Farmacologie curs

Curs 2 – Farmacocinetica generală

- Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv
prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar actioneaza in alte locuri de la
administrare (ficat, inimă, creier, etc.)  parcurg un drum în organism
- Farmacocinetica = parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de medicamente în
organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.

Traversarea membranelor biologice

- Organismul e format din compartimente separate intre ele prin membrane biologice
- Traversarea membranelor biologice = proces care stă la baza tuturor proceselor
farmacocinetice
- Membranele biologice:
 proprietăţi foarte diferite în funcţie de rolul funcţional
 permeabilitate scazuta  pielea (rol de protectie)
 permeabilitate mare  epiteliul tubului digestiv (rol de absorbtie)
 permeabilitate controlata  epiteliul tubului colector (control al vasopresinei)
 stau la baza membranelor celulare = structuri bimolecular lipidice care separă de regulă
medii apoase
 medicamentele pot traversa aceste membrane biologice prin mai multe modalităţi, în
funcţie de particularităţile lor biochimice

a) Difuziunea simplă (pasivă)

= trecerea, fără consum de energie, a medicamentului în sensul gradientului de
concentraţie, până când se egalează concentraţiile de medicament în cele două
compartimente separate de membrana biologică implicată.

- mai intensă cu cât:

 gradientul de concentraţie este mai mare,
 medicamentul este mai liposolubil
 într-o masura, trebuie sa fie si hidrosolubil  altfel, ramane cantonat in membrana
si nu trece in celalalt compartiment apos
 suprafaţa membranei este mai mare.
- situatie particulara = medicamente capabile să disocieze în soluţie
 caz foarte frecvent întâlnit în terapeutică
 un medicament disociază mai mult  devine mai hidrosolubil  şanse mai mici de a
traversa membranele biologice prin difuziune.
 capacitatea de disociere depinde de:
 coeficientul de disociere al substanţei (pKa)
 pH-ul mediului în care este dizolvată  existenta de compartimente cu pH diferit
 direcţionări ale difuziunii medicamentelor
 pentru o substanţă acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice:
 AH <=> A- + H+
 AH = substanţa nedisociată (protonată), componentele disociate in solutie: A- (forma
neprotonată) şi H+
 există ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că:

[ AH ]
log ¿¿ = pKa-pH ↔ ¿ ¿ = 10(pH-pKa)
 Farmacologie curs

 dacă pH < pKa  medicamentul este mai puţin disociat mai nepolar  mai
liposolubil  traversează mai uşor membrana;
 daca pH > pKa  medicament mai disociat  mai polar  mai hidrosolubil 
traversează greu membrana celulară;

 exemplu: acidul acetilsalicilic, cu pKa =3,5 calculăm

 proporţia formei disociate în sucul gastric, la pH=1,5
 proportia în sânge la pH=7,5
 în sucul gastric:

 la 100 de molecule nedisociate, nepolare, capabile să traverseze membranele

biologice, corespunde o moleculă disociată.
 în sânge:

 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară, restul

fiind polare, neliposolubile
 acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din lumenul gastric în sânge, dar
trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric

diferentele de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice  sens al mişcării

medicamentelor în organism
 pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor slabe şi scade ionizarea acizilor
slabi
 pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor slabi şi scade ionizarea
bazelor slabe
 se poate modifica in scop terapeutic pH-ul unor compartimente pentru dirijarea circulatiei
medicamentelor
exemplu: alcalinizarea urinii  eliminarea medicamentelor acide
acidifierea uriniri  eliminarea medicamentelor alcaline
 ambele prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile  scăderea reabsorbţiei
tubulare
b) Transportul activ
= traversarea membranelor biologice cu consum de energie şi împotriva gradientului de
concentraţie

- realizat de proteine inserate în membrana celulară = proteine transportoare sau

transportori
 cuplare cu molecula de medicament la una din suprafeţele membranei celulare 
modificarea conformaţiei sterice a moleculei transportoare  medicamentul este
transmis pe cealaltă suprafaţă a membranei  eliberarea medicamentului
- energia necesara transportului e obtinuta:
 direct, prin cuplarea cu o moleculă de ATP – transportorii ABC (ATP binding cassette)
 indirect, cu o substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport
cu consum de energie
 exemplu: schimb cu ioni de Na+ cu concentraţie extracelulară crescută cu
consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza membranară
 Farmacologie curs

 transportorii SLC (solute carrier transporter)

- unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul celulei =
importeri
- alţi transportori scot medicamentele din interiorul celulelor = exporteri
 există o configuraţie a acestor transportori la nivelul diferitelor organe  asigură un flux al
substanţelor chimice prin organul respectiv = transport vectorial
 la nivelul ficatului: importeri care introduc subst. in hepatocit şi exporteri care scot
subst. chimice către lumenul capilarelor sanguine/biliare
 la nivelul celulelor epiteliale ale nefronilor: transportori de anioni organici = OAT
(organic anion transporter) şi transportori de cationi organici = OCT (organic cation
transporter):
 unii sunt importeri, la nivelul MB a celulei peritubulare renale  introduc
substanţele chimice în citoplasma acestor celule
 alţii sunt exporteri, la nivelul polului luminal al celulei peritubulare renale, scot
substanţele chimice din interiorul celulei peritubulare renale în lumenul tubular,
în cadrul secreţiei tubulare
- Transportul activ este saturabil depinde de:
 numărul de molecule transportoare disponibile;
 disponibilul energetic al sistemului;
- Rol foarte important în derularea tuturor proceselor farmacocinetice:
 absorbţia digestivă a medicamenelor  pot facilita absorbţia (importeri) sau o pot
contracara (exporteri ce scot substanţe provenite prin difuziune pasivă
 distribuţia medicamentelor  exemple:
 exporteri care contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în LCR
prin difuziune simplă;
 transportor ABC (glicoproteina P):
o exporter care scoate medicamentele anticanceroase din interiorul celulelor
canceroase
o creşte cantitativ mult în membranele celulelor in tratamentul cu medicamente
anticanceroase
o celulele canceroase devin polirezistente la anticanceroase;
 eliminarea medicamentelor  secreţia tubulară a medicamentelor la nivelul nefronului 
transportorii OAT şi OCT;

 Activitatea unora dintre acesti transportori poate fi modificata prin substante chimice
(inclusiv medicamente)  interactiuni farmacocinetice de modificare a circulatiei unor
medicamente prin alte medicamente administrate concomitent
c) Difuziunea facilitată

- Formă aparte de transport activ  realizat în sensul gradientului de concentraţie;

d) Porii apoşi / aquaporine (AQP) = canale pentru apa

- proteine transmembranare formate din 4 subunităţi care delimitează între ele un por / canal
prin care apa poate să străbată mb. cel
- au fost descrise la om 13 aquaporine: AQP0  AQP12
 unele sunt extrem de selective pentru apă;
 altele permit şi trecerea altor molecule de dimensiuni relativ mici (exemplu: glicerolul sau
unii nitriţi) = aquagliceroporine
 ex: AQP9 permite trecerea unor baze azotate şi chiar a unor medicamente
anticanceroase
 Farmacologie curs

- există în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul joncţiunilor laterale
dintre celulele endoteliale
 dimensiuni mari  extravazarea molecule de dimensiuni mari;
 dimensiunile variază în funcţie de starea funcţională a endoteliului  în caz de inflamaţie
 extravazarea unor proteine

ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
= procesul farmacocinetic prin care medicamentele părăsesc locul administrării pentru a
pătrunde în sânge;

- proces esenţial pentru alegerea căii de administrare a medicamentelor;

- excepţie: administrarea directa în torentul sanguin a medicamentelor (intravenos sau
intraarterial) NU se poate vorbi de absorbţie! (absorbţia presupune traversarea unor
membrane biologice);
- medicamentele liposolubile şi cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine,
indiferent de calea de administrare (cu condiţia să nu fie inactivate la locul administrării)
- absorbţia creşte dacă:
 la locul administrării este o concentraţie mare de medicament,
 suprafaţa de absorbţie este mare;
 vascularizaţia este bogată;
Căi de administrare a medicamentelor:
Administrarea orală  cea mai convenabilă şi folosită cale de administrare, dar absorbţia
este influenţată de factori locali

- unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrică – exemplu: penicilina G;

- altele de enzimele sucurilor digestive:
o polipeptidele digerate de pepsină, tripsină
o glucidele de amilază,
o catecolaminele de sulfataze intestinale
- uneori, inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent:
 tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu şi
fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate;
- dacă moleculele sunt nepolare, liposolubile absorbţie rapidă şi completă.
- dacă moleculele sunt polare  absorbţia este cu atât mai mică cu cât polaritatea
moleculei este mai mare
 polaritatea moleculei intermediară  absorbţie parţială
- poate fi influenţată şi de motilitatea tubului digestiv  creşte când tranzitul este încetinit,
scade când tranzitul este accelerat

Administrarea prin injectare parenterală  cale de administrare alternativă, folosita cand nu

este posibilă sau avantajoasă administrarea orală:

- medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt distruse în tubul
digestiv,
- bolnavi necooperanţi
- necesitatea unui efect foarte rapid şi intens,
- contraindicaţie pentru administrare orală
 Farmacologie curs

Tipuri:
a) Administrarea intravenoasă:

- Nu presupune absorbţie
- Se consideră că întreaga cantitate de medicament injectată ajunge în circulaţia sanguină;
- Realizează concentraţii sanguine foarte înalte şi rapide  eficace în urgenţe, dar foarte
periculoasă
- Administrare lenta (nu < 1 minut) – pentru a permite medicamentului sa se dizolve in tot
sangele
- Se administrează numai soluţii apoase  medicamentul trebuie sa fie hidrosolubile
 solutii uleioase – risc de embolie
 in ultimii ani, au aparut si emulsii de lipide injectate IV  conţin particule de lipide foarte
mici dispersate într-un mediu apos sub forma unor emulsii stabile
b) Administrarea intramusculară şi subcutanată:

- presupune absorbţie – poate fi influenţată de natura medicamentului şi de vascularizaţia

zonei
 injectare IM: absorbţia este mai rapidă decât în cazul SC (muşchiul e mult mai bine
vascularizat)
 scăderea timpului de circulaţie în insuficienţa cardiacă sau insuficienţa circulatorie acută
 scade absorbţia;
 soluţiile apoase se absorb mai bine decât suspensiile sau soluţiile uleioase (realizează
depozite la locul injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioadă
lungă de timp)

Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual,

intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic):

- mai rar utilizată, în cazul unor medicamente care:

 se metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a şunta circulaţia portală
(exemplu: nitroglicerina)
 sunt distruse în tubul digestiv (catecolamine, vasopresină, etc)
Administrare pe cale inhalatorie

- rar utilizata, in anesteziologie

- medicament liposolubil + de dimensiuni mici  absorbtie foarte rapida
- des folosita in medicamente antiasmatice inhalatorii – NU se absorb, raman la locul
administrarii

Biodisponibilitatea

- parametru relativ larg utilizat în legătură cu absorbţia;

= procentul de medicament din cantitatea administrată disponibil pentru acţiune (în principiu
medicamentul ajuns în circulaţia sistemică)

- pentru calcularea biodisponibilităţii:

 Farmacologie curs

 convenţie: în cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea este 100%  se

calculează cât medicament este disponibil pentru acţiune în cazul altor administrări,
comparativ cu administrarea intravenoasă
 biodisponibilitatea <100%  intervin pierderi:
 distrugere a medicamentului la locul administrării,
 absorbţie incompletă (medicamente parţial polare),
 metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj
hepatic) în cazul administrării orale
- poate fi influenţată de forma farmaceutică:
 soluţiile au biodisponibilitate > comprimatele
 la comprimate: biodisponibilitatea variaza de la o firmă producătoare la alta, cel mai
adesea în funcţie de excipient sau de modul de preparare a formei farmaceutice
(formele micronizate - absorbţie foarte bună)
 pot exista diferente si de la o şarjă de fabricaţie la alta în cadrul aceleiaşi firme:
exemplu – datorate presiunii cu care au fost comprimate pulberile pentru a se obţine
comprimatele
 aceste diferenţe de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic
 pentru medicamentele susceptibile de diferente semnificative clinic (cele partial
hidrosolubile, importante terapeutic) – autoritatile nationale de reglementare a
medicamentului (Agentia Nationala a Medicamentului) impun firmelor producatoare de
medicamente generice studii de bioechivalenta (studii de farmacocinetica comparata)
 se verifică dacă medicamentul de aprobat realizează aceeaşi concentraţie
sanguină în aceeaşi perioadă de timp ca medicamentul original
 se acceptă că medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile.
 pentru a evita diferenţa de biodisponibilitate între serii (şarje) de fabricaţie în cazul aceluiaşi
producător  respectarea Regulilor de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufactory
Practice, –GMP).
- poate fi influenţată şi de starea pacientului:
 modificată în afecţiuni ale tubului digestiv
 pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic: ↑ în insuficienţa
hepatică sau în cazul ↓ debitului circulator al ficatului (insuficienţa cardică, hipertensiune
portală etc.)

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR
= proces farmacocinetic care debutează imediat ce medicamentul a ajuns în sânge, fie prin
absorbţie, fie prin administrarea intravasculară, deoarece sângele transportă medicamentul
în întreg organismul

- foarte multe medicamente se leagă in sange de proteinele plasmatice (reversibil de

albumine)  forma legata = inactiva
- doar forma libera = activa  pătrunde în ţesuturi şi organe şi se elimină din organism prin
metabolizare sau excreţie urinară
- intre forma liberă şi cea legată = echilibru dinamic  proteinele plasmatice = unul din
marile rezervoare de medicament din organism
- dacă un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice  ↓ concentraţia formei
libere medicamentul este mai puţin activ în sânge + trece mai puţin spre ţesuturi
 hipoalbuminemia (sindromul nefrotic, insuficienţa hepatică, etc): poate creşte
toxicitatea medicamentelor care se leagă mult de proteinele plasmatice prin creşterea
concentraţiei formei libere
 Farmacologie curs

 concentraţia formei libere a unui medicament poate creşte în cazul administrării

concomitente de alte medicamente care se leagă în procent mare de acelaşi situs pe
proteine  deplaseaza medicamentul  ii creste efectul farmacodinamic
 exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene (ibuprofen, diclofenac, fenilbutazona,
indometacinului) pot ↑ intensitatea de acţiune a medicamentelor anticoagulante
orale de tipul acenocumarolului  ↑ riscul de sângerări grave
- după ce ajung în sânge, medicamentele sunt vehiculate spre aparate şi sisteme 
distributie in tot organismul

1. Medicamentul se distribuie uniform în organism:

- organismul se comportă ca şi cum ar fi constituit dintr-un singur compartiment (model

farmacocinetic monocompartimental)
- concentraţia medicamentului = în sânge şi la locul de acţiune al medicamentului
- concentraţia plasmatică a medicamentului are o evoluţie paralelă cu intensitatea efectului
farmacodinamic

2. Medicamentul realizează anumite concentraţii în unele zone ale organismului şi alte

concentraţii în alte zone ale organismului:

- organismul se comportă ca şi cum ar fi format din două compartimente  model

farmacocinetic bicompartimental
- intre compartimente, medicamentele trec cu viteze diferite intr-un sens si in celalalt  la
echilibru: concentratiile in cele doua compartimente sunt diferite
- unul dintre compartimente – contine locul de actiune farmacodinamica (receptorii
farmacologici asupra carora actioneaza medicamentul) = compartimentul central (esential
dpdv farmacodinamic)
- celalalt compartiment – contine sangele (importanta clinica)
o daca sangele e in compartimentul central  paralelism intre evolutia concentratiei
plasmatice si intensitatea efectului farmacodinamic
 in aceasta situatie – compartimentul al doilea = compartiment de depozit
(medicamentul se acumuleaza, se elibereaza lent  prelungeste persistenta
medicamentului in organism)
o daca sangele nu este in compartimentul central  nu exista paralelismul  efectul
dureaza mai mult / mai putin decat persistenta medicamentului in sange (in functie de
cat persista la locul de actiune)
 antiinflamatoarele se concentreaza si persista mai mult în zonele inflamate decât
în sânge

3. Există şi modele farmacocinetice tricompartimentale:

 un compartiment care conţine sângele,
 un compartiment care conţine receptorii farmacologici
 compartiment de depozit;
- Medicamentele anestezice generale intravenoase se comporta astfel:
 medicamente foarte liposolubile  după administrarea IV pătrund şi se concentrează
foarte repede în creier (foarte bogat în lipide şi foarte bine vascularizat) =
compartimentul care conţine receptorii  realizeaza foarte rapid o concentraţie foarte
înaltă a medicamentului în creier (responsabilă de efectul farmacologic caracteristic =
anestezia generală)
 Farmacologie curs

 mai lent, trec şi în muşchi/ţesutul adipos mai slab vascularizate  scade concentraţia
medicamentului în sânge  sângele extrage medicamentul din creie  medicamentul
se redistribuie din creier către muşchi şi ţesutul adipos (compartiment de depozit)
 redistribuirea ↓ concentraţia medicamentului în creier  încetarea efectului farmacologic
(efectul lor este de scurtă durată)
 !!! în cazul anestezicelor dispariţia efectului farmacologic este datorată redistribuirii
medicamentului din creier către ţesutul adipos, nu eliminării din organism
 administrarea de doze repetate frecvent  saturarea ţesutului adipos împiedicarea
redistribuirii creşterea efectului periculos de mult  cresc şi durata şi intensitatea efectului
- Alte depozite se constituie în funcţie de particularităţile medicamentului:

 medicamentele foarte liposolubile depozitare în ţesutul adipos

 vascularizaţia slabă  depozite ce se saturează lent  eliberare lenta a
medicamentului pe o perioadă lungă de timp.
 medicamentele hidrosolubile  acumulare in lichidul de edem (când există)
 administrarea de doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când
bolnavul este edemaţiat  devin toxice când a dispărut edemul
 trecerile de la doza eficace la doza toxică sunt posibile doar in utilizarea unor doze
relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic
- Distribuţia neuniformă a medicamentelor în organism  in anumite zone ale organismului
unele medicamente se acumuleaza preferenţial, în alte zone practic nu patrund
- Este important ca un medicament:
o să se concentreze la locul de acţiune;
o să nu realizeze concentraţii mari, sau să nu pătrundă în zone în care este toxic;

ELIMINAREA MEDICAMENTULUI

= procesul farmacocinetic prin care medicamentele sunt eliminate din organism

- începe imediat ce sângele a transportat medicamentul la organul responsabil cu eliminarea

medicamentului;
- majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin:
 excreţie urinară
 metabolizare hepatică
- Există şi excepţii
 metabolizarea sub influenţa unor enzime sanguine
 Farmacologie curs

 pseudocolinesteraza metabolizează suxametoniul (curarizant - paralizant al

musculaturii striate)  la unele persoane cu deficit genetic de
pseudocolinesteraza, suxametoniul în doze terapeutice  apnee toxică prin
paralizia muşchilor respiratori
 alte căi de eliminare (nu sunt importante cantitativ):
 prin fanere (păr sau unghii)
 importanţă toxicologică în cazul arsenicului (dozare pentru stabilire dacă o
persoană a fost otrăvită cu arsenic)
 importanţă terapeutică în cazul antimicoticelor care se concentrează la nivelul
unghiilor  tratamentul micozelor ungueale
 prin salivă
 tratamentul unor afecţiuni stomatologice (dacă medicamentele se
concentrează în salivă)
 dozarea medicamentului - saliva mult mai uşor de recoltat decât sângele
 prin laptele matern - implicaţii pentru sugar în cazul tratării femeilor care
alăptează  intoxicarea sugarului
o fie nu se administreaza medicamentul, fie se interzice alaptarea in
tratament
 prin respiraţie - situaţie importantă în cazul substanţelor volatile sau pentru
determinarea indirectă a alcoolemiei
Eliminarea prin excretie urinara:

- se supune regulilor generale de funcţionare a rinichiului

- poate interesa medicamentul ca atare sau produşii de metabolism
- se poate face prin:
 filtrare glomerulară;
 sau/şi secreţie tubulară
- majoritatea medicamentelor au dimensiuni suficient de mici pentru a filtra glomerular
 filtreaza DOAR forma liberă, nelegată de proteinele plasmatice  dacă un medicament
se leagă ↓ proteinele plasmatice  ↑ filtrarea glomerulară
- reabsorbţia tubulară:
 dacă medicamentul este nepolar (liposolubil), se reabsoarbe mult  eliminarea
urinară limitată;
 dacă este polar (hidrosolubil)  se resoarbe puţin  eliminare chiar totală a
medicamentului
 excretia urinară = principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din
organism
 se leagă puţin de proteinele plasmatice şi filtrează mult glomerular
 polare, nu se reabsorb tubular  toată cantitatea filtrată glomerular se elimină ca atare
prin urină
 insuficienta renala  ↑ riscul de toxicitate al medicamentelor  adaptarea dozelor si
intervalului intre administrari (in fct. de gradul insuficientei)
- medicamentele liposolubile se elimină puţin prin excreţie urinară:
 se leagă mult de proteinele plasmatice şi filtrează puţin glomerular
 se reabsorb mult tubular  numai o mică parte din cantitatea filtrată glomerular ajunge
să se elimine prin urină
 se elimină, de obicei, prin metabolizare hepatică
- anionii organici şi cationii organici cu dimensiuni relativ mici (M<400), indiferent de
solubilitatea lor, pot fi excretaţi prin urină şi prin secreţie tubulară datorită:
 Farmacologie curs

 transportorilor de anioni organici (OAT);

 transportorilor de cationi organici (OCT)
 pot fi situaţi:
 pe MB a celulei peritubulare renale introduc medicamentele din sânge în celula
peritubulară renală;
 pe membrana luminală a celulei peritubulare renale  scot medicamentele din
celula peritubulară renală în lumenul tubular
 activitatea lor poate fi modificată prin anumite medicamente  interactiuni
medicamentoase farmacocinetice (↓ secreţiei tubulare ↓ excreţiei urinare a unui
medicament de către un alt medicament administrat concomitent)
 exemplu: probenecidul (un antigutos) ↓ secreţia tubulară, şi excreţia urinară a
penicilinei G (antibiotic)  ii creste activitatea antimicrobiană
- În insuficienţă renală:
 toate cele trei procese fundamentale ale activităţii rinichiului (filtrarea glomerulară,
reabsorbţia tubulară şi secreţia tubulară) scad relativ paralel  medicamentele care
se elimină mult prin excreţie renală necesită multă prudenţă se pot acumula şi
deveni toxice
 astfel de medicamente se evita / se administreaza in doze mai mici si la intervale mai
mari – in functie de gradul insuficientei (apreciat prin valoare clearence-ului creatininei
endogene)
 desi medicamentele eliminate prin metabolizare hepatica nu au astfel de probleme  in
insuficienta renala: daca in metabolizare rezulta produsi activi biologici (eventual, toxici)
 eliminare diminuata  cresterea riscului de reactii adverse

Eliminarea prin metabolizare:

- poate avea loc în diverse structuri: sânge, mucoasa tubului digestiv, dar majoritar în ficat
- eliminate de obicei medicamentele liposolubile  străbat membranele biologice  ajung
in RE (are enzimele capabile să le metabolizeze)
- extrem de rara metabolizarea completa (CO2 + H2O)
 de obicei, în urma metabolizării  substanţe cu polaritate crescută  eliminare facilă
prin excreţie urinară
- 2 faze:
1. procese de oxidare, reducere sau hidroliză compuşi mai activi dpdv chimic.
o se desfăşoară în RE sub acţiunea enzimelor microzomiale (noţiune de ordin
experimental, microzomii sunt de fapt fragmente de RE obţinute prin centrifugare)
o activarea chimică nu presupune şi activare farmacologică un compus activ din
punct de vedere chimic nu este întotdeauna şi activ farmacologic
2. compuşii activi chimic din prima fază suferă un proces de sinteză  de obicei
conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare, etc.).
o are loc în citoplasmă, cu excepţia glucuronoconjugării (uridindifosfat-
glucuronil-transferaza este enzimă microzomială)
 Farmacologie curs

o medicament suficient de activ chimic  suferă direct reacţiile celei de-a doua
faze, fără procesul primei faze
Reprezentare schematică a metabolizării medicamentelor. Medicamentul liposolubil pătrunde în reticulul
endoplasmic unde, sub influenţa enzimelor microzomiale, suferă procese metabolice de fază 1 rezultând compuşi
activi chimic care ulterior sunt conjugaţi în citoplasmă în faza 2 de metabolizare (face excepţie glucuronoconjugarea
care are loc în reticulul endoplasmic). Compuşii conjugaţi polari se elimină apoi prin excreţie urinară

- rezulta de obicei, substanţe inactive biologic  proces de inactivare biologică

 există şi situaţii când în urma metabolizării rezultă:
 substanţe cu aceeaşi activitate biologică, dar mai polare;
 substanţe mai active biologic decât medicamentul iniţial proces de bioactivare
o glucuronilmorfina, un metabolit al morfinei = analgezic mai puternic decât
morfina

- in unele situaţii, substanţe complet inactive biologic devin active în organism prin bioactivare
 se numesc promedicamente / prodroguri:
o fenacetina, inactivă ca atare  paracetamol, un analgezic activ
o prednison, inactiv ca atare  prednisolon, activ

Denumirea izoenzimelor citocromului P450 şi câteva exemple de izoenzime ale citocromului P450 prezente la
om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate în metabolizarea medicamentelor.

- Cel mai important în procesele de metabolizare a medicamentelor = complexul citocrom

P450.
 Farmacologie curs

 grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450 nm
codificate de gene foarte diferite.;
 izoenzimele se notează : sigla CYP + număr + majusculă + număr
 primul număr = familia de gene care codifică enzima, majuscula = subfamilia de
gene, ultimul număr = gena numerotată în ordinea descoperirii sale
 la om - peste 50 de izoenzime, nu toate implicate în metabolizarea
medicamentelor
 mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale şi mai ales la plante
 multe din formele descrise la animale nu există la om  particularităţile de
metabolizare a medicamentelor la animale nu exista totdeauna la om  datele
obţinute în farmacologia non-clinică nu sunt mereu superpozabile cu datele de
farmacocinetică clinică
 există şi izoforme ale citocromului P450 existente doar la unele populaţii sau grupe
de populaţii umane  unele particularităţi farmacocinetice apar la anumite
persoane (uneori, chiar fenomene de idiosincrazie)
 activitatea sa poate fi influentata de substante chimice, medicamente sau substante de
alta natura (toxice, poluanti atmosferici)

 unele substante cresc activitatea izoenzimelor  grabesc metabolizarea propriei

molecule / moleculelor similare chimic  fenomen de inductie enzmatica
(metabolizarea altor medicamente) / autoinductie (metabolizarea propriei molecule)
 alte substante scad activitatea izoenzimelor  scad metabolizarea unor medicamente
 fenomen de inhibitie enzimatica
 fenomenele de inductie/inhibitie se adreseaza unei izoenzime, nu citocromului in ansamblu
Exemple de medicamente substrat, inductoare si inhibitoare pentru izoenzima CYP3A4
Medicamente substrat al izoenzimei Medicamente inductoare ale Medicamente inhibitoare ale
izoenzimei izoenzimei
Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Carbamazepină Anastrozol
Alprazolam, Amiodaronă, Amitriptilină, Fenilbutazonă Chinidină
Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Fenitoină Cimetidină
Atorvastatină, Bepridil, Busulfan, Fenobarbital Claritromicină
Canabinoizi, Carbamazepină, Cerivastatină, Glucocorticoizi Clotrimazol
Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Primidonă Danazol
Ciclosporină, Cimetidină, Cisapridă, Rifabutină Delavirdină
Clindamicină, Clonazepam, Clorpromazină, Rifampicină Diltiazem
Cocaină, Codeină, Contraceptive orale, Sulfinpirazonă Eritromicină
Cortisol, Dapsonă, Delavirdină, Fluconazol
Dexametazonă, Dextrometorfan, Diazepam, Fluoxetină
Diltiazem, Disopiramidă, Docetaxel, Fluvoxamină
Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Indinavir
Eritromicină, Estrogeni oral, Etinilestradiol, Itraconazol
Etopozidă, Etosuximidă, Felodipină, Ketoconazol
Fentanil, Fluconazol, Flutamidă, Metronidazol
Granisetron, Hidrocodonă, Hidrocortison, Miconazol
Ifosfamidă, Imipramină, Indinavir, Nelfinavir
Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Nevirapină
Itraconazol, Ketoconazol, Lansoprazol, Norfluoxetină
Lidocaină, Loratadină, Losartan, Omeprazol
Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Paroxetină
Nelfinavir, Nicardipină, Nimodipină, Propoxifen
Nisoldpină, Nitrendipină, Ondansetron, Ranitidină
Paclitaxel, Paracetamol, Pimozidă, Ritonavir
Pravastatină, Prednison, Progesteron, Saquinavir
Propafenonă, Rifabutină, Rifampicină, Sertindolă
Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertralină, Troleandomicină
Sildenafil citrat, Simvastatină, Sufentanil, Zafirlukast
 Farmacologie curs

Tacrolimus, Tamoxifen, Teofilină, Zileuton

Terfenadină, Testosteron, Tiagabină,
Tretinoin, Triazolam, Troleandomicină,
Verapamil, Vinblastină, Vincristină,
Warfarină, Yohimbină, Zileuton

- Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de:

 bagajul enzimatic al acestui organ;
 structura chimică a medicamentului;
- Pentru anumite medicamente, ficatul poate sa metabolizeze complet medicamentul la
prima trecere prin ficat = fenomen de prim pasaj hepatic
 astfel de medicamente sunt de obicei inactive daca se administreaza pe cale orala: prin
absorbţie trec în vena portă trec in ficat  complet inactivate
 se administreaza pe alte cai / in doze foarte mari (depasesc capacitatea de metabolizare a
ficatului)
 dacă se administrează pe căi de administrare cu evitare a circulaţiei portale
(scurtcircuiteaza/şuntează circulaţia hepatică)  persistenta în organism este de
scurtă durată (de ordinul minutelor)
 prelungirea duratei persistenţei medicamentului în organism – doar printr-un sistem de
administrare continuă (sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la locul
administrării, perfuzie intravenoasă, etc.)  durata efectului = durata absorbţiei sau
administrării în cazul perfuziei

PARAMETRII FARMACOCINETICI
- Drumul medicamentului prin organism: debuteaza cu absorbtia  distributie (imediat ce
primele molecule de medicament au ajung in sange)  eliminare (imediat ce primele molecule
de medicament au ajuns in organul responsabil de epurare)
- Durata celor 3 procese farmacologice este diferită:
o cea mai scurtă durată procesul de absorbţie;
o cea mai lungă durată procesul de eliminare;
- Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii =
parametrii farmacocinetici:
 măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari);
 calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari)
- Clinic, cei mai importanti sunt:
 concentraţia plasmatică;
 volumul aparent de distribuţie;
 clearance-ul;
 timpul de înjumătăţire a medicamentului;
 Farmacologie curs

CONCENTRAŢIA PLASMATICĂ
Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea intravenoasă (i.v.) şi după
administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală, i.m., s.c., etc.)  după administrarea
pe o cale de administrare care presupune absorbţie vârful concentraţiei plasmatice se atinge mai târziu, dar
eliminarea se face după aceeaşi cinetică.

= principalul parametru farmacocinetic primar

- se obtine prin masurare directa, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice,
etc), a concentraţiei realizată de medicament în plasmă.
- Cp a unui medicament variază în timp:
- după administrarea intravenoasă a unei doze unice: Cp ↑ brusc  atinge un max 
scade treptat tinzând către 0 după un model exponenţial
- după o administrare care presupune absorbţie (oral, subcutanat, intramuscular, etc): Cp
↑ pe măsură ce medicamentul se absoarbe de la locul administrării  atinge un maxim
 scade progesiv ca în cazul administrării IV
 datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică
- pentru comparaţii între bolnavi, între medicamente sau diferite căi de administrare pentru
acelaşi medicament se utilizează:
- vârful concentraţiei plasmatice (Cmax) sau
- aria de sub curba variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice (ASC în limba română sau
AUC în limba engleză)
 considerată o măsură a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv
- Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime (Tmax)  oferă informaţii privind

viteza absorbţiei medicamentului respectiv

- Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimental sau
dacă receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul modelelor farmacocinetice
bi- şi tricompartimentale  concentraţia plasmatică a medicamentului evoluează paralel cu
intensitatea efectului terapeutic sau toxic
 util la medicamentele cu indice terapeutic mic.
- Cp permite calcularea a o serie de alţi parametri farmacocinetici secundari:
o volumul aparent de distribuţie
o biodisponibilitatea
o clearance-ul

VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUŢIE

 Farmacologie curs

- concentraţia plasmatică + doza administrată intravenos  volumul aparent de distribuţie

D
(Vd) după formula: Vd= Cp

unde Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administrată intravenos, Cp =

concentraţia plasmatică maximă în urma administrării dozei D

- oferă date informative privind distribuirea medicamentului în organism;

- dacă se obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului
 se poate aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente
 pentru un barbat de 70 kg:
 Volumul plasmatic = 3 L
 Volumul sangvin = 5,5 L  compartiment intravascular
 Volum apa extracelular = 12 L  compartiment interstitial
 Volum apa totala = 42 L  compartiment intracelular
 dacă se obţin valori > decât volumul întregii ape din organism (de ex. 700 l în cazul
digoxinei)  medicamentul realizează depozite în organism, fără să se poată preciza
unde sunt situate acele depozite.
- Vd calculat pe baza concentraţiei plasmatice maxime realizată în urma administrării IV a
unui medicament = constantă pentru medicamentul şi bolnavul respectiv, indiferent de doza
administrată
BIODISPONIBILITATEA
= procentul din cantitatea de medicament administrată ajuns în sânge şi disponibil pentru
acţiune

- Dacă se cunosc Cp si Vd  se poate calcula cantitatea totală de medicament din

organism (Q): Q = Vd x Cp
- Se porneşte de la premisa că in administrarea IV, toată cantitatea de medicament
administrată este disponibilă pentru acţiune  Bd IV = 100%
 pentru orice alta cale de administrare care presupune procese de absorbtie  Bd%
(procentual):
Qx Vd ×Cpx Cpx
Bd% = × 100 = × 100 = × 100
Qiv Vd ×Cpiv Cpiv

unde Qx şi Cpx =cantitatea şi concentraţia plasmatică a medicamentului pentru calea de

administrare luată în considerare (oral, intramuscular, etc.) si Qiv şi Cpiv , pentru calea de
administrare intravenoasă

- Foarte importrant este momentul determinării concentraţiei plasmatice  se apeleaza la:

 la vârful concentraţiei plasmatice
 de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice (ASC) – cel mai bine 
formula biodisponibilităţii devine:
ASCx
Bd% = × 100
ASCiv
- Valori mici ale biodisponibilităţii presupun pierderi de medicament:
 in procesul de absorbţie: din considerente care ţin de substanţa activă, forma
farmaceutică sau de particularităţile bolnavului
 Farmacologie curs

 pe parcursul drumului străbătut de medicament de la locul administrării până în sângele

sistemic (metabolizare la primul pasaj hepatic în cazul administrării orale);
- Cunoaşterea Bd permite stabilirea raportului între dozele de medicament administrate pe
diverse căi de administrare
 exemplu: daca un medicament are Bd = 50% dupa administrare orala  doza pentru
administrarea orala e dubla fata de doza pentru administrare IV
o Spre exemplu, dacă un medicament are o biodisponibilitate de 50% după administrare
oarală, doza pentru administrarea orală va fi dublă faţă de doza pentru administrarea
intravenoasă.
CLEARANCE-UL MEDICAMENTULUI

- cel mai important parametru farmacocinetic;

- in clinică se foloseste clearance-ul plasmatic al medicamentului = volumul de plasmă
epurat complet de medicament în unitatea de timp
- se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a medicamentului în timp după o
D
administrare unică: Cl= ASC

unde Cl = clearance-ul plasmatic al medicamentului, D = doza administrată, ASC = aria de sub

curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice

- permite stabilirea dozelor necesare menţinerii constante a unei anumite concentraţii

plasmatice de medicament
- Presupunere: dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml  în
fiecare minut se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite
 daca avem o absorbţie de 100%  doza necesară menţinerii constante a unei
concentraţii c, pentru un medicament al cărui clearance plasmatic este Cl:
D = c x Cl x t
unde t = intervalul intre administrări măsurat în minute

- nu ţine seama de modul în care se elimină medicamentul din organism  de aceea se mai
numeşte şi clearance total  format din suma clearance-urilor diferitelor organe
 prin clearance de organ se intelege volumul de plasmă epurat complet de medicament
în unitatea de timp de către organul respectiv
 se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive 
Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organ

 clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura un

medicament = clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al organului respectiv
(Qs):
Cl∫ ¿
Cl org= Qs x
Qs+ Cl∫ ¿ ¿
¿  arata ca un organ epureaza cu atat mai mult un

medicament cu cat capacitatea sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine
irigat.
- când clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv
 epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin.
 Farmacologie curs

- dacă capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte
mare  epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea debitului
sanguin
 metabolizarea hepatica a medicamentelor cu fenomen de prim pasaj hepatic poate fi
scazuta cand scade debitul sangvin hepatic (insuficienta cardiaca sau administrare de
medicamente care deprima contractilitatea cordului – blocante beta-adrenergice)
- parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat decât parametrii
funcţionali ai altor organe  caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprimă prin
ecuaţia:
Cltotal = Clrenal + Clnerenal
 permite aprecierea contribuţiei rinichiului la eliminarea unui anumit medicament din
organism
 de exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic de 130 ml/min şi se
elimină 60% prin excreţie urinară
o clearance-ul renal este: 130 ml/min x 60/100 = 78 ml/min
o clearance-ul nerenal este: 130 ml/min - 78 ml/min = 52 ml/min  influenţat
mult de starea funcţională a rinichiului
- compararea clearance-ului renal al unul medicament cu clearance-ul creatininei
endogene  aprecierea modului in care se elimina medicamentul prin excretie urinara:
 valori egale  filtrare glomerulara, fara secretie sau reabsorbtie
 clearance-ul medicamentului >  intervine si secretia tubulara
 clearance-ul medicamentului <  reabsorbtie tubulara
- Daca reabsorbţia tubulară se face în proporţie fixă din cantitatea de medicament filtrată
glomerular  putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume bolnav, în funcţie de
valoarea clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv
 clearance-ul renal al digoxinei în funcţie de valoarea clearance-ului creatininei
endogene va fi:
unde ClCr.b.= clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. = clearance-ul
normal al creatininei, Clren.dig.n = clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar Clren.dig.b. =
clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv

 asemenea calcule permit calcularea unor doze adaptate de medicament în funcţie de

particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului
Cinetica eliminarii medicamentelor

- viteza eliminarii medicamentelor din organism (V) = variatia cantitatii de medicament

(Q) in unitatea de timp (t)
Q 2 - Q1 Q dQ
V = = =
Farmacologie curs

t2 - t1 t dt
- forma derivata – se refera la viteza instantanee
- masuratori experimentale  formula:
dQ
V= = k x Cn
dt
unde k= constanta, C= concentratia plasmatica a medicamentului, n= puterea lui C
(numele de ordin al ecuatie sau ordinul reactiei/ cineticii)
 n= 0  cinetica de ordin 0
dQ
V= = k x C0 = k
dt
 cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp e constanta, indiferent cat
medicament exista in organism
 exemplu: etanolul
 eliminarea medicamentului dureaza cu atat mai mult cu cat exista o cantitate > in
organism
 n = 1  cinetica de ordinul I sau 1
dQ
V= =kxC
dt
 Daca inlocuim C= Q/Vd 
dQ Q
=kx  echivalent matematic cu:
dt Vd

dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante)
dt Vd
 Raportul dQ/Q = raportul cantitatea medicament eliminata / cantitatea totala de
medicament din organism = constant in timp  raportul se elimina procentual, se
numeste proportie de epurare
 Majoritatea medicamentelor se elimina dupa astfel de cinetica

- Eliminarea medicamentului intr-o proportie constanta din cantitatea totala de

medicament de organism in unitatea de timp  timpul necesar epurarii complete a
medicamentului nu depinde de cantitatea in organism
- Timpul necesar epurarii complete e relativ dificil de determinat experimental 
determinarea timpului de injumatatire plasmatica (t 1/2) = timpul necesar pentru a se
reduce la ½ concentratia plasmatica
o in cinetica de ordin I – valoare constanta pentru aceeasi substanta, indiferent
de cantitatea totala de medicament din organism
- Daca dupa fiecare t1/2 concentratia plasmatica ajunge ½  teoretic, nu atinge
niciodata valoarea 0 (tinde catre aceasta valoare)
Farmacologie curs

Reprezentarea evolutiei Cp in timp a unui medicament care se elimina dupa o cinetica de ordinul I, dupa o
doza unica si dupa administrari repetate. In administrarile repetate, daca administrarea se face la intervale de
timp < 4 x t 1/2  medicamentul se acumuleaza in organism pana cand atinge o concentratie care se mentine
constanta, in platou

 dupa un timp de 4 x mai mare decat t 1/2  Cp ajunge la 1/16 din val. initiala –
considerata neglijabila  se apreciaza ca un medicament se elimina complet din
organism dupa un timp de 4 x mai lung decat t1/2
- Daca medicamentul se administreaza la intervale < 4 x t 1/2  la fiecare administrare
noua se aplica peste o cantitate de medicament restanta  acumularea medicamentului
in organism
 cantitatea totala de medicament din organism creste progresiv  creste si
cantitatea de medicament eliminata / unitatea de timp (proportia de epurare nu
se modifica)
 cresterea e continua pana cand cantitatea de medicament din organism atinge o
valoare a.i proportia de epurare = doza administrata  doza administrata =
cantitatea epurata intre administrari
* cantitatea totala de medicament din organism se mentine constanta – in
platou
* exemplu: pentru digitoxina  proportia de epurare cca 10% in 24h 
administrare zilnica de 0,1 mg medicament  cantitatea totala din
organism creste pana cand valoarea =1 mg (valoarea de platou)
 timpul necesar atingerii platouui = de 4 x mai mare decat t1/2
 concentratia plasmatica in platou depinde de doza administrata, intervalul intre
administrari, proportia de epurare in intervalul intre administrari (considerat
unitatea de timp)
 uzual, se lucreaza cu valoarea clearance-ului plasmatic (nu cu proportia de
D
epurare)  Cp in platou: Cpl=
Cl x i
unde Cpl= concentratia plasmatica in platou, D= doza administrata, i = intervalul intre
administrari, Cl = clearance-ul plasmatic al medicamentului

- T1/2 depinde de volumul de distributie si clearance-ul plasmatic al medicamentului

Vd Vd
t1/2 = (ln(2))x = 0,696 x
Cl Cl