FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost prezentate de a n capitolul anterior i sunt urmtoarele! a. Absorbia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din mediul e"tern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular. b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente #idrice. c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu #idrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

$n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume! - transferul prin membrane% - legarea de proteinele plasmatice% - metabolizarea medicamentelor.

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

&rganismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. 'ceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de e"emplu! aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt! celula, nucleul, organitele celulare etc.

(embranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. )nele membrane biologice, cum este de e"emplu! pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul ncon urtor. 'lte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de e"emplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie. *raversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. *raversarea membranelor biologice depinde de structura c#imic a substanei medicamentoase, fiecare substan avnd un profil farmacocinetic propriu. (embranele biologice au o grosime de +,--,, 'ngstromi. .e lng separarea diferitelor compartimente #idrice, ele controleaz sc#imburile de substan dintre compartimente. /inger i 0icolson au propus n anul -123 pentru membrane o structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide. $n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora. $n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau e"ogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi sc#imbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, desc#izndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de pn la + ' la nivelul membranelor celulare i de pn la 4,-+, de ' la nivelul capilarelor. $n afar de desc#iderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri secunzi. .otenialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n continuare. *raversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii factori! a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume! - coninut lipidic% - e"istena unor sisteme de transport specializat% - polarizarea membranei% - prezena porilor% - starea fizic-patologic a membranei. b. Factori dependeni de substana medicamentoas: - masa molecular% - structura c#imic% - constanta de ionizare5p6a7% - doza% - lipo- sau #idrosolubilitatea substanei medicamentoase etc. c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice ! - p8-ul% - legarea de proteine% - vascularizaie% - debit sanguin etc.

/ubstanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou modaliti, i anume! - transfer pasiv% - transfer specializat. 3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen toase la nivelul membranelor biologice 9a acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv!

- difuziunea simpl% - i filtrarea. a. Difuziunea simpl Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de concentraie. 'cest transfer este dependent de mai muli factori, i anume! - dimensiunea moleculelor 5moleculele mai mici difuzeaz mai rapid7% - liposolubilitatea substanei. /ubstanele difuzeaz cu att mai uor cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. .este un anumit grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor biologice% - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. (embranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice. (a oritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi 5acizi slabi i baze slabe7, soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit ec#ilibru. '8 : '- ; 8; '8 : molecule neionizate% '- : molecule ionizate% .osibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase este dependent de p6a 5care este propriu fiecrei substane7 i de p8-ul e"istent la locul absorbiei. <u a utorul ecuaiei 8E0DE=/&0 - 8'//E9>'<8 se poate calcula procentul formei ionizate n funcie de p8, ca de e"emplu! a-. .entru substane sub form de acizi slabi! ?'8@:concentraia molar a formei neionizate% ?'-@: concentraia molar a formei ionizate% ?'-@A?'8@:-,5p8-p6a7 '3. .entru substane sub form de baze slabe! log ?>8;@A?>@ : -,5p6a-p87 ?>8;@ : concentraia molar a formei ionizate%

log

[ A ] = p!a p

[A ]

[ " ] = p!a p
+

[ "]

?>@ : concentraia molar a formei ionizate. <nd p6a:p8, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii egal de B,C. Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un p8 alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un p8 acid crete procentul formei ionizate. <a urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice este dependent de p8-ul lic#idului biologic n care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde p8-ul : --3, se absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac. Din intestinul subire, unde p8-ul este de la slab acid n prima poriune a duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv. b. Filtrarea Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este valabil pentru moleculele mici 5molecule care au diametrul mai mic dect +' 7 #idrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realiznduse datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. (oleculele #idrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 4,-+, ' . 3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat 9a multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza n modul prezentat anterior. .entru astfel de substane este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri c#imice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea prin membrane. .rin transport activ pot fi transportate transmembranar i substane ionice. $n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmembranar! a. Difuziunea acti# ($ransportul acti#) Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care presupune cost energetic i e"istena unui transportor specific. 'cest transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd comple"ul substan medicamentoas Dreceptor, form sub care traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei. .roteina transportoare se caracterizeaz printr-un ma"im de transport n unitatea de timp, ma"im dependent de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor. /ubstanele asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru sediile de legare. $n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i anume! % pompa calcic, reprezentat de '*.-aza calcic, care realizeaz e"truzia calciului din spaiul intracelular n spaiul e"tracelular%

pompa natric, care transport ionii de 0a ; n afara celulei prin sc#imb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de '*.% % iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid% % aminoacizii &i unele monoza'aride 5glucoza7 traverseaz bariera #ematocefalic prin transport activ% % transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin filtrarea glomerular n urina primar% % eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii. b. Difuziunea facilitat Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit e"istena unui transportor specializat. Ei la aceast modalitate de transfer e"ist concuren pentru un anumit situs de legare. c. (inocitoza Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lic#ide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. $n acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente #idrice vitaminele liposolubile 5', D, E, F, 6 etc.7. d. Fagocitoza .rocesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide. e. $ransportul prin ioni perec'e .rin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane puternic ionizate. /ubstanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni 5e". mucina7, n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane. 3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice e!istente la nivelul diferitelor ci de absorbie )nele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului n mai multe moduri, ca de e"emplu! antibioticele F-lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer specializat. $n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer e"istente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de e"emplu! - din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv i filtrare% - din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv% - din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport% - din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz% - prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare. %

3.2.2. "egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

)n procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n spaiul intravascular sub dou forme i anume! - molecule libere% - i molecule legate de proteinele plasmatice. .roteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente. .rincipalele proteine plasmatice sunt! - albuminele care reprezint apro"imativ B,C din totalul proteinelor serice% - alfa - acid glicoproteina% - lipoproteinele etc. 'lbuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, e"istnd situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la p8-ul plasmatic de 2,G. 9egarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. /ubstanele medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fi"area acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de e"emplu! legturi Han der Iaals, legturi de #idrogen etc. 'lfa - acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic. Formarea comple"ului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces reversibil! )M * ( + )M%( /( : substana medicamentoas% . : proteina plasmatic% /(-. : comple"ul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic. $n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume! 6-:constanta de asociere% 63:constanta de disociere. =eacia prezentat anterior este reversibil, e"istnd un ec#ilibru ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. $n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar e"ist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent. 9egtura din comple"ul format, rezultat n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin! - afinitate% - i procent de fi"are. 'finitatea este e"primat prin constanta 6a, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere56-7 i constanta de disociere 5637 6a:6-A63 /ubstanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa membranele biologice semipermeabile. /c#imbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii!

- afeciuni #epatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al substanei medicamentoase libere crete% - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca de e"emplu! fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. (edicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc. /ulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neuroto"ic la nou-nscut. <unoaterea procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.

3.3. #tape farmacocinetice

<u e"cepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei. Etapele 'D(E, parcurse de substanele medicamentoase 5e"ceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia7, se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. (edicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv. .rin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de apro"imativ -,, m3. Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, a ungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic 5primul pasa #epatic7, iar cantitatea de substan nee"tras a ungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasa ul pulmonar. Fraciunea de substan e"tras cu ocazia celor trei pasa e este dependent de proprietile fizico c#imice ale acesteia. (edicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare. Eliminarea substanelor medicamentoase #idrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. $bsorbia
3.3.1.1. %efiniie .rin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul e"tern n mediul intern al organismului 5n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin7, utiliznd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. &actorii care influeneaz absorbia medicamentelor .rocesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume!

a. Factori care depind de medicament, i anume! - structura c#imic a substanei medicamentoase 5acizi,baze etc.7% - proprietile fizico-c#imice ale substanei 5p6a-ul etc.7% - coeficientul de partiie% - gradul de dispersie% - forma polimorf, alotopia% - concentraia% - forma farmaceutic% b. Factori care depind de organism! - calea de administrare% - suprafaa de absorbie% - factori fiziologici 5circulaia sanguin, p8 etc.7% - factori fiziopatologici 5inflamaii etc.7% - timpul de contact. 3.3.1.3. 'i de administrare a medicamentelor /ubstanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare. 'ceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume! - ci naturale% - i ci artificiale. 'legerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume! - locul aciunii% - starea clinic a bolnavului 5n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.7% - viteza de instalare a efectului% - i alte aspecte legate de proprietile fizico-c#imice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.(. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A. ,i naturale $.1 -Absorbia pe cale bucal (sublingual) (ucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de apro"imativ ,,,3 m 3, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia. /ubstanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, a ungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasa intestinal i #epatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. 'vanta ele acestei administrri sunt! o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. $n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de e"emplu! nitroglicerina, izoprenalina, #ormonii estrogeni etc. 9a acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume! difuziunea i filtrarea. $.2. Administrarea pe cale peroral 'ceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avanta ul autoadministrrii.

'bsorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n! - stomac% - intestinul subire% - i rect. 'bsorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de e"emplu! - factori fiziologici cu caracter general 5p8, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.7% - factori fiziologici particulari 5vrst, graviditate etc.7% - factori patologici 5#ipo- sau #iperaciditate, tulburri de motilitate etc.7% - asocieri medicamentoase% - form farmaceutic% - particulariti farmaceutice ale substanei% - momentul administrrii 5nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.7 etc%. $n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri. a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac /uprafaa de absorbie la acest nivel este de apro"imativ ,,B- - m 3, iar p8-ul gastric este de --3 uniti p8. <onform celor afirmate, din stomac se absorb bine! - substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv 5e". compui barbiturici7% - substane cu grad de liposolubilitate mare etc. 'numii factori pot modifica absorbia, i anume! - prezena alimentelor n stomac% - administrarea de antiacide% - administrarea de alcalinizante etc. $n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la p8 acid, ca de e"emplu! benzilpenicilina, insulina etc. 9a acest nivel e"ist urmtoarea modalitate de transfer! difuziunea pasiv. b. Absorbia din intestin Jntestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de apro"imativ -,, m 3. p8-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite! - p8:G,+-2 n duoden% - i 2,B-+ n e un i ileon. 'bsorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de e"emplu! - produsul administrat 5forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, e"cipieni utilizai etc.7% - factori anatomici, ca prezena vilozitilor 5ntre 3,-G,Acm 37% - factori fiziologici 5p8, motilitate, sruri biliare etc.7%

circulaia sanguin local% prezena alimentelor% particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase% prezena unor sisteme solubilizante 5transport activ7 etc. $n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase! - substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de e"emplu! efedrina, atropina etc.% - substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. - substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de e"emplu! aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat% - ioni monovaleni% - ioni bivaleni 5n proporie mai mic dect ionii monovaleni7% 9a acest nivel se absorb n proporie redus !substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu 5neostigmina7, butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de e"emplu! ftalilsulfatiazolul etc. 9a nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer. $.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal 9ic#idele biologice din aceast cavitate au un p8 de apro"imativ 2,+. <alea rectal este utilizat att pentru tratamente topice 5anti#emoroidale, la"ative etc.7, ct i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt! supozitoare, clisme etc. Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de apro"imativ +,C prin venele #emoroidale inferioare i mi locii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasa #epatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt apro"imativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. 9a nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie! difuziunea, filtrarea i pinocitoza. <alea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii! - cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastric% - n caz de suferine gastrice evidente% - pentru substane medicamentoase inactivate digestiv 5polipeptide7% - cnd calea peroral nu este utilizabil etc. .entru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de e"emplu! antiinflamatoare nesteriodiene 5'J0/7, antipiretice, analgezice, aminofilina etc. Dezavanta ul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase. $.(. Administrarea medicamentelor prin in'alaie

'dministrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. 'dministrarea la acest nivel are avanta ul c mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. .rin in#alaie se pot administra diferite forme, ca de e"emplu! soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. .ulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. (ucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de apro"imativ -,, m3, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. /ub form de aerosoli in#alatori se administreaz diferite substane, ca de e"emplu! antibiotice, anestezice generale, bron#odilatatoare, mucolitice etc. .entru tratamente sistemice este important ca aerosolii s a ung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune. $n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne! - particulele cu diametrul mai mare de K, Lm se rein n tra#ee% - particulele cu diametrul ntre 3, i K, Lm a ung n bron#ii% - particulele cu diametrul ntre -, i 3, Lm a ung n bron#iole% - particulele cu diametrul ntre B i -, Lm a ung n canale alveolare% - particulele cu diametrul ntre - i B Lm a ung n alveole pulmonare% - particulele cu diametrul mai mic de - Lm sunt e"pirate. $.). Administrarea topic pe mucoase &i piele .rin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. *otui, n anumite situaii, folosind un e"cipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. 9a acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de e"emplu! unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii #idroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. .rin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. .rin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase! - antiinflamatoare nesteroidiene% - #ormoni estrogeni% - nitrii etc. .rin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. .entru substanele #idrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii 5glande sebacee, glande sudoripare etc.7, un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii. .rin administrarea medicamentelor pe mucoase 5con unctival, faringian, vaginal etc.7 se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. /unt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de e"emplu! #ormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.

'dministrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse. B. ,i artificiale (administrarea parenteral7 <ile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avanta e! - biodisponibilitate superioar% - sunt utilizabile n cazuri de urgene% - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil 5intervenii c#irurgicale, bolnavi n com etc.7% .e lng avanta ele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavanta e, i anume! - administrarea necesit personal calificat% - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale% - preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate n mediul intern, i anume! izotonie, izo#idrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. <ile parenterale pot fi mprite n dou grupe! - ci intravasculare% - i ci e"travasculare. B.1. ,ile intra#asculare a. ,alea intra#enoas Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat a unge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. 'ceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile in ectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii )A'. 0u se pot administra intravenos! emulsii 'A), suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau #emolizeaz #ematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. & alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii! s fie sterile, apirogene, s aib un p8 ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect B ml. *oate aceste e"igene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form. Din spaiul intravascular, substana este diri at n dou direcii! - alte compartimente #idrice% - sau este eliminat. (odul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie! <:<, " e-6et <,:D,AMd. <, : concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare%

D, : doza administrat% Md : volumul de distribuie% e : baza logaritmului natural% t : timpul% 6e : constanta de eliminare. b. ,alea intraarterial 'ceast cale este utilizat foarte rar, i anume n e"plorri funcio-nale, ca de e"emplu! diagnosticul radiologic al sistemului arterial. <alea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasa #epatic, ct i primul pasa pulmonar. 'dministrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc. B.2. ,i extra#asculare a. <alea subcutanat /ubcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un p8 cuprins ntre B-+. 'bsorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. (oleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de K.,,, u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, c#iar peste 3,.,,, u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. .entru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are 'ialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul con unctiv. <antitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume --3 ml. b. ,alea intramuscular 'ceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume B--, ml. 'bsorbia este mai rapid, deoarece muc#iul este mai puternic vascularizat. Jntramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de e"emplu! - soluii apoase% - soluii uleioase% - emulsii% - suspensii etc. 'dministrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se treptat 5lent7 n lic#idul interstiial, de unde este ve#iculat n snge. c. ,ile intraseroase 'dministrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde! administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. $n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase!

c.1. ,alea intraperitoneal

'ceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume! dializa peritoneal, administrarea de citoto"ice n caz de tumori abdominale etc. c.2. ,alea intraarticular (embrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. <ondiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Jntraarticular se administreaz! soluii, suspensii etc. d. ,alea intrara'idian )tiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lic#idul cefalora#idian, lic#id care este situat ntre ara#noida i piamater. 'dministrarea subara#noidian se face printre vertebrele 9 3. - 9B. /oluiile administrate intrara#idian trebuie s ndeplineasc toate e"igenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim ! s nu fie iritante etc. 'dministrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale. 3.3.1.). Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul intravascular /ubstanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte compartimente #idrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele. Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt ve#iculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume! - forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm% - i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i anume! de eritrocite etc. 9egarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura c#imic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi c#imice slabe, i anume! legturi polare, legturi Han der Iaals etc. /-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar fi! anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. .e proteinele plasmatice e"ist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. $n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice e"ist urmtoarele relaii! - cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic% - cele dou forme de transport sunt n ec#ilibru% - o legare plasmatic puternic crete timpul de n umtire% - numai forma liber determin efect farmacodinamic% - numai forma liber difuzeaz n alte compartimente #idrice% - pot e"ista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane%

- e"ist cazuri particulare de legare, i anume! la btrni, unde poate e"ista #ipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare. 3.3.1.*. Modaliti de retardare a absorbiei 'bsorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti! a.(relungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare 5e". adrenalin7 la soluiile in ectabile coninnd anestezice locale 5e". lidocain7, prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel. b. .rin realizarea unui efect sistemic prelungit .entru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti! - utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer #idrofil care cedeaz lent substana activ% - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi numai dup #idroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avanta elor din punct de vedere farmacocinetic% - administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii%

- administrarea de forme cu eliberare modificat 5forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.7.

1.(.1. Generaliti A. Definiie 'pele aromatice sunt soluii apoase de uleiuri volatile destinate pentru a fi utilizate ca atare sau ca ve#icule pentru prepararea unor medicamente de uz intern 5F.=. JN7. $n prezent utilizarea apelor aromatice n farmacie este restrns, n sc#imb industria utilizeaz aceast form pe scar destul de larg. 'pele aromatice sunt utilizate n industrie pentru aromatizarea unor produse tipizate sau n unele cazuri c#iar utilizate pentru un efect terapeutic. )tilizarea apelor aromatice poate fi att pentru preparate pentru uz intern ct i pentru preparate uz e"tern 5ape de gur, creme etc.7. B. Isto ic 'pele aromatice au fost cunoscute i utilizate nc din antic#itate. <ele mai vec#i surse care indic utilizarea acestei forme le gsim n literatura antic c#inez, de unde au fost preluate de ctre arabi. $n sec. JN d.8r. savantul arab Oeber a dat indicaii asupra distilrii

.1.(. $pe aromatice. $+uae aromaticae ,&.-. /01

ca metod de obinere a apelor aromatice i a prezentat proprietile acestei forme. (ai trziu apele aromatice au fost aduse n Europa 5n sec. al NJJJ-lea7 de ctre medicul Millanova 5-3KB--K-37i desigur forma s-a perfecionat tot mai mult prin mbuntirea metodelor de obinere i respectiv a aparaturii utilizate. $n =omnia, apele aromatice au fost introduse ca form oficinal n F.=. J 5-+437 unde sunt nscrise un mare numr de ape aromatice, o monografie general fiind introdus abia n F.=. JM sub denumirea de P'Quae aromaticaeR sau P8SdrolataR, n care sunt introduse i soluiile de uleiuri volatile alturi de soluiile e"tractive obinute din plante. Delimitarea net apare abia n F.=. MJ care descrie monografia P'Quae aromaticaeR. $n F.=. JN avem monografie general P'Quae aromaticaeR sau 8Sdrolata, n F.=. N nemaifigurnd aceast monografie. 3.(.2. &ormulare .entru obinerea apelor aromatice avem nevoie de urmtoarele materii prime! a. ! od"se #e$eta%e. .entru obinerea produselor de calitate este nevoie ca drogul vegetal 5frunze, flori7 s fie utilizat imediat dup recoltare, e"cepie fcnd scorioara, florile de tei i florile de levnic care se utilizeaz uscate.% b. &e'ic"%. <a ve#icul pentru aceast form se utilizeaz apa distilat. =aportul produs vegetal Asolvent variaz n limitele -A- pn la -AB dependent de gradul de solubilitate a uleiului volatil ct i de coninutul de ulei volatil n produsul vegetal utilizat. 1.(.3. Prepararea apelor aromatice 'pele aromatice pot fi obinute n urmtoarele moduri! - distilare i antrenare cu vapori de ap, a uleiurilor volatile din plante% - diluarea apelor aromatice #idroalcoolice concentrate obinute industrial% - dizolvarea uleiurilor volatile n ap! dizolvarea direct% dizolvarea cu talc 5F.=. JN7% dizolvarea cu a utorul agenilor tensioactivi - dizolvarea uleiurilor volatile n alcool urmat de diluarea acestor soluii cu ap. A. Disti%a ea (i ant ena ea c" #a)o i de a)* E"ist diferite instalaii utilizate pentru obinerea apelor aromatice, prin distilare i antrenare cu vapori de ap. $n continuare vom prezenta cteva dintre aceste instalaii care utilizeaz aceast metod. '-. Antrenarea cu #apori de ap. (etoda utilizeaz instalaia prezentat n figura K.2.!

Fi$" a 1.+. Ant ena ea c" #a)o i de a)* ,d")* Ion Ionesc" -toian . Te2nic fa /ace"tic*0 11+23 Jnstalaia este compus dintr-un balon, generator de vapori de ap, balonul cu produsul vegetal din care vor fi antrenate uleiurilor volatile, sursa de nclzire, refrigerent i vasul colector. $n timpul fierberii, vaporii de ap formai n generator antreneaz vaporii de ap ncrcai cu uleiuri volatile din vasul al doilea, care datorit suprapresiunii create a ung n refrigerent, de unde, dup rcire se condenseaz obinndu-se astfel apa aromatic care este colectat ntr-un vas colector. Dezavanta ul acestei metode este c produsul vegetal vine n contact prin intermediul balonului cu sursa de cldur care poate degrada o parte din componentele volatile. '3. Antrenarea cu #apori de ap /n acela&i cazan. 'ceast metod utilizeaz instalaia din figura K.+.! 'ceast metod este mai perfecionat dect prima, nlturndu-se inconvenientul degradrii unor componente ale uleiului volatil datorit supranclzirii. $n aceast instalaie produsul vegetal este adus ntr-un co din sit metalic nc#is sau nu n prealabil n pnz de sac, ca sa nu vin n contact cu apa aflat n partea inferioar a cazanului. Maporii de ap ptrund prin produsul vegetal din partea inferioar a vasului antrennd uleiul volatil de unde datorit suprapresiunii create ptrunde n refrigerent apoi n vasul colector, de unde, datorit diferenelor de densitate, pot fi colectate uleiul volatil pur sau ape aromatice. 'ntrenarea cu vapori de ap se utilizeaz pentru distilarea a dou lic#ide foarte puin miscibile sau foarte puin solubile unul n cellalt. 9a o anumit temperatur fiecare din cele dou lic#ide cu puncte de fierbere diferite dega vapori dezvoltndu-se o presiune de vapori diferit pentru fiecare lic#id. Maporii sunt miscibili n orice proporie. .resiunea total a amestecului eterogen va fi egal conform legii lui Dalton cu suma presiunilor pariale . : .a ; .u .a : presiunea parial a vaporilor de ap% .u : presiunea parial a vaporilor volatili. .resiunea amestecului de vapori va atinge presiunea atmosferic la o temperatur mai mic de -,,,< i amestecul va ncepe s fiarb la acea temperatur. $n timpul fierberii temperatura rmne constant pn la epuizarea unuia dintre componente. .rodusul vegetal utilizat pentru obinerea apei aromatice n acest mod trebuie adus n prealabil la gradul de mrunire corespunztor, dup care se macereaz 3G de ore cu ap rece sau amestec de ap i alcool, apoi se supune antrenrii cu vapori de ap. 'K. Antrenarea cu #apori de ap care pro#in de la un generator separat 9a aceast metod utilizat mai mult industrial e"ist un generator de vapori care poate alimenta o baterie de distilatoare. Oeneratorul poate fi plasat ntr-un spaiu separat prezentnd n acest mod cteva avanta e! - distilatoarele nefiind n contact cu sursa caloric se nltur eventualele posibiliti de incendiu%

- e"tracia decurge continuu nefiind nevoie de ntreruperi pentru completarea cantitii de ap epuizat. $n operaiile de distilare se acord o atenie deosebit nclzirii pentru ca producerea de vapori s fie moderat, condensarea rapid pentru a evita pierderile de ulei volatil. .rimele poriuni de distilat sunt principii volatile cu caracter #idrofil 5alde#ide, alcooli, acizi7 cu arom plcut, n continuare obinndu-se fraciuni volatile mai greu solubile n ap i cu miros aromat mai puin evident. /fritul distilrii se constat att prin absena mirosului produs de uleiul volatil dar i prin diferite identificri calitative. B. Di%"a ea a)e%o a o/atice concent ate obin"te ind"st ia% Jndustria furnizeaz soluii concentrate de uleiuri volatile care se dilueaz cu ap n funcie de concentraia produsului tipizat 5duple", triple" etc.7, adic soluii care rezult prin amestecarea a dou sau trei pri ap cu o parte ulei volatil. C. Di4o%#a ea "%ei" i%o #o%ati%e 5n a)* <-. Dizol#area direct. /e realizeaz prin agitarea uleiului volatil cu ap n cantiti strns corelate cu gradul de solubilitate a uleiului volatil n ap. ,.- Dispersarea uleiului #olatil cu talc (F-0- 12) .reparare 'et#eroleum gta -,,, *alcum gta -,,,, /ol. <onservans Q.s.ad. gta -,,,,,, )leiul volatil se tritureaz cu talcul i cu soluia conservant nclzite la KB-G,,< adugat treptat. *alcul are rolul de a dispersa uleiul n particule foarte fine mrindu-se n modul acesta suprafaa de contact a uleiului cu apa i uurndu-se astfel dizolvarea. *alcul mai are rolul de a clarifica soluia. $n acest mod se produce o dizolvare selectiv i anume se dizolv componentele volatile #idrofile n cantiti de ,,K-,,G gAl. Diferena de 4,-2,C ulei volatil reprezentat de #idrocarburile terpenice greu solubile nu se dizolv n ap. ,3- Dispersarea uleiul #olatil cu ageni tensioacti#i .rin aceast metod se obine o dizolvare bun, inconvenientul fiind gustul mai puin agreabil produs de *Heen, fapt pentru care F.=. JN e"clude aceast metod de obinere. $n F 8ung. MJ avem urmtoarea formul pentru obinerea apelor aromatice utiliznd aceast metod! 'et#eroleum gta 3,,,g *Heen 3, gta 3,,,, 'lco#olum gta 3,,,,, 'Qua destillata gta 22+,,, <onform acestei metode uleiul volatil se dizolv n alcool apoi prin intermediul emulgatorului n apa distilat. D- Dizol#area uleiurilor #olatile /n alcool &i diluarea cu ap a soluiilor alcoolice <onform acestei metode apele aromatice se obin n urmtorul mod! se prepar iniial o soluie coninnd -C ulei volatil utilizndu-se alcool concentrat n cantitate corespunztoare pentru a obine -,, ml. .entru obinerea apei aromatice se amestec K ml din aceast soluie concentrat cu 12 ml ap proaspt fiart i rcit la apro"imativ G,B,,<. 'pa este adugat n poriuni mici i sub agitare continu, dup care se filtreaz.

1.(.(. 'aractere 3i control. 'onservare 'pele aromatice sunt soluii neutre sau slab acide, limpezi sau slab opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil. F.=. JN prevede la condiii de puritate controlul urmtoarelor substane! cloruri, fer, metale grele, alcool i substane tensioactive. Dozarea uleiului volatil se face prin e"tracie i cntrire conform metodei generale nscrise n F.=. JN. 'pele aromatice trebuie s conin n general ,,,KC ulei volatil. F.=. JN prevede un termen de valabilitate de 4 luni 5deoarece apele aromatice sunt uor alterabile7. Factorii care contribuie la alterarea apelor aromatice sunt! - factori fizici 5temperatura, lumina7% - factori c#imici 5o"igenul etc.7% - factori de ordin biologic 5invadare cu microorganisme7. F.=. JN prevede c apele aromatice care prezint mucegaiuri, miros modificat s nu fie folosite. )nele farmacopei permit adugarea de conservani 5nipagin ,,,BC7. 'pele aromatice se conserv n locuri rcoroase, ferite de lumin, n flacoane de sticl complet umplute i bine nc#ise.