Materiale din silice mezoporoasă

Cuprins
Generalități ......................................................................................................................2
Aplicații ............................................................................................................................3
 Sisteme de transport pentru medicamente ............................................................3
 Selectivitatea pentru celulele canceroase .............................................................5
 Materialele din silice mezoporoasă: arma împotriva rezistenței bacteriilor la
antibiotice .............................................................................................................5
Bibliografie .......................................................................................................................9

1
 Materiale din silice mezoporoasă

Generalități

Un număr mare de studii susțin utilizarea nanoparticulelor din silice mezoporoasă drept
sisteme cărăuș pentru medicamente, datorită biocompatibilității crescute atât in-vivo cât și in-
vitro, suprafețelor cu arii mari, porilor cu forme și dimensiuni controlate și a eliminării bune a
acestora din organism.

Pentru a sintetiza aceste materiale anorganice, precursorii silicei - reprezentați de alcoxizi

metalici - sunt hidrolizați iar apoi polimerizează în jurul micelelor formate de agenții tensioactivi
din soluție. Agenții tensioactivi, folosiți doar ca ”template” pentru a obține gradul dorit de
porozitate, sunt ulterior eliminați printr-un proces de calcinare. Descoperite în 1992, silicelor
mezoporoase a început să li se acorde apoi o atenție deosebită, datorită caracteristicilor acestora:

 Prezintă structuri complexe, controlate – dar pentru aceasta este necesară cunoașterea în
detaliu a tuturor etapelor de sinteză și descoperirea modalităților prin care acestea pot fi
controlate;
 Au o suprafață specifică foarte mare, iar modificarea acesteia se poate face destul de ușor.
De asemenea, poate fi funcționalizată în funcție de nevoi – de exemplu, pentru aplicațiile
din domeniul mediului încojurător este necesară sintetizarea de materiale mezoporoase
funcționalizate, în special pentru adsorbția ionilor de metale grele; aceasta se poate
realiza fie prin grefarea unor funcțiuni organice pe suprafața suportului anorganic, fie
prin sinteză directă;
 Dimensiunea porilor variază de la 2 la 50 nm și poate fi controlată astfel încât să
servească mai bine scopurilor pentru care sunt sintetizate;
 Pot fi utilizate într-un număr mare de domenii: medical, industrial, pentru protecția
mediului înconjurător;
 Toxicitatea lor este foarte scăzută și au o stabilitate crescută;
 Sunt biodegradabile.

Această eră a nanotehnologiilor a revoluționat industria farmaceutică prin posibiltățile pe

care le oferă de a transporta substanțele medicamentoase în organism și de a modifica
farmacocinetica acestora pentru a le crește eficacitatea, totodată crescând și gradul de confort al
pacienților. Substanța activă medicamentoasă este dizolvată, închisă, încapsulată sau atașată de
matricea nanoparticulei. Mărimea acesteia influențează în mod direct biodisponibilitatea
medicamentului și distribuția acestuia în organism, de unde și avantajul folosirii acesteia ca și
sistem de transport.

Nanoparticulele mezoporoase au practic un schelet solid, cu structură poroasă și suprafață

specifică mare, ceea ce permite adsorbția a diferite grupe funcționale pentru a direcționa

2
medicamentul la locul acțiunii acestuia. Funcționalizarea suprafeței permite modificarea acesteia
astfel încât să poată lega diferite molecule terapeutice (hidrofile/hidrofobe, încărcate
pozitiv/negativ) și acestea să fie eliberate într-un anumit moment, conferindu-le astfel
proprietățile de materiale ”inteligente”.

Datorită toxicității scăzute și a faptului că au o capacitate de încărcare foarte mare, sunt

folosite pentru vehicularea și eliberarea controlată a substanțelor medicamentoase în organism.
Silicea mezoporoasă are proprietăți unice, în special în legarea agenților terapeutici în cantități
foarte mari și, ulterior, în eliberarea acestora la momentul potrivit. Datorită legăturii puternice
Si-O, nanoparticulele bazate pe silice mezoporoasă sunt mai stabile la acțiunea factorilor externi,
cum ar fi degradarea sau stresul mecanic, comparativ cu alte sisteme care le-ar putea înlocui.

Alte avantaje ale silicelor mezoporoase:

 pot fi utilizate pentru separarea moleculelor mai mari, datorită faptului ca porii acestora
sunt omogeni din punct de vedere al dimensiunilor și volumului;
 prezintă o bună activitate catalitică pentru molecule mari;
 pot imobiliza molecule mari (de ex. enzimele);
 capacitate de „încărcare” a unei cantități mari de medicament.

Materialele bazate pe silice mezoporoase sunt printre cei mai benefici compuși, întrucât pot
oferi mai multe oportunități în terapia a numeroase boli. Principalul dezavantaj al acestor
nanomateriale este datorat densității grupărilor silanol de la suprafață, care interacționează cu
fosfolipidele din structura eritrocitelor, ceea ce duce la hemoliză. Un alt dezavantaj extrem de
important sunt schimbările metabolice pe care le pot induce nanoparticulele de silice
mezoporoasă și care pot promova apariția de melanoame.

Aplicații
Sisteme de transport pentru medicamente

Materialele bazate pe silice mezoporoase utilizate ca vehicule pentru transportul

substanțelor medicamentoase au început să fie folosite spre sfârșitul anilor ’90. Spre deosebire de
alte sisteme de transport al medicamentelor, silicele mezoporoase prezintă o rezistență mai mare
la variațiile de pH și de temperatură, la stresul mecanic și la degradarea indusă prin hidroliză,
fiind astfel un cadru rigid și mai stabil. Dat fiind faptul că acestea se degradează în soluții
apoase, sunt evitate astfel probleme ulterioare referitoare la eliminarea materialului după
utilizarea acestuia, acesta fiind ușor eliminat din organism.

3
 Un alt avantaj major al acestora este faptul că pot fi realizate fie pentru eliminarea
continuă a medicamentelor, fie pentru eliberarea țintită a acestora, în funcție de necesități.
Eliberarea substanței la nivelul locului de acțiune al acesteia este un lucru important deoarece în
acest mod doza de medicament se poate scădea, diminuând astfel efectele toxice secundare a
acestuia. În ultimii ani, domeniul de utilizare al acestor material s-a extins și sunt folosite și
pentru substanțele de contrast în tehnicile imagistice de diagnosticare a afecțiunilor medicale. În
mod ideal, aceste nanomateriale vor fi adecvate și sigure pentru o imagistică de calitate, la doze
mici, care sunt ulterior eliminate complet din organism, fără a-l afecta.

Datorită suprafeței mari, a selectivității suprafeței adsorbante și a toxicității scăzute,

acestea sunt larg utilizate și pentru eliminarea substanțelor toxice. În general, oamenii foloseau
pentru aceasta cărbunele medicinal activat, cu toate că acesta are o capacitate mai mică de
captare decât silicele mezoporoase.

In ciuda beneficiilor potențiale pe care aceste nanoparticule le oferă pentru transportul in-
vivo al medicamentelor, câteva provocări importante au fost raportate. Tendința particulelor de a
se aglomera manifestă o influență puternică asupra capacității de încărcare, în sensul de scădere a
acesteia. Tendința de aglomerare este specifică pentru particulele anorganice și este un factor
foarte important, care trebuie luat în considerare. Deși silicele mezoporoase sunt acceptate ca
având o toxicitate scăzută și biocompatibilitate bună, unele studii au arătat că particulele al căror
diametru este în jur de 150nm pot avea toxicitate semnificativă la concentrații mai mari in-vitro,
și pot avea toxicitate sistemică semnificativă in-vivo după injectare intraperitoneală sau
intravenoasă.

Sinteza de materiale hibride bazate pe biopolimeri și silice mezoporoase ar putea rezolva

câteva dintre problemele mai sus menționate, întrucât compozitele polimeri/silice pot încapsula
cantități mari de molecule pe care să le elibereze în stadii ulterioare într-un mod optim.
Biopolimerii (cum ar fi chitosanul) prezintă multe avantaje pentru dezvoltarea unui sistem de
transport ideal pentru medicamente. Aceștia au biocompatibilitate mare, sunt biodegradabili, au
activitate antibacteriană etc.

Absorbția celulară

Pentru a putea transporta medicamentul în celule, aceste nanoparticule trebuie să fie și ele
absorbite prin membrana celulară. În numeroase studii s-a demonstrat că acestea pot fi
internalizate de un număr mare de celule, inclusiv de celulele canceroase. Absorbția celulară a
acestor nanomateriale nu a produs efecte toxice detectabile. Mecansimul de absorbție pare să fie
prin endocitoză. Silicele mezoporoase încărcate pozitiv realizează mult mai bine această
endocitoză, comparativ cu cele încărcate negativ, datorită faptului că membrana celulară este
încărcată negativ.

4
 S-a demonstrat că funcționalizarea suprafeței externe a nanoparticulelor cu grupări față
de care celulele prezintă receptori specifici (de exemplu, cu acid folic), a crescut considerabil
absorbția celulară a acestora. De asemenea, funcționalizarea cu grupări care măresc potențialul
zeta al acestora influențează nu numai eficiența internalizării lor, dar și mecanismul prin care
acestea sunt absorbite.

Selectivitatea pentru celulele canceroase

Aplicațiile acestor nanoparticule pentru terapia cancerului le-au transformat în subiecte

de cercetare interdisciplinară. Strategiile de creștere a selectivității acestora implică liganzi care
se leagă de receptorii de la suprafața celulelor de interes, pentru a promova legarea nano-
cărăușului și internalizarea acestuia. Această strategie necesită externalizarea foarte mare a
receptorilor celulelor canceroase comparativ cu celulele normale, sănătoase. Incă o dată,
avantajul silicelor mezoporoase este faptul că suprafața lor poate fi funcționalizată astfel încât să
transporte substanța medicamentoasă doar la celulele canceroase. Aceste terapii sunt folosite
pentru a bloca creșterea și răspândirea cancerului prin interferarea directă cu molecule specifice
implicate în creșterea tumorală, sau indirect prin stimularea sistemului imunitar să recunoască
celulele canceroase și să le distrugă. De exemplu, la transportul multor medicamente
antitumorale, toxice, nu trebuie să se elibereze deloc substanță din acestea până nu se ajunge la
celulele sau țesutul țintă.

Funcționalizarea suprafeței cu liganzi specifici celulelor canceroase se face pentru a

crește internalizarea nanoparticulelor de către acestea comparativ cu cea realizată de celulele
non-canceroase. Un asemenea ligand este acidul folic, întrucât se știe că receptorii acestuia sunt
foarte externalizați în câteva tipuri de cancer uman: în cancerul ovarian, endometrial, colorectal,
de sân și de plămâni. Pe lângă acidul folic, alți nutrienți celulari (de exemplu manoza) s-a
dovedit că îmbunătățesc absorbția celulară a silicelor mezoporoase în celulele cancerului de sân.

Materialele din silice mezoporoasă: arma împotriva rezistenței bacteriilor la antibiotice

Deși trăim într-o societate din ce în ce mai interesată de igienă și asepsie, mediul care ne
înconjoară este populat de microorganisme care pot fi găsite în cele mai neașteptate locuri. Chiar
dacă majoritatea dintre ele nu provoacă un rău semnificativ sau pot fi chiar benefice, altele pot fi
foarte periculoase, producând boli grave sau chiar moartea. Începând cu secolul XX, oamenii au
devenit conștienți de acest lucru și au început să dezvolte numeroase antibiotice care să lupte cu
bacteriile și care să reducă mortalitatea provocată de acestea. În ultimii ani, lupta împotriva
bacteriilor a devenit tot mai grea, în mare parte datorită utilizării nejustificate sau
necorespunzătoare a antibioticelor, care a condus la dezvoltarea unor mecanisme de rezistență a
bacteriilor la acțiunea antibioticelor.

5
 Pe lângă această rezistență dobândită, bacteriile mai au un mecanism de apărare înnăscut,
numit formare de biofilm. Biofilmul este definit ca o comunitate de microorganisme care se
dezvoltă aderând la o suprafață și care sunt încorporate într-un matrix extracelular produs de
acele microorganisme. Asta le conferă anumite caracteristici speciale care le face diferite de
bacteriile aflate într-o ”stare planctonică” (celule individuale într-o soluție), putând astfel să
joace un rol în creșterea rezistenței la antibiotice.

Ca o consecință, pentru ca antibioticele să aibă efect, este necesară creșterea dozei și a

frecvenței sau a duratei în care sunt administrate, ceea ce duce la apariția efectelor secundare ale
acestora și poate favoriza dezvoltarea bacteriilor rezistente. O soluție pentru a crește eficiența
antibioticelor și a perioadei de timp până la care se instalează rezistența bacteriilor la acestea este
utilizarea nanomaterialelor împreună cu acestea.

Nanomaterialele, datorită dimensiunilor lor de ordinul nanometrilor, interacționează în

mod unic cu bacteriile. În multe cazuri, când acestea sunt în contact cu bacteriile, pot dezintegra
peretele celulei bacteriene fără să fie nevoie de internalizare în aceasta, toxicitatea lor datorându-
se doar dimensiunilor avute.

Clorhexidina (CHX) a fost folosită în mod uzual ca un antiseptic ”preferat”, datorită

latenței scurte și a spectrului larg de acțiune, scăzând astfel riscul de apariție a unei infecții. Pe
lângă clorhexidină, argintul a primit de-a lungul timpului o atenție deosebită, datorată bunei sale
activități bactericide și a bunei biocompatibilități. În ultimul deceniu, au început să fie fabricate
nanomateriale care conțin argint. Datorită eliberării controlate și precise a ionilor de argint,
aceste nanomaterial puteau ucide bacteriile prin creșterea permeabilității membranare a acestora
și producerea de specii reactive de oxigen (ROS). Pe lângă aceste caracteristici, datorită
dimensiunilor mai mici și a suprafeței specifice mai mari, argintul reușea să se lege de bacterii.

Studii recente au demonstrat că prin combinarea clorhexidinei cu ioni de argint se

produce o sinergie a efectelor bactericide, acțiunea bactericidă fiind astfel mai puternică.
Nanoparticulele de argint în combinație cu clorhexidina pot dezintegra biofilmul Candida,
conducând la prevenția rezistenței și îmbunătățind tratamentul pentru stomatita asociată
candidozei. Au fost fabricate materiale compozite care conțin CHX și argint metalic, realizându-
se o acțiune bactericidă sinergică împotriva bacteriei gram-negative Pseudomonas aeruginosa și
a bacteriei gram-pozitive Staphylococcus epidermidis.

Astfel, nanoparticulele de silice mezoporoasă acoperite cu argint și încărcate cu

clorhexidină (Ag-MSNs@CHX) au fost sintetizate printr-o metodă facilă și prietenoasă cu
mediul înconjurător (Fig. 1). Acestea au fost utilizate pentru a determina capacitatea de încărcare
și eliberarea pH-dependentă a CHX și a ionilor de argint și au fost studiate efectul bactericid
(asupra bacteriei gram-pozitive Staphylococcus aureus și asupra bacteriei gram-negative
Escherichia coli) și citotoxicitatea asupra celulelor normale. Date fiind acțiunea bactericidă

6
sinergică și biocompatibilitatea bună, aceste nano-antiseptice ar putea avea aplicații extinse în
tratamentul infecțiilor bacteriene.

Figure 1. Sinteza Ag-MSN@CHX

În mod convențional, nanoparticulele de argint sunt imobilizate pe sau încorporate în
silicea mezoporoasă, pentru a evita agregarea lor. Astfel, acești nano-transportori eliberează încet
ioni de argint, ceea ce duce la o eficiență crescută împotriva bacteriilor. În plus, nanoparticulele
de silice mezoporoasă care au clorhexidină încorporată pot avea o eliberare susținută a acesteia și
pot inhiba dezvoltarea bacteriilor fără a le distruge integritatea structurală.

Sinteza nanoparticulelor de silice mezoporoasă acoperite cu argint (Ag-MSN)

MSN-NH2 (silice cu grupări amino) a fost sintetizată printr-o metodă sol-gel modificată:
1,5g CTAT și 0,5g de TEAH3 (trietanolamină) au fost adăugate în 100mL apă deionizată și
soluția a fost ținută, sub agitare, la 80oC pentru o oră. Când surfactantul s-a dizolvat complet, un
ameste de 1g TEOS (tetraetil-orto-silicat), 1g DIS și 0,2g APTES (3-aminopropil-trietoxi-silan) a
fost adăugat rapid în soluția de surfactant și lăsat să reacționeze timp de 3h la aceeași
temperatură. MSN-NH2 sintetizată a fost colectată și spalată de 3 ori cu etanol. Pentru a elimina
surfactantul, aceasta a fost dizolvată în 95mL de etanol și HCl (37%, 5mL) sub agitare în baia cu
ultrasunete și apoi lăsată sub agitare timp de 12h la 80oC. Produsul a fost apoi spălat de trei ori
cu apă deionizată și etanol.

Pentru acoperirea cu ioni de argint, 200mg MSN-NH2 a fost adăugată în 90mL apă
deionizată și ținută sub agitare cu ultrasunete pentru o oră. Prin mixarea a 9ml AgNO3 5% și
1mL hidroxid de amoniu 28% s-a format ionul ([Ag(NH3)2]+), care a fost adăugat peste soluția

7
de MSN-NH2 și lăsat să reacționeze la întuneric pentru 30 de minute, sub agitare cu ultrasunete.
Produsul final a fost centrifugat, spălat de trei ori cu apă deionizată și stocat în 10mL apă
deionizată.

Pentru a evalua abilitatea de eliberare a CHX în funcție de pH, Ag-MSN a fost

funcționalizată cu grupări carboxil. 100mg Ag-MSN a fost dispersată în 500ml soluție DMF
(N,N-dimetil-formamidă) care conținea 2% anhidridă succinică și 1mL DMSO și ținută sub
agitare pentru 24h. Apoi, Ag-MSN-COOH rezultată a fost spălată și dispersată în 10mL etanol
pentru adăugarea CHX. Pentru încărcarea cu clorhexidină, soluția de CHX (1.5 mg/mL) a fost
obținută prin dizolvarea a 7,5mh CHX în 5mL etanol. Apoi, 5mL de soluție etanolică de Ag-
MSN-COOH (10 mg/mL) a fost adăugată peste soluția de clorhexidină și soluția rezultată a fost
ținută sub agitare la temperatura camerei pentru o zi. În final, silicea mezoporoasă a fost
redispersată în apă.

Nano-antisepticele rezultate au demonstrat o eliberare dependentă de pH atât a CHX, cât

și a ionilor de argint. Astfel, nanoparticulele de silice mezoporoasă acoperite cu ioni de argint și
încărcate cu clorhexidină posedă o acțiune bactericidă foarte bună asupra bacteriilor S. aureus și
E. coli chiar și la concentrații mici, și o bună biocompatibilitate cu celulele normale. Mai mult, a
fost demonstrat și efectul sinergic. Astfel, este posibil ca acestea să fie folosite în viitor ca
tratament eficient și sigur pentru infecțiile bacteriene.

8
 Bibliografie

 https://www.researchgate.net/publication/280908855_Mesoporous_silica_nanoparti
cles_in_target_drug_delivery_system_A_review
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5133931/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6320763/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5431745/#b17-ijn-12-3577
 https://www.mdpi.com/1996-1944/12/1/15 : New Biocompatible Mesoporous
Silica/Polysaccharide Hybrid Materials As Possible Drug Delivery Systems, Andreea
Madalina Pandele, Corina Andronescu, Adi Ghebaur, Sorina Alexandra Garea, Horia
Iovu