SISTEMUL COMPLEMENT

DEFINIŢIE :

- Sistem multienzimatic format din 25-30 molecule

care în ser se găsesc în stare inactiva;
- Îndeplineşte 2 funcţii majore:
1.definitivează acţiunea ANTICORPILOR asupra
ANTIGENELOR
2.realizează o recunoaştere imunologică
nespecifică a structurilor non self
ž Sinteza sist.C este efecuată de:
- ficat
- macrofage
- fibroblaste
- celuleintestinale
- probabil în limfocite

ž Spre deosebire de Ac, care sunt sintetizaţi în mod

specific, la “cerere”, complementul este o prezenţă
constantă în plasmă.
 COMPONENTELE
SISTEMULUI COMPLEMENT

ž - sunt organizate în 9 grupe. Componentele

sunt numerotate în ordinea activării lor cu
excepţia C4

ž C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9

ž Primul component odată activat declanşează o

reacţie în “cascadă” inducând activarea
următorului component.
Componentele sitemului complement se găsesc sub formă de precursori
inactivi care după clivaj proteolitic limitat se desfac în 2 sau mai multe
fragmente active, dintre care un fagment minor(a) neimplicat în procesul de
citoliză (inactiv enzimatic) şi un fragment major(b) implicat în procesul de
citoliză(activenzimatic)

“a” “b”
ACTIVAREA SIST.COMPLEMENT

ž Activarea sistemului complement se

realizează pe 3 căi:
ž - calea clasică
ž - calea alternativă ( properdinică)
ž - calea lectinelor
CALEA CLASICĂ
Activarea pe calea clasică este rapidă şi eficientă.
Moleculele activatoare ale sistemului complement pe calea clasică sunt
reprezentate de IgM, IgG ( IgG1,IgG2, IgG3) , CRP.

IgM pentamer IgG

 Structura complexului proteic C1

Componenta C1 este un complex

trimolecular format din 3 componente:
C1q(componenta de recunoaştere a C1); C1r
şi C1s.Molecula C1q este un hexamer
alcătuit din subunităţi formate fiecare din 3
lanţuri polipeptidice (18 lanţuri). Tot
complexul C1q are aspectul unui buchet de
lalele.
Aspectul electronomicroscopic al moleculei
C1q
(tija şi cele şase capete globulare).
[H. R. Knobel et al., 1975, Euro. J. Immunol.
5:78.]
Calea clasică
 CALEA ALTERNATIVĂ (PROPERDINICĂ)

ž Activarea sistemului complement pe calea alternativă este

mai lentă şi mai puţin eficientă și reprezintă un mijloc de
rezistență nespecifică fără participarea Ac.Activarea pe calea
alternativă este o activare primitivă, nespecifică, căreia la
vertebratele inferioare în special îi revine un rol major în
apărarea antibacteriană.
Factori activatori:
ž proteine polimerizate
ž endotoxine
ž molecule agregate de Ac (IgA, IgG4)
ž proteaze
ž lipopolizaharizii bact.gram negative, unele bacterii gram
pozitive
ž produși de coagulare
Calea alternativă
CALEA LECTINELOR

ž Cea de-a treia cale de activare, relativ recent descrisă,

este calea lectinelor (MBL- mannan binding lectin)
ž MBL – lectina care leagă grupările de manoză de pe
suprafaţa bacteriană
ž - este similar cu C1q
ž MASP-1 (similar cu C1r)- mannan binding lectin
associated serin poteases
ž MASP-2 (similar cu C1s)
MBL(MANNOSE-BINDING-LECTIN)

ž glicoproteină cu afinitate crescută pt.

structuri repetitive de carbohidrați ce conțin
manoză
ž reacționează cu o varietate crescută de
bacterii gram + și gram - acapsulare, virusuri,
levuri, mycobacterii, paraziți, protozoare
ž induce și fagocitoza mat.celular apoptotic și a
CI
 Calea lectinică

C3a
 FUNCŢIILE BIOLOGICE
ALE SISTEMULUI COMPLEMENT
ž - funcţie citolitică (liza celulelor)
ž - efectul opsonizant
ž - declanşarea fenomenelor inflamatorii (anafilatoxinele C4a, C3a, C5a)
 TESTE DE LABORATOR PT. IDENTIFICAREA
SIST. C

ž COMPLEMENT HEMOLITIC TOTAL(CH100); SINONIME :

CH50, COMPLEMENT SERIC TOTAL
ž Evaluează în special calea clasică de activare a sist.C și
cuantifică complementul seric funcțional total; primul test
screening pt. evaluarea deficiențelor congenitale ale
componentelor C și pentru evaluarea integrității căii clasice;
met. de evaluare imunoenzimatică.
ž Valorile scad în boli infecțioase și autoimune
ž Valori referință 40-200 U/ml
 TESTE DE LABORATOR PT. IDENTIFICAREA
SIST. C

C3 (50-120 mg/dl)
Indicații; suspiciune de deficit ereditar sau dobândit asociat cu
afecțiuni imunologice ce induc o rată crescută de consum a C
(LES, hepatită cr. acută, inf. cronice, poliartrită reumatoidă, boli
inflamatorii)
C4 (9-36 mg/dl) deficit congenital de C4, boli autoimune (LES),
inflMții sau edeme inexplicabile (angioedem ereditar); metoda
de testare imunoturbidimetrică
 TESTE DE LABORATOR PT. IDENTIFICAREA
SIST. C

MBL în ser – metoda de testare ELISA; valori normale 450-

1500 ng/ml
- Valori crescute în infecții active
- Pacienții cu deficit de MBL – resturile cel. Nefagocitate se
acumulează și sunt o sursă de autoantigene; pot fi infectați
cu ag.patoeni care joacă rol în patogeneza bolilor autoimune
induse de aceștia (LES, AR sau sindrom Sjögren)
q existenţa citokinelor a fost descoperită cu aproximativ trei decenii
în urmă
qCitokinele – ansamblu de molecule (mediatori) ce formează o reţea
complexă, la nivelul căreia coexistă efecte sinergice sau antagoniste
capabile să orienteze funcţiile celulelor sau organelor limfoide spre
direcţii normale sau patologice
qUnele citokine au efecte multiple (pleiotrope) asupra organismului,
altele au acţiune limitată la o singură celulă ţintă.
qGrupate
- interleukine (IL)
- factori de necroză tumorală (TNF)
- factori de creştere celulară
- interferoni IFN
q1957 R.ISAACS ŞI J.LINDENMAN responsabilă de
INTERFERENŢA VIRALĂ e o proteină virală – INTERFERON
q1962 un grup de cercetători a semnalat faptul că IFN în afară de
efecte antivirale au şi efecte antiproliferative pentru celulele
animale eukariote
q1970 IFN au efecte antitumorale la animalele de laborator (teste
clinice în 1977 la pacienţii cu tumori )
q descoperirea secvenţei genelor care controlează structura
lanţului polipepetidic al moleculei de interferon a făcut posibilă
clonarea genelor la bacterii şi producerea de astfel de molecule in
vitro
qAdministrarea lor ca agenţi terapeutici a stat la baza unor noi
obs. care au dus la concluzia că aceste molecule nu sunt numai
blocanţi ai multiplicării celulare, ci formează un sistem important
de apărare naturală a organismului
 INTERFERONII- roluri biologice

ž - în apărarea antivirală (efect antiviral)

ž - blocare multiplicare celulară (apărare
antitumorală)
ž - apărare antiparazitară
ž - activarea unor componente al sistemului
imun
ž - implicați și în generarea unor procese
patologice
 Clasificarea IFN

IFN tip I (rezistent la 56 gr. C, pH=2 ):

ž - IFN α (IFN leucocitar) produs de leucocite stimulate
viral, Lf. B, Lf.T (linii cel. tumorale)
ž - IFN β (IFN fibroblastic) produs de fibroblaste,
cel.epiteliale, macrofage
ž - IFNω (α2) ?
IFN tip II (sensibil la 56 gr. C, pH=2):
ž - IFN γ (IFN imun)- prezintă 2 subtipuri
moleculare, produs de Lf. Th (Th1), Tc, cel NK
Mecanism antiviral indus de IFN
Mecanismul țintă este inducția sint. unei proteine
antivirale care inhibă sinteza proteinelor virale (blochează
translația ARNm, afectarea/intervenția în stadiul de
elongație dependent de ARNt, afectarea producerii de noi
molecule de polimerază)
ETAPELE MEC. ANTIVIRAL INDUS DE
IFN

ž - IFN activează un set de gene celulare (ap.ribozomal)

inducând în cel. învecinate cu virusul aptitudinea de a
produce prot. antivirale- de interferență
ž - proteinele de interferență blochează translația ARNm
viral prin 2 mecanimse ( protein-kinaza transferă o
gr.fosfat de la ATP la un factor necesar pentru inițierea
sint.proteice; în mod paralel oligonucleotid–polimeraza
conduce la sinteza adenin-nucleotidului care activează un
ARNm de clivare a endonucleazei
ž - IFN produs este difuzat în spațiul extracelular
 INTERLEUKINE

ž - în nr. de aproximativ 35 (IL-14?)

ž - “hormoni” ai stemului imun
ž - polipeptide (molecule glicozilate)
ž - acționează autocrin sau paracrin, cu efecte
pleiotrope
ž - interacționează cu R de mare afinitate
ž - efecte benefice/pot interveni în mențierea
unor stări patologice
 IL 1.SURSA DE SINTEZĂ
2.ROLURI
IL-1 1. produsă de monocite,macrofage, limfocite B și T,
(IL1 α și IL1 β) celule endoteliale,dendritice, fibroblaste; sursa
cea mai importantă rămâne APC
2. favorizează producere febrei, inductor al
somnului, citokină proinflamatoare, controlează
hematopoieza, stimulează sinteza Ac, acțiune
antitumorală

IL-2 1. În special Lf T CD4+(Lf Th1) și mai puțin LfT

(denumită CD8+, cel.dendritice (principala sursă din
inițial TCGF – categoria APC), cel.NK activate
T cell growth 2. 2. Factor de creștere ai LfTși unele subpopulații
factor) de Lf.B, activează funcțiile citotoxice ale Tc și NK,
stimulează producția monocitară de IL-1
Limfocitul T stimulat de Ag sau lectine eliberează la exterior
IL-2, care stimulează exprimarea R pentru ea (IL-2R)
IL SURSA DE SINTEZĂ/ROLURI

IL-4 - produsă de Lf Th2 și Th0 (producerea este

inhibată de IFNγ și IL-2)
- IMPLICAȚII POSIBILE ÎN UNELE BOLI
ALERGICE!!!, rol imunomodulator asupre Lf.
B cel. secretoare de IgE (HSI), stimulează
răspunsurile RIU secundare (IgG),
stimulează funcția APC a LfB , stimulează
maturare intermedulară și producerea LfB

IL-5 -Lf Th2

- acționează sinergic cu IL-4,stimulează
maturarea și activarea Eo; sinteza crescută
de IL-5 produce eozinofilie
IL SURSA DE SINTEZĂ/ROLURI

IL-6 - Limfocite T şi B, PMN,NK, macrofage

activate, mastocite, fibroblaste, celule
endoteliale, hepatocite
- cit. cu funcții pleiotrope: induce
diferențierea Lf.B (prod. de IgA, M, G),
proliferarea și diferențierea Lf T (exprimarea
IL 2R), induce sint. prot. de fază acută, stă la
originea febrei care poate fi blocată de
inhibitori ai COX, acț. antivirală , implicată în
proliferea normală sau în exces a unor
celule (Lf B, trombocite, keratinocite), efect
trofic asupra nervilor și induce secreția de
către astrocite factorului de creștere al
nervilor (NGF), sinteză crescută de IL6
implicată în producerea unor boli autoimune
- capabili să stimuleze multiplicarea unor colonii celulare și
de aceea au primit denumirea de factori de stimulare ai
coloniilor, molecule cu rol major în reglarea maturizării și
proliferării unor linii celulare
COLONY STIMULATING FACTORS(CSF)

- 4 fome moleculare:
1. IL-3 (multi-CSF)
2.GM-CSF(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor)
3.G-CSF(Granulocyte Colony Stimulating Factor)
4.M-CSF(Macrophage Colony Stimulating Factor)
Factorul de 1.SURSA DE SINTEZĂ
creștere 2.ROLURI
IL-3 1. Lf Th activate
(multi-CSF) 2. creșterea și diferențierea celulelor
hematopoetice precursoare a liniilor
granulocitare, monocitelor,
megakariocitelor și mastocitelor
GM-CSF 1. limfocite T stimulate
2. influențează proliferarea și diferențierea
liniilor de granulocite și macrofage,
activatori ai mobilității PMN și
macrofagelor (le stimulează funcțiile
citotoxice)
Factorul de 1.SURSA DE SINTEZĂ
creștere 2.ROLURI
G-CSF 1. monocitele și macrofagele stimulate
(G-CSFa și 2. diferențierea eozinofilelor și bazofilelor,
G-CSFb) mai ales a neutrofilelor (le activează
chemotactismul și potențialul oxidativ)

M-CSF 1. multe tipuri celulare (monocite,

fibroblaste,celule endoteliale, cel.
epiteliale etc.
2. acț. asupra precusorilor macrofagelor
(induce formarea coloniilor de macrofage)
sinergic cu IL-1, acț. asupra macrofagelor
mature activându-le potențialul tumoricid,
secretor, oxidativ
 TNF

- 2 forme moleculare (TNFα și TNFβ)

- surse celulare: - TNFα (monocite,macrofage
astrocite, celule NK,fibroblaste,celule
endoteliale stimulate de TNFβ, keratinocite,limfocite B)
- TNFβ (limfocite T CD4+ activate și
limfocite T CD8+ activate)
- citokină pleiotropă
 EFECTE BIOLOGICE ALE TNF
- citokină pleiotropă
- acț. antiparazitară, antitumorală, antivirală
- acț. pirogenă, inductor al apoptozei, acț. necrozantă
- stimulează Lf T, citotoxicitatea Lf și macrofagelor
- factor de proliferare al Lf B
- activează exprimarea Ag MHC, producerea de PG, IL-1,
IL-6 și IL-8
-stimulează sinteza factorilor chemotactici pt. PMN și
macrofage
- implicat în patogenia diferitelor boli autoimune
 CHEMOKINE

- existența lor a fost demonstrată încă din 1977, au fost

denumite în 1992 chemokine- citokine chemotactice
- aproximativ 40 molecule care diferă structural prin nr. de
reziduuri de Cys și poziția relativă a acestora
v CXC (α) – IL8
v CC (β)
v C (γ)
v CX3C (δ)
 CHEMOKINE

După modul de formare se clasifică în:

-