Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Clinica. Incubatia dureaza in medie 75 de zile, timp in care pacientul este contagios.
Debutul este discret, cu simptomatologie nespecifica (astenie, inapetenta/anorexie, greturi,
disconfort abdominal, artralgii/mialgii,), icter și creșterea nivelului transaminazelor.
Formele icterice apar in < 10% din cazurila copiii cu varste intre 1-5 ani, dar sunt mult
mai frecvente (30-50% din cazuri) la copiii mari si adulti. Persistența AgHBs peste 6 luni
de la debutul icterului este indiciu de hepatita B cronica.
Evolutia hepatitei B
AgHBs + + + +
AgHBe + + – –
Anti-HBe – – + +
Normal/ Inflamatie
Histologie Inflamatie Activa Normal
moderat Activa
Tratament Nu Da Da Nu
Diagnostic de laborator:
Infectie acuta cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgM, ADN VHB
Infectie cronica cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgG.
Infectia cronica VHB poate fi
- Infectia cronica activa (cu replicarea virala sustinuta): ADN VHB prezent si
AgHBe prezent; exceptie fac cazurile cu mutante core/precore in care AgHBe poate fi
negativ, dar ADN VHB este prezent in concentratii ridicate)
- Infectia cronica persistenta (cu replicare virala redusa, intermitenta): de obicei
AgHBe negativ, si ADN VHB in concentratii mici
Confirmarea infectiei cronice se realizeaza prin:
• persistenta AgHBs >6 luni,
• valori ale încarcarii virale >104 copii/ml ADN/VHB,
• transaminaze persistent sau intermitent crescute,
• activitatea necroinflamatorie progresiva+/- fibroza la biopsia hepatica.
Hepatita B oculta: anticorpi anti HBc izolati, fara AgHBs prezent, dar cu replicarea
virala evidentiata prin detectia ADN-VHB (obisnuit sub 104 UI/ml plasma). Acesti
pacienti pot transmite VHB in special prin transfuzii sau transplant de organ, iar leziunile
hepatice evolueaza in special in conditii de imunosupresie.
Vindecarea hepatitei B: anticorpi anti-HBc de tip IgG prezenti (markerul trecerii prin
infectia naturala) si anticorpi anti HBs- singurii care neutralizeaza virusul.
Vaccinare eficienta impotriva VHB : anticorpi anti HBs serici (titru>10 mUi/ml).
Preventie
- profilaxie specifica: vaccin recombinant ce contine numai antigen HBs obtinut prin
biotehnologie. In Romania, din 1995, a fost introdusa vaccinarea universala a nou
nascutilor impotriva hepatitei B. Acesta se incepe in maternitatea si cuprinde o schema de
4 doze de vaccin (0-2-4-11 luni) .
- profilaxie nespecifica: triajul donatorilor de sange, administrarea de gamaglobuline
specifice anti VHB la contacti sau nou nascuti, respectarea masurilor de precautie
universala
Precautiile standard includ:
• Utilizarea echipamentului de protectie individuala si schimbarea manusilor/
mastilor intre pacienti
• Igiena riguroasa a mainilor
• Reducerea manipularii instrumentelor taioase (inclusiv a echipamentului de
injectare)
• Separarea fizica a ariilor si echipamentelor “curate” si contaminate pentru evitarea
cros-contaminarii
• Evitarea contaminarii medicatiei administrate injectabil
• Siguranta injectiilor –separarea si eliminarea deseurilor taioase/contaminate/
dezinfectia si sterilizarea mediului
Virusul Hepatitei Delta este cel mai mic virus uman cunoscut, fiind grupat între agenții
subvirali (virusoid), mai apropiat ca structura de virurile plantelor. Virusoizii au un
genom mic ARN parțial circular (VHD are 1700 baze), care este incapabil sa codifice
proteinele structurale ale virionului. De aceea, replicarea VHD depinde de un virus helper
- virusul hepatitic B (VHB), care ii asigura invelisurile proteice.
Are genomul ARN ss, cu polaritate antimesaj, nu are o ARN polimeraza proprie si
utilizeaza polimerazele gazdei pentru replicare; practic genomul VHD se încapsideza in
particulele vide formate in exces in cursul replicarii VHB prin autoasamblarea AgHBs.
Astfel, hepatita Delta survine numai în infecție mixta cu hepatita B. Infecțiile sunt
achiziționate simultan – coinfecție, sau succesiv: peste o hepatita B cronica se suprapune
infecția delta – suprainfecție. Ultima alternativa este o condiție agravanta cu risc de
hepatita fulminanta sau de cronicizare in forme agresive. Virusul delta nu este
citopatogen, leziunile sunt imun-mediate, determinând progresie mai rapida catre ciroza
si crescand riscul de aparitie a carcinomului hepatocelular.
Diagnosticul infecției cu virus hepatitic delta se face prin evidențierea anticorpilor anti
VHD prin ELISA si a ARN VHD prin Rt-PCR. Un profil serologic sugestiv pentru
coinfectia B-delta este AgHBs pozitiv, antiHBcIgM pozitivi, anti VHD IgM pozitivi; iar
pentru suprainfectie B-delta: AgHBs pozitiv, antiHBcIgG pozitivi, anti VHD IgG pozitivi.
La pacientii cu infectie dubla B-delta, domina replicarea virusului hepatitic delta, nivelul
ADN VHB fiind scazut.
Tratament. Interferon pegylat pentru 48 de saptamani la cei cu boala activa compensata,
totusi. rata de raspuns este scazuta si boala progreseaza frecvent catre insuficienta
hepatica . La cei cu replicarea VHB importanta (>2000 UI/ml) se poate administra un
analog nucleotidic inhibitor al reverstranscriptazei; de asemenea terapiile noi includ
Mircludex B (inhibitor al receptorului NTCP) si Lonafarnib (inhibitor de prenilare,
inhiba farnesil transferaza celulara, administrat oral impreuna cu RTV +/- PEGIFN)
Profilaxia hepatitei delta se face prin vaccinare împotriva VHB. Se apreciaza ca la nivel
global in cei 350 milioane de purtatori cronici ai VHB, 15 milioane sunt coinfectati cu
VHD, dar prevalenta hepatitei delta este in scadere, in mare parte ca urmare a
programului de vaccinare anti VHB.
Replicarea VHC.
Genomul VHC contine un singur cadru de citire deschis (ORF) care codifica un
polipeptid format din ≈3,000 de aminoacizi, clivat ulterior de catre enzimele virale (cea
mai importanta fiind proteaza VHC NS3/NS4A) si celulare in proteine structurale si
nestructurale. Replicarea virala este coordonata de catre o ARN polimeraza-ARN
dependenta (RdRp), codificata de gena NS5B. Aceasta enzima are o fidelitate scazuta de
transcriere (rata incorporarii gresite de nucleotide este 10-3 per nucleotid per generatie
virala), ceea ce, asociat o rata foarte rapida a replicarii virale (1010-1012 virioni pe zi, cu
un timp de injumatatire de 2-3 ore), genereaza o mare variabilitate virala. Acesta este
evidenta in special la nivelul proteinelor anvelopei virale codificate de o regiune
hipervariabila a genomului. Variabilitatea se exprima prin:
- existența a cel puțin 6 genotipuri distincte (diferente de este 30% in secventa de
nucleotide), intre care nu exista cross reactivitate antigenica.
- prezenta cvasispeciilor virale (variante intragenotipice care difera în secvența
numai prin câteva procente). VHC poate eluda raspunsul imun al gazdei selectând dintre
qvasispeciile care alcatuiesc populația virala, variante non-neutralizabile, responsabile de
rata înalta a cronicizarilor î
n hepatita C.
Alaturi de polimeraza NS5B, un rol important in formarea complexului replicativ il joaca
o alta proteina virala- NS5A, ce actioneaza prin recrutarea unor factori celulari de tipul
ciclofilinelor A si B, care determina izomerizarea cis-trans, necesara replicarii virale.
Aceeasi proteina NS5A intervine si in asamblarea virionilor progeni.
Proteinele virale NS3/NS4A (proteaza), NS5B (polimeraza) si NS5A sunt tintele noilor
medicamente cu actiune directa antivirala, active in infectia VHC .
Replicarea VHC este strans legata de metabolismul lipidic, frecventa dislipidemiilor,
sindromului metabolic si a bolilor cardiovasculare cu debut precoce fiind semnificativ
crescuta la pacientii cu hepstita C cronica.
Cai de transmitere
Infectia VHC se transmite preponderent percutan sau permucos, prin contact cu fluide
infectioase provenite de la persoane infectate- prin injectii, transfuzii, manevre
stomatologice sau chirurgicale cu instrumentar incorect sterilizat), tatuaje, piercing, etc).
Persoanele care au primit transfuzii de sange (mai ales înainte de 1993), care au suferit
interventii chirurgicale sau tratamente parenterale au risc mai mare de a fi infectati cu
VHC . La ora actuala triajul donatorilor de sange pentru infectia cu VHC este obligatoriu,
totusi dat fiind faptul ca seroconversia dupa infectie este tardiva (dupa circa 100 zile),
exista un risc rezidual de transmitere asociat tranfuziei .
Folosirea in comun a acelor, siringilor şi altor instrumente de catre consumatorii de
droguri este acum cea mai importanta cale de transmitere. parenterala.
Transmiterea VHC pe cale sexuala (homo si heterosexuala) este posibila, desi riscul este
mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV).
Utilizarea constanta a prezervativului scade riscul de transmitere. Recent s-au raportat
focare de transmitere VHC la homosexualii fara alti factori de risc.
Transmiterea materno-fetala a VHC este posibila, dar rata transmiterii este redusa (in jur
de 6%), mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV).
Riscul de transmitere creste in cazul coinfectiei HIV-VHC la mama.
Clinica.
Infecția acuta este adesea asimptomatica (70-80% din cazuri), formele clinic aparente
(stare subfecrila, oboseala,pierderea apetitului, greata, dureri abdominale, dureri
articulare, urini hipercrome,acaune acolurice, icter) sunt ușoare. Predictorii vindecarii
spontane a infectiei acute VHC sunt: sexul feminin, varsta tanara, formele simptomatice
si prezenta unui polimorfism genetic favorabil la nivelul genei pentru IL28B (implicat si
in rata de raspuns la tratamentul cu IFN recombinant). Cu toate acestea, infectia cu VHC
cronicizeaza frecvent (in >80% din cazuri), boala evoluând catre o infecție persistenta. In
o treime din cazuri, infectia cronica progreseaza lent (pe parcursul mai multor decade)
catre insuficienta hepatica, ciroza si carcinom hepatic primitiv. Boala hepatica terminala
determinata de infectia cronica cu VHC este principala indicatie de transplant hepatic.
Diagnostic.
Diagnosticul infectiei VHC se realizeaza prin:
- teste imunoenzimatice de detecţie a anticorpilor specifici anti VHC (pana
acum cativa ani rezultatul acestora trebuia confirmat prin RIBA, Western Blot,
astazi insa specificitatea lor este inalta, fiind suficiente pentru diagnostic)
- teste de detectie a incarcarii virale (numar de copii ARN VHC/ml plasma) si
de teste genotipare.
Prevenire
Tratament. Scopul tratamentului antiviral este eradicarea replicării virale. Pana in 2011,
tratamentul standard al hepatitei C cronice consta în administrarea combinată a
Interferonului pegylat (Peginterferoni alfa) și ribavirinei, pentru 24-48 de saptamani. Rata
de raspuns varia mult in funtie de genotipul viral (cea mai scazuta de cca 40-50% in cazul
genotipului 1, cea mai ridicata 70-80% in cazul genotipurilor 2 si 3), in plus tratamentul
era asociat cu serie de reactii adverse severe (anemie, neutropenie, trombocitopenie,
depresie, iritabilitate, somnolenta etc).
Noile medicamente cu actiune directa antivirala –DAA (inhibitori de proteaza , inhibitori
de polimerază, inhibitori ai proteinei NS5A) au fost introduse atat pentru tratamnentul de
prima linie, cat si pentru tratamentul non-responderilor la tratamentul standard.
Medicamentele aprobate pana in prezent sunt:
- Inhibitorii de proteaza:-Telaprevir (Incivek, Vertex Pharmaceuticals),
Boceprevir (Victrelis, Merck); Simeprevir (Olysio, Janssen)
- Inhibitorii de polimeraza – Sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Bioscences).
- Inhibitorii de fosfoproteia NS5A- Ledipasvir
Din 2018, in Romania se trateaza toti pacientii VHC cu F1-F4 (ciroza compensata)- 12-
24 saptamani cu 3 regimuri disponibile:
- Sofosbuvir+ Ledipasvir
- Grazoprevir +Elbasvir
- Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir+ Dasabuvir
Aceste medicamente au activitate pangenotipica, sunt administrate oral, multe in doza
unica, si au putine reactii adverse. Ratele de raspuns, dupa administrare de numai 12
saptamani, sunt exceptionale: in 90-99% din cazuri se obtine raspuns virusologic
sustinut- (ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la oprirea tratamentului), ceea ce
echivaleaza cu vindecarea infectiei, caci in hepatita C nu exista rezervoare virale. Mai
multe elemente prognosticheaza un raspuns moderat sau absent la terapie: un nivel ridicat
ala replicarii virale inainte de initierea tratamentului (ARN VHC >800 000UI/ml), grad
avansat de fibroza hepatica (functie de vechimea infecției), sexul masculin, infecția cu
anumite genotipuri. In curs de dezvoltare sunt si terapii bazate pe inhibarea unor factori
celulari imporatanti pentru replicarea virala (ca ciclofilinele sau HMG-CoA reductaza)
sau pe utilizarea unor antagonosti nucleotidici ce sechestreaza molecule microARN.