I.
DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM
FARMACOCINETICA
a. Suprafaţa mare a endoteliului capilar face ca moleculele liposolubile să
treacă repede în ţesuturi, traversȃnd prin difuziune membranele celulelor endoteliale.
Existenţa spaţiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoşi de dimensiuni relativ
mari, ca şi presiunea hidrostatică a sȃngelui, fac posibilă traversarea şi de către mare
parte din moleculele hidrosolubile.
Ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie. În ficat, sȃngele vine în
contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi
permite chiar moleculelor mari să părăsească cu uşurinţă vasele. Membrana
capilarelor glomerulare este prevăzută cu pori largi, care permit filtrarea şi trecerea
în urină a moleculelor cu masă pȃnă la 50 000. Invers, în cazul SNC, trecerea din
sȃnge în ţesut se face cu greutate, datorită barierei hematoencefalice, formată din
celule endoteliale, puţin permeabile ale pereţilor capilari, la care se adaugă
astrocitele, care se interpun ca nişte manşoane protectoare. Compartimentul care
cuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea înconjurat de o membrană lipofilă,
formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale – plexul coroid- care reprezintă o
barieră pentru pătrunderea medicamentelor.
c. Legarea de proteinele plasmatice
În forma legată ele nu pot difuza în ţesuturi, deci sunt inactive şi nu pot
filtra glomerular, deci nu se pot elimina renal.
Cinetica poate fi influenţată de procesul de legare numai atunci cȃnd sunt
îndeplinite următoarele următoarele condiţii:
• o proporţie mare de molecule legate de proteine
• o distribuţie limitată a medicamentului, ceea ce determină stocarea de
cantităţi mari în plasmă
• o afinitate pentru proteinele plasmatice superioară afinităţii pentru alte
ţesuturi, ceea ce asigură reţinerea moleculelor în plasmă
Medicamentele, ajunse în sȃnge, se distribuie în
organism în funcţie de proprietăţile lor fizico-chimice
şi de diferiţi factori fiziologici.
Distribuirea poate fi în :
• compartimentul intravascular
• compartimentul extracelular
• compartimentul intracelular
Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută în bolile
inflamatorii ale creierului şi în meningite.
Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale trecerii prin
membrane. Placenta la termen, are o permeabilitate crescută şi posedă
sisteme transportoare, care uşurează trecerea medicamentelor de la mamă
la făt.
b. Perfuzia ţesuturilor cu sȃnge şi masa tisulară - alţi factori importanţi
pentru distribuţie.
Ficatul, rinichii, inima şi creierul – au circulaţie foarte bogată şi primesc
majoritatea cantităţii de medicament în primele minute de la injectarea
intravenoasă.
În muşchi, viscere, piele, ţesutul gras, echilibrarea concentraţiei
medicamentului necesită un timp mai îndelungat.
Exemplu: Fenilbutazona sau anticoagulantele orale, se fixează de albumina
plasmatică în proporţie de peste 98%, se distribuie limitat în ţesuturi şi au o
afinitate superioară pentru proteinele plasmatice. Cinetica acestor
medicamente variază cu doza - de exemplu, pentru dozele terapeutice
obişnuite fenilbutazona se fixează în totalitate de proteinele plasmatice,
persistȃnd timp de cȃteva zile în plasmă, pe cȃnd dozele terapeutice mari,
depăşind capacitatea maximală de legare a albuminei, realizează o cantitate
relativ mare de molecule libere în plasmă, care difuzează în cȃteva ore în
ţesuturi şi se elimină.
Proporţia legării medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi
micşorată:
• în stările de hipoproteinemie - mai ales în bolile hepatice
• în unele tulburări metabolice - uremie
1
 II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare şi prin excreţie
a. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea acţiunii medicamentelor, pe
de o parte provocȃnd modificări ale moleculelor care favorizează
eliminarea, pe de altă parte diminuȃnd sau anulȃnd activitatea biologică.
Transformările metabolice ale medicamentelor implică:
• enzime microzomiale hepatice
• enzime nemicrozomiale din ficat şi alte ţesuturi
Procesele de biotransformare se desfăşoară după un anumit model, în una
sau 2 faze. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile care trec prin
membrane şi ajung cu uşurinţă la enzimele metabolizante.
• într-o primă fază se produc procese de oxidare, reducereşi/sau hidroliză, cu
formarea de grupări care cresc polaritatea moleculei.
• în a-2-a fază au loc reacţii de conjugare, medicamentul – prin gruparea sa
polară- combinȃndu-se cu un substrat endogen; consecutiv rezultă
metaboliţi intens polari.
Modificările chimice, suferite de moleculele de medicament prin
metabolizare, determină, de cele mai multe ori, o scădere a liposolubilităţii,
îngreunȃnd considerabil traversarea membranelor. Consecutiv, distribuirea
tisulară se limitează şi devine posibilă excreţia:
• moleculele sunt filtrate glomerular şi eliminate prin urină
• eliminate prin secreţie tubulară renală
• eliminate prin secreţie biliară

Metabolizarea produce produce modificări diverse:

• bioinactivare b. Excreţia medicamentelor
• biodetoxifiere
• creşterea activităţii farmacologice
• creşterea toxicităţii Excreţia medicamentelor se face prin:
• Urină
Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului. • Bilă
Medicamentele ajung la ficat prin circulaţia generală sau cȃnd se absorb • Salivă
din intestin, prin circulaţia portală.
Diferenţele interindividuale în procesele de biotransformare sunt mari, • Lapte
controlate în marea lor majoritate poligenic. Existenţa acestor diferenţe • Plămȃni
impun individualizarea tratamentului medicamentos şi grijă în dozare,
făcȃnd uneori necesară chiar monitorizarea concentraţiei sanguine a • Piele
substanţei administrate.

Metabolizarea medicamentelor şi efectele mai pot fi modificate de :

• vȃrstă
• starea nutriţională
• stările patologice
• ritmul circadian
• alte bioritmuri

1. Excreţia renală implică 3 procese:

• Filtrarea glomerulară – capilarele glomerulare filtrează majoritatea
2. Excreţia prin bilă- există mecanisme transportoare active:
medicamentelor, cu excepţia compuşilor macromoleculari. Trecerea
moleculelor în urina primară este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată( • pentru acizii organici
exprimată prin clearance-ul creatininei) şi de măsura în care medicamentul • pentru bazele organice
se leagă de proteinele plasmatice.
• pentru steroizi şi glicozide tonicardiace

• Reabsorbţia tubulară – constă în trecerea medicamentului din urina

primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sȃnge. Este un proces Medicamente care se elimină prin bilă:
pasiv, de difuziune prin membrane. Substanţele liposolubile difuzează cu • hormonii steroidieni
repeziciune şi se reabsorb, ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămȃn • eritromicina
în urină.
• rifampicina
Un factor important pentru reabsorbţie este pH-ul urinar. Acidifierea urinei
creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor bazice, iar • tetraciclinele
alcalinizarea sa creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor
acide

• Secreţia tubulară – există un sistem transportor pentru acizii

organici(anioni), care funcţionează pentru medicamentele acide şi altul
pentru bazele organice(cationi) care funcţionează pentru medicamentele
bazice.

2
 3. Excreţia prin salivă – se face prin difuziune
4. Excreţia prin lapte – se face prin difuziune; are consecinţe asupra
sugarului
5. Eliminarea pulmonară – predomină pentru substanţele volatile sau
gazoase, mai ales anestezicele generale
6. Eliminarea prin piele – sub formă dizolvată în secreţia sudorală sau
odată cu celulele cornoase şi fanere. Prezintă importanţă toxicologică:
arsenul, mercurul sunt detectabile în păr timp îndelungat după moartea
prin intoxicaţie.
1. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea măsoară proporţia de medicament disponibil pentru
acţiune.
Aceasta se apreciază practic prin procentul (Bd%) sau fracţia (F) din
cantitatea de medicament administrat oral, care ajunge în sȃnge.
Ea se calculează astfel:
Bd%= Cpo x 100 sau F = Cpo
Cpiv Cpiv
Cpo = concentraţia plasmatică după administrarea orală
Cpiv = concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă
2. Volumul aparent de distribuţie
Distribuţia în organism se apreciază prin volumul aparent de distribuţie(Vd),
adica volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul, aşa cum
rezultă din concentraţia sa în plasmă. El se calculează astfel:
Vd = D
Co
D = doza administrată pe cale intravenoasă exprimata în mg
Co = concentraţia plasmatică iniţială, exprimată în mg/l
Vd se exprimă în l sau l/kg
III. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Farmacocinetica cuantifică şi modelează mişcarea medicamentelor în
organism. Cunoaşterea datelor farmacocinetice, alăturată observaţiei clinice
competente, permite stabilirea, în mod ştiinţific, a căilor de administrare şi a
schemelor de dozare optime.
Principalii parametri farmacocinetici sunt:
• Biodisponibilitatea
• Volumul aparent de distribuţie
• Clearance-ul
• Timpul de înjumătăţire
• Concentraţia plasmatică
Valori mici ale biodisponibilităţii arată o absorbţie incompletă.
Cauze:
• proprietăţilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei
• formă farmaceutică necorespunzătoare
• tranzit intestinal rapid
• modificări patologice ale mucoasei digestive
• inactivarea medicamentului în tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat
Medicamentele care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice –
furosemidul - au un volum aparent de distribuţie mic. Cele care se leagă de
proteinele tisulare în măsură mai mare decȃt proteinele plasmatice –
propranololul, imipramina – au un volum de distribuţie mai larg.
Volumul de distribuţie poate fi diferit în funcţie de :
• vȃrstă
• sex
• retenţia hidrosalină
Cunoasterea volumului de distribuţie este importantă clinic, deoarece
reflectă relaţia între doza prescrisă şi concentraţia plasmatică aşteptată.
3
 3. Clearance-ul medicamentelor
Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă
epurat de medicament în unitatea de timp. Valorile se redau în ml/min sau
l/oră, raportat la greutatea corporală.
Cunoscȃnd clearance-ul şi măsurȃnd concentraţia plasmatică de echilibru,
se poate calcula doza necesară menţinerii, în continuare, a concentraţiei
constante, respectiv a efectului terapeutic dorit după formula:
D = Clp x Cc

Clearance-ul plasmatic(Clp) poate fi exprimat prin 2 tipuri de relaţii:

D = doza
Clp = ke x Vd sau Clp = D Clp = clearance-ul plasmatic
ASC Cc = concentraţia plasmatică constantă

Ke= constanta de epurare Deoarece există o proporţionalitate directă între doza administrată şi
Vd = volumul aparent de distribuţie concentraţia plasmatică, dublarea dozei determină dublarea concentraţiei,
după cum înjumătăţirea dozei duce la scăderea la jumătate a concentraţiei
D = doza administrată plasmatice.
ASC = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

4. Timpul de înjumătăţire 5. Concentraţia plasmatică

Timpul de înjumătăţire este timpul necesar scăderii la jumătate a
concentraţiei de medicament în plasmă. El depinde de volumul de
distribuţie şi de procesul de epurare.
Timpul de înjumătăţire se exprimă prin relaţiile:
T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693
Cl ke
Rezultă că este direct proporţional cu volumul de distribuţie şi invers
proporţional cu clearance-ul plasmatic.
Cunoaşterea timpului de înjumătăţire este necesară pentru:
• aprecierea timpului în care, în condiţiile administrării repetate, se realizează
o concentraţie constantă, prin acumularea treptată a medicamentului
• aprecierea timpului în care concentraţia plasmatică scade către 0, atunci
cȃnd se opreşte tratamentul
• util pentru stabilirea dozelor şi a intervalului dintre ele
• concentraţia plasmatică este corelată cu eficacitatea terapeutică şi
reacţiile toxice
• ea exprimă direct disponibilul de medicament pentru acţiune
• corelarea cu efectul este valabilă numai după realizarea echilibrului între
concentraţia plasmatică şi cea tisulară
Monitorizarea concentraţiei în plasmă poate fi necesară:
• pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic şi/sau cu variaţii mari
de disponibilitate
• atunci cȃnd eficacitatea este greu de apreciat clinic
• atunci cȃnd bolnavii nu cooperează
• în condiţiile care favorizează acumularea →insuficienţa hepatică,
insuficienţa renală
Medicamentele pentru care urmărirea concentraţiei plasmatice este utilă:
• digoxina
• fenitoina
• antibioticele aminoglicozidice