Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,

subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

VIRUSURI SI CANCERE

Infectiile virale sunt implicate in circa 16% din cancerele umane, cu variatii importante intre
tarile cu economie dezvoltata si cele in curs de dezvoltare [1]. Virusurile oncogene actioneaza
asupra mecanismelor celulare ce coordoneaza diviziunea normala a celulelor, inducand
mutatii discrete sau alterand expresia genelor cheie implicate in controlul ciclului celular.
Astfel, exista:

- virusuri oncogene ce determina activarea aberanta a unor proto-oncogene sau

suprarexpresia proteinelor codificate de acestea. Proto-oncogenele sunt gene celulare normale
ce controleaza progresia corecta in ciclul replicativ, functionand ca factori de crestere,
receptori ai factorilor de crestere, proteine implicate in semnalizarea intracelulara sau factori
de transcriere (exemple sunt virusul hepatitic B- VHB si virusul Epstein Barr- EBV).

- virusuri oncogene ce inactiveaza antioncogene celulare- gene supresoare ale tumorilor

(exemplul clasic este al papilomavirusurilor umane- HPV)

Retrovirusuri oncogene.

Practic, Oncovirusurile din familia Retroviridae pot fi grupate in doua categorii importante
(2):

- oncovirusuri rapid oncogene in vivo si transformante in vitro, care au oncogene virale

proprii, dar in general sunt defective din punct de vedere replicativ, si au nevoie de virusuri
helper pentru a-si exprima capacitatea transformanta

- oncovirusuri lent oncogene in vivo si non-transformante in vitro, care nu au oncogene

virale proprii, dar pot altera expresia unor proto-oncogene celuare

Oncovirusurile rapid oncogene in vivo si transformante in vitro sunt patogene

pentru o serie de specii animale, dar nu pentru om, Aceste virusuri au propriile oncogene -
gene virale capabile sa induca transformare celulara, prin insertie in genomul celulei gazda si
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

sa preia controlului ciclului celular, generand diviziune si proliferare celulara haotica,

necontrolata, cu dezvoltarea rapida a unor cancere extreme de agresive. Aceste virusuri sunt
in general defective din punct de vedere replicativ, oncogenele inlocuind portiuni din genele
structurale. Exista insa si o exceptie importanta- virusul sarcomului Rous (primul virus
oncogen descris -in 1911, de Peyton Rous, distins in 1966 cu premiul Nobel pentru Medicina
pentru aceasta descoperire) - un retrovirus care este competent replicativ, prezentand o
oncogena proprie (v-src), separata de genele structurale, ce determina transformare celulara in
vitro si in vivo, generand un cancer extrem de agresiv la puii de gaina (sarcomul Rous).
Desi nepatogene pentru om, retrovirusurile rapid oncogene au fost modele importante
pentru descifrarea controlului ciclului celular si pentru intelegerea oncogenezei. Cercetari
bazate pe studiul actiunii acestor virusuri au dus la descoperirea:

- modului de interactiune a virusurilor oncogene cu materialul genetic celular (studii realizate

de Howard Temin, Renato Dulbeco si David Baltimore, laureati ai premiului Nobel pentru
Medicina in 1975),

- originii oncogenelor virale din oncogenele celulare (ipoteza formulata de Michael Bishop si
Harold Varmus, laureati ai premiului Nobel pentru Medicina in 1989). [2]

Practic astazi se considera ca oncogenele virale sunt de fapt gene celulare achizitionate de
virusuri in cursul replicarii si selectate datorita capacitatii lor transformante. Oncogenele virale
au structura similara cu a proto-oncogenelor celulare (le lipsesc doar intronii), dar sunt sub
controlul altor promotori (virali) si prezinta mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic,
de obicei exprimat fuzionat cu alte proteine virale. De exemplu oncogena v- src, din virusul
sarcomului Rous, are structura similara cu proto-oncogene din familia src -kinazelor-
importante componente ale semnalizarii celulare in cursul diviziunii celulare; iar oncogena erb
B (din virusul eritroblastozei aviare) este similara cu proto-oncogena Her2/Neu- membru al
familiei receptorilor pentru factorul de crestere epitelial. Amplificarea acestei proto-oncogene
celulare joaca un rol important in dezvoltarea unor tipuri agresive de cancer de san, aceasta
proteina fiind un biomarker valoros pentru monitorizarea progresiei, si o tinta pentru terapia
bazata pe un un anticorp monoclonal specific - Trastuzumab (Herceptin) [3].
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

Oncovirusurile lent oncogene in vivo si non-transformante in vitro genereaza cancere prin

mutageneza insertionala. Practic, replicarea urmeaza pasii normali pentru un retrovirus:
genomul viral- ARNss + este reverstranscris intr-un ADN proviral, care se va integra in
genomul celular, dar aceasta integrare nu se face random, ci intotdeauna in imediata vecinatate
a unei proto-oncogene celulare. Insertia provirusului duce la expresia aberanta proto-
oncogenei respective, ceea ce genereaza perturbarea diviziunii celulare, cu proliferare haotica
si transformare celulara.

Singurele retrovirusuri umane oncogene sunt delta retrovirusurile: HTLV I si II (Human T

cell leukemia viruses). HTLV I si II se transmit pareneteral, prin sange si derivate de sange,
dar si sexual si materno fetal. Incidenta infectiei cu HTLV I este mare in anumite regiuni din
Japonia, Caraibe si Africa, iar a celei cu HTLV II in America de Nord, de Sud si Centrala.

HTLVI determina leucemia cu celule T a adultului (ATL) - o forma de leucemie cu prognostic

foarte rezervat, datorita imunosupresiei induse si rezistentei la chimioterapie, limfoame
cutanate cu celule T si o boala neurodegenerativa: parapareza spastica tropicala (TSP) numita
si mielopatie asociata cu HTLV-1 (HAM). A fost sugerata posibila implicare a HTLV I si in
aparitia unor leucemii limfocitare cronice, a limfoamelor non-Hodgkin, sau a mielomului
multiplu. [4,5]

Odata integrat in genomul celular, HTLV sintetizeaza proteine reglatorii - tax, ce promoveaza
replicarea virala si asigura transformarea limfocitelor T in vitro. Acestea sunt transactivatoare
pentru regiunile LTR (long terminal repeats de la capetele genomului viral) si capabile sa
creasca transcrierea virala LTR mediata si sa genereze supraexpresia si modularea unor
promotori celulari implicati in proliferarea si diferentierea celulara, in sinteza citokinelor; a
receptorilor pentru citokine si a moleculelor costimulatorii si in mecanismele de reparare a
ADN [6]. Totusi, se pare ca expresia genei tax este relativ frecvent inactivata in cazurile de
ATL, iar studii mai recente atribuie un rol critic in oncogeneza genei HBZ (HTLV-1 basic
leucine zipper factor), ce codifica un factor esential pentru infectivitatea HTLV si promovarea
proliferarii celulelor T [7]. HTLV pot sa stimuleaza cresterea celulara necontrolata si prin
legare directa de kinazele dependende de cicline ce controleaza normal trecerea dintr-o etapa
de repaus in una activa a ciclului celular.
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

Papilomavirusurile umane (HPV).

Infectia persistenta cu genotipuri HPV cu risc oncogen inalt este implicata in dezvoltarea unor
leziuni displazice premaligne si in aparitia cancerului de col uterin, precum si a altor cancere
in sfera genitala (cancer vulvar, cancer penian, cancer anal si perianal) si in sfera oro-
faringiana (carcinom laringian, carcinom oral, carcinom scuamos tonsilar), Rolul HPV in
oncogeneza a fost demonstrat in urma studiilor initiate de Harald zur Hausen, recompensat cu
Premiul Nobel pentru Medicinã, 2008 [8]. Infectia persistenta se produce in celulele
nonpermisive, din straturile profunde ale epiteliului bazal. Aici genomul viral se integreaza in
genomul celular, ceea ce conduce la o replicare virala abortiva- fara formare de virioni
progeni. Practic ADN HPV se liniarizeaza si are loc expresia preferentiala a unor gene virale
timpurii - E6 si E7. Proteinele E6 și E7 inactiveaza antioncogenele celulare p53 și respectiv
pRb, ceea ce conduce la expresia aberanta a ciclinelor și a kinazelor ciclin-dependente, cu
progresie necontrolata in ciclul celular si transformare celulara. ce doua gene virale implicate
in oncogenza E6 si E7 sunt situate in amonte fata de o regiune de control- LCR (long control
region) ce contine enhanceri ce pot fi activati de co-factori celulari sau virali [9]. Desi infectia
persistenta cu HPV de risc inalt este cauza cancerului de col uterin, pentru dezvoltarea
procesului tumoral sunt necesari si o serie de cofactori, intre care cei mai importanti sunt:
utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale,multiparitatea, fumatul si co-infectia cu
HIV. Alti cofactori probabili sunt reprezentati de co-infectia cu Chlamydia trachomatis si
herpes simplex virus tip-2 (HSV-2); imunosupresie, deficiente in dieta. Rolul factorilor
genetici, epigenetici si imunologici ca si al incarcarii virale sau sitului de integrare este, la ora
actuala, insuficient sustinut de dovezi.

Vaccinarea anti HPV asigurã reducerea incidenței carcinomului de col uterin invaziv și a
leziunilor precanceroase. Toate vaccinurile anti HPV sunt produse prin tehnologia ADN
recombinant si contin particule neinfectioase asemanatoare virionilor (VLP-virus-like
particles) formate prin auto-asamblarea proteinei capsidare majore L1 (specifica de tip) în
capside virale goale, lipsite de genomul viral [10]. Vaccinurile sunt (Gardasil®) sau eukaryote
(Cervarix®). Cele trei vaccinuri comerciale disponibile la ora actuala sunt:

1. Cervarix® – este un vaccin bivalent ce protejază împotriva genotipurilor HPV16/18 cu

risc oncogen inalt. Vaccinul este produs prin expresia genelor L1 în celule eukariote.
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

Vaccinarea determina o reducere de 92% a citologiilor anormale, si are o eficienta de 94-100%

în prevenirea infecţiei persistente.

2. Gardasil® – este vaccin tetravalent ce protejează împotriva genotipurilor HPV 6/11 (cu
risc oncogen scazut) si a genotipurilor HPV 16/18 (cu risc oncogen inalt).Este produs prin
expresia genelor L1 în celule prokariote. În Romania, vaccinul se comercializează sub
denumirea de Silgard®.

3. O varianta a acestui vaccin -Gardasil 9® este un vaccin nonavalent contine genotipurile

HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 si 58.

In general, toate aceste vaccinuri sunt recomandate pentru imunizarea de rutinã a

fetițelor cu varste intre 11– 12 ani, tinind cont de faptul ca exista o probabilitate ridicatã de
achiziție a infecției HPV imediat dupã debutul vieții sexuale (practic 25% femei sunt infectate
dupã primul an de la inceperea vietii sexuale), iar eficiența vaccinului la femeile deja infectate
este scazuta. De asemenea, administrarea vaccinului la aceastã grupã de vârstã pare sa induca
titruri mai inalte de anticorpi, si are avantajul utilizãrii rețelei de medicinã școlarã pentru a se
asigura o acoperire vaccinalã cât mai completã. Vaccinul tetravalent si cel nonavalent sunt
aprobate in SUA si pentru utilizarea la sexul masculin. Varsta recomandata de administrare
atat la fete cat si la baieti, este 11-12 ani, dar vaccinul poate fi administrat si intre 9-10 ani, si
intre 13-26 ani, la ambele sexe. Vaccinurile previn cancerul de col uterin si leziunile
precanceroase, cancerele anale, verucile genitale şi alte afecţiuni cauzate de genotipurile de
HPV continute. Vaccinurile sunt inalt imunogene si sigure, oferind protectie pentru minim 5
ani, dupa o schema completa de vaccinare ce include 3 doze de vaccin, administrate la 0-1/2-
6 luni.

Vaccinarea nu inlocuieste screeningul citologic/virusologic periodic si nu trebuie sa afecteze

masurile de profilaxie impotriva bolilor cu transmitere sexuala.
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

Gamaherpesvirusuri

Virusul Epstein Barr, un herpesvirus ubicvitar, ce infecteaza >90% din populatia globului,
fiind frecvent achizitionat in copilarie in forma asimptomatica sau asociat mononucleozei
infectioase, are drept sediu principal al latentei limfocitele B de memorie din sange si maduva
osoasa, in care expresia genelor virale este foarte restrictiva.

Reactivarea infectiei latente, in special in conditii de imunosupresie, sau asociat cu anumiti

factori de mediu, poate conduce la aparitia unor proliferari limfoide maligne, cu aspect clinic
variat:

- limfomul Burkitt (o forma endemica exista in Africa Centrala si de Est la copii, in regiuni
cu incidenta mare a malariei, cu evolutie extrem de agresiva)

- carcinomul nazo-faringian (endemic in Asia de Sud Est, Africa mediteraneeana si unele

populatii de eschimosi), probabil asociat cu factori genetici sau de mediu ( inclusiv co-
carcinogeni din dieta: peste sarat, nitrosaminele derivate din modul de preparare al alimentelor
in regiune),

- limfom post-transplant (o limfoproliferare initial policlonala, cepoate deveni mono sau

oligoclonala, consecinta a imunosupresiei pe linia limfocitelor T citotoxice, apare cu frecventa
de 5-15% post transplant cardiac, 10% post transplant cardio-pumonar, 1-3% post transplant
renal si 1 -2% post transplant de maduva osoasa).

- limfoame asociate infectiei HIV , inclusiv limfoame la nivelul SNC , (apar probabil datorita
perturbarii sintezei citokinelor ce promoveaza proliferarea autocrina a limfocitelor B
transformate e EBV) si leucoplazia viloasa a limbii

- o serie de alte tumori (limfoame cu celule T aparute mai ales in glandele parotide, un subset
de limfoame Hodgkin, si chiar unele tumori gastrice) au fost asociate cu infectia EBV.

In cancerele asociate cu reactivari ale infectiei EBV este intalnita constant supraexpresia unor
proteine virale timpurii care joaca rol de factori de crestere autocrini pentru limfocitele B, de
receptori ai factorilor de crestere sau de activatori ai unor oncogene celulare. De altfel, virusul
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

Epstein Barr poate transforma limfocitele B in vitro, inducand imortalizare si fiind utilizat
pentru obtinerea unor linii celulare limfoblastoide.

In aparitia limfomului Burkitt este implicata o activare anormala a protooncogenei celulare c-

myc, ce apare in urma unei translocatii cromozomiale -obisnuit t(8/14), posibil si t(8,2) sau
t(8/22) ce muta o secventa enhancer de pe cromozomii 14,2, 22 ce codifica lantul greu/usor al
imunoglobulinelor, pe cromozomul 8, in vecinatatea genei c-myc. Malaria pare sa joace un
rol in dezvoltarea acestui cancer, Plasmodium falciparum (prin o regiune bogta in cisteina
dintr-o proteina membranara) actioneaza ca activator policlonal al limfocitelor B, preferential
in compartimentul celulelor de memorie, stimuland reactivarea EBV din acest sediu de
latenta, cu inhibitia raspunsului imun specific anti EBV. S-a sugerat si ca Plasodium
falciparum si hemozoina ar reprezenta liganzi pentru TLR 9, inducand in celulele infectate
EBV o citidin deaminaza care ar stimula translocatiile cromozomiale caracteristice limfomului
Burkitt. In ultimii ani sunt tot mai multe dovezi in sprijinul interferarii expresiei genice EBV
prin interactiunea dintre specii de microARN (miRNA) virali si celulari. Limfomul Burkit, in
varianta intalnita la copii raspunde relativ bine la chimioterapie agresiva si tratamet adjuvant
cu Rituximab, un anticorp monoclonal himera (uman/murin) ce se leaga specific de antigenul
transmembranar, CD20, o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B ş i B
mature.atat normale cat si maligne, mediind distugerea acestora [14, 15].

Virusul herpetic uman 8 (HHV8, anterior cunoscut ca virus asociat sarcomului Kaposi)
este implicat in aparitia unui cancer de celule endoteliale- sarcomul Kaposi, a bolii
multicentrice Castleman (afectiune limfoproliferativa rara) si a unui limfom primar la nivelul
cavitatilor seroase: pleura, pericardul, peritoneu-PEL (primary effusion lymphoma). Toate
aceste malignitati au incidenta mare la persoane imunosupresate, fiind in particular asociate
cu infectia HIV, mai ales la sexul masculin; dar aparand si post-transplant (mai ales renal).
Mecanismele oncogenezei induse de HHV8 sunt complexe si insuficient intelese. In genomul
viral exista un numar mare de cadre deschise de citire, dintre care unele codifica o serie de
analogi celulari: proteine asemanatoare ciclinelor celulare, ce stimuleaza diviziunea celulara
si inhiba apoptoza, ca si transcriptele virale asociate latentei (antigen nuclear asociat latentei -
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

LANA), precum si o serie de citokine si chemokine virale ce stimuleaza angioproliferarea si

inflamatia, contribuind la promovarea carcinogenezei printr-un mecanism numit neoplazie
paracrina. Mai multe specii de miRNA virali inhiba reactivarea virusului latent si faciliteaza
transformarea celulara, proces la care participa si alti factori virus codificati: proteina de legare
a complementului, factorul de reglarea a interferonului etc, ce ajuta la eludarea raspunsului
imun [16].

Virusul hepatitic B (VHB).

Peste jumãtate din cazurile de carcinom hepatic primitiv (CHP) sunt asociate infecţiei
persistente cu VHB, iar purtãtorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 ori mai mare de a
dezvolta CHP, mai accentuat la pacientii cu ciroza [17].

In cursul infectiei persistente VHB poate avea loc integrarea formei replicative ADNccc
(covalent, circular, inchis) in genomul celular, ceea ce duce la deleţii la situl de integrare în
genomul hepatocitar, cu afectarea unor gene implicate in controlul ciclului celular, in special
a cascadei de semnalizare membranã –nucleu si poate conduce la translocatii cromozomiale.
In plus, au loc rearanjari ale genelor virale, cu expresia proteinelor reglatorii codificate de gena
X, ce pot determina activarea aberanta a protooncogenelor celulare, supraexpresia factorilor
de transcriptie si a unor inhibitori ai apoptozei si pot modula caile de semnalizare intracelulara
[18]. Genotipul viral pare a avea o importanta in progresia catre CHP: in Asia riscul este mai
mare in cazul infectiei cu Genotipul C comparatic cu genotipul B, iar in Europa genotipul D
este mai frecvent asociat cu CHP comparativ cu genotipul A. De asemenea un rol important
pare sa revina prezentei unor mutatii punctiforme in promotorul genei core si unor deletii la
nivelul genei preS [19-21].

VHB este principala cauza de CHP in Asia-Pacific si Africa sub-Sahariana, in stransa legatura
cu statusul endemic al infectiei VHB dar si cu existenta unor co-carcinogeni alimentari: in
special aflatoxina B1- metabolit al ciupercii Aspergillus flavus care contamineazã hrana
vegetalã impropriu depozitata, si care determina ruperea helixului de ADN si mutatii la nivelul
genei supresoare a tumorilor p53. In China anumite toxine derivate din alge (Microcystin) ce
 Acest text face parte din Tratat de boli infectioase (capitolul Etiologia bolilor infectioase,
subcapitolul Virusurile, autor Simona Ruta), sub redactia Emanoil Ceausu, aparut la Editura Medicala,
Bucuresti, 2018.

contamineaza apa par a fi asociate cu un risc crescut de cancer hepatic. O serie de modificari
epigenetice intervin in riscul de carcinogeneza: hipometilarea globala asociata cu hipermetilari
localizate promoveaza instabilitatea cromozomiala si scade expresia genelor supresoare ale
tumorilor [22].

In Europa, 90% din CHP apar dupa ciroza avansata, ca efect al procesului ineficient de
regenerare hepatica in urma infectiei cu VHB sau VHC, ce duce la apritia unor mutatii
cumulative in ADN celular. Coinfecţia cu HIV, obezitatea, diabetul, alcoolismul, sunt factori
importanti de risc pentru aparitia si progresia CHP.