Herpesvirusuri umane   

Herpesvirusurile  umane  determina  ​infecții ext​rem  de  raspândite,  de  gravitate 

variabila​, funcție de tipul virusului, vârsta și imunocompetența subiectului.
Caracteristica  lor  comuna  este  latenta.  ​În  cursul  ​infecției acu​te  (simptomatice  sau 
asimptomatice),  herpesvirusurile  disemineaza  de  la  ​locul infecției inițiale ​si  stabilesc 
infecţii ​latente  in  alte  sedii  celulare,  in  care  ciclul  replicativ  viral  este  suspendat  la 
nivelul  sintezei  proteinelor  virale  timpurii.  ​Latența  este  un  mecanism  eficient  de 
evadare de sub raspunsul imun al gazdei.   

În funcție de sediul latenței herpesvirusurile au fost ​clasificate în 3 subfamilii: A. 

Alfa-herpesvirinae ​-latenta in ​neuroni senzitivi d​ in ganglionii rădăcinii
posterioare a nervilor spinali ​și nucleii ​senzitivi ai nervilor cranieni- - Herpes 
simplex 1 (HSV1- facial)   
- Herpes simplex 2 (HSV2-genital)   
- Virus varicelo-zosterian (VZV)   

B. Beta-herpesvirinae​-latenta in limfocitul T, monocite, organe solide (plamâni, 

rinichi)   
- Virus citomegalic (CMV)   
- Virus Herpetic uman 6 - HHV6  
- Virus Herpetic uman 7 ​– ​HHV7  

C. Gama-herpesvirinae​-latenta in limfocitul B, endoteliu capilar 

- Virus Epstein Barr (EBV)   
- Virus Herpetic uman 8- HHV8 (asociat sarcomului Kaposi)   

Structura  virionului  ​și org​anizarea  genomic​ă ​sunt similare pentru toate cele 8 herpes 

virusuri  umane.  Virionul  cu  dimensiuni  cuprinse  între  180-​200 nm este alcătuit de la
exterior spre interior din :   
-  ​anvelopa  cu  proiecții  glicoproteice,​ cu ajutorul cărora virusurile se atașează
la ​receptorii celula​ri și care conțin epito​pi recunoscuti de ​răspunsul ​imun;  
 ∙ ​tegument ​- o​ regiune electronodensa ​în microscopie electronică​, alcatuita din 
proteine virale ce joaca rol important in initierea replicarii virale ​∙ ​capsida c​ u 
simetrie icosaedr​ică;
∙ ​genom ADNds,​  liniar, asamblat ca un toroid ​ș​i asociat cu o ADN  ​polimerază.
Pe fiecare spiră ADN există o regiune unică lungă (U​L​) și una scurtă (U​S​)
mărginite de secvențe repetate inverse (IR), ce permit ​rearanjarea 
regiunilor,  astfel  încât  genomul  viral  poate  exista  în  mai  multe  forme 
izomere.  Multe pr​oprietăți b​iologice ale herpesvirusurilor (inclusiv  ​latența)
sunt deteminate de ​dispunerea ​secvențial​a al genelor virale   

A. A​LFA HERPESVIRINAELE ​se caracterizează prin :

- tropism primar pentru piele ​și muc​oase,   
- ​replicarea rapidă intranucleară
- ​neurotropism și neuroinvazi​vitate,   
-  ​reactivări frecvente declanșate ​de  varia​ț​i  ​factori virali și celulari
(modificar​i hormonale, expuneri la soare/frig/ radiații uv; iritații
sau  traumatisme,  tratamente  imunosupresoar​e, coinfecții virale sau
bacteriene).   
Replicarea   
Replicarea  alfaherpesvirusurilor  este  int​ranucleară, ADN​-ul  viral  servind  în  3  runde 
succesive  pentru  sinteza  de  ARNm  ce  codifica  3  specii  de  proteine:  alfa  (imediat 
timpurii)  ​și beta ​(timpurii),  ambele  cu  ​funcț​ii  reglatorii,  enzimatice ​și gama ​(tardive) - 
proteine structurale. Expresia proteine​lor este coordonată într​-​un lanț în cascadă.
Gene  alfa  (imediat  timpurii)  ​au  rol  transactivator  pentru  toate  genele  asociate  cu 
infectia  litica.  La  nivelul  lor  se  regasesc  secvente  consens  ce  servesc  ca  loc  de  legare 
pentru factori de transcriere : virali (VP16, alfa TIF-din tegument) si celulari (HCF  
host cell factor 1 - citoplasmatic si oct1-octamer transcription factor). ​Genele beta 
(timpurii) ​intervin in codificarea enzimelor importante in replicarea genomului viral 
ADN (ADN polimeraza virala, timidinkinaza virala), proces ce se desfasoara dupa 
principiul rolling-circle, ce da nastere unor concatemeri (molecule lungi continue de 
ADN ce contin copii multiple ale acelorasi secvente legate in serie), clivati in 
monomeri in cursul asamblarii nucleocapsidei, de un complex viral (terminaza 
UL56/UL 86) .  
Genele gama (tardive) ​codifica majoritar proteine structurale din capsida si anvelopa   

Latenta. ​Secventele repetitive din ADN-ul viral codifica molecule de ​ARN 

noncodant denumite LATs (Latency Associated Transcript), ​exprimate doar in 
cursul infectiei latente, care nu vor fi traduse in proteine.   
Expresia LAT inhiba replicarea virala productiva prin :   
-modificari ale histonelor ce convertesc portiuni din ADN viral in forme 
neproductive, determinand asamblarea unei arhitecturii cromatiniene restrictive. 
-procesare LATs in miRNAs ce pot inhiba traducerea ARNm pentru promoterii 
genelor imediat timpurii. ​Mutaţiile în regiu​nea de codificare a LATs pot sa afecteze 
intrarea sau ​ieşirea din starea de latenţă.
Expresia diferentiata a ​unor ​proteinelor celulare ​contribuie, de asemenea, la 
instalarea latentei. Mecanisme posibile sunt:   
•  Fixarea  unor  proteine  celulare  cu  actiune  represoare,  la  nivelul 
secventelor  din  ADN-ul  viral  care  controleaza  expresia  genelor  ​α​, 
imediat timpurii ce initiaza replicarea virala   

• Reducerea sau absenta expresiei proteinelor celulare necesare activarii 

genelor ​α

• Prezenta unor de proteine care inhiba activitatea factorului viral care 

initiaza replicarea - alfa-TIF.   

  
HSV1  ​se  transmite  prin  contact  direct  si  este  in  mod  ​obișnui​t  asociat  leziunilor 
periorale  (infectie  primara:  ​gingivostomatita herpetică, ​poate  fi  si  asimptomatica  sau 
cu  simptomatologie  blanda,  reactivari:  obisnuit  herpes  labial,  posibil  si  alte localizari, 
sau  leziuni  multiple,  obisnuit  prin  autoinoculare​). Complicațiile de temut ale
infecțiilor cu ​virusuri  herpes  simplex  1  sunt  keratoconjunctivita  herpetica-  cu 
frecvente ulcerații corneene și encefalita herpetic​a-cu  mortalitate  peste  70%,  ambele 
aparute in cursul reactivarilor virusului latent, la adulti cu imunospresie.   

HSV  2  ​determina  herpesul  genital,  o  boala  cu  transmitere  sexuala.  Transmiterea 

virusului se poate realiza și în absența leziunilor aparente, datorită excreției virale
asimptomatice. În transmitere materno- fetala, HSV 2 determina herpesul neonatal, cu  
afectare multiviscerala severa (hepatita necrozanta cu/fara trombocitopenie, 
coagulopatie diseminata intravasculara ​și en​cefalita a nou nascutului) .   
V​IRUSUL VARICELO​-​ZOSTERIAN ​(VZV) se transmite pe cale aerogena, determinând in 
primo-infectie ​varicela​, viroza eruptiva a copilariei, deosebit de contagioasa. 
Reactivarile virusului latent apar dupa mai multe decade, sub forma ​zonei zoster​, 
erupție herpetiformă pe t​eritoriul cutanat aferent nervilor spinali sau cranieni la 
nivelul carora ​există virusul laten​t, cu nevralgii severe. Nevralgia post zona zoster 
persistă 4​-5 luni de ​la dispariția leziunil​or, punând probleme speciale legate de 
tratamentul antialgic. Recuren​țe severe ale infecțiilor cu alf​aherpesvirusuri apar la 
pacienții imunocompromiși (de exemplu: HIV pozitivi sau transplantați și
imunosupresati farmacologic).   

Pentru  preventia  infectiei  cu  VZV este disponibil un ​vaccin viu atenuat anti-varicela 

(​Varivax®)​, obținut prin treceri repetate ale virusului pe culturi de fibroblaste ​diploide 
umane.  Vaccinul  se  administreaza  copiilor  între  19-35  luni,  cu  o  doza  rapel  la  vârsta 
de  6-7  ani  ​ș​i  confera  ​protecție ​semnificativa  pentru  o  perioada  semnificativa  de  timp. 
Vaccinul poate fi administrat simultan cu trivaccinul MMR (anti rujeolos-rubeolos  
urlian).   
Pentru preventia ​reactivarilor VZV ​latent exista 2 vaccinuri:   
-  Zostavax®  ​(produs  de  Merk),  este  un  vaccin  viu  atenuat,  ce  contine  aceeasi tulpina 
ca  si  vaccinul  antivaricelos,  dar  cu  titru  viral  de  cca  14  ori  mai  ridicat  comparativ  cu 
acesta.  Vaccinul  scade  incidenta  zonei  zoster  cu  cca  50%  si  diminueaza  frecventa  si 
severitatea  nevralgiei  post-zona  zoster.  Este  recomandat  persoanelor  cu  varste  peste 
60 ani, care au avut varicela in antecedente, pentru prevenirea zonei zoster.   
- Shingrix ​® ​( produs de GSK) este un vaccin recombinant ​indicat pentru 
prevenirea zonei zoster ​şi a nevralgiei post​-zona zoster​, la adulţi cu vârs​ta de peste 50 
de ani. Siguranta si eficienta sa sunt superioare celor associate vaccinului viu atenuat, 
acest vaccin este recomandat preferential in prezent. Se administreaza 2 doze separate 
de un interval de 2-6 luni, care asigura protectie in >85% cazuri, pentru cel putin 4 
ani.   
 Tratamentul infectiilor cu alfaherpesvirusuri: analogi nucleozidici ce inhiba  
elongarea ADN viral.  
Acyclovir  (ACV)  un  analog  nucleozidic  purinic,  derivat  din  guanina,  de  care  difera 
structural prin prezenţ​a  unei  catene  laterale  aciclice.  Medicamentul  u  este  activ  ca 
atare,  trebuie  convertit  intracelular  în  ​acyclovir  trifosfat​,  forma  in  care 
competitioneaza  cu  nucleozidele  intracelulare  pentru  incorporarea  in  ADN  viral 
progen. Acyclovirul este convertit în acyclovir monofosfat sub ​acțiunea ​timidin  
kinazei  virus  codificate;  ​apoi  ​monofosfatul trece în difosfat și trifosfat sub acțiunea
unor  kinaze  celulare.  Tratamentul  cu  Acyclovir  a  diminuat  marcat  severitatea 
simptomatol​ogiei infecții​lor  herpetice  ​și a contribuit la sc​aderea frecve​nței și gravit​a​ții
recurențelor. ​Alaturi  de  acyclovir,  se  utilizeaza  ​derivați ai s​ai  cu  biodisponibilitate 
orala  superioara,  de  tipul  ​valacyclovir și famciclovir​.  Sunt  preferate  in  tratamentul 
zonei  zoster,  p​entru tratamentul şi supresia recidivelor herp​esului  genital  si  ​infecţiilor
oculare cu herpes simplex.   
In  stare  latenta,  virusul  nu  se  replica  ​activ și c​a  urmare  nu  este  susceptibil  la 
acțiunea antiviral​a  a  compusilor  mentionati  mai  sus.  Aceste  medicamente  sunt 
incapabile sa ​elimine o infecție latentă stabilit​a.   
La  persoanele  cu  ​recurente  frecvente  ​se  poate  incerca  un  ​tratatment 
supresiv,  cu  doze  mici  de  Acyclovir,  Valaciclovir  sau  Famciclovir  administrate 
zilnic,  timp  de  minim  1  an.  ​Dozele  zilnice  se  adapteaza  individual,  la  ​concentraţia
cea mai mica necesara pr​evenirii recurenţelor.

B. B​ETAHERPESVIRINAE​: ​Cel mai raspândit betaherpesvirus este virusul 

citomegalic ​– ​CMV ​care se caracterizeaza prin:   
- ​replicare lentă,
- citopatogenicitate redusa,   
- ​latenț​a prelungita,   
- ​dependența replicării de stadiul mitotic al celulei gazdă,
- ​capacitatea de a traversa placenta și de a produce malformații la f​at. ​CMV are sedii
de latenţă multiple ​- limfocitul T, monocite, celule endoteliale si organe solide 
(plamâni, rinichi), iar reac​tivările sunt legate în particular de scăderea imunităţii
 gazdei. Infecția cu CMV este în majoritatea cazurilor asimptomatic​a, dar   
poate îmbraca forme severe la persoanele imunocompromise. Astfel: - post transplant 
de organ au celule stem hematopoietice - pneumonie severa, cu letalitate ridicata (> 
75% din cazuri), 
- infectie HIV std avansate- retinita ​și encefalite,
- post-transfuzii frecvente- ​infecție ​mononucleosis-like​.   

Transmiterea materno-fetala a CMV poate surveni:   

∙ ​Prenatal - este ​teratogen ​– ​determina ​malformații c​ongenitale severe 
(microcefalie, retard mental, chorioretinita, anomalii osoase);  
∙ ​Perinatal - determina ​boala cu incluzii citomegalice a nou nascutului 
(hepatosplenomegalie, icter, anemie hemolitica, trombocitopenie, 
sechele de tip surditate neuro-senzoriala​);   
∙ ​Postnatal ​– infecție asimptomatic​a ​sau asemănătoare mononucleozei

Diagnostic de laborator   
Serologic  :  ​ac  anti  CMV  IgM  (optim  pt  ​diagnosticarea primoinfecției și a
infecției congenitale​),  seroconversie  sau  cresterea  semnificativa  a  titrului  de  ac 
specifici IgG + aviditate.   
Infectie activa : ​optim detectie ADN CMV sau detectia Agpp65 prin 
imunofluorescenta   
Izolare-  ​CMV  este  excretat  asimptomatic  pentru  perioade  lungi,  astfel  încât 
un  rezultat  pozitiv  la  izolarea  pe  culturi  este  greu  de  interpretat.  Acest  lucru  este 
important  pentru  diagnosticul  inf​ecției congenitale pentru că un ast​fel  de  copil 
continuă excreția de ​virus  ani  de  zile.  ​O metodă sensibilă de diagnostic este cultura
rapidă a virusului pe lamele individuale care sunt centrifugate la viteză mică după
inocularea  produsului  patologic,  ceea  ce  faciliteaza  ​adsorbți​a  virusului  ​și evidențierea
anti​genelor timpurii prin imunofluorescență cu anticorpi monoclonali, după numai 2​-4 
zile. Tehnica se numeste ​shell vial/spin-enhanced culture​.   
Tratament.  ​Un medicament înrudit structural și farmacologic cu acyclovirul ​- 
ganciclovir​,  administrat  ​intravenos și un derivat al său ​valganciclovir​,  administrat 
per  ​os, precum și alți ​d​oi agenți anti ​CMV  - ​cidofovir ​(indicat în retinita citomegal​ică
la pacienții cu ​infectie  HIV  avansata)  ​și ​foscarnet​, sunt activi în infecția cu CMV​. 
Acestia pot fi administrati si profilactic recipientilor tranplantelor de organe.  
Virusul  herpetic  uman  6  (HHV6)  ​este  un  patogen  semnificativ  în  pediatrie, 
determinând  boala  a  6-a  eru​ptivă febrilă a copilului mic, cunoscută sub numele de
​ ste o erupție ma​culo  -  ​papulară nepruri​ginoa​să
roseola  infantum  sau  exantem  subit.  E
cu durata de 2-​3 zile, precedată și urmată de un sindrom febril.
N.B. Restul bolilor febrile eruptive ale copilariei sunt:rujeola; scarlatina; 
​ irusul herpetic 
rubeola; varicela, eritemul infecțios (cauzat de parvovirusul B19). V
​ oate determina ​roseola 
uman 7 (HHV7) ​a fost des​coperit în 1990 la adulți sănătoși. P
infantum sau exantem subit, i​ nfecții respiratorii la pacienț​ii ​imunosupresați și pare a
acționa ca un cofactor în sindroame​le induse de HHV6. HHV6 si HHV 7 au fost 
descoperite initial la pacienti HIV pozitivi, au tropism pentru limfocitele T CD4+, 
celule ​țintă în infecția HIV, și latență ​în glandele salivare.   

C.  G​AMAHERPESVIRINAELE  ​au  capacitate  transformanta  ​in vitro și oncogen​a  in 

vivo:  virusul  Epstein  Barr  (​EBV​)  ​și ​virusul  Herpetic  uman  8  (​HHV8​), 
cunoscut și sub numele de virusul asociat ​sarcomului Kaposi​.   
EBV are un spectru îngust de gazda, infectând numai anumite subseturi celulare 
specializate funcțional:
​epiteliul orofarinxului la nivelul c​ăruia determină o infecție productiv​a, dar 
pasagera - ​mononucleoza infecțioasa​,   
​limfocitele B, unde ​infecția ​este neproductiva, dar conduce la l​atenț​a, stimulare 
policlon​ala și, uneori, la transformare celular​a.   
Mononucleoza  infecțioasă  ​apare  la  adoles​cenți și se manifestă prin febră, faringită,
adenopatii  importante​, splenomegalie, și modificări caracteristice ​ale  frotiului 
sangvin. Aceiași simp​tomato​logie caracterizează și infecțiile post​-transfuzionale  cu 
CMV si cateodata, infectia primara HIV.   
Infecția ​EBV  ​latentă determină activarea policlonală a limfocitelor B cu
proliferare  si  potential  transformant.  ​In infecț​ia  HIV,  EBV  este  frecvent  reactivat, 
fiind  implicat  în  etiologia  unei  stomatite  hiperplazice  cu  aspect  particular  ​- 
leucoplazia  viloasă  a  limbii.  ​Apari​ț​i​a cancerelor post infecție EBV ​reprezinta  un 
eveniment rar. Urmatoarele cancere sunt asociate reactivarii infectiei latente:   
1.  Limfomul  Burkitt  ​(caracterizat  prin  proliferarea  limfocitelor  B  transformate,  ce 
invadeaza țesuturile moi​).  Este  caracteristica  hiperexpresia  antigenelor  virale  asociate 
EBNA - ​Epstein Barr nuclear antigens. ​Limfomul Burkitt este asociat cu anomalii  
cromozomiale  caracteristice  (cel  mai  frecvent  ​translocați​a  8/14,  între  cromozomul  8 
ce conține o oncogenă celulară​:  ​c-myc  ș​ i cromozom​ul  14  ​– ce conțin​e  ​o genă care
codifică lanțul greu al imunoglo​bulinelor).  Limfomul  are  caracter  endemic  în  zonele 
afectate  de  malarie.  S​e pare că anemia i​ndu​să de malarie determină o ​hiperactivitate 
compensatorie a celulelor măduvei osoase hematogene, favorizând translocații
cromozomiale ce duc la activarea virusului EBV.   
2​. ​Carcinomul nazofaringian ​(endemic în Sud Estul Asiei), cu hiperexpresia unor 
antigene asociate latentei (​latency tumoral antigens),​    
3. Boala limfoproliferativă post transplant​, cu cu hiperexpresia unor antigene 
asociate LMP (​latent membrane proteins)​.   

In carcinogeneză intervin și alți cofactori​; o mare parte din po​pulație are

anticorp​i anti EBV, fără să dezvolte ​ulterior tumori.   

Herpesvirusul  uman  8  -  HHV  8  ​este  implicat  in  aparitia  ​sarcomului  Kaposi​,  un 
cancer  al  celulelor  endoteliale,  caracterizat  prin  proliferarea  anormala,  haotica  a 
celulei  imature  pluripotente  endoteliale,  cu  ang​iogeneza și neoformare de
conglomerate  vasculare  atipice.  Apar  zone  hipercrome,  indolore,  dar  extrem  de 
friabile, ce determina hemoragii masive. Exista mai multe forme de sarcom Kaposi:   
​Clasic ​cu incidenta mare la adultii virstnici de sex masculin, cu descendenta 
mediteraneana, cu manifestari cutanate, mai ales pe membrele infecrioare. ​
Asociat infecției HIV (​ este o afecțiune indicatoare pentru SIDA), c​ u manifestari 
cutanate si/sau intra-viscerale, ce dau nastere unor hemoragii masive p​ulmonare și
gastro​-intestinale. ​Răspunde bine la tratamentul ​intralezional cu interferon.