HEPATITE VIRALE

A B C D E
Sursa Materii Sange/derivate Materii
Fecale fecale

Cale ENTERIC Percutan/ permucos ENTERIC

transmitere fecal-oral fecal-oral

Cronicizare Nu DA Nu?
VIRUSUL HEPATITEI B (VHB) 8 genotipuri: A-H
(fam HEPADNAviridae) Determinanti pentru specificitatea de :
GENOMUL VHB- grup –a/ subtip d,y si w,r
ADN partial ds, partial circularizat Romania- A- adw; D- ayw/

AgHBs

AgHBc
AgHBe

Polimeraza VHB
 Virus ADN cu replicare printr-un intermediar ARN

3. Disproportie intre sinteza particulelor infectioase (107): vide (1014)

2.Reverstranscriere

1.Persistenta (ADNccc)
 HBV

HBV DNAccc
Infected
hepatocyte mRNA

HBV
peptides

HBV cores
LTc HBsAg

PATOGENIE-
liza imun mediata
 VIRUSUL HEPATITEI DELTA-
virus DEFECTIV

AgHBs

ARN
BOALA ACUTA SEVERA
COINFECTIE B-D RISC SCAZUT DE CRONICIZARE
VHD

SUPRAINFECTIE B-D RISC CRESCUT DE CRONICIZARE IN FORME SEVERE

VHD
ARNss (-) fara RdRp proprie
AgHD (SHD Ag si LHDAg)-sintetizat intrahepatic de o enzima celulara -ADAR (adenosine deaminase
acting on RNA)

Morfogeneza noilor virioni

depinde de ancorarea AgHBs

farnesil transferaza
ADAR
ARN pol II celulara
Ancorarea facilitata de
prenilarea LHDAg –farnesil
transferaza celulara
- adaugarea unui grup isoprenil
la nivelul unui domeniu bogat in
cisteina de la capatul C- terminal
al LHD Ag
TRATAMENT HEPATITA DELTA

Lonafarnib- inhibitor de prenilare

(-) farnesil transferaza celulara
- po+/- RTV +/- PEGIFN
VACCINARE anti VHB -PREVENTIE INFECTIE VHB+VHD
.
 VHB
Concentratia VHB in fluide corporale

INALTA Scazuta/nedetectabila
Moderata
Urina
Sange Lichid spermatic
Materii fecale
Ser Secretie vaginala
Gl. sudoripare
Exudat rani Saliva
Lacrimi

TRANSMITERE VHB Lapte matern

Parenteral Sexual
Perinatal
Contact
• HBV isi pastreaza infectivitatea la 30°C-pt minim 6 luni si la –
15°C pt 15 ani
• HBV infectios pt o saptamana in sange uscat
• Expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt cel putin 6 h) si caldura
(98°C pt 1 min; 60°C pt 10 h) nu distrug immunogenicitatea
sau antigenicitatea – inactivarea poate fi incompleta daca
titrul viral este ridicat

• infectivitate distrusa dupa :

- Autoclavare la 121°C pt 20 min sau caldura uscata 160°C pt
1h
- Hipoclorit de sodiu (500 mg clor liber / litru) pt 10 min,
Glutaraldehyda sol 2% la Rt pt 5 min, Formaldehyda 18.5 g/l
(5% formalina in apa), Alcool isopropylic 70 , Alcool etilic 80%
pt 2 min, dezinfectanti cu iodophor diluat 1:213
- tratament combinat β-proprionolactona si iradiere UV
 TRANSMITERE VHB
Concentratia VHB in fluide corporale

INALT Nedetectabil
Moderat
Urina
Sange Lichid spermatic
Materii fecale
Ser Secretie vaginala
Gl. sudoripare
Exudat rani Saliva
Lacrimi
TRANSMITERE VHB
Sexual Lapte matern
Parenteral Perinatal

Contact direct
 Evolutia hepatitei B in functie de varsta
Infectia cronica (%) Infectia Simptomatica (%)
100 100

NN
80 80
cronicizare >90%
Rata cronicizare

60 60

Adulti > 50%

40 40
Copii 1-5 ani
cronicizare 30%
20 <1-5 ani forme icterice <10%
20

Adulti
Simptomatologie
cronicizare 2-10%
0 0
nastere 1-6 luni 7-12 luni 1-4 ani >5 ani

Varsta la achizitia infectiei

 HEPATITA B CRONICA
Immuno- Replicare activa
Toleranta imunologica
toleranta hepatita B cronica
foarte lunga la nou nascut

AgHBs + + Transfer transplacentar al

AgHBe + + AgHBe –raspuns citotoxic
ineficient fata de AgHBc
Anti-HBe – – blocarea functiilor LTc si APC
prin inhibitia citokine
ALT Normal 
proinflamatorii
ADN VHB > 2 x 105- 107 > 2 x 105x-109 Cronicizare >90% cazuri
IU/ml dupa transmitere materno-
Histologie Normal/moderat Inflamatie Activa fetala fara simptomatologie
asociata

Pierderea efectului Viremia înaltã nu se

tolerogen precipitã liza
asociazã cu transaminaze
imun indusã a
hepatocitelor infectate crescute - lipsa
citopatogenitãtii VHB
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089.
Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
 HEPATITA B CRONICA AGRESIVA

• AgHBs + > 6 luni

• Replicare virala- VL VHB >104-6 copii ADN VHB/ml +/- AgHBe
• Transaminaze persistent sau intermitent crescute
• Activitate necroinflamatorie progresiva +/- fibroza- CIROZA /CHC
 HEPATITA B CRONICA AGRESIVA
Immuno- hepatita B cronica hepatita B cronica
toleranta AgHBe+ AgHBe-
(Mutante Precore )
AgHBs + + +
AgHBe + + -
Anti-HBe – – +
ALT Normal  
ADN VHB
> 2 x 105- 107 > 2 x 105- 109 2 x104 – 107
IU/ml
Activitate
Normal/ Activitate
Histologie necroinflamatorie
moderat necroinflamatorie

Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089.

Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
 Mutante core/precore- Hepatita B Cronica activa, cu AgHBe negativ -
Variantele precore previn sinteza AgHBe- mutatia nonsens
G1896A inlãturã un semnal indispensabil încapsidãrii

•Variantele core promoter previn initierea traducerii- sunt

determinate de mutatii punctiforme la codonul start ATG.
In majoritatea cazurilor, devin prevalente încã înainte de
seroconversia anti HBe

•Mutantele core sintetizeazã un produs truncat nedetectat

de trusele ELISA pentru AgHBe/antiHBe. Cele mai frecvente
mutatii sunt: A1762T si G1764A. Mutatiile duble reduc si
productia viralã cu peste 20%.

Prognostic mai rezervat decât în hepatitele cronice AgHBe +

6-15% -remisiuni spontane definitive (rata anualã 0,5%)
 HEPATITA B CRONICA PERSISTENTA
PURTATOR INACTIV DE AgHBs
Immuno- hepatita B Hepatita cronica Purtator
toleranta cronica persistenta inactiv
AgHBe+ Ag HBs

AgHBs + + + +
AgHBe + + - –
Anti-HBe – – + +
Intermitent
ALT Normal  Normal
crescut
Intermitent
ADN VHB
> 2 x 105- 107 > 2 x 105- 109 detectabil < 2000
IU/ml
2x103-4
Activitate Modificari
Normal/mod
necro- inflamatorii Normal
Histologie erat
inflamatorie minime

Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089; Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
 HEPATITA B CRONICA

Hepatita cronica
persistenta asimptomatica

Hepatita cronica activa Hepatita cronica activa

cu AgHBe- Ciroza hepatica cu AgHBe+
simptomatica simptomatica

Carcinom Hepatocelular
CHC

Purtator inactiv
AgHBs
Corelatie directa intre nivelul ADN VHB si dezvoltarea cirozei si CHP la pacienti
imunocompetenti / imunosupresati

SCOPUL TRATAMENTULUI: RVS- RASPUNS VIRUSOLOGIC SUSTINUT

ADN VHB NEDETECTABIL LA 6 LUNI DE LA STOPAREA TRATAMENTULUI
 TRATAMENTUL HEPATITEI B CRONICE
Initiere la pacienti cu AgHBe pozitiv/negativ daca:
HBV DNA > 2000 IU/ si ALT crescute > 2 ori ULN
Immuno- hepatita B cronica Purtator inactiv hepatita B cronica
toleranta AgHBe+ Ag HBs AgHBe-
(Mutante Precore )
AgHBs + + + +
AgHBe + + – –
Anti-HBe – – + +
ALT Normal  Normal 
ADN VHB > 200,000 - 105-7 > 200,000-109 < 2000
2000 - 2 x 107
IU/mL
Inflamatie Activa
Histologie Normal/moderat Inflamatie Activa Normal

Tratament Nu Da Nu Da

Cei mai mulţi copii AgHBs (+) -imunotoleranţã -fara tratament-% ridicat de remisii spontane,
susţinute
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
 Medicament/ Nume TM An Posologie
Interferon alfa 2b/ Intron 1991 Subcutan; 5MU zilnic, 16
sãptãmâni
Peginterferon alfa 2/ Pegasys 2005 Subcutan; 180 ug/sãpt,
48 sãptãmâni-1 an
Lamivudina/ Epivir 1998 per os, 100 mg zilnic
analog nucleozidic -enantiomer al 3' thiocitidinei. >1-3 ani
( Zeffix®, Epivir-HBV®, Heptovir®, Heptodin®).
rata foarte ridicata de rezistenta
Adefovir dipivoxil/ Hepsera 2002 per os, 10 mg zilnic
analog nucleotidic; este fosforilat de kinaze celulare la >1 -3 ani
metabolitul activ – adefovir difosfat; activ si pe tulpinile VHB
rezistente la LAM

Entecavir/ Baraclude 2005 *per os, 0.5 mg zilnic

>1-3 ani
analog nucleozidic de deoxiguaninã - rata scazuta de
rezistenta
Telbivudin/ Tyzeka analog nucleozidic de timidina 2006 per os, 600 mg zilnic
>1-3 ani
2007 Per os, 300 mg
Tenofovir/ Viread analog nucleotidic – rata
>1-3 ani
scazuta de rezistenta
TRATAMENT INITIAL - MONOTERAPIE CU NUC sau PEG-IFN

Terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta)

combinatiile PEG-IFN+NUC sau 2 NUCs -nu au determinat rate > RVS

Formele replicative ale genomului viral rãmân în nucleul hepatocitelor infectate

sub forma ADNccc, recãderi la întreruperea terapiei sau în conditii de
imunosupresie
TERAPII IN CURS DE EVALUARE-INHIBITORI AI INTRARII VIRUSULUI IN HEPATOCIT

Sodium taurocholat co-

transporting polypeptide
 NOI OPTIUNI TERAPEUTICE HEPATITA B CRONICA

Polimeri de acizi nucleici –inhibitia secretiei

AgHBs Modularea RI
REP2139- previn atasarea la GAG,activitate
dependenta de marime si caracterul
amfipatic

Modificatori ai epigenomului
2. Silentiere functionala Eliminarea rezervor
hepatic- cccDNA
siRNA- silentierea transcriptelor virale
Modulatori ai incapsidarii

1. Distrugere prin endonucleaze specifice-ZFN, TALEN, CRISPR/cas

 PREVENTIA INFECTIEI VHB

• VACCINARE – AgHBs recombinant 0 – 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug).

• Ig SPECIFICE ANTI VHB-

-la 48 ore de la expunere;
-nou nascuti din mame AgHBs si Ag HBe pozitive

• ALTE MASURI
– Triaj donatori, precautii universale
 INFECTIA VHB IN POPULATIA GENERALA

1995- Romania- tara endemica pt infectia VHB

(perinatal) > 30 cazuri per 100 000 persoane anual

Markeri ai trecerii prin boala-27% din populatie

12 Prevalenta infectiei cronice 4.4%

EU 2.77 cazuri /100 000 persoane

2.4