Bolile monogenice

continuare
MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA, traducerea din engl)
 Mucoviscidoza

 Una din cele mai frecvente boli

genetice

 Afectati sunt cu precadere:

• Plamanii
• Pancreasul exocrin
 Gena ABCC7 determina sinteza unei
forme anormale de proteina CFTR ( = cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator), care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din :

- plamani, - glandele sudoripare ,

- ficat, - si tractul genitourinar

-
Proteina CFTR (wikipedia)
 Mucoviscidoza
 Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii, celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare

 Heterogenitate alelica

 Gena normala ABCC7 de peste 2· 105 pb are 27 exoni

 Mucoviscidoza

 Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei

unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente); astfel pot lipsi: exonul
3 sau exonii 2 si 3 (http://hmg.oxfordjournals.org/content/3/7/1141)

 Pentru gena normala ARNm = 6129 pb, din care 4443 pb codifica

1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza

activitatea canalelor de clor
 Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente. (http://www.uniprot.org/uniprot/P13569)
Peste 66% dintre bolnavi au mutatia Δ F508, adica o
deletie de 3pb, ce are drept urmare disparitia a.a.
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA

 Cauzele sunt:

– mutatii nonsens si

– mutatii cu sens gresit (engl. missense),

– deletii si

– mutatii ce modifica matisarea (splicing-ul)

ARN-ului
Gena
este
numita vs
tot
CFTR

http://nature.ca/genome/03/d/10/03d_11_e.cfm
Activarea canalului de clor este un proces
complex!
Manifestarile
clinice sunt
rezultatul obstructiei
canalelor glandelor
exocrine cu secretii
vascoase, respectiv
-infectii pulmonare,
-malnutritie,
- dureri abdominale,
- sinuzite,
- constipatie,
-infertilitate
HETEROGENITATE ALELICA
Speranta medie
de viata este de
(≈ POLIALELISM)
aprox. 30 de ani
 Mucoviscidoza

 Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele

moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii

 Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea

modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate

ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor.
 Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare

recurente,
 Tulburarile digestive apar datorita:
– acumularii enzimelor digestive in pancreas,
– malabsorbtiei,

– obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

 DIAGNOSTICUL

 TABLOUL CLINIC SUGESTIV – copilul

nu creste!
 TESTUL SUDORII – confirma dg.
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
 Conc. Cl- Rezultate
(
mmol/L )
 < 40 Normal

 40-60 La limita

 > 60 Anormal

Pilocarpina
stimuleaza secretia
sudorala
Testul sudorii - interpretare
 In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este ‘defect’ si
nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in
celulele din ductul glandelor sudoripare, pentru a fi
refolosit.
 Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in
sudoare.
 Desi canalele de sodiu sunt normale, anionii de clor
‘captureaza’ cationii de sodiu.
 Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa
ramana neutra electric.
 ANALIZE
MOLECULARE

A. Relatia dintre gena si un

RFLP-lincat , KM.19, de pe
cz. 7. + alela KM.19
prezenta , iar – alela absenta
la nivelul situsului de
restrictie

B.  B. Diagnosticul bolii
utilizand RFLP-ul KM.19 in
ADN amplificat prin PCR .
Dupa PCR, ADN a fost supus
digestiei enzimatice cu Pst I
si s-a efectuat electroforeza.

http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344
 Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei
alele (ASO)

Sonde monocatenare
specifice:
-ADN normal , fara
Mutatia Δ F508

- ADN cu mutatia
Δ F508 9 pacienti cu mucoviscidoza;
ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de
nitroceluloza va hibrida cu sonda;
-htz: 1,7,9 heteroduplexul tinta – sonda este evidentiat in cele 9 cazuri
prin autoradiografie
-hz: 2,3,4,5,8
Ce se intampla? Nu uitati: b. autoz.rec <== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi!
Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344 )
 Mucoviscidoza
 Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in
cadrul populatiei generale (1: 25) a condus la
emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj
selectiv
 Exista mai multe teorii; astfel, de ex. se presupune
– a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)
– ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
 Concluzia: heterozigotii sunt mai rezistenti la
aceste infectii determinand o frecventa
crescuta a genei in populatia generala

 Boala este destul de frecventa in Europa

(1: 2.500 nn)
 Mostenirea bolilor “ereditare” este
complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere
ereditara
 Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a
‘cladi’ proteine/polipeptide.
 Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama
larga de efecte.
 In cazul mucoviscidozei, gena care controleaza
productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii
diferite; unele produc simptome severe (chiar decesul,
fiind vorba de o gena letala); unele produc simptome
usoare; si altele nu produc nici un fel de simptome
 Tratamentul mucoviscidozei
 dg. prenatal – depistarea mutatiei
 screening neonatal
 fertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriu
 tratamentul simptomelor, infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice)
 stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie,
gimnastica, aerosoli – pot fi si cu alfa dornaza, o
dezoxiribonucleaza umana recombinanta, care
scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i
vascozitatea)
 cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine)
 transplant pulmonar bilateral
 terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii /vectorii virali nu
sunt preluati de celule, alteori gena normala nu se
exprima)
Tratament genic…….? inca se testeaza…..
http://www.cfgenetherapy.org.uk/research/aerosol.html
 Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza

 Conform bazei de date canadiene (

Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1.800 mutatii ale genei
CFTR au fost descrise din 1989, cand a fost descoperita.
 Traditional, mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului
probabil:
 Clasa I produc o proteina nefunctionala
 Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex. Deletia
F508)
 Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului
 Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului
 Clasa V se caracterizeza prin  splicing anormal.
 Clasa VI sunt mutatii cu  efecte necunoscute.
 Model toretic al structurii CFTR
(impachetarea).

©2008 by National Academy of Sciences

 Tratamentul mucoviscidozei

 In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei

CFTR, respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice
precum transcriptia, procesarea sau chiar activitatea CFTR

 Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se

clasifica in:
 - produse, care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali)* ,
 - corectori, care permit impachetarea corecta a CFTR si
 - potentiatori, care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al. 2009; O'Sullivan and Freedman, 2009]
Poate, ca exista deja un tratament, dar nu l-am gasit!?
 Modalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza:
-PTC124® (Ataluren) permite citirea peste codonul
stop anormal precum in mutatiile din clasa I
-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II
-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II, III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
 Tratamentul mucoviscidozei

 In mutatiile din clasa II, CFTR fiind impachetata gresit este degradata
inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei.
 Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana
celulara, ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic.
 Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a
celulei.
 Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si
implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii.
 Aceste mutatii, precum G551D, sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati
pentru terapia cu potentiatori
 Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este
corect localizata la nivelul membranei celulare.
 Tratamentul mucoviscidozei

 Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals 

se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2
tablete/zi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea
functiei respiratorii si luarea in greutate
 G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care
aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul
aspartic (D).
 G551D produce 4-5% din imbolnavirile cu mucoviscidoza
 Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale , dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic.
 Ivacaftor imbunatateste acest transport. Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR
 Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate.
 FENILCETONURIA (PKU)
Boala se incadreaza in dismetabolii

Fenilalanin-hidroxilaza  (PAH) metabolizeaza amino-acidul

fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina.
 FENILCETONURIA (PKU)
 Gena PAH are 100 kb, locusul ei fiind pe cromozomul

12q22–q24.1
 Gena PAH cuprinde 13 exoni.

 Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb), ce pot

determina aparitia bolii.

 Datorita acestei heterogenitati alelice, cei mai multi

bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii

diferite)
 Fenilcetonuria
 PKU este transmisa autozomal recesiv

 Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei

hepatice fenilalanin-hidroxilaza  (PAH) de a metaboliza amino-

acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina.
 Cand activitatea PAH este redusa, fenilalanina se acumuleaza

si este convertita in acidul fenilpiruvic, acidul fenillactic

si feniletilamina (fenilcetone), ce pot fi detectate in urina (test
dg.) (PHE este metabolizata pe calea minora, a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza
deficitara de neurotransmitatori
 PKU
 Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina, care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat . Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza
ciclul acizilor tricarboxilici
(ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie, care este
esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala. Alt mecanism
explica competitia pentru transportor in vederea traversarii
barierei hematoencefalice. Fenilalanina in exces in sange, va
satura transportorul, impiedicand astfel trecerea altor aa. necesari
pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor. Cresterea
concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala,
cauzind retard mental.
 Retard al cresterii staturo-ponderale
  Pigmentatie cutanata redusa, blonzi cu ochii
albastri.
 Melanina, pigment responsabil pentru culoarea
pielii si parului este deficitara.

-Hiperactivitate si deficit de atentie

-Abilitati sociale deficitare
-Miscari necoordonate al membrelor
-Brahicefalie si microcefalie
-Convulsii, termuraturi
http://www.ranker.com/list/phenylketonuria-symptoms/reference
 Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei

Datorita acumularii PHE, scade sinteza de tirozina si

implicit de melanina in piele.

http://www.zuniv.ne
t/physiology/book/c
hapter30.html
 Dg-TESTUL GUTHRIE

N: absenta cresterii coloniilor

de Bacillus subtilis in prezenta
unui inhibitor (beta2-
tienilalanina)
aN: coloniile cresc in caz de
PKU, datorita prezentei
Recoltare fenilalaninei in exces din
din calcii sangele recoltat

SCREENING NEONATAL
(alaturi de hipotiroidie)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002150/
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
Prezenta genei PHA
se poate determina
molecular.

http://users.rcn.com/jkimball.ma.u
ltranet/BiologyPages/P/Phenylket
onuria.html
 Impedimente in folosirea tehnicilor de
genetica moleculara

 1. Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH, care

determina PKU. Majoritatea cazurilor sunt

heterozigoti compusi, deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
 2. Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in

laboratoarele clinicilor. 
 3.  Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
 Regim alimentar

Prognosticul
este bun, daca
regimul este
inceput foarte
devreme si
mentinut toata
viata.

https://www.counsyl.com/learn/early-childhood-treatment/
 TRATAMENT
 Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU,

inlocuind laptele. Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine fiind

sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali, dar are gust de ‘medicament’ (spun pacientii)
 Periflex este bogat in fier;

 Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie fara

PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi, caci ei

lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice, inclusiv
coordonarea motorie fina. Alte suplimente specifice, care pot fi
necesare sunt fierul sau carnitina.
 TRATAMENT DIETETIC “Diet for life”

Dieta trebuie
strict urmata
 CARACTERISTICILE BOLILOR
AUTOZOMAL DOMINANTE
 Ele se manifesta la persoanele homozigote, dar si heterozigote

pentru mutatia cauzatoare a patologiei

 Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav; acesta

are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota

 Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se

transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat

este de 50% daca este heterozigota si respectiv 100% daca este
homozigota.
 Transmisia este pe verticala, din generatie in generatie
Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau a5a,
sef al garderobei regale si preot al
cultului funerar Khufu impreuna cu
familia sa: sotia si copii de statura
normala
 Acondroplazia este una din cauzele aparitiei
nanismului (piticismului)
Caracteristicile sindromului includ:
 
Statura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare (macrocefalie),
O frunte prominenta (bose frontal )
Radacina nasului aplatizata.
 Acondroplazia
 Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii
specifice.
 Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand
drept rezultat piticismul/nanismul.

 Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic,

totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu
boala precum problemele respiratorii.

 Desi literal numele bolii inseamna “fara formarea

cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formarea
acestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod
special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.
Inaltimea medie
a adultilor este
de
131 cm pentru
barbati
si 123 cm pentru
femei
 Gena responsabila
FGFR3 este acronimul pentru fibroblast
growth factor receptor 3, care este proteina
pe care o codifica, adica receptorul 3 pentru
factorul de crestere fibroblastic

 Localizarea citogenetica a genei FGFR3 :

4p16.3
 Localizarea moleculara pe cromozomul 4: de
la perechea de baze 1,762,853 la perechea
1,777,828 (14kb)
 Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea
tesutului osos si cerebral.
Functia Genei
FGFR3
Cercetatorii cred ca receptorul pe care il
codifica regleaza osificarea si aceasta
in mod particular la nivelul oaselor
lungi.
 Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea
exagerata a receptorului, ceea ce interfera cu
osificarea si conduce la tulburari ale cresterii
oaselor, fenomen caracteristic acondroplaziei.
Aceasta teorie este sustinuta de catre
modelul soarecilor knockout, care nu au
receptorul, reglarea negativa a formarii
oaselor fiind deci pierduta. Rezultatul
consta intr-un soarece cu oase excesiv de
lungi si vertebre elongate, respectiv o
coada lunga.
 Acondroplazia
 Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi
rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3;
 In majoritatea cazurilor (80%), boala se datoreaza
unei noi mutatii, deoarece parintii celor avand
acondroplazie au talie medie (normala), dar inca nu se
stie cauza aparitiei acestor mutatii
 Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive, de
vorbire si de respiratie, toate putand fi tratate.
 Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor,
simptomelor, sau altor manifestari asociate care apar
ca rezultat al bolii.
 Totodata sprijinul social si familial este o parte
importanta a tratmentului.
 Acondroplazia

 Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere

prin ecografie
 Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei
progresive dintre lungimea femurului si diametrul
biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect de
trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele
sunt in intregime extinse.
 Aditional testarea ADN inainte de nastere poate
detecta homozigozitatea, atunci cand sunt mostenite
doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce
conduce la avort.
 Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie. Forma caracteristica de "trident“ apare
datorita separarii policelui de degetul al doilea, cat si a
degetelor trei si patru. Se pot observa oasele tubulare
scurtate ale mainii, in mod particular falangele proximale.

Imaginea din dreapta:

mana unui adult, cu oase
scurte tubulare, cu ulna
subtiata, specific
acondroplaziei.
Boala se poate transmite din
generatie in generatie
 Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 1/2
 Cum se mosteneste acondroplazia?

 Daca ambii parinti au acondroplazie, copii

au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la
ambii parinti, devenind homozigoti pentru
gena mutanta.
 Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa de
acondroplazie, supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni.
Boala Huntington (HD)

 Este o tulburare neurodegenerativa

progresiva caracterizata prin:
 Miscari choreiforme (necoordonate – desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc. Cuvantul "chorea" provine din lb.
greaca insemnand dans;
 Probleme psichiatrice, si
 dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington
 In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare:
neindemanare, uitare si modificarea perosnalitatii.
 In urmatorii 10-20 de ani de la debut, o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic.

►Astazi nu
exista o
terapie pentru
HD unele
medicamente
putand insa
ameliora
simptomele.
 HD
 Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea

functiei motorii
 Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale, ce

contine un numar mare de repetitii ale a.a glutamina.

 Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos

conducand la aparitia semnelor si simptomelor caracteristice

bolii .
 O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a

conferi boala.
Gena Huntingtin (HTT), numita si gena HD
(Huntington disease) sau gena IT15 ("interesting
transcript 15") este localizata pe bratul scurt al
cromozomului 4 (4p16.3).
Localizarea genei HTT

Cytogenetic: 4p16.3
Molecular pe cz. 4:
Perechile de baze
de la 3,046,205 to 3,215,484
Boala Huntington (HD)
 Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG)
 In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii
 Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune
poliglutaminica
 Huntingtina este prezenta in numeroase
tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc
intracerebral; desi nu i se cunosc cu siguranta
functiile, se considera ca proteina este
necesara pentru dezvoltarea intrauterina
 Boala Huntington (HD)
 HTT contine o secventa de baze azotate — citozina -
adenina-guanina (CAG)—repetata de multiple ori
( s.a. ...CAGCAGCAG...) la capatul 5’, avand
denumirea de repetitii trinucleotidice.
 Codonul CAG codifica amino acidul glutamina, a.i.

se va sintetiza un lant de glutamine, ce este cunoscut

astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei, se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD?
 HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie.
 Avand un parinte afectat, fiecare copil are un risc de
1:2 sa mosteneasca HD.

► Copii care
nu au gena cu
certitudine nu
vor face boala
si nici nu o vor
transmite mai
departe
descendentilor
Huntington disease (HD)

 Boala afecteaza cu precadere

neuronii.
 Majoritatea cazurilor debuteaza
clinic pe la mijlocul vietii, intre 35 si
42 de ani.
 3% din cazuri sunt Huntington
juvenil si debuteaza inainte de 15
ani.
 Debutul tardiv este peste 50 de ani.
 Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii
trinucleotidice

Numar de Clasificare Statusul bolii

repetitii
<27 Normal Neafectat

27–35 Intermediar Neafectat

36–39 Penetranta +/- Afectat

Redusa
>39 Penetranta Afectat
totala/completa

Nu exista un algoritm precis.

 Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile)
 Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile
trinucleotidice (CAG/CTG) la fel ca:
– sindromul X Fragil (repetitii CCG/CGG peste
52de ori la nivelul Xq27.3),
– distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori
la nivelul 19q13.2),
– atrofia musculara spinobulbara Kennedy
(repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul
Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de
mutatiile dinamice
 Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au
mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular.
Bineinteles ca, daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va
putea preciza momentul in care vor debuta simptomele. Desi nu
exista inca un tratament curativ, testarea genetica poate fi de ajutor
persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor.
Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test!

Analiza ADN a bolii Huntington.

Fiecare coloana arata ADN -ul
altei persoane:
2 benzi in zona normala (N)
apartin celor neafectati.
O banda in zona H arata o
persoana care va deveni bolnava
de HD.
Department of Neurogenetics, Institute of
Neurology, London

1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
 Screeningul embrionar este de asemenea
posibil, a.i. persoanele bolnave sau cu risc
crescut vor putea fi sigure, ca nu au transmis
boala copiilor.
 Este deci posibil ca mamele ce iau in
considerare avortul unui fat avand gena
mutanta HTT sa poata avea un test al
embrionului (diagnostic prenatal).
 Alte tehnici, precum diagnosticul genetic
preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in
vitro, pot fi utile pentru a se asigura sanatatea
viitorului nou-nascut.
Chorea Huntington
 Noile descoperiri in domeniul geneticii
fac posibla detectarea bolii intrauterin sau
cand inca nu este manifesta.

 Cu toate acestea si respectiv in ciuda

posibilitatii unui diagnostic molecular,
atat modalitatile de diagnostic cat si cele
de interventie actuale nu inlocuiesc
metodele mai vechi (precum calcularea
prognosticului genetic pe baza legii
probabilitatilor conditionate a lui Bayes)
ci sunt sinergice.
 Neurofibromatoza tip I (NF-1), cunoscuta si
drept Boala Recklinghausen
A girl with neurofibromatosis (left).
 Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori The Neurofibromatosis Association (www.nfa.zetnet.co.uk

benigne localizate oriunde pe corp.

 In copilarie apar mai intai niste pete café-
au-lait la nivel tegumentar.
 Cu inaintarea in varsta, apar mai multe

tumori, care deniveleaza pielea.

 NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea

de a invata.
 Simptomele NF1 variaza mult, chiar in

cadrul aceleasi familii (expresivitate

variabila a genei)
 Cum se mosteneste neurofibromatoza?

 Aproximativ jumatate din persoanele cu

NF1 au parinti sanatosi noua mutatie

aparand in gametogeneza parentala.
 Persoanele afectate transmit NF1: daca

un parinte are NF1, fiecare copil al sau are

o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav.
 In timp ce persoanele bolnave transmit

boala, cele sanatoase din aceeasi familie

vor avea numai copii fara NF1.
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
 NEUROFIBROAME CUTANTE

http://radiographics.rsna.org/content/25/2/455/F1.expansion

Zone hiperpigmentate la
nivelul irisului = nodulii Lisch
 Neurofibromatoza tip I

 NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de

pe cromozomul 17p, care este responsabila de controlul
diviziunii celulare.
 Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina, ce
controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara.
Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras.
 Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale
organismului, dar in principal in neuroni, celule Schwann, celule
gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor.
 Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
 Neurofibromatoza tip 1
 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare.
 NF1 nu este letala si nici contagioasa, dar uneori evolueaza
malign.
 Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman.
 Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator):
– Deletii
– Insertii
– Mutatii cu sens gresit (engl. missense)
– Mutatii nonsens
– Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
 Sindromul Marfan
 Este transmis autozomal dominant.

 Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic

rezulta din noi mutatii in gena FBN1, care codifica

fibrilina, o proteina ce intra in alcatuirea miofibrilelor.
Aceste cazuri noi apar la persoane fara antecedente
heredocolaterale (familiale) de sd. Marfan.
 Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si

expresivitate variabila in familii.

 Anomalii
osoase Luxatie de cristalin

Anomalii ale valvelor

Disectie de aorta deces
cardiace
 Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina
incapacitatea de producere a unui tesut
conjunctiv normal.
 Indivizii afectati sunt inalti, slabi, cu
picioare, brate si degete lungi; miopi; iar
peretele aortei lor este foarte slab.

 Astfel, se crede astazi, ca Abraham

Lincoln ar fi putut avea sd.Marfan
 Ce este sd. Marfan?

 Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.

 Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate
structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,
ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.
 Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,
in special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vase
sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).

 Semnele si simptomele sd. Marfan variaza larg dpdv al

severitatii, momentului de instalare si ratei de progresie.
 Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete
lungi =arachnodactilie
 O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/
lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea
trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.
arahnodactilie
Sd. Marfan
 Alte aspecte includ o neobisnuita
flexibilitate a articulatiilor, o fata lunga si
ingusta, un palat dur inalt arcuit, dinti
suprapusi/inghesuiti, o curbura anormala a
coloanei vertebrale (scolioza), apoi fie stern
infundat (pectus excavatum) fie proeminent
(pectus carinatum).
 Jumatate dintre cei cu sd. Marfan au
probleme oculare: ectopia cristalinului uni-
sau bilaterala, miopie. Cataracta cu debut
dupa 30 de ani, glaucom apar de asemenea
mai frecvent.
Sd. Marfan – gravitatea este data de
anomaliile cardiace
 Acestea sunt urmate de oboseala, respiratie
ingreunata si batai neregulate, absente sau
suplimentare ale inimii (palpitatii).
 Aorta poate avea un perete subtire, poate fi
“derulata” (mai lunga), sau poate prezenta o
ingrosare la nivelul peretelui (anevrism).
 Tractiunea/ intinderea aortei poate afecta valva
aortica, sau poate conduce la ruperea spontana a
peretelui aortic (disectie).
 Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei
la deces.
Va simtiti impachetati in date?
Sau doar….plutiti?