergice -reactii imunologice -dezvoltarea cancerului Coagularea sngelui este controlata de trei factori: chimia sngelui (patologia acestuia), mediul ce inconjoara fluxul sangvin, natura suprafetei corpurilor straine (chimia, morfologia). Pentru a evita coagularea interactiunile intre proteine si suprafata biopolimerilor trebuie sa fie ct mai slabe Evenimentele ce au loc la contactul sngelui cu o suprafata sintetica si pot conduce la coagulare sunt prezentate in figura urmatoare.Interactia cu sangele debuteaza cu sorbtia proteinelor din plasma sanguina. Reactiile biochimice ulterioare depind de natura si conformatia proteinelor. r. secundare celule albe Snge strat proteic initial interactiune celule rosii reorganizare strat proteic complex coagulare * Suprafata -chimie trombina -morfologie -contaminare fibrina -oxidare tromboza embolie

Dintre factorii masurabili ce pot da indicatii privind interactiunea snge-material de implantare se pot mentiona depunerea de trombus in celulele din flux, in tuburile scurte sau pe catetere, sunturi, efecte embolice. Poate fi afectata performanta dispozitivelor (de ex. la grefe vasculare). Imbunatatirea hemocompatibilitatii biomaterialelor presupune functionalizarea suprafetei prin: -realizarea de structuri de tip hidrogel, care au tendinta redusa de adsorbtie a proteinelor ; -incarcarea cu sarcini ionice negative a straturilor superficiale, prin heparinizare sau grefare de grupe sulfonice si carboxilice ; -modificarea superficiala cu substante sau enzime cu rol anticoagulant, care sa stopeze procesul trombogenic. Este indicata grefarea radiochimica. Grosimea stratului modificat poate fi controlata prin doza de radiatii si selectia solventului folosit.Legarea eficienta la suport evita indepartarea in contact cu mediul biologic. Hemocompatibilitatea grefelor polimerice poate fi imbunatatita prin expunere la actiunea plasmei de argon, cu colagen, urmata de imobilizarea unor substante anticoagulante : heparina. Majoritatea materialelor utilizate la nivel clinic in regim de curgere (a sngelui) sunt de natura hidrofoba: elastomeri siliconici, poli(tetrafluoretilena) expandata, PVC slab plastifiata cu un plastifiant hidrofob, fluoropolimeri obtinuti prin polimerizare in plasma, poliuretani modificati (in sensul hidrofobizarii). Hidrogelurile si PUR nemodificat denatureaza sngele in conditiile curgerii arteriale.Totusi prepolimerii poliuretanii\ci se folosesc pt. suturi in chirurgia vasculara. In literatura de specialitate se descriu proteze vasculare din poliamide, teflon, poliesteri constituite din tuburi care se pot taia sau coase si se manipuleaza usor. La utilizarea cauciucului siliconic sa constatat depunerea unui strat lipidic, care modifica dimensiunile si caracteristicile mecanice ale protezelor. S-a utilizat ca material hemocompatibil copolimer grefat pe baza de polietilena clorsulfonata si -benzil-L-glutamat.Compozitele sunt materiale tot mai mult agreate in domeniu. Fibrele compozite colagen-carbon sunt utilizate pt tendoane si ligamente, colagenul fiind indicat si pt. vase de sange. Polizaharide compozite pe baza de glicozaminoglican si chitosan sunt biomateriale durabile pt. grefe vasculare de diametru mic. Inlocuirea inimii cu echipament protetic implica probleme majore ca evitarea trombozei si emboliei, care depind de urmatorii factori: tipul constructiv al pompei implantate, interfata material-snge, viteza de curgere a sngelui, modificarea mecanismului de coagulare a sngelui. Pm. rigizi (PE si PP de joasa densitate, teflonul) se utilizeaza pt. fabricarea valvelor cardiace, a carcasei pompelor, a elementelor de conectare cu tesuturile inconjuratoare, in pofida unor dezavantaje ca : duritate mica, dificultati de prelucrare, fragilitate. Se folosesc, de asemenea elastomeri: cauciuc siliconic, poliuretani, poliuretani secventiali, copolimeri poliuretan-cauciuc siliconic, poliuretani cu potential electronegativ. Prezenta unui numar mare de grupe functionale afecteaza performanta biologica inducnd mai ales modificari ale coagularii sngelui cu formare de trombus. Copolimerii bloc ce contin poli(eter-uretani) si poli(amido-amine) prezinta proprietati de complexare cu heparina, fiind astfel adecvati pt. proteze vasculare.Au fost realizate sisteme hibride de tipul bioprotezelor cardiovasculare din pericard bovin heparinizat si grefe vasculare din poli(tetrafluoretilena) si poli(etilentereftalat). Aplicatii oftalmologice In oftalmologie se utilizeaza numeroase biomateriale naturale sau sintetice pentru implanturi, ameliorarea sau restabilirea vederii, asigurarea aparentei normale a ochiului in diverse afectiuni. Directiile de aplicare a biopolimerilor modificati si a polimerilor sintetici in

oftalmologie includ: -lentile de contact, intraoculare (utilizate in chirurgia cataractei dispuse in fata ochiului, sau dezlipiri de retina-dispunere in spatele ochiului), intracorneale; -bandaje corneale; -materiale de inlocuire a corpului vitros; -diverse dispozitive, elemente de tehnica medicala (cornee artificiala, tuburi de drenare, suturi) -sisteme de eliberare controlata a medicamentelorpentru terapia infectiilor (ex in corpul vitros). Cea mai mare parte se utilizeaza pentru lentile de contact si lentile intraoculare. Principalele cerinte pe care aceste materiale trebuie sa le satisfaca se refera la proprietati toxicologice si fizice legate de functia specifica. Mentinerea transparentei si acuitatii vizuale impune existenta unor caracteristici care sa le confere capacitatea de a asigura umectarea si oxigenarea epiteliului corneei, de ex.: - transparenta optica (indice de refractie adecvat), decolorare minima -stabilitate chimica si termica, -lipsa de toxicitate - compatibilitate biologica cu mediul ce inconjoara organul ocular - modul de elasticitate scazut, pentru a asigura confort pacientului - rezistenta crescuta la solicitare mecanica astfel inct sa se asigure durabilitatea mecanica a dispozitivului respectiv, rezistenta la microbi -permeabilitate la oxigen, posibilitate de umidifiere -bioaderenta la tesutul ocular ( ex tesutul corneal in cazul corneii artificiale -densitate/vascozitate mica, pt. usurinta manipularii. -prelucrabilitate buna (formare centrifugala, injectie) -accesibilitate, cost redus Matrial optic PP, PMMA PMMA Policarbonati PVF, poliimide Hidrogel nylon Elastomer siliconic material de fixare

De cele mai multe ori materialul utilizat este un amestec de mai multe materiale polimere care ii confera acestuia proprietatile mentionate. Dintre biomaterialele cu aplicatii oftalmologice se pot mentiona: Material Proprietati Aplicatii PMMA Avantaje: prop. optice, lipsa Lentile de contact si efectelor toxice, prelucrabilitate intracamerale, epiteliu si Dezavantaje: rigiditate, cornee artificiala permeabilitate mica la O2, umectare redusa datorita hidr -siliconi asigura permeabilitatea la gaze si Hidrogeluri, copolimeri cu protectia superficiala, moliciunea PEI lentile de contact necesara -implant corneal, chirurgia desprinderii de retina -copci solide, nebiodegradabile Hidrogeluri Asigura capacitate de absorbtie a -lentile de contact acrilice , pe umiditatii, este un adjuvant de baza de PHEMA umectare -sisteme pt. eliberare Hidrogeluri pe lenta,controlata de

baza de poli(metil acrilat co-HEMA) colagen Adezivi cianoacrilati

medicamente hidrofile biocompatibil Aderenta rapida la tesuturi Lentile de contact, bandaje oculare Auxiliari pt suturi chirurgicale, fixarea protezelor la cornee si sclerotica, tratarea perforatiilor de cornee Cornee artificiala

Hidrogeluri pe baza de PMMA, polisulfone, alcool polivinilic Ulei siliconic (polidimetilsilox an) Derivati perfluorurati

Permeabilitate la oxigen, bioaderenta la tesut corneal Lichid transparent, permeabilitate O2 netoxic,

Inlocuitor de corp vitros preferat Inlocuitor de corp vitros

Lichide transparente, netoxice, miscibile cu gaze, vascozitate mica, densitate mare

Inlocuirea corpului vitros indicata in desprinderi de retina se realizeaza prin injectarea unui gel polimer, astfel inct peretele ochiului sa nu fie traumatizat. Proteza corpului vitros trebuie sa fie bioinerta, cu caracteristici fizico-chimice apropiate de ale gelului natural. Teste clinice cu rezultate bune s-au inregistrat in cazul gelurilor ireversibil reticulate de colagen si poli(gliceril-metacrilat). Experimental s-au utilizat drept biomateriale intraoculare; ulei fluor silicic, alcani semifluorurati, gel siliconic, hidroxipropilmetil-celuloza, alcool polivinilic reticulat, pol(N-vinilpirolidona) reticulata. Materialele pt. lentilele de contact (utilizate de aprox. 50 ani) sunt in general de 2 tipuri : hidrogeluri reticulate, rasini fluorosiliconice termoreactive . Siliconii confera permeabilitate la O2, compusii fluorurati asigura o solubilitate ridicata a oxigenului favorizand cresterea permeabilitatii la acesta. Hidrogelurile asigura confort, moliciune, si datorita prezentei apei asigura transmiterea oxigenului. Se pot utiliza combinatii care sa asigure o calitate si functionalitate mai buna. Materialele de baza au fost in timp modificate in concordanta cu cerintele pietii : -lentile de contact colorate. Se adauga mici cant. de colorant pt. accentuarea a culorii ochilor sau modificarea cosmetica radicala, crsterea acuitatii vizuale pt. o anumita culoare (mingi galbene de tenis) -lentile cu absorbtie in UV-protejeaza ochiul impotriva radiatiilor solare, implicata in aparitia cataractei ; folosesc derivati de benzofenona si benztriazol. --lentile fotocrome-reduc snsibilitatea la lumina, au efect de umbrire progresiva la cresterea intensitatii lumini -lentile cu utilizare extinsa la 30 zile bifazice ; siliconi + hidrogeluri pt. a asigura concomitent permeabilitate ridicata la oxigen si confort -lentile cu un cost redus din poliuretan prelucrat prin injectie reactiva (RIM ). Se folosesc prepolimeri PEO cu grupe finale de tip izocianic, prelucrare in instalatie cu grad inalt de automatizare ratarea suprafetei hidrogelurilor de poli(metacrilat de metil), poli(metacrilat de 2hidroxietil) si poli(etoxietilmetacrilat) cu fosfatidil- colina asigura reducerea depunerii de proteine. Hidrogelurile astfel modificate sunt folosite pt. lentile de contact, cu parametri imbunatatiti de biocompatibilitate, flexibilitate, textura, continut de apa si permeabilitate pentru oxigen.

Biomateriale stomatologice

Biomaterialele stomatologice refac integritatea morfologica si functionala a cavitatii bucale.In majoritate sunt materiale de restaurare si cu functie protetica. Prima categorie include materialele de restaurare transgingivala si materiale de reconstructie maxilo faciala. Procedurile aplicate implica si recurgerea la alte materiale, cum sunt cele de amprentare. Pentru aplicatii stomatologice materialele utilizate in cavitatea orala trebuie sa satisfaca exigente fizice, chimice, biologice si estetice. Se impun cerinte specifice, precum : -absenta toxicitatii, biocompatibilitate si toleranta fiziologica (lipsa efectelor iritante) -rezistenta mecanica, rigiditate,fragilitate redusa, elasticitate, rezistenta la abraziune egala cu cea a dintelui -contractie redusa -densitate apropiata cu a dintelui -aderenta la dantura si alte materiale utilizate -stabilitate dimensionala in cursul prelucrarii si utilizarii -prelucrare usoara -transparenta similara dintelui si stabilitate a nuantei -rezistenta la degradare, stabilitate la modificari de temperatura, conductibilitate termica -absorbtie mica de apa si deformare redusa in contact cu aceasta -stabilitate la actiunea fluidelor si a bacteriilor din cavitatea bucala, absenta mirosului si a gustului -conservarea proprtietatilor in timp, conditii simple de reparare si igiena -pret redus Utilizarile stomatologice vizeaza : Proteze fixe, mobile si scheletate, implanturi de materiale compozite sau de os artificial, materiale de amprentare, cimenturi dentare, adezivi, obturatii protectoare pt. carii, elemente protetice pentru refacerea tesuturilor externe moi lezate. Pot fi materiale mono- sau bicomponente.(pudra- lichid, pasta-lichid, pasta- pasta) sau pasta uniforma. Materialele protetice pot fi constituite din : -componente ce se intaresc la cald, prin polimerizare, la care se adauga materiale fibroase si pigmenti pentru simularea aparentei de tesut natural oral si modificarea transparentei ; -rasini care se intaresc la Tc, cu avantajul acuratetei dimensionale -rasini intarite chimic cu vascozitate joasa ; -rasini fotopolimerizabile in lumina vizibila ; -materiale cu intarire la rece, cu initiator redox bazate pe un amestec de polimetacrilati si monomeri metacrilici In general se impart in materiale de tip acrilic (conventionale) si compozite. Materialele de tip acrilic (60% din mat protetice dentare dinti preformati)pot fi : - dispersii rapid polimerizabile care conduc la un gel,care se modeleaza la forma si dimensiunea impusa de particularitatile morfologice ale cavitatii bucale. Gelurile pot fi formate in situ prin amestecarea suspensiei acrilice cu monomer si un agent de reticulare (etilenglicoldimetacrilat sau metacrilat de alil) sau se pot folosi geluri prefabricate constituite din amestecuri fizice de polimeri obtinute prin polimerizarea MMA in prezenta de clorura de vinil. - rasini acrilice

materiale dure (intarite la rece sau la temp. camerei) materiale moi (intarite la cald) Protezele acrilice reticulate sunt prefarate celor din alte materiale (ex. polisulfone, policarbonati) deoarece au aspect natural, sunt functionale, stabile dimensional, relativ usor adaptabile. Rasinile acrilice se pot forma din componente prin polimerizare cu intaritre la temperatura ridicata (MMA, monomeri acrilici bifunctionali, POB), la temperatura camerei pe cale chimica (la POB se adauga amine aromatice propr. Inferioare reticulare redusa) sau prin iradiere in vizibil (amestec - uretan dimetacrilat, polimer acrilic, silice microfina), respectiv utilizand un sistem redox special. In ultimul caz se apeleaza la un amestec de PMMA/MMA di-n-butilftalat de dibutil sau PEMA/BMA. Pentru asigurarea aspectului uneori se introduce si un adaos de agent fluorescent. Performantele mecanice si aspectul dintilor depind de natura agentilor de reticulare utilizati, de tehnica de prelucrare (injectie), de eficienta indepartarii ingredientilor reziduali Daca dintii din portelan au stabilitate dimensionala si rezistenta la uzura mai mare cu mentinerea culorii in timp , cei din mat. acrilic au rezist crescuta la rupere, soc termic si la legarea cu baza danturii Principalele dezavantaje provin din imbatranirea materialului polimer, ceea ce conduce la modificari de culoare, opacifiere, marirea fragilitatii, micsorarea rezistentei la tractiune, a alungirii la rupere si a rezistentei la soc. Imbatranirea este rezultatul solicitarilor mecanice (repartizare neuniforma a fortelor masticatorii), precum si patrunderea apei si salivei in porii polimerului. Se recurge de aceea in general la compozite. Acestea asigura o imbunatatire a rezistentei la rupere si la forfecare prin includerea in matricile de tip acrilic a unor materiale de ranforsare: fibre de sticla, de carbon, Kevlar. Pentru fatetele coroanelor si puntilor cu suport metalic se folosesc compozite procesate prin termo- sau fotointarire constituite din : MMA, metacrilat de vinil sau dimetacrilat, adaos de microparticule de silice sau cuart Pt. coroane si punti se folosesc amestecuri de MMA sau MEA si polimetacrilati de bisglicidilmetacrilat.. Pt. reconstituiri dentare (stomatologie reparatorie) se folosesc compozite, caracterizate prin contractie redusa, proprietati mecanice imbunatatite, sorbtie mai mica a apei, performante estetice si biocompatibilitate . Acestea contin : -matrice de rasina organica (monomeri : bis glicidilmetacrilat, dimetacrilat de dietilenglicol si trietilenglicol). BisGMA se obtine din bisfenol A + epiclorhidrina +acid metacrilic sau bisfenolA + glicidilmetacrilat. -umplutura anorganica (cuart, silice) modificata cu agent de cuplare -sistem de initiere a polimerizarii Se poate recurge la fotopolimerizare prin iradiere UV, caz in care in sistem se gasesc si uretan metacrilati bi sau trifunctionali In acest sistem materialul organic este ales pt. functia estetica, materialul de umplutura si agentii de reticulare pentru asigurarea duritatii. Ca material de umplutura se pot folosi silicati dar si lianti polimerizabili cum ar fi : metacrilat de glicidil, - ciano-acrilat-epoxizi, bis--ciano-acrilati. CH2-C(CN)-CO-O-( CH2 CH2O-)n- CH - CH2 O Nanocompozitele formate in situ prin dispersarea mat. anorganic la nivel molecular in matricea intarita prezinta contractie mica si rezistenta marita la uzura Cimenturile dentare se obtin din polimeri similari cu cei utilizati in materialele compozite

si obturatiile pe baza de metacrilat. In general sunt materiale caracterizate prin aderenta (priza) buna la structura dintilor si metale, reticulare (intarire) rapida, folosite pentru obturatii si reconstituiri ortodontice. Cel mai des intalnite sunt urmatoarele 2 variante: -compozite pe baza de: bis-glicidil metacrilat sau alt dimetacrilat (de ex. uretan dimetacrilat), MMA si fluoruri anorganice ; -polielectroliti derivati din poli(acid acrilic), acizi alchenoici (ex. acid maleic), oxid de zinc, in mediu apos care formeaza hidrogeluri (prin reticulare ionica) cunoscute sub denumirea de ionomeri ceramici. In primul caz reticularea are loc prin polimerizare radicalica la temp. camerei, eventual fotochimic. In cel de al doilea este o reticulare ionica cu participarea grupelor carboxilat si a cationilor metalici bi- sau trivalenti (Zn, Ca, Al). Ionul fluorura eliberat din aceste compozite previne formarea cariilor, marind rezistenta la acizi a smaltului dentar. Pentru finisari superficiale se folosesc rasini reticulate si intarite, cu particule de silice ultrafina. Pentru obturatii - se pot folosi 1.rasini constituite dintr-un amestec de monomeri polimerizabili(bis glicidil metacrilat sau uretan-dimetacrilat) cu adaos de cianoacrilati sau monomeri acizi, pt micsorarea vascozitatii si cresterea penetrabilitatii in cavitati si fisuri. Urmeaza intarirea---materiale dure, rezistente. Se folosesc pt obturatii dentare preventive 2.material fizionomic avantajos, modern de obturatie - compozite ce contin particule ceramice intr-o matrice de polimetacrilat-poliuretan; 3.material pt. obturatii dentare de reconstituire (numite si agenti de legare) contine monomeri polimerizabili in amestec sau ca solutie in solvent volatil-se intaresc pe sau intre peretii unei cavitati prin polimerizare radicalica si amestecuri pentru reconstituiri 4.materiale hibride- ionomeri ceramici pe baza de copolimeri (modificati cu rasini) care pot fi fotorigidizati, prezinta aderenta buna, previn microfisurile. Intarirea se produce prin formarea unei matrici organice reticulate prin radicali liberi si a unei punti ionice. Sunt sisteme bicomponente ce contin a) o solutie apoasa a polielectrolitului cu adaos de initiatori si monomeri reactivi si b) o pulbere de fluoroaluminosilicat de calciu. Polielectrolitii sunt copolimeri solubili in apa ce detin atat grupe carboxil cat si radicali de tip metacrilat polimerizabili.Dupa omogenizare sunt introduse in cavitatea dentara, supuse iradierii. 5. compomerii materiale introduse clinic in 1995 pentru reconstituiri dentare, cumuleaza avantajele ionomerilor ceramici si ale compozitelor. Constau dintr-o faza organica si una anorganica. Faza organica contine monomeri functionalizati si initiatori, cea anorganica contine fluorura si particule reactive de sticla. Fotoiradierea asigura reticularea prin polimerizare radicalica. Sorbtia apei permite reticularea suplimentara de tip ionic. Difuzia apei faciliteaza eliberarea ionilor fluorura in structura dintilor. Compomerii conduc la prop. mecanice si rezist la uzura superioare ionomerilor de sticla. 6. pt. obturatii radiculare se foloseste pt etansarea canalului radicular in mod obisnuit gutaperca (19-20%) in amestec cu 59-70% ZnO, 1-17% saruri de metale grele, 14% ceara plastifianta. Se mai pot folosi amestecuri pe baza de ZnO, eugenol, rasini epoxidice, polivinilice sau ionomeri ceramici. Materialele de amprentare au rolul de a reda dimensiunile, detaliile si relatia dintre dinti si tesuturile orale moi.Sunt materiale lichide sau paste, care se solidifica prin reticulare. Sunt hidrocoloizi reversibili(agar-agarul- reversibilitate sol-gel functie de temperatura) sau ireversibili (alginati saruri de sodiu sau K ale acidului alginic , printr-o reactie acido-

bazica la amestecare cu apa asigura reticularea prin legarea grupelor carboxilat cu ioni de Ca2+ ---alginatul de Ca este insolubil, necesita stocarea la umiditate relativa de 100% si se degradeaza rapid la 50C)) si unii elastomeri (siliconi, polisulfuri si polieteri). Elastomerii siliconici sunt folositi pt. materiale de amprentare ce vizeaza coroanele si protezele partial mobile.Clasificarea in ordinea descresterii rigiditatii este urmatoarea : polisulfuri, siliconi de condensare, siliconi de aditie, polieteri. Contractia la trecerea de la temperatura cavitatii bucale (37C) la cea a camerei este mai mare la siliconi fata de polisulfuri (0,35 fata de 0,2). Polisulfuri M2000-4000 -rezistenta buna la forfecare, dar lipiciose , miros neplacut, greu de omogenizat (bicomponente), reproducerea nu e totdeauna fidela prepolimer cu grupe terminale si ramificate SH, intarire cu CaSO4, CaCO3 CH2CH3 HS( CH2 CH2O CH2 CH2 OCH2 CH2SS)x-C-( SSCH2 CH2O CH2 CH2 )y-SH SH Siliconi: -de aditie(bicomponente) : amestec de a)prepolimeri PDMS cu grupe vinilice terminale OSi-CH=CH2 +excipient de intarire si b) polialchilsilani (oligomer silanolic) Si(R)-Si (R)- + excipient +acid hexacloroplatinic H HIntarire prin hidrosililare cu catalizator de Pt -de condensare : PDMS cu grupe finale OH lichid vascos. Amestecat cu silice coloidala, oxizi metalici si tratat cu cilicat de alchil conduce la intarire Un tablou general al biomaterialelor utilizate in stomatologie: Aplicatii materiale polimere de uz stomatologic chirurgie maxilo faciala dinti preformati materiale de umplere coroane (temporare) si punti materiale de umplere a canalului radacinii materiale pentru amprenta dentara materiale de uz stomatologic moi Polimeri cauciuc natural, PMMA, policarbonati, nylon cauciuc siliconic, silicon-acrilati PMMA reticulata (rasimi acrilice) compozite (bisGMA + umplutura de sticla) uretan-dimetacrilati poli(izobutilmetacrilat), poli(metacrilat de etil) PHEMA, cauciuc siliconic Alginat de sodiu + umplutura anorganica, cauciuc silicobic reticulabil la tc Cauciuc siliconic, pHEMA, copolimer silicon/acril

Biomateriale ortopedice La realizarea protezelor ortopedice se tine cont de considerente biomecanice, respectiv de totalitatea fortelor care actioneaza in stare de repaus si de miscare, incat sa suporte greutatea corpului si sa asigure functia de miscare. Materialele de implant trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii : -compozitie chimica biocompatibila pentru a evita reactiile adverse ale tesuturilor

-rezistenta la degradare in mediul biologic -capacitate de preluare a efortului exercitat pe articulatie -rezistenta la uzura -modul de elasticitate redus pt. a diminua resorbtia osului Materiale ortopedice standard sunt otelurile inoxidabile, aliajele pe baza de cobalt si titan. Pentru inlocuirea fragmentelor osoase se pot eventual folosi si polimeri cu proprietati mecanice corespunzatoare. Materialele ceramice prezinta de asemenea duritatea si inertia chimica necesara. Biomaterialele polimere se pot utiliza pentru : - implanturi ex.inlocuirea coapsei - inlocuirea cartilajelor si ligamentelor in zona articulatiilor (genunchi, degete, cot) - adezivi pentru tesuturi - suport pt regenerarea dirijata a oaselor (defecte ale maxilarului , regenerarea oaselor craniului in interventii neurochirurgicale ingineria tesuturilor . Se fol polimeri bioabsorbabili, eventual aplicati pe placi de hidroxiapatita pt. obtinerea unor inlocuitori durali fara risc potential de infectii latente cu virusuri. - realizarea de placute pt. fixarea oaselor Spre exemplu s-a realizat un implant pentru inlocuirea coapsei cu utilizarea a 2 polimeri. Initial s-a realizat o cavitate in femur. Aceasta se umple cu ciment acrilic pentru oase (o pasta constituita dintr-un amestec MMA/PMMA)In cavitatea formata se introduce apoi o tija metalica si clei de fixare. Capul femurului se articuleaza cu o portiune de forma unei cupe, din PE de masa moleculara f. inalta, prin fixare cu cimentul acrilic preparat anterior. La utilizarea acestei proteze apar urmatoarele probleme : -fisurarea mecanica a zonei de ciment pentru oase ; -fisurarea la interfata ; -fractura in zona reperului polietilenic. Foarte mult se utilizeaza in ultimul timp in domeniul ortopedic ingineria tesuturilor. Adezivii pentru tesuturi osoase evita traumele produse de suturile chirurgicale . Trebuie sa fie lipsiti de toxicitate, sa se solidificela temperatura corpului uman, fara efect exoterm puternic. Ei au la baza cianoacrilati, rasini acrilice, prepolimeri poliuretanici. Adezivii acrilici pt. ortopedie sunt constituiti dintr-o pulbere de (polimer acrilic cu adaos de POB, ca activator) si un lichid (monomer acrilic cu adaosuri de hidrochinona ca stabilizator si pdimetil-toluidina ca initiator Materiale utilizate pentru articulatii : PE cu Mw mare, PP Cauciucuri siliconice. Pt. cartilajele articulatiilor se folosesc copolimeri pe baza de dextran, cu rezultate acceptabile. Hidrogelurile polimere s-au dovedit inadecvate. Pentru regenerarea cartilajelor afectate (ingineria tesuturilor) se folosesc materiale poroase din polieter- poliuretanimida Pt placute utilizate la fixarea oaselor si alte dispozitive de stabilizare a fracturilor se folosesc polimeri biodegradabili si compozite polimerice. Pentru ligamente si tendoane se folosesc: poliuretani, aramide, materiale compozite (de ex. acid polilactic / pHEMA/fibre Dacron ; fibre PET/HEMA, poliesteri biodegradabili ranforsati cu fibre carbon. Biosenzori Biosenzorii sunt dispozitive care analizeaza continuu unul sau mai multe sisteme chimice in interiorul organismului. Sunt constituiti din 3 elemente de baza :

-o componenta fizica (fibre optice senzori optoelectronici, senzori potentiometrici, tranzistori cu efect de camp)- , care asigura masurarea ; -o membrana; protejeaza elementul de masurare,permite imobilizarea unui element bioactiv -ofera selectivitate a transportului -o componenta biologica sensibila, imobilizata (enzime, anticorpi, receptori naturali sau analogi sintetici).Imobilizarea se realizeaza prin atasare covalenta sau includere fizica

Sunt alternative la tehnicile analitice conventionale, permitand identificarea si determinarea cantitativa a moleculelor tinta. Sunt utilizati in analize clinice, teste profilactice, aplicatii veterinare si agricole, controlul proceselor industriale (biotehnologii alimentare, industria farmaceutica), monitorizarea mediului, monitorizarea parametrilor clinici..Se caracterizeaza prin : -biocompatibilitate in cazul utilizarii in medii biologice -rezistenta la degradare in mediul biotic; - selectivitate si specificitate, deoarece implica un mecanism de recunoastere de tip gazda oaspete.Comparativ cu echipamentele standard, pot fi proiectati pt. un anumit scop: (ex. identificareasi determinarea unei singure substante sau a unui grup de substante), au dimensiuni mici, interpretarea semnalului chimic beneficiaza de avantajele electronicii moderne - -diversitate, datorata varietatii mecanismelor gazda-oaspete in sistemele biologice - raspuns rapid - -dimensiuni reduse usor de manipulat - -operare simpla - -robustete - cost redus.. Functionarea sa se bazeaza principial pe cuplarea spatiala directa a unei substante bioactive imobilizate cu un convertizor de semnal (traductor)si un amplificator electronic. Interactiunea specifica, reversibila intre substanta bioactiva imobilizata si compusul tinta (aflat in amestecul de analizat analit) genereaza modificarea unor proprietati fizice si chimice pentru cel putin una din moleculele implicate in recunoastere, (grosimea stratului prin formarea complexului componenta biochimica- compus tinta, indicele de refractie, absorbtia luminii, sarcina electrica, pH, absorbtie sau degajare de gaze si ioni specifici), Modificarea este transformata, cu ajutorul unui traductor, in semnal de iesire masurabil,corelat cu concentratia analitului.Astfel amplificarea si prelucrarea modificarii de semnal asigura determinarea cantitativa a legaturii ligand- receptor.Sunt patru tipuri de

traductori utilizati in tehnologia biosenzorilor : care implica variatii ale proprietatilor termice traductori termici (calorimetrice), gravimetrice (piezoelectrice), electrochimice (potentimetrice., amperometrice...), optice (luminiscenta, fluorescenta..) - Biomaterialele polimere se folosesc la obtinerea membranelor., care au rolul de a proteja elementul fizic, asigura imobilizarea unui element bioactiv si ofera selectivitate transportului. Se pot intalni : hidrogeluri(poliacrilamida, pHEMA - membrane hidrofobe, permit trecerea gazelor si ionilor (PVC) poliuretani hidrofili , teflon, cauciuc siliconic, PVC -membrane pt gaze (analiza O2) membrane ion-selective polimeri fotovulcanizabili pe support de poliuretan-diacrilat (determinarea ionilor Ca2+ in probe medicale si clinice) - -biopolimeri , polimeri sintetici pe baza de acrilonitril si metil, alil sulfonat (biocompatibil) materiale compozite pe baza de polipirol si oxireductaze incapsulate fizic (pt. identif. Enzime) Filmele polimerice de polialcool vinilic, PAV grefat cu 4Vpy, polialanina, poli9ofenilendiamina)sunt folosite datorita unor avantaje precum :-solubilizare a O2, biocompatibilitate-rezistenta mecanica - antiotravire - Reprezentare schematica

In cazul aplicarii medicale se impune crearea de suprafete tromborezistente prin imobilizare de heparina. - Alte materiale biocompatibile utilizate sunt PVC, siliconii, poliuretanii (polieterici, policarbonat, aromatici). Membranele cu agenti tensioactivi cu masa moleculara mare incorporati (care reduc efectul depunerii superficiale de celule sau proteine) au proprietati biomimetice, elibereaza controlat proteinele de pe suprafata, ceea ce permite autoreinnoirea interfetei - Senzori hemocompatibili pt. glucoza au fost realizati prin electropolimerizare derivatilor de pirol cu fosfatidil-colina, in prezenta de glucozoxidaza, cvu membrana interioara de Nafion sau poli(o-fenilendiamina) - Pt. membrane fine, sensibile f. buni poliuretani-policarbonat. Polimerii sunt folositi si pentru ambalaj, cu rol de protejare a dispozitivului de mediul biotic inconjurator Se disting 2 tipuri de biosenzori : biosenzori catalitici, in care pentru recunoasterea, legarea si transformarea chimica a unei molecule sunt utilizate enzime sau celule microbiene (recunoastere enzimasubstrat) Schematic un biosenzor poate fi redat astfel;

biosenzori de afinitate, in care pentru legarea ireversibila a moleculelor sunt utilizati receptori , precum: anticorpi, acizi nucleici, lecitinele si hormonii.(folosesc interactie de tip antigen-anticorp, ligand- receptor, pt. recunoastere de enzime, glicoproteine, antigeni , hormoni) Dpdv constructiv se pot distinge 3 generatii : Ibiocatalizatorul , introdus intre membrane sau fixat pe acestea , este depus la suprafata traductorului de semnal ; IImembrana de dializa se elimina. Receptorul este direct legat pe suprafata traductorului IIIbiocipuri, folosesc tranzistori de camp, care transforma si amplifica semnalele, asigurand miniaturizarea biosenzorilor

Directii : -realizarea de retele de biosenzori cu elemente selrctive de recunoastere chimica, care inglobeaza mai multe tehnici analitice intr-un singur instrument. -miniaturizare -reducerea contactului senzorului cu biomatricea -biosenzori sterili si biocompatibili -biocipuri ieftine -posibilitate de efectuare simultana a mai multor teste, masuratori multianalitice. -utilizarea de microprocesoare pentru calculatoare si interpretarea datelor. Perfectionarea este conditionata de evolutia tehnologiei membranelor si a metodelor de imobilizare. Un exemplu il reprezinta aplicarea electropolimerizarii pirolului ca o cale de imobilizare a speciilor biologice la obtinerea filmelor in electrosenzori pentru detectarea directa si in timp real si determinarea cantitativa a acidului dezoxiribonucleic (DNA), respectiv in final pentru cuantificarea si monitorizarea hibridizarii DNA.Detectorul implica utilizarea in acest caz a unei microbalante cu cristale de cuart (masoara modificarea de masa prin variatia frecventei

de rezonanta a cristalelor atasate, in cazul de fata cresterea masei filmului gazda prin hibridizarea DNA, generata de recunoasterea moleculara) si a spectrofotoelectrochimiei. Electrozii sunt modificati prin depunerea unui film de copolimer al pirolului cu derivati de pirol ce detin oligonucleotide drept substituent. Probele imobilizate conserva specificitatea proprie, permitand realizarea de senzori al caror design are la baza procesul sensitiv si selectiv de hibridizare.Aceste filme combina specificitatea oligonucleotidelor fata de secventa elicoidala de ADN complementara si proprietatile electrochimice si fizico-chimice ale matricii de polipirol. Pirolul este capabil sa genereze fotocurenti la iluminare,deci datorita proprietatilor fotoelectrochimice poate fi folosit ca un instrument traductor, permitand trecerea informatiei primite intr-un semnal masurabil.Principalul rol al polipirolului este insa este pasiv, de matrice mecanica. Studiul raspunsului fotoelectrochimic (masuratori de fluorescenta ale suprafetei de hibridizare) al filmului de copolimer la hibridizarea DNAa evidentiat calitatile unui astfel de biosenzor : eficienta, reproductibilitate buna, posibilitate de reutilizare a senzorului. Reutilizarea este posibila prin denaturarea complexului oligoproteine ADN si schimbarea solutiei, deci pot fi acceptate mai multe cicluri hibridizare-denaturare.
Implanturi pentru tesuturi moi Includ: proteze mamare sisteme de eliberare controlata a medicamentelor suturi materiale de reconstructie Suturi - materiale chirurgicale cu structura filamentara Pot fi : -absorbabile (catgut, colagen, poliglicoli, poli-L-lactide si copolimerii lor) -neabsorbabile (matase, bumbac, fibre poliamidice, poliesterice, polietilenice, polipropilenice). Functie de forma de prezentare se impart in mono- sau multifilamentare (poliglicoli, poli-L-lactide si copolimeri), modificate sau nu prin impregnare si reticulare. Selectarea lor depinde de structura, morfologia si biodegradabilitatea biomaterialului si de domeniul chirurgical. Sutura Tip polimer Poli(acid glicolic) Caracteristici Homopolimer liniar, Mw mare, absorbabil-proces favorizat de actiunea esterazelor tisulare care scindeaza polimerul la acid glicolic, metabolizat ulterior, prelucrare prin extrudere Multifilamentar, pierde rezistenta la 6 lunidatorita atacului enzimelor proteolitice la gruparea amidica Inertie biologica rezista la infectii suturi ce nu se modifica minim 2 ani Risc mare de infectare a plagilor, favorizat de inflamarea tesutului Material bioresorbabil cu aplicatii clinice remarcabile

nylon polipropilena Fibre poliesterice Copolimeri ai Llactidei si caprolactamei

Printre biomaterialele folosite in chirurgia plastica si reparatorie se pot mentiona : - siliconii, poliuretanii, hidrogelurile, colagenul, chitosanul

Hidrogelurile se recomanda doar pentru utilizarea de scurta durata in acest domeniu datorita posibilitatii de calcifiere in timp. Pielea artificiala este o bariera pt. substantele din exterior, care evita transferul de masa si caldura din piele asigurand formarea pe piele a unui strat celular continuu, necesar pentru refacera structurala si fiziologica a pielii normale Materialele utilizate drept inlocuitorii de piele s-au realizat in special pentru tratamentul arsurilor. Includ : -polimeri biodegradabili enzimatic (colagen, chitina, poli(L-leucina) Colagenul prezinta ; -rezistenta mare la rupere -susceptibilitate de reticulare, ceea ce asigura controlul solubilitatii, al imbibarii cu apa si al biodegradabilitatii ; -afinitatea mare pt. celule animale sau vegetale. Se folosesc fibre de colagen , care iau forma diferitelor parti ale corpului si previn uzura mecanica. Chitina si chitosanul aplicate direct pe rani stimuleaza activitatile fiziologice (eliberarea de enzime ce inhiba agentii patogeni, prevenind infectiile, depunerea de colagen, producerea factorilor de necroza tumorali) -materiale complexe, de tip amestec : a) colagen fibrilar+ gelatina,sistem stabilizat fizic si metabolic prin reticulare,structura spongioasa b) bandaj -banda de chitosan laminata cu membrana poliuretanica impregnata cu gentamicina (anihileaza crestera bacteriilor) c) colagen si silicon d) cauciuc siliconic modificat prin grefare de monomeri hidrofili grefe de piele - compozite de tip material biologic/polimer sintetic , folosesc un polimer biodegradabil ca matrice temporara pentru celule crescatoare si culturi de tesuturi in vivo, in baza valorificarii factorilor de crestere proiectati genetic .Se apeleaza in general la abordari biomimetice ale interactiunilor centrilor receptori pentru legarea cu proteine sau polizaharide specifice . Biomaterialul induce astfel sinteza de tesut fiziologic cand este in contact cu suprafata unei rani, asigurand regenerarea pielii . Trebuie sa prezinte stabilitate mecanica, biocompatibilitate, biodegradabilitate, bioresorbabilitate si suficienta porozitate pt. a asigura migrarea celulelor, vascularizarea si integrarea structurala cu tesutulMetoda, apartinand de bioingineria tesuturilor poate evita formarea cicatricilor cheloide. Un deosebit interes prezinta membranele din colagen regenerat, cu sau fara celule depiele drept centri de structurare.Colagenul este un ligand pt. receptorul fibroblastic, constituie un substrat pt. cresterea celulelor.Bioingineria tesuturilor este astfel de folos pt. transplantul de organe, dar si pt. chirurgia plastica si reparatorie.Alaturi de polimerii naturali se pot utiliza si polimeri de sinteza biocompatibili cu aplicatii clinice de implant chirurgical acidul poliglicolic, acidul poli- L-lactic si copolimeri. - Pansamentele cu agenti antimicrobieni si cicatrizanti, eventual pe suport de piele artificiala din culturi de celule sunt indicate pt. tratarea ranilor profunde si a arsurilor. Sunt materiale ce asigura refacerea tesuturilor lezate in urma grefarii de piele, tratarea ulceratiilor, arsurilor, cancerului, traumelor mecanice. Previn infiltrarea bacteriana din mediul inconjurator, mentinand umiditatea si temperatura pielii in limite fiziologice. Se folosesc membrane bistratificate, de ex. : stratul superior un hidrogel (carboximetil-chitina) (are rol de bariera mecanica si microbiana, poate absorbi exudatul ranii), iar cel inferior este constituit dintr-un biomaterial antimicrobian impregnat.

`Biomateriale
= materiale inerte, care trateaz\, `nlocuiesc sau asigur\ func]ia unui ]esut sau organ natural, vin `n contact cu acestea

sau cu fluidele biologice

metale

materiale ceramice biomolecule modificate

___________________________________________________________
polimeri sintetici

compozite

CRITERII DE SELEC}IE
iner]ie chimic\, puritate material sterilizabil propriet\]i fizico-mecanice adecvate func]iei biocompatibilitate

APLICA}II Domeniul cardiovascular

1. grefe [i proteze vasculare 2. componente pacemaker, dispozitive care asist\ activitatea inimii

Oftalmologie
- lentile de contact, intracorneale, intraoculare (hidrogeluri, siliconi, acrila]i) - bandaje corneale (hidrogeluri) - `nlocuire corp vitros (siliconi, hidrogeluri) - tehnic\ medical\ (tuburi de drenare- silicon, hidrogel, suturinylon, PP, PES, acid poliglicolic) caracteristici : - transparen]\ optic\, - stabilitate chimic\ [i termic\ - lips\ de toxicitate, biocompatibilitate - rezisten]\ la solicitare mecanic\, elasticitate -permeabilitate la oxigen -prelucrabilitate - accesibilitate, cost redus materiale: PMMA- prop. optice, prelucrabilitate, lipsa efectelor toxice PHEMA- adjuvant de umectare siliconi - permeabilitate la gaze, protec]ie superficial\, moliciune

Alte utiliz\ri
-biotehnologie -tehnic\ medical\: dispozitive de dializ\ renal\, catetere, seringi . -biosenzori

1.condi]ii de compatibilitate cu sngele evit\:

- generare de trombus -afectarea func]ionalit\]ii [i integrit\]ii celulelor -reac]ii toxice sau alergice -reac]ii imunologice -dezvoltarea cancerului
r. secundare celule albe Snge strat proteic ini]ial interac]iune celule ro[ii reorganizare strat proteic complex coagulare * Suprafa]\ -chimie trombin\ -morfologie -contaminare fibrin\ -oxidare t romboz\ embolie Materiale: hidrofobe - elastomeri siliconici depunere strat lipidic poli(tetrafluoretilen\) expandat\ PVC slab plastifiat\ (plastifiant hidrofob) fluoropolimeri (polimerizare `n plasm\) PUR modificat (hidrofobizat) poli(eter-uretan), poli(amido-amine) 2. evitarea trombozei [i a emboliei: - tipul constructiv al pompei implantate - interfa]a material-snge - viteza de curgere a sngelui - modificarea mecanismului de coagulare Materiale: polimeri rigizi (PE, PP, teflon) : valve cardiace, carcasa pompei, elemente de conectare cu ]esuturi elastomeri: cauciuc siliconic, PUR, PUR secven]iali, copolimeri poliuretan-cauciuc siliconic, PUR cu poten]ial electronegativ

Lentile de contact
material optic material de fixare PP PMMA PVF PC PMMA poliimide hidrogeluri nylon elastomer siliconic

Ortopedie PE-HD - cartilaje, ligamente (cauciuc siliconic) - tendoane (PUR, aramide, compozite) - articula]ii genunchi, [old, um\r articula]ie (PE-HD, cauciuc siliconic) - pl\cu]e pentru fixarea oaselor, stabilizarea fracturilor (polimeri biodegradabili, compozite ) compozite : acid poliacrilic-fibr\ carbon,

Stomatologie - materiale de restaurare (transgingival\,

maxilo-facial\) [i cu func]ie protetic\ Caracteristici: -toxicitate redus\, biocompatibilitate -rezisten]\ chimic\,mecanic\ (la abraziune,la [oc) -elasticitate adecvat\, fragilitate redus\, duritate -stabilitate la modificare de temperatur\

}esuturi moi
proteze mamare suturi materiale de reconstruc]ie sisteme de eliberare controlat\ a medicamentelor materiale: -cauciucuri siliconice, PE, polimeri fluorura]i (teflon), hidrogeluri Suturi chirurgicale:

pHEMA, Dacron tij\ metal clei fixare MMA/PMMA-ciment acrilic pentru oase

Implant [old

-densitate apropiat\ de a dintelui -transparen]\, adezivitate -fabricare [i prelucrare facil\ -absorb]ie mic\ de ap\, deformare redus\ materiale: tradi]ionale - acrilice (suspensie acrilic\, MMA, agent de reticulare) noi - compozite

poli(acid glicolic), nylon, PP, fibre poliesterice, copm. ai L-lactidei cu Piele artificial\ - polimer biodegradabil enzimatic (colagen, chitina, poli(L-leucin\) mat. complexe de tip amestec compozite

Figura 3.28
Reprezentare schematic a modelului CLF: (a) nainte de polimerizare: micele uniforme umflate cu monomer iniiate de radicalii primari generai n faza apoas (d 5-10nm); (b) Creterea particulelor prin coliziune ntre particule i difuzia mono-merului din micropicturi nepolimerizate prin faza apoas. Micelele libere permit nucleaia continu de noi particule; (c) Sfritul polimerizrii: particule de latex ce depesc ca dimensiune micropicturile primare (d 40nm) coexist cu un exces de micele libere (d 3nm)

Polimerizare n dispersie
Stabilizator poli(acid acrilic) poli(acid acrilic) poli(acid acrilic)/ sau hidroxipropilceluloz poli(N-vinilpirolidon) poli(N-vinilpirolidon) polidimetilsiloxan-b-poli-stiren-bpolidimetilsiloxan polistiren-b-poliizopren poli(metacrilat de metil) polistiren polibutadien macromer polistirenic cu grupare polimerizabil de tip metacrilic poli(metacrilat de metil-co-acid metacrilic-gstiren) poli(stiren-b-butadien) poli[(N-propionilimino)etilen] macromer poli[(N-acilimino) etilenic] Monomer stiren stiren stiren p-clormetil-stiren metacrilat de metil metacrilat de metil acrilonitril izopren 2-hidroxietil metacrilat Mediu de dispersie etanol/ap izopropanol/ap 1-butanol/ap 2-butanol/ap 2-metoxietanol/etanol DMSO/etanol metanol/ap hexan DMF 2-butanol/toluen 2-butanol/toluen 2-butanol/toluen 2-butanol/toluen 2-butanol/toluen ciclohexanon/toluen 2-butanol/toluen metanol/ap metanol/ap alcool /ap

metacrilat de metil metacrilat de metil stiren

Compararea sistemelor heterogene de polimerizare Proprietate Proces heterogen de polimerizare Dispersie Precipitare Suspensie monomer n faz separat -+ iniiator solubil n faza + + dispers particule formate n mediul + + de dispersie particule stabilizate + + numr de particule depen+ + dent de conc. stabilizatorului

Emulsie + + + + +

vitez de polimerizare dependen de numrul de particule

+ -

+ -

+ +

Viteza de poli-merizare a meta-crilatului de metil la 80C n: (1) polimerizarea n dispersie; (2) polimerizarea precipitant; (3) polimerizarea n soluie [8].

Mecanism , cinetica
Reprezentare schematic a procesului de polimerizare n dispersie

df=( 6[M]MWS/ NA) 2/3( Qmin/Cs[S]) 1/2( k2/0,386 kp) 1/6( kt/fkd[I]) 1/12

unde [M] = concentraia monomerului (mol/l); MW S = masa molecular a stirenului (g/mol); = densitatea (g/cm3); Cs = constanta de transfer de lan la stabilizatorul polimeric; [S] = concentraia stabilizatorului (mol unitate monomer/l); k2= constanta de vitez controlat de difuzie pentru coalescena particulelor cu dimensiuni similare (l/mol s); kd = constanta de descompunere a iniiatorului (s-1); [I] = concentraia iniiatorului (mol/l), kt este constanta vitezei de ntrerupere (l/mols). Cantitatea minim de grefe de acoperire necesar pentru stabilizarea particulelor mpotriva homocoagulrii corespunde relaiei

Qmin = 1/ Rg2 = 1/{A2(0,75 Mw)2}

df =( 1/0,75bAM w b)( 6[M ]MW s/

Rp= CdV1/2kp(Ri/kt)1/2

NA) 2/3 ( 1/Cs[S]) 1/2 ( k2/0,386 kp) 1/6 ( kt/fkd[I]) 1/12

unde = coeficient de distribuie a monomerului n polimer i solvent; Cd = concentraia monomerului n mediul de reacie; V = fracia volumic a particulelor; kp = constanta vitezei de propagare; kt = constanta de ntrerupere; Ri = viteza de iniiere.

Reprezentarea schematic a biocatalizatorului pe baz de microparticule funcionalizate cu structur miez-manta

Modificarea funcionalitii poli(p-clormetilstirenului). NaBH4 PSt - CH2OH ------------HMTA PSt - CHO ---------------- PSt - CH2Cl H2O2, NaOH CH3COOH, H PSt - COOH ------------_______________________ ____________ HMTA/CHCl3;HCl/CH2OH H2N-(CH2)3-NH2 H2N-(CH2)2-COOH PSt-CH2NH2 PSt-CH2-NH-(CH2)3-NH2 PSt-CH2-NH-(CH2)2-COOH

CUPLAREA LIGANZILOR BIOCHIMICI

1. cuplarea direct a grupelor carboxilice superficiale cu grupele aminice ale proteinelor prin intermediul unor ageni de cuplare solubili n ap, cu activitate ridicat, de tipul carbodiimidelor (meto-p-toluen sulfonat de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimid, hidroclorura 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidei);

A-cuplare direct

B- grupe esterice active intermediare

2.convertirea grupelor carboxilice superficiale n grupe aminice prin cuplare cu un spacer (ex. un diaminoalcan), care s asigure flexibilitatea necesar facilitrii orientrii compusului proteic n procesul de recunoatere molecular (n cazul sistemelor cu eliberare controlat a medicamentelor, al suporturilor pentru teste de aglutinare/diagnosticare, sau biocataliz); 3. cuplarea latexurilor cu grupe amidice superficiale prin interaciunea ntr-o prim etap cu hidrazid, urmat de reacia cu compui difuncionali (ex. aldehid glutaric sau anhidrid succinic) ;

4. modificarea latexurilor cu grupe amidice prin cuplare direct cu ligandul cu ajutorul unor carbodiimide solubile n ap sau prin reacia cu aldehid glutaric ;

B- grupe esterice active intermediare

1. Efecte sterice `n controlul polimerizarii radicalice. (particularit\]i ale polimerizarii redicalice, strategii de asigurare a controlului prin efecte stereochimice `n propagare) 2. Controlul stereoregularita]ii catenei prin selectia monomerului. 3. Auxiliari chirali `n polimerizarea radicalic\. 4. Polimerizare matricial\ (definire, mecanism) 5. Polimerizare radicalic\ controlat\. Dezactivare reversibil\ cu radicali aminiloxil. 6. Polimerizare ini]iat\ cu radicali persisten]i. Termoiniferteri 7. Fotoiniferteri 8. Dendrimeri. Definire, sintez\ (metoda divergent\, metoda convergent\) 9. Copolimeri bloc cu structur\ dendritic\ [i dendritic-liniar\ 10. 11. Structuri dendritice -aplica]ii. Cataliz\ enzimatic\ (enzime-structur\, mecanism, cinetic\)

Modaliti de interaciune a antigenelor (Ag) de la suprafaa celulelor cu microsferele magnetice (MM)

1. metoda direct, cnd ligandul legat la microsfer este adsorbit n mod specific pe o molecul complementar din membrana celular, de ex. o antigen sau un reziduu zaharidic

Celul

Microsfer

Celul marcat cu magnetosfer

2. metoda indirect, cnd la antigena prezent pe celula respectiv (primul anticorp) este ataat anticorpul specific, sistemul cuplndu-se apoi cu ligandul complementar (anti-anticorp) legat la particula magnetic.

Anti-Ab-MM

II

Principiul testelor de aglutinare: (a ) interaciune antigen/anticorp; (b) prima treapt n testele de aglutinare; (c) aglutinarea latexului

Metoda co-precipitrii polimer/ magnetit

5. transformarea grupelor superficiale de tip sulfat (provenite din resturi de iniiator) n grupe hidroxilice (prin hidroliz) urmat de legarea acestora la compusul bioactiv [10], intermediat prin CNBr [11-13], clorur de tosil (p-toluen sulfonil clorur), 2,2,2-trifluoroetan sulfonil clorur

6. derivatizarea superficial a latexurilor polistirenice prin nitrare-aminare-diazotare, imediat urmat de cuplarea cu ligandul biochimic. Metoda se aplic numai pentru particule cu diametrul de peste 0,8 m, condiiile dure de reacie din prima etap favoriznd flocularea. Redispersarea, posibil pentru particule mari, devine practic imposibil pentru particule mai mici de aceast dimensiune.