BARIERE BIOLOGICE FATA DE TRANSPORTUL SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE IN

ORGANISM
ELEMENTE DE FARMACOCINETICA
Farmacocinetica studiaza ce se petrece cu medicamentul concret dupa introducerea lui in organism pe o
cale sau alta ,viteza si plenitudinea absorbtiei, trans. membranelor
Caile de administrare ale medicamentelor
In functie de proprietatile si scopul administrarii substantele medicamentoase pot fi introduse in
organism pe diferite cai.
De caile de administrare depinde: viteza evolutiei efectului, expresia si durata lui, in cazuri particulare
calea de administrare determina caracteristicile actiunii medicamentelor.
Caile existente de administrare deobicei se subdivid in: enterale (prin tubul digestiv) si parenterale
(ocolind tubul digestiv).
enterale: perorala, bucala, sublinguala, rectala;
parenterale: caile injectabile (cu ingestia tegumentelor): subcutanata, intramusculara, intravenoasa,
intraarteriala, intrasternala, intraperitoneala, subarahnoidiana, intraosoasa,samd;
alte cai: inhalatorie, cutanata, nazala, conjunctivala, vaginala, uretrala, colonica.
Fiecare din caile mentionate are avantajele si dezavantajele sale.
Absorbtia medicamentelor si pasajul lor prin membrane si barierele biologice
Biodisponibilitatea este parametrul farmacocinetic exprimat prin cantitatea de substanta activa si
nemodificata eliberata dintr-o forma farmaceutica si absorbita in circulatia sistemica si viteza acestui proces.
Viteza si plenitudinea absorbtiei medicamentelor, traversarea barierelor biologice depind atat de
medicament cat si de organism.
Medicament
- structura chimica
- masa(greutatea ) moleculara
- solubilitatea in apa si grasimi
- constanta de ionizare (pKa)
- afinitatea pentru tesut
- concentratia plasmatica si interstitiala

Organism
- pH-ul mediului
- presiunea hidrostatica
- gradul de vascularizare a tesutului
- tipul membranei sau barierei biologice
- starea si permeabilitatea capilarelor
- masa tesutului

Transportul prin memebrana se efectueaza:

1. Foarte usor trec moleculele cu coeficient de repartitie lipide/apa mare
2. Usor trec substantele cu: masa moleculara mica, lipofilie mare, nedisociate.
3. Greu trec substante cu masa moleculara mare, cuplate cu proteinele, ionizate (disociate).
Membranele joaca un rol important in viata celulelor, ele determinand absorbtia, distributia si eliminarea
medicamentului in organism si sunt tinta principala a actiunii multor preparate farmacologice. De aici reiese
marele interes pe care il manifesta farmacologia fata de interactiunea medicamentelor cu structurile
membranare.

Tipurile de transport prin membrane:

Pasiv
- filtrare
- difuziune simpla

Specializat
- transport active
- difuziune de schimb
- difuziune facilitata
- pinocitoza

Particularitatile tipurilor de transport prin membrane

Filtrarea:
prin pori sau disconuitati ale membranei lipidice, umplute cu apa;
presupune un flux al apei determinat de diferentele de presiune hidrostatica si osmotica;
are loc dupa gradientul de concentratie sau electrochimic;
penetreaza medicamentele hidrosolubile cu masa moleculara mica (sub 150 daltoni) prin epiteliul
mucoasei gastrointestinale, epidermia, dar mai mare (30 000) prin endoteliu capilarelor.
Difuziunea simpla:
la nivelul complexului lipoproteic membranar;
trec usor medicametele liposolubile si neionizate;
are loc dupa gradientul de concentratie fara consum de energie;
este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre pK si pH precum si de constanta de
permeabilitate.
Transportul activ:
necesita sisteme transport ;
are loc cu consum de energie;
este limitat in unitatea de timp;
functioneaza de regula contra gradientului de concentratie sau potentialului electric;
trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare;
se caracterizeaza printr-o specificitate sterica.
Difuziunea facilitata:
se efectueaza cu sisteme de transport;
dupa gradientul de concentratie sau electric;
nu se consuma energie.
Difuziunea de schimb:
transportul in celula a unei substante, iar din celula a alteia, folosind acelasi sistem transportor.
Pinocitoza:
inglobarea de catre celula a picaturii ce contine substanta dizolvata cu formarea veziculei ce se detaseaza
de membrana si se deplaseza in citoplasma;
are loc cu consum de energie.
Factoriii ce influenteaza transportul prin membranele si barierele biologice
Dependenti de substanta medicamentoasa:
structura chimica;
masa moleculara;
constanta( pKa) si gradul de ionizare;

liposolubilitatea; doza si concentratie.

Dependent de membrana:
tipul membranei;
lipidele;
porii;
sistemele active de transport;
polarizarea;
starea fiziologica si patologica.
Dependenti de mediul de pe cele doua suprafete ale membranei:
pH-ul mediului;
proteine;
vascularizarea si debitul sanguin;
alte substante.

Sunt doua pagini pe care le vom primi

Absorbtia si distributia substantei medicamentoase sunt influentate in mod semnificativ, de bariere biologice care
se intalnesc in calea lor: mucoasa gastrica si intestinala, bariera hemato-encefalica, peretii capilarelor, bariera placentara,
epiteliul glandelor mamare, bariera hemato-alveolara, hemato-oftalmica.
Baza barierelor este alcatuita din complexul (suma) membranelor citoplasmatice, permeabilitatea carora pentru
substante variaza in dependenta de aceleasi particularitati care au fost mentionate mai sus pentru membrane.

Distribuirea medicamentului in organism

Pe masura resorbtiei in sange, substantele medicamentoase se supun unei distributii neuniforme in
organe si tesuturi, deseori complexe, ce influenteaza semnificativ intensitatea si durata actiunii curative si
toxice.
Distribuirea include:
Transportul in sange - transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor caii de absorbtie la nivelul
capilarelor tesutului de actiune.
Difuziunea in tesuturi - trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular in:
Interstitial prin membrana capilara
Intracelular prin membrana celulara

Distribuirea propriu-zisa - distribuirea in compartimente hidrice (intravascular, intercelular, intracelular)

si tesuturi (uniforma, selectiva, bifazica).
Fixarea in tesuturi stocare, legarea cu proteinele (plasmatice si tisulare ) si cu substraturi receptoare.
Transportul in sange

Schema care urmeaza

Pentru unele substante biologic importante exista proteine speciale care infaptuiesc transportul in
organele consumatoare (de exemplu: siderofilina, care aprovizioneaza cu Fe maduva).

Cuplarea cu proteine depinde de:

Medicament
- structura chimica
- proprietatile acide sau bazice
- constanta de ionizare(pKa)

Organism
Asocierea medicament.
- varsta (nou-nascut,adult,varstnic)
- proportia de cuplare a
- stari fiziologice (sarcina)
diferitelor preparate
- stari patologice (hiper sau
hipoalbuminemie,etc.)

Rolul fractiilor libera si cuplata

Fractia libera:
responsabila de efectul farmacologic
capabila sa penetreze prin membranele si barierele fiziologice
se supune biotransformarii
se poate elimina mai rapid
determina o latenta mai mica, o potenta mai mare si o durata mai scurta de actiune
Fractia legata
este inactiva farmacologic
reprezinta un depozit sanguin (echilibru dinamic cu fractia libera)
latenta si durata de actiune mare
intensitatea efectului redusa
se metabolizeaza si se elimina mai greu
limiteaza procesele de difuziune prin membranele si barierele fiziologice si distributia
creste hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinte positive.
poate capata proprietati antigenice
la proportia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata interactiuni medicamentoase.
capacitatea sangelui de a lega medicamente semnificativ scade in patologia ficatului,combustiii
mari, diferite hipoproteinemii s.a.
Fractia libera
difuzeaza in faza apoasa a organismului;
distribuirea sa mai departe a preparatului depinde de liposolubiliatea si afinitatea lui tisulara.
substantele cu liposolubilitate majora treptat se redistribuie in grasimile depozitelor adipoase cu
circulatie sanguine lenta, formand rezerva adipoasa;
unele preparate poseda o afinitate chimica selectiva fata de anumite organe, tesuturi si sunt
capabile sa formeze in ele rezerva tisulara (de ex. Concentratia unor glicozide cardiace in
miocard e de 4-10 ori mai mare decat cea plasmatica);
in intregime distribuirea medicamentelor se supune acelorasi legi care au fost mentionate mai
sus.
Transformarile chimice (biotransformarea sau metabolismul) ale substantelor medicamentoase in
organism
Problemei biotransformarii medicamentelor,substantelor toxice si in general a xenobioticelor
actualmente acorda o atentie deosebita nu numai farmacologii, dar si toxicologii, oncologii, ingienistii,
etc. Aceasta se explica prin aceea ca in ultimii ani drastic s-a inrautatit starea ecologica. Legile
biotransformarii medicamentului sunt universale si au aplicabilitate de aseamenea si pentru substante
toxice.

Scopul strategic al biotransformarii este transformarea substantelor heterogene si potential

periculoase pentru organism in substante destul de hidrosolubile ca aceastea cat mai repede sa se
elimine cu urina (calea principala) bila,transpiratie,s.a.

Schema care urmeaza

Viteza individuala de biotransformare a unuia si acelasi medicament poate sa difere de 6 si mai
multe ori la persoanele cu ficatul sanatos. Procesele de detoxifiere sunt afectate foarte mult la bolnavii
cu patologia acestui organ (hepatitele acute si cronice, ciroza). In tratamentul obisnuit (dozele, ritmul
administrarii) al acestor bolnavi preparatele se retin usor in organism si are loc cu evolutia excesiva a
reactiilor farmacologice si toxice.
Caile si mecanismele de eliminare ale substantelor medicamentoase
Substanta medicamentoasa, metabolitii lor, conjugatii se elimina pe diferite cai insa rolul
hotarator in asigurarea procesului de eliminare il au rinichii. Circa 90% din substanta medicamentoasa
se elimina prepoderent prin rinichi .
Caile de eliminare:
1. Prin urina:
filtrare glomerulara
secretie tubulara
resorbtie tubulara
2. Prin cale digestiva:
secretia salivara
mucoasa gastrica
bila
rectal
3. Prin calea respiratorie:
secretie nazala
secretie bronsica
epiteliu alveolar
4. Prin lapte:
secretia laptelui
5. Cutanata
secretie sudoripara
descuamarea celulelor epidermisului (cornoase etc.)
glandele sebacee
Eliminare renala
Mecanismele de eliminare si resorbtie
Caracterizarea:
1. Filtrare glomerulara substantele hidrosolubile
2. Secretie tubulara:
pasiva: substantele liposolubile
activa-substante cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare active, nespecifice,
specializate pentru acizi si baze
3. Reabsorbtia tubulara:
pasiva: substantele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5)
activa: cu ajutorul sistemelor membranare active-substantele ionizate sau macromoleculare
Factorii ce influenteaza

diureza: volumul de urina eliminat ce variaza in dependenta de fluxul renal, starea de

hidratarea organismului si cea functionala a rinichilor, varsta.
pH-ul urinei influenteaza gradul de ionizare si respectiv procesul de reabsorbtie tubulara.
Substantele bazice se elimina la un pH acid iar cele acide la un pH bazic
mecanismul de eliminare: eliminarea cea mai intensa se constata prin secretia tubulara iar
reabsorbtia tubulara dimpotriva se opune proceselor de excretie.
distributia
in
sectoarele
hidrice

cu
cat
mai

cuplarea cu proteine
varsta se constanta diminuarea fuctiei renale la varstnici
starile patologice in insuficienta renala,cardiaca

Eliminarea pe cale digestiva

Mecanismele eliminarii :
1. Secretia salivara
Particularitati:
studiul profilului farmacocinetic
monitorizarea farmacoterapiei cu determinarea concentratiei medicamentului (la copii
) sau formei libere necuplate cu proteinele plasmatice
test de diagnostic a starii circulatiei sanguine
2. Prin mucoasa gastrica :
Particularitati:
prin difuziune
posibilitatea participariii in ciclu enterogastric cu prelungirea duratei de actiune
posibilitatea diminuarii simptomelor intoxicatiei prin spalaturi gastrice .
Substante:
substante bazice nedisociate la pH 7,4 al plasmei
3. Prin bila
eliminarea la nivelul hepatocitului prin mecanisme fiziologice active
posibilitatea participarii la ciclul entero-hepatic
tratamentul afectiunilor biliare (infectiilor )
pentru efectuarea unor metode de diagnostic (colecistografia )
acumularea medicamentului in perioada de concentrare a bilei in vezica biliara,in
perioada dintre mese
posibilitatea unor efecte toxice in obstructia biliara
realizarea de concentratii mari si prelungirea T1/2
Se elimina: acizi, baze, glucuronoconjugati, hidrati de carbon.

Eliminarea pe cale rectala :

eliminarea substantelor reabsorbite la administrare orala /cele eliminate prin bila
insolubile (carbune,ulei de parafina, ) antiacide (saruri de bismut,caolin) sulfamide
intestinale
solubile dar ce nu se absorb (aminoglicozidele , MgSO4)

Alte cai de eliminare

Respiratorie

Cutanata

Lactatie

Mecanisme:
- prin secretie nazala
- prin secretia glandelor bronsice
- prin epiteliul alveolar
Substantele eliminate :
- ioduri
- volatile si sublimabile (expectorante)
- anestezice gazoase si volatile
Particularitati:
efect
pozitiv
in
cazul
expectorantelor
- efect nedorit de congestive
pulmonara sau iritatia mucoaselor

Mecanisme:
- Prin secretia glandelor sudoripare si sebacee
- prin descuamarea tesuturilor pielii(celule
cornoase)
Substante eliminate:
- substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale
grele si griseofulvina.
Particularitati:
-efect
pozitiv
in
tratamentul
dermatomicozelor
-depistarea unor compusi in piele,par
indeosebi in intoxicatii

Mecanisme:
-La nivelul epiteliului glandelor
mamare(laptele are un pH mai acid ca
plasma 6,2-6,6)
Particularitati:
-cale nedorita
-efecte farmacodinamince si toxice la
sugar
Substante eliminate:
Substante bazice:
-alcool
-alcaloizi(cafeina,
nicotina,codeina,
morfina, atropina)
-bromuri, sedative;
-Purgative(fenoftaleina)
-antiepileptica(fenitoina,fenobarbital)
*cale nedorita
*efect farmacodinamic si toxic la sugar