17.

Medicaţia bolii Alzheimer

Boala Alzheimer (demenţa presenilă)

– stare de demenţă instalată precoce (debut: 45-65 de ani)
– evoluează, în principal, cu deteriorarea funcţiei mnezice.
– Faze precoce:
 este afectată memoria de scurtă durată,
 amintirile vechi sunt încă păstrate,
– Fazele avansate:
 memoria → profund alterată: bolnavul ajunge să se rătăcească pe străzi
cunoscute / chiar în propria locuinţă, să nu îşi mai recunoască membrii familiei sau
să nu mai fie capabil să desfăşoare activităţi cotidiene.
– Dpdv biologic: atrofie cerebrală practic difuză cu:
 pierdere marcată de neuroni, în special colinergici,
 acumulare a unei proteine patologice nimită β-amiloid.
 β-amiloidul provine din degradarea patologică a unei proteine normale numită
precursorul proteinei β -amiloid (rol fiziologic necunoscut).
– Dpdv biochimic: scădere marcată a unor neurotransmiţători cerebrali:
 Ach,  serotonina,
 acidul glutamic,  unele neuropeptide.
– La ora actuală, cei mai importanţi NT implicaţi în patogenia bolii Alzheimer prin
diminuarea lor cantitativă sunt, în primul rând, Ach şi, în al doilea rând, acidul
glutamic.
 Ach → importantă şi prin faptul că blocarea R colinergici de tip muscarinic
cerebrali la animale de laborator (prin scopolamină), determină deterioarea
capacităţii de învăţare şi memorizare.
 Scopolamina administrată înaintea antrenamentelor unor animale de laborator
le scade acestora capacitatea de a învăţa un anume comportament.
 Dacă se administrează la cca. 6h după antrenament, nu scade însă
performanţele.
 Ach intervine:
 mai ales în procesele de învăţare şi memorizare
 mai puţin în procesele de apelare la noţiuni memorate (recall).
 Acidul glutamic → important pentru procesele de memorizare, prin intermediul
unor R speciali numiţi R NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), în aşa-numitul
fenomen de potenţate de lungă durată (long term potentiation – LTP).
 Acest fenomen constă, în faptul că, dacă se aplică presinaptic un stimul cu
frecvenţă mare, ulterior, un stimul presinaptic de intensitate mică va declanşa
un răspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru o perioadă lungă de timp,
fenomen considerat suport al proceselor de învăţare.

Tratamentul bolii Alzheimer: puţin spectaculos (eficacitatea → relativ slabă)

1. Ipoteza colinergică
– Cea mai agreată ipoteză terapeutică.
– S-a încercat suplimentarea cantităţii de Ach cerebrală prin administrarea de
precursori ai Ach (fosfatidilcolina = lecitină).
– Din păcate, studiile clinice controlate NU au demonstrat eficacitatea acestui
medicament în boala Alzheimer.

2. Inhibitori de colinesterază (CE)

– O a doua abordare: administrare de inhibitori de colinesterază care să împiedice
degradarea Ach şi să crească, în acest fel, disponibilul cerebral de Ach.
 anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrală de acţiune (ex: tacrina
→ inhibă mai mult ACE cerebrală decât ACE sistemică).
 Există studii care arată că are eficacitate în ameliorarea funcţiilor cognitive, dar
există, de asemenea, unele studii care arată că medicamentul este lipsit de
eficacitate semnificativă statistic.

– Tacrina → utilizată în fazele precoce ale bolii → ameliorează funcţiile cognitive,

încetinind evoluţia bolii. RA:
 de tip colinergic periferic (crampe abdominale, greţuri, vărsături, diaree) → 30%
din bolnavi.
 poate afecta ficatul (la cca. 20% din bolnavii trataţi) → creşteri ale
transaminazelor serice.

– Donepezilul
 studii clinice care demonstrează o ameliorare a funcţiilor mnezice la bolnavii de
boală Alzheimer trataţi cu donepezil, fără să existe studii care să arate lipsa
eficacităţii (ca în cazul tacrinei).
 Nu există studii clinice comparative între tacrină şi donepezil, dar probabil că
donepezilul are aceeaşi eficacitate ca şi tacrina.
 RA de tip colinergic → mai puţin exprimate în cazul donepezilului comparativ cu
tacrina
 NU a fost descrisă o afectare hepatică în cazul donepezilului.
– Rivstigmina şi galantamina
 ACE mai nou introduse în terapia bolii Alzheimer.
 Eficacitate clinică: asemănătoare cu cea demonstrată de tacrină şi donepezil,
 Profilul de siguranţă: asemănător donepezilului (nefiind cauză de afectare
hepatică - ca tacrina).
 La galantamină → studii care afirmă că ar avea şi un efect modulator alosteric
pozitiv asupra unor R nicotinici cerebrali → ar putea contribui la efectul său
favorabil în tratamentul bolii Alzheimer.

În concluzie, se poate afirma că cele patru medicamente ACE disponibile astăzi au un

efect modest în această boală, de întârziere uşoară a deteriorării cognitive, cu menţiunea
că, spre deosebire de celelalte trei, tacrina prezintă o importantă toxicitate hepatică.
Ipoteza colinergică a bolii Alzheimer ridică de asemenea problema teoretică conform
căreia în această boală sunt contraindicate medicamentele blocante ale R
muscarinici.

3. Calea acidului glutamic

– abordată printr-un medicament care se numeşte memantină.
– Memantina = antagonist potenţial-dependent necompetitiv al R glutamatergici de
tip NMDA cu afinitate moderată pentru aceşti R.
– Teoretic, blocarea NMDA ar trebui să înrăutăţească capacitatea de învăţare şi
memorizare. Memantina însă, este un antagonist slab care blochează R NMDA în
funcţie de potenţialul membranei care îi conţine → împiedică fenomenul de
excitotoxicitate prin intermediul căruia acidul glutamic poate distruge neuroni →
previne distrucţia neuronală → încetinește evoluţia bolii.
– Există unele studii clinice în care se arată că acest medicament ameliorează, în
oarecare măsură, evoluţia bolii în stadii avansate de boală.

4. AINS
– Indometacina → inhibitor nespecific de COX
– Rofecoxibul → inxibitor specific de COX2,
– Au arătat beneficii în unele studii → rezultatele trebuie confirmate prin studii
ulterioare.
– este greu de spus dacă eficacitatea lor este reală şi dacă această eventuală
eficacitate este datorată efectului antiinflamator sau unui efect specific moleculelor
respective şi independent de efectul antiinflamator.
– Dacă există un efect real al AINS în Alzeheimer şi dacă acest efect este datorat
inhibării COX, probabil că este implicată ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).

5. Substanțe care inhibă formarea de β-amiloid

– tramiprosatul sau tarenflurbilul:
 eficace pe animale transgenice în scăderea producerii de β-amiloid,
 ineficace în studiile clinice privind tratamentul bolii Alzheimer.
– Semagacestat: studiile au trebuit întrerupte din cauza producerii unor deteriorări
cognitive la bolnavii trataţi.
– În aceste condiţii se pune foarte serios întrebarea dacă β -amilodul este un factor
patogenic, un epifenomen sau un factor protector în boala Alzheimer.

Cercetările pentru inventarea de noi medicamente pentru tratamentul bolii Alzheimer

continuă însă, atât în direcţiile clasice ACE, glutamatergice sau inhibarea sintezei de β
-amiloid, cât şi în direcţii noi, cum ar fi manipularea unor subtipuri de R nicotinici
cerebrali.