EXEMPLE DE SISTEME

NANOSTRUCTURATE
UTILIZAREA NANOPARTICULELOR
MAGNETICE ÎN TRATAMENTUL
CANCERULUI PRIN HIPERTERMIE
 Hipertermia
• Procedura terapeutica impotriva cancerului utilizata pentru
a distruge celule tumorale sau a le sensibiliza in vederea
unor terapii ulterioare
• Principul pe care se bazeaza este ca se ridica temperatura
locala a tesutului la aproximativ 41-43 grade Celsius
• Initial a fost utilizata in oncologia clinica (a fost introdusa cu
cateva decenii in urma)
• S-au obtinut rezultate favorabile si pentru tratarea
cancerului la san, a tumorilor la nivelul vezicii urinare, a
cervixului, tumori in zona capului si a gatului, sarcom la
nivelul tesuturilor moi;
 Principiu
• Incalzirea locala a unui tesut prin intermediul energiei
provenite de la o radiatie electromagnetica aplicata din
exterior
• Recent, procesul de incalzire a tesuturilor a fost mediat
prin intermediul materialelor magnetice, care sunt ghidate
in mod activ sau pasiv la nivelul tesutului tumoral, unde se
acumuleaza
• Prin aplicarea unui camp magnetic exterior de obicei
alternativ, se trimite o anumita cantitate de energie
materialului magnetic, care este absorbita de aceasta si
transformata in caldura atunci cand se produce relaxarea
PRINCIPIU

• Celulele tumorale sunt puternic vascularizate, in special cele metastazate

• La nivelul endoteliului exista goluri (datorita faptului ca angiogeneza
acestui tesut tumoral a fost realizata foarte repede ) care permite
patrunderea particulelor magnetice
• Particulele magnetice se disperseaza in tesutul tumoral, iar daca sunt
suficient de mici pot patrunde in interiorul celulelor tumorale
• Prin aplicarea campului magnetic extern, se trimite o energie
suplimentara particulelor magnetice, care este transformata in energie
termica; aceasta transformare are loc dupa ce se depaseste un anumit
prag energetic, iar particulele magnetice se relaxeaza (isi schimba
orientarea momentului magnetic)
• A fost demonstrat faptul ca celulele tumorale prezinta sensibilitate la
temperaturi de 41-43 grade C, pe cand cele normale rezista pana la 45-
46 grade C
 Hipertemia mediata de
Avantaje: nanoparticule
• Celulele canceroase absorb nanopaticulele magnetice, efectul
metodei fiind crescut prin furnizarea directa a caldurii
• Nanoparticulele magnetice pot fi marcate prin agenti de legatura
specifici cancerului, tratamentul fiind mult mai selectiv si mai
eficient
• Campurile magnetice oscilatorii utilizate nu produc efect la
trecerea prin tesuturi, generand caldura doar la nivelul tesuturilor
ce contin nanoparticule
• Nanoparticulele magnetice pot sa patrunda prin bariera
hematoencefalica
• Tratamentul bazat pe hipertermia cu nanoparticule magnetice
poate induce imunitate antitumorala
• In comparatie cu particulele macroscopice ofera omogenitate mai
buna
Efecte ale hipertermiei
 EFECTE
• Modificarea microcirculatiei tumorilor, oxigenarea acestora;
procesul de oxigenare este strans legat de permeabilitatea
vasculara, ce poate fi modificata printr-o crestere a
temperaturii locale
• O temperatura mare poate incetini sau bloca replicarea ADN
• Poate duce la denaturarea proteinelor
• Inhibarea angiogenezei
• Este stimulat sistemul imun,prin cresterea activitatii celulare a
“natural killers”;
• Reactivitate crescuta a limfocitelor din sange si tesuturi
• Schimbari ale valorii pH
• Se declanseaza moartea programata a celulelor, apoptoza, in
celulele tumorale
 Materiale magnetice
• Diamagnetice: acest tip de materiale prezinta o susceptibilitate
magnetica mica, negativa, fiind usor respinse de campul
magnetic.Ele nu prezinta proprietati magnetice in absenta
campului magnetic. Exemple: Cu,Ag,Au
• Paramagnetice: prezinta o susceptibilitate magnetica putin
scazuta si pozitiva, acestea fiind usor atrase de campul magnetic.
Ele isi pierd insa proprietatile magnetice in absenta campului
magnetic.Exemple: Mg,Mo,Li
• Feromagnetice prezinta o susceptibilitate magnetica foarte
ridicata, pozitiva, si o atractie puternica in campul magnetic, astfel
incat prezinta magnetizare si dupa inlaturarea campului magnetic
• Ferimagnetice prezinta comportament asemanator cu cele
feromagnetice, dar au momentele magnetice opuse si inegale
• Antiferomagnetice prezinta elecroni-nepereche, aliniati opus,
astfel incat momentul magnetic net este 0.
Conditii pe care trebuie sa le indeplineasca
nanoparticulele utilizate in hipertermie
• Biocompatibilitate, intrucat acestea nu trebuie sa aiba efect
toxic sau carcinogenic asupra corpului
• Dimensiunea mica, care sa permit difuzia in spatiul intercelular si
distributia uniforma, intr-o perioada scurta de timp
• Stabilitatea coloidala, care depinde de asemenea de
dimensiunea particulelor, ce trebuie sa fie suficient de mici
pentru a evita sedimentarea datorita fortei de gravitatie sau
segregarea
• Proprietati magnetice , care sa permita generarea de caldura
atunci cand un camp magnetic este aplicat
• Functionalizarea particulei ce trebuie sa prezinte grupari chimice
care sa permita directionarea preferentiala catre celulele
tumorale in cazul eliberarii prin injectie intravasculara
Nanoparticule magnetice incapsulate pentru
eliberarea controlat a medicamentelor
Modalitati de realizare
• Unica acoperire, atunci cand o singura
particula prezinta o acoperire
functionalizata, ce ii ofera atat proprietatea
de tinta,pentru o mai buna selectivitate a
tesutului tinta, dar poate ingloba si
medicamente care prin actiune termica sau
de alta natura sa fie eliberate
• Microsfere magnetice - ce prezinta
nanoparticule magnetice impreuna cu
 Bibliografie:

https://prezi.com
https://www.researchgate.net
 CICLODEXTRINE - Structura chimica (a) si
configuratia de trunchi de con (b) a ß-ciclodextrinei
Caracteristicile structurale ale ciclodextrinelor
 oligozaharide ciclice cu abilitați
de a încapsula o larga varietate
de molecule oaspete;
 compuși cu solubilitate mărita
in apa;
 compuși seminaturali, produși
prin conversie enzimatica;
 sunt produși in peste 1000 t/an
prin “green” tehnologii;
 nu au efecte toxice asupra
organismului, de aceea
ciclodextrinele pot fi utilizate
pentru uzul uman ca ingrediente
in medicamente sau produse
cosmetice;
 au un pret de productie
acceptabil.
Interactiuni gazda-oaspete ale ciclodextrinelor
Formarea complecșilor de incluziune in soluții apoase depinde de
rearanjarea si mutarea moleculelor de apa din interiorul cavitații
ciclodextrinei in mediul apos înconjurător si ocuparea acesteia de
moleculele oaspete.

Reprezentarea
schematica a asocierii-
disocierii moleculelor
gazda (ciclodextrina) –
oaspete.
Interactiuni gazda-oaspete ale ciclodextrinelor

1. Penetrarea regiunii hidrofobe a

oaspetelui in cavitatea interna a
ciclodextrinei (interactie hidrofoba)

2. Legarea oaspetelui organic

prin formare de legaturi de
hidrogen
 CICLODEXTRINE
Metode de
sinteza: Factori care influenteaza
 Liofilizarea formarea produsilor de
 Coprecipitarea incluziune
 Ultrasonarea Structura ciclodextrinei: dimensiunea cavitatii interne
 Extruzia a ciclodextrinei alese trebuie sa fie adecvata
 Framantarea dimensiunilor moleculei oaspete
Temperatura: cresterea temperaturii conduce la
descresterea valorii constantei de stabilitate aparenta a
complexului oaspete/ciclodextrina
pH: procesul de complexare este stimulat de valorile
scazute ale pH-ului
Cosolventii: Cosolventii pot imbunatati efectul
stabilizator si solubilizant al ciclodextrinelor PEG 10%
 APLICATII

SISTEME PARTICULATE LIPIDICE

• Dezvoltate si studiate intens in ultimii 10 ani

• In nanoparticulele lipidice au fost inglobate

diferite molecule plecand de la molecule
lipofile si molecule hidrofile pana la compuși
dificili - proteine și peptide.
 Nanosisteme lipidice pentru administrare
orală
• Diferite forme: dispersie, comprimate, pelete sau capsule si doze de pulbere
liofilizată pentru reconstituire pentru administrare orală;
• Trebuie testată stabilitatea particulelor deoarece pH-ul scăzut și tăria ionică
ridicată în tractul gastro-intestinal pot conduce la agregarea particulelor. Un
potențial zeta peste 8-9 mV, în combinație cu o stabilizare sterică împiedică
agregarea.
• Trebuie testată si eliberarea sub degradare enzimatică
• Căile de absorbție a particulelor după administrare orală sunt transcelulare
(prin celulele M în plăci Peyer sau enterocite) sau paracelulare (difuzie între
celule). Prin microscopie electronica de transmisie s-a constatat că absorbția
în limfă era considerabil mai mare decât în plasmă,
• Sistemele particulate lipidice care conțin MDC antituberculoase: rifampicină,
izoniazidă și pirazinamidă au fost studiate pe animale -administrarea la
fiecare 10 zile ar putea fi un succes pentru managementul acestei boli.
 Nanosisteme lipidice pentru administrare
parenterala
• Dezvoltate pentru administrarea subcutanată, intramusculară sau
intravenoasă. Pentru administrare intravenoasă, dimensiunea mică a
particulelor este o condiție prealabilă deoarece trebuie luată în
considerare trecerea prin ac și posibilitatea de embolie;
• Nanoparticulele lipidice solide oferă posibilitatea unei eliberări
controlate de medicamente și posibilitatea de a încorpora
medicamente slab solubile.
• Pentru administrarea intravenoasă, in urma modificarii suprafeței
particulei se poate obține o cedare la țintă → concentrații plasmatice
ridicate pe o perioadă prelungită de timp. Astfel de sisteme formează
un depozit intravenos.
• Medicamente, ca: idarubicină, doxorubicină, tobramicină, clozapină
sau temozolomidă au arătat, de asemenea, o eliberare susținută.
 Sisteme particulate lipidice pentru
administrare pe mucoasa nazală
• Utilizarea nanopurtătorilor lipidici oferă o modalitate adecvată
pentru administrarea pe mucoasa nazală a moleculelor
antigenice.
• Antigenul ofera o protecție îmbunătățită iar transportul facilitat
de sistemele de administrare nanoparticulate ar putea oferi o
recunoaștere mai eficientă pe bază de antigen de către celulele
sistemului imunitar.
• Acestea reprezintă factori cheie în procesarea și prezentarea
optimă a antigenului, și, prin urmare, în dezvoltarea ulterioară a
unui răspuns imun adecvat.
• În acest sens, designul unui vaccin optimizat cu nanopurtători
oferă o modalitate promițătoare pentru vaccinarea muconazală
Nanosisteme lipidice pentru administrare pe
cale cutanată
• Forme diferite: cremă, hidrogel sau unguent pentru a se obține
sisteme semisolide; acestea pot fi imbunatatite prin cresterea
cantitatii de matrice lipidică peste o concentrație critică,
• lipide fiziologice → scopuri cosmetice
• nanoparticulele lipidice solide aderă la stratul cornos formând
un film, datorită adeziunii particulelor mici, film ce are
proprietăți ocluzive.
• Factorul de ocluzie este influentat de: gradul de cristalinitate,
dimensiunea particulelor și numărul de particule.
• Efectul ocluziv duce la o pierdere redusă de apă și o hidratare
crescută a pielii.
 Nanosisteme lipidice pentru
administrare pe cale cutanată
pentru protectia solara
• Nanoparticulele lipidice cu un grad crescut de cristalinitate pot
fi folosite pentru protecție solară fizică datorită împrăștierii și
reflexiei radiațiilor ultraviolete de către particule.
• S-a observat că o cristalinitate mare sporește eficacitatea și
este, de asemenea, sinergică cu substanțele absorbante de UV
utilizate în produsele de protecție solară convenționale
• Un sinergism similar a fost observat pe factorul de protecție
solară și factorul de protecție UV-A expus prin încorporarea de
factori de protecție solară anorganică, dioxid de titan în
purtători lipidici nanostructurați din ceara de carnauba și decil
oleat
 Nanosisteme lipidice pentru
administrare pe mucoasa oculară
• Ochiul este un sistem unic si dificil de tratat în ceea ce privește
distribuirea medicamentelor, în special segmentul sau posterior
• Biodisponibilitatea slabă a MDC-lor se datorează în principal factorilor
de pierdere a pre-corneei, care includ dinamica lăcrimării, absorbția
redusă, timpul de rezidență temporară în sacul lacrimal (conjuctival) și
impermeabilitatea relativă a membranei epiteliului cornean.
• Datorită naturii adezive a nanoparticulelor mici, aceste efecte
negative pot fi reduse.
• Pentru nanoparticulele lipidice administrate la nivel ocular s-a
observat o creștere a biodisponibilității la iepuri, folosind perechi
ionice de tobramicină ca model de medicament.
• Diferite studii in vitro arată o permeabilitate prelungită și îmbunătățită
atunci când medicamentul este încorporat în nanoparticule lipidice.
• Pentru sistemele care conțin fosfolipide, a fost observată o
permeabilitate îmbunătățită a diclofenacului sodic
Sisteme lipidice pentru administrare pe cale
pulmonară
• Administrarea medicamentelor pe cale pulmonară oferă ca
avantaje: reducerea efectele secundare toxice, ocoliriea primului
pasaj hepatic, precum și oferirea unei zone cu absorbție mare,
vascularizație extinsă, membrană ușor permeabilă și activități
enzimatice scăzute la nivel extracelular și intracelular
• Dezavantajul metodei este insa biodisponibilitatea scăzută.
• Nanoparticulele lipidice solide pot fi ușor nebulizate pentru a
forma un aerosol de picături lichide care conțin nanoparticule
pentru inhalare
• Studiile in vivo au arătat că medicamentele administrate -
rifampicină, izoniazidă și pirazinamidă pentru tratamentul
tuberculozei - au dus la un timp de înjumătățire prelungit și o
biodisponibilitate mai mare decât a medicamentului liber
Sisteme particulate lipidice pentru cedare
la țintă a substanței medicamentoase
• Materialele lipidice la scară nano- conținând medicamente și dispozitive
pentru diagnostic au fost dezvoltate pentru a ilustra distribuția celulelor
tumorale în corp, a ținti și a se atașa la celulele canceroase, a distruge
celulele nedorite prin ablație sau interferență cu funcțiile celulare.

• Direcționarea medicamentelor ar putea rezolva problema administrării

repetate prin facilitarea eficacității medicamentului administrat
sistematic și atenuării efectelor secundare asupra țesuturilor sănătoase.

• Nanoparticulele lipidice reprezintă sisteme de administrare versatile a

substanțelor medicamentose, cu capacitatea de a depăși barierele
fiziologice și de a dirija substanța către celule specifice sau
compartimente intracelulare prin intermediul unor mecanisme de
direcționare pasivă sau mediată de ligand.
 Sisteme particulate lipidice pentru cedare
la țintă a substanței medicamentoase
• Cunoașterea abordărilor direcționării
fiziopatologice / pasive utilizate în chimioterapia
cancerului este folosită pentru a dezvolta
nanoputători folosiți la distribuirea
medicamentului către celulele canceroase din
organism.
• Experimentele dezvoltate in vitro au condus la
investigații suplimentare asupra
nanoparticulelor lipidice pentru direcționarea
medicamentelor la creier, in mai multe tipuri de
cancer, segmente posterioare ale ochiului, boli
otice (urechea internă) și administrarea de acizi
nucleici și gene, folosind atât oportunitățile
active cât și pasive de direcționare
 Exemple de produse industriale pe bază de particule lipidice
Nume produs
Cremă Cutanova  
nanoreparatoare Q10  
Ser intensiv nanoreparator
Q10
Cremă Cutanova nanovital
Q10
Surmer Cremă lejeră cu nano-  
protecție  
Surmer Cremă grasă nano-  
restructurantă  
Surmer Elixir de frumusețe
nano-vitalizant
Surmer Cremă-mască nano-
hidratantă
Nano-lipid Restore CLR  
Nano-lipid Q10 CLR
Nano-lipid Basic CLR
Nano-lipid Repair CLR
Producător Ingrediente active principale
polipeptidă, extract de Hibiscus,
Q10, zahăr
  polipeptidă, extract de Mafane,
Dr. Rimpler Q10
polipeptidă, Q10, acid ursolic,
2005/2006
acid oleanolic, extract de
semințe de floarea-soarelui,
dioxid de titan
 
ulei de Kukui, Monoi Tiare
Tahiti, pseudopeptidă, extract
din lapte de cocos, liliac
Isabelle Lancray sălbatic, extract de Noni
2006
ulei din semințe de coacăze
Laboratorul de Chimie Dr. Kurt negre care conține acizii grași
Richter, (CLR) nesaturați ω-3 și ω-6, coenzima
2006 /2007 Q10 și ulei caprilic/ trigliceride,
ulei manuka
 Nume produs Producător Ingrediente active principale
IOPE SuperVital    
-Cremă    
-Ser  
coenzima Q10, acizi grași
-Cremă de ochi Amore Pacific
nesaturați ω-3 și ω-6
-Emolient foarte hidratant
2006
-Emulsie extra hidratantă
NLC Ser de ochi cu efect   coenzima Q10, oligozaharide
puternic puternic active, colagen din
Beate Johnen
plante micronizat
NLC Cremă reparatoare cu efect
 2006
puternic  
Cremă hidratantă intensivă Scholl ulei din semințe de Macadamia
2007 Ternifolia, ulei de avocado, uree,
ulei din semințe de coacăze
negre
 Producător Ingrediente active principale

    ulei de Olea Europaea, panthenol,

Olivenöl Concentrat de   Acacia Senegal, ulei de Prunus
îngrijire antirid Dr. Theiss Amigdalus, proteină hidrolizată din
Olivenöl Balsam de ochi 02/2008 lapte, extract din rădăcină de
  Rhodiola Rosea, cafeină

Swiss Cellular White Esență   glicoproteine, extract din rădăcină

de ochi iluminatoare  La Prairie de Ginseng Panax, extract din frunze
2007 de Camellia sinensis, extract de Viola
Swiss Cellular White Fiole
Tricolor
cu acțiune intensivă