CURS 4

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

Distribuţia se realizează după absorbţie şi este procesul în care are loc transportul
medicamentelor în sânge şi difuziunea în ţesuturi, în diferitele compartimente lichidiene
ale organismului.
Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii în care are loc distribuţia medicamentelor:

- intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul vascular; are

un volum de cca 3 litri sau 0,04 l/kgc);

- extracelular (medicamentele de distribuie în sânge şi lichidul interstiţial; are

un volum de cca 12 litri sau 0,16-0,18 l/kgc);

- intracelular (medicamentele se distribuie în toată apa organismului; volumul

este de cca 42 litri sau 0,6 l/kgc).

Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă.

Puţine substanţe se distribuie uniform în organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea
medicamentelor se distribuie inegal.

Factorii care influenţează distribuţia medicamentelor sunt:

a) circulaţia sangvină - organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi)

captează o cantitate mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate
(oase, piele) care captează cantităţi reduse de medicamente.

b) permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice - pot determina o

distribuţie inegală între diferite medicamente. Astfel, capilarele din ficat sunt
foarte permeabile, sângele venind în contact aproape direct cu celulele
parenchimatoase; în sistemul nervos central trecerea din sânge în ţesut se face
cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera hematoencefalică (capilarele
sangvine sunt înconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de suport şi trofic
al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile pot trece cu uşurinţă în
creier, iar difuzibilitatea moleculelor polare, hidrosolubile este foarte mult
limitată; bariera placentară este foarte permeabilă pentru substanţe
medicamentoase, mai ales în cazul sarcinii la termen, unele medicamente
distribuindu-se şi în organismul fetal, cu apariţia unor efecte toxice.

c) raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide (coeficientul de partiţie) -

medicamentele liposolubile pătrund uşor în ţesuturile bogate în lipide (creier,
ţesut adipos).

CURS 4
d) legarea de proteinele plasmatice este un factor important care poate modifica
distribuţia în organism. Astfel, fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi
nu se transformă. Numai fracţiunea liberă este activă farmacodinamic. La
nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interacţiune şi concurenţă cu
deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creşterea eficacităţii şi chiar
apariţia de efecte toxice. De exemplu, în cazul administrării de antiinflamatoare
nesteroidiene la bolnavi aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale sau
antidiabetice orale, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice ele
deplasează de pe acest sediu medicamentele menţionate, cu creşterea proporţiei
formei libere şi apariţia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie).

e) legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente în

unele ţesuturi (de ex. tetraciclina se poate acumula în oase). La nivel tisular
medicamentele pot constitui adevărate “situsuri silenţioase”, de unde în
anumite condiţii se pot mobiliza, cu apariţia unor efecte toxice locale sau
determinând fenomene de intoxicaţie cronică (ex. plumbul).

f) Redistribuţia este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după

distribuţia primară într-un ţesut, ajunge din nou în sânge şi de aici se
redistribuie în alt ţesut. Acest fenomen are loc în cazul narcoticelor
intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine
vascularizat, bogat în lipide. Îşi produc efectul rapid, apoi trec în sânge şi de
aici se redistribuie în ţesutul adipos. Însă, cu toate că efectul farmacodinamic
(narcoza) dispare, ele rămân în organism şi o nouă administrare poate duce la
depăşirea capacităţii organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul. De
aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de 24 de ore.

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
MEDICAMENTELOR

Metabolizarea medicamentelor este o etapă farmacocinetică importantă, fiind

considerată o modalitate de detoxifiere prin care organismul transformă compuşii
exogeni, printr-un lanţ de reacţii biochimice catalizate enzimatic în compuşi inactivi, cu
o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat. Uneori există situaţii în care
metaboliţii sunt substanţe active farmacodinamic, în cazul pro-drog-urilor şi în cazul în
care metaboliţii au o solubilitate mai redusă decât substanţa mamă (ex. sulfamidele).

Reacţiile de biotransformare pot să aibă loc în plasmă, în ficat, plămâni, rinichi.

Principalul organ de metabolizare este ficatul.

CURS 4
Metabolizarea este catalizată de două tipuri de enzime:

a. enzime microzomiale (din ficat)– care prezintă slabă specificitate de substrat şi

determină transformarea diferitelor xenobiotice;

b. enzime nemicrozomiale (din citosol, mitocondrii) – cuprinde enzime libere, solubile,

din plasmă, ficat specifice metabolismului intermediar, care intervin în metabolizarea
medicamentelor hidrosolubile şi a celor cu o structură asemănătoare metaboliţilor
fiziologici.

Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii:

I. Reacţii ale fazei I (nonsintetice)

II. Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)

I.Reacţiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt puse în evidenţă grupări funcţionale
care conferă polaritate ridicată compusului respectiv (reacţii de oxidare, reducere,
hidroliză, reacţii mixte).

a) Hidroxilare alifatică sau aromatică.

b) Oxidare – oxidarea alcoolilor şi a aldehidelor.

c) Dezalchilare (demetilarea la codeină cu obţinerea de morfină).

d) Dezaminare oxidativă – ex. la adrenalină.

e) Dehidrogenarea – de la alcooli la aldehide şi apoi la acizi.

f) Reducerea – nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat).

g) Hidroliza – esterilor (acidul acetilsalicilic în acid salicilic), amidelor (procainamida,

lidocaina), peptidelor.

II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacţii în care metaboliţii
primari rezultaţi în reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi endogene,
rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate
redusă de a traversa membranele biologice, care sunt uşor eliminabili.

CURS 4
a) Glucuronoconjugarea - este o reacţie prin care se transferă acid glucuronic sub
acţiunea catalitică a glucuroniltransferazei.

b) Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari se ajunge la

epuizarea grupărilor –SH libere ale glutationului cu necroză hepatică. Antidotul este
acetilcisteina, care serveşte ca donor de grupări –SH.

c) Sulfoconjugarea - sub acţiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli, steroizi).

d) Acetilarea - sub acţiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidă, sulfamide).

Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea

concomitentă a mai multor substanţe, în urma unor fenomene de interacţiune, care sunt
inducţia enzimatică şi inhibiţia enzimatică.

Inducţia enzimatică

Este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime cu rol în
metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor
enzimatic. Inducţia enzimatică este însoţită de creşterea sintezei proteice microzomiale
hepatice şi la nivelul citocromului P450, cu hipertrofia reticulului sarcoplasmic.
Este un proces care se adaptează la cantitatea de substrat şi poate fi blocat de substanţe
care inhibă sinteza proteică. Are importanţă clinică deosebită deoarece poate afecta
metabolizarea substanţei respective şi a altora care se administrează concomitent. Astfel,
creşte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a
acestora cu reducerea eficacităţii terapeutice şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine
acelaşi efect terapeutic.
Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase:
barbiturice, glutetimida, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina,
griseofulvina. Fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale,
antidepresivelor triciclice, propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte
metabolizarea anticoagulantelor orale, beta-blocanţilor, estrogenilor, tolbutamidei,
teofilinei, glucocorticoizilor. Când substanţa inductoare enzimatică grăbeşte pe lângă
metabolizarea altor medicamente şi propria metabolizare este vorba de autoinducţie
enzimatică. Fenomenul de inducţie enzimatică are şi aplicaţii clinice, de exemplu în
icterul neonatal, când administrarea de fenobarbital creşte activitatea unei enzime
implicate în conjugarea bilirubinei. Fumul de ţigară şi unele hidrocarburi pot produce
fenomenul de inducţie enzimatică, astfel că la fumători trebuie ajustată doza unor
medicamente (ex. teofilina).

CURS 4
Inhibiţia enzimatică
Este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală prin inhibarea unor reacţii
enzimatice, datorită împiedicării legării substratului.
Acest proces este un fenomen de sens opus inducţiei enzimatice.
Administrarea concomitentă a 2 medicamente care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau
care se leagă de aceleaşi situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice
apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării. Mai multe medicamente se
comportă ca inhibitori enzimatici: cimetidina inhibă metabolizarea anticoagulantelor
orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibă metabolizarea teofilinei,
carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică.

Mecanismele implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt de fapt cele
fiziologice prin care organismul înlătură produşii de metabolism. Medicamentele se
elimină ca atare sau sub forma metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare.

Eliminarea se face în principal prin rinichi, apoi prin ficat, plămâni, mucoase, tegumente
şi secreţia lactată.

Eliminarea medicamentelor prin rinichi, cel mai important organ de excreţie se face prin
3 procese: filtrare glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară.

- Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, majoritatea

medicamentelor filtrându-se la nivelul membranei glomerulare. Trecerea
moleculelor în urina primară este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată şi de
proporţia moleculelor libere din plasmă.

- Secreţia tubulară este un proces activ realizat prin intermediul unor

molecule transportoare specializate numite cărăuşi. Există cărăuşi speciali
pentru acizii organici (anioni) şi pentru bazele organice (cationi).
Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară, modificându-şi
eliminarea (de ex. probenecidul scade excreţia penicilinei G, ambele molecule
acide, cu prelungirea efectului penicilinei G în organism, ceea ce este benefic în
anumite infecţii, cum ar fi sifilisul).

CURS 4
 - Reabsorbţia tubulară este un proces pasiv, prin care medicamentele
trec din urina primară către interstiţiu şi sânge. Substanţele neionizate sunt
liposolubile şi deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzează şi
rămân în urină. Prin modificarea pH-ului urinar în aşa fel încât substanţa să
ionizeze se poate împiedica procesul de reabsorbţie. Astfel, la pH acid creşte
disocierea substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar alcalinizarea urinii
creşte disocierea substanţelor acide şi deci eliminarea acestora. Acest fapt are
importanţă în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase. În intoxicaţiile
cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează urina cu bicarbonat de sodiu, iar în
intoxicaţiile cu amfetamină sau alcaloizi se acidifică urina cu clorură de amoniu
sau vitamina C.

Ficatul este un alt organ de excreţie prin intermediul secreţiei biliare. Medicamentele
sau metaboliţii acestora folosesc mecanisme trasportoare active. Micşorarea fluxului
biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimină prin bilă. Medicamente
care se elimină prin bilă sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele,
digitoxina, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formează
metaboliţi glucuronoconjugaţi se elimină prin bilă în intestin, iar de aici se reabsorb,
realizând circuitul entero-hepatic.

Plămânul este un organ de excreţie în general pentru acele substanţe care s-au
administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminării
depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferenţa de presiune parţială a
substanţei din sânge şi aerul alveolar.

Mucoasele pot constitui uneori căi de excreţie pentru unii halogeni (iod, brom), cu
apariţia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită, rinită). Excreţia salivară este
de mică importanţă, dar ionii de metale grele se transformă în sulfuri insolubile şi
precipită pe coletul dinţilor, formând lizereul gingival, un simptom caracteristic în
intoxicaţiile cu aceste metale.

La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreţiei

sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă dizolvată în secreţia sudorală pot
determina fenomene iritative şi inflamaţie locală, de ex. bromul se excretă astfel şi
determină acnee bromică.

Glanda mamară poate constitui prin secreţia lactată o modalitate de excreţie a unor
medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza în lapte concentraţii chiar mai mari
decât cele plasmatice. Fenomenul prezintă importanţă la sugar, deoarece pot apare
consecinţe toxice. De ex. se excretă prin lapte glicozidele antrachinonice şi
cloramfenicolul, care sunt contraindicate în cursul perioadei de alăptare.