Curs 2

In patogenia oricarei infectii, va fi contactul infectant care este urmat de o perioada numita
incubatie (replicarea virusului la poarta de intrare,: respiratorie, digestiva, parenteral,
simptomatologie absenta). Urmeaza diseminarea catre organele tinta care se realizeaza de cele mai
multe ori pe cale sangvina (viremia), dar exista si posibilitatea de diseminare septinevritica (pe
calea tecilor nervoase; exemplu: virusul rabic/turbarii-nu are viremia).

In perioada aceasta, intra in actiune rezistenta nespecifica a organismului-mecanisme independente

de tipul de agent care agreseaza organismal. Aceste mecanisme nespecifice sunt primele care
determina prima perioada simptomatica dpdv clinic-perioada prodromala. (febra, astenie, letargie,
stare generala proasta-stari nespecifice-caracteristica sintezei de interferon care este cel mai
important dintre substantele nespecifice).

Perioada de stare=semen si simptome de organ, replicarea virusului in anumite organe si simptome

vor produce simptomatologia clinica ce caracterizeaza infectiei virale/viroza. (Viroza=orice boala
virala). In aceasta perioada, vor intra in actiune mecanismele rezistentei specifice:

1. Raspuns imun primar=rapid, dar mai putin specific dpdv al afinitatii antigen-viral
2. Raspuns imun secundar= apare maturarea afinitatii, antigenele virale sunt legate si
eliminate.

Dupa eliminarea virusului si dupa vindecare, raman celule cu memorie care vor produce un raspuns
imun primar mai scurt, rapid si un raspuns imun secundar aparut mai rapid dupa raspunsul primar si
de mai lunga durata.

Raspunsul imun nespecific (innascut) - opereaza similar indifferent de tipul de

microorganism

 Efectori umorali: interferoni

 Efectori celulari: celule NK

Raspuns imun specific (dobandit in urma contactului cu Ag/adaptativ)-

indreptate specific impotriva unui anumit patogen

 Efectori umorali: anticorpi-sinteticati de limfocite B

 Efectori celulari: celule imunocompetente-limfocite T/ APC

Rezistenta nespecifica/innascuta

- Fara legatura cu antigenul

- Aceste microogranisme au pe suprafata secvente repetitive numite PAMPs-pathogen
associated molecular patterns- ce vor fi recunoscute de PRR (Pattern recognition
receptors). Acesti receptori, indiferent de structura PAMPs-ului vor vedea ca aceasta
structura este patogena si va transmite la nucleu informatii legate de faptul ca o structura
patogena a infectat celula.

1
 - Receptorii care reactioneaza la PAMPs sunt:

 fie situati la nivelul membranei-TLR (3, 4 sunt importanti pentru infectia virala)
 si receptori de tip RLR, pentru infectiile virale RIG-1 sunt cei mai importanti
(retionoic acid-inductibe gene 1 protein)-recunosc ARNds viral.
 NLR- Nod-like receptors (NLRs)- recunosc PAMPS ce patrund prin fagocitoza
sau pori celulari- peptidoglican si < ADN viral (NOD- nucleotide-binding
oligomerization domain- componente ale inflamazom)

- Se transmit informatii la nucleu astfel incat sunt derepresate niste gene normale care se afla
in nucleul celulelor si care sintetizeaza interferoni care sunt produsi de celula infectata si in
felul acesta va produce un status antiviral celulelor din jur:
 alfa sintetizat de leucocite,
 beta sintetizat de fibroblaste,
 gama sintetizat de celulele immune activate
 Lambda (IL 28B) sintetizat de celulele epiteliale din ficat. Exista polimorfisme in
gena care codifica gena IL28B care modifica evolutia fie spre vindecare, fie spre
cronicizare a hepatitelor virale.

Interferon:

- Rol antiviral (speci specific-dependent de specia care l-a produs si virus nespecific)
- Rol imunomodulator-– stimuleazã sau inhibã actiunea altor citokine.
- Rol antiproliferativ/anticelular-inhiba diviziunea celulelor normale si maligne
- Actiune paracrina (va produce celulelor din jur un anume status antiviral=felul in care
celulele din jurul celulei infectate, vor lupta sa “distruga” virusul/nu lasa sa se replice
genomul si sa se realizeze sinteza proteica).

Actiunea paracrine: interferonul sintetizat de celula infectata va difuza in jur si va lega receptori de
interferon de pe celulele inconjuratoare. Receptorii pentru IFN:

 Tip 1-leaga alfa si beta interferon

 Tip 2- leaga gama
 Tip 3-leaga IL28B din ficat

Dupa legarea la R, va activa in citoplasma o structura JAK (Janus kinase). JAK contine 2 domenii de
transfer a grupelor fosfat identice (una are actiune kinazica si alta inhibitorie) ele activeaza un
mesager care se numeste STAT care va stimula la nivelul nucleului niste gene stimulate de interferon
(ISG-interferon stimulated genes). In celula se vor produce 2 activari de gene

- OAS (oligoadenilat sintetaza) care va activa o RNase L ce catabolizeaza acidul nucleic viral;
- Proteinkinaza dependent de ARNds; proteinkinaza va fosforila un factor de initiere a sintezei
proteice numit Eif-2 care va opri sinteza proteica.

Aceastea mediaza actiunea antivirala si anticelulara a interferonului, inducand o stare de rezistenta

la replicarea virala in celulele invecinate, prin facilitarea degradarii ARNm si inhibarea sintezei
proteice (3). Interferonul recombinant, utilizat in clinica, are acelasi mecanism de actiune ca al

2
interferonului endogen, dar atinge concentratii mult mai mari in vivo, ceea ce creste eficacitatea
actiunii antivirale.

Statusul antiviral inseamna activarea la nivelul celulei care a primit interferonul pe receptorul sau,
activarea unei gene de tip OAS si proteinkinaza.

Interferonii mai au o latura imunomodulatorie, el va stimula sinteza de alte cItokine si interleukine

ce vor stimula alte actiuni ale efectorilor umorali si modifica exprimarea pe suprafata celulelor a
CMH 1 (complex de imunohistocompatibilitate) cresterea actiunii efectorilor celulari din
rezistenta naturala.

Celulele NK sunt leucocite mici care au pe suprafata lor 2 tipuri de receptori: care inhiba si care
stimuleaza distructia. Atat timp cat pe celula se afla CMH1, celulele NK considera ca celula e
normala, daca lipseste sau este subexprimat, celulele NK vor incepe distructia/citotoxicitatea,
eliberand din granule substante numite perforine care formeaza niste canale/pori in membrane
celulara, introducand granzine ce determina necroza celulei.

Rezistenta specifica/raspuns imun dobandit:

-este realizat de 2 tipuri de limfocite:

 Limfoicte B educate in maduva osoasa hematogena;

 limfocitele T-educate in timus.

-exista raspuns imun umoral si imun raspuns celular (raspunsul imun celular este considerat
primordial in infectiile virale).

3
Imunitatea celulara joaca rolul cel mai important in cursul infectiilor virale. Existã unele anomalii
congenitale ale rãspunsului imun care se traduc fie prin lipsa sintezei anticorpilor
(agamaglobulinemie), fie prin lipsa unor celule imunocompetente. Copiii cu agamaglobulinemie pot
vindeca virozele, in conditiile in care se pãstreazã acțiunea celulelor imunocompetente, pe cand cei
cu deficiențe ale rãspunsului imun celular fac forme severe, chair letale ale infecțiilor virale, în ciuda
sintezei de anticorpi antivirali.

Raspuns imun umoral

- realizat de Ig/Ac produse de activarea limfocitelor B, transfirmare de plasmocite si sinteza de
Ig
- Ig M sunt sintetizate in raspunsul imun primar care au structura pentamerica; acest lucru are
repercursiune asupra raspunsului imun primar, desi nu au afinitate pentru antigene, dar fiind
pentameri, compenseaza numeric ceea ce nu au dpdv calitativ;
- Raspuns imun secundat: Ig G-monomer, dar cu afinitate crescuta pentru antigen
- Raspunsul imun local: dimerii de IgA situati la nivelul mucoaselor si tegumentelor.

Roluri anticorpi:
- Virus neutralizare: in momentele in care apar complexele Ag-Ac, acestea pot determina
blocarea adsorbtiei, fie prin interferenta sterica-se interpun intre Ag virale si R de pe
suprafata celulei tinta, fie stabilizeaza capsida (virus neanvelopat) sau alte modificari
structural care vor fi associate cu imposibilitatea de decapsidare, agregare: realizare
complexe imune mari care nu lasa sa se lege la receptori.

- Citotoxicitatea dependenta de Ac implica actiuni ale capatului Fc in momentul in care se

realizeaza complexe Ag-AC: lagarea capatului Fc de receptori de pe suprafata
macrofagelor/celule fagice (limfocite, NK, macrophage, neutrofile si eosinofile) si care
implica corespondenta dintre capatul Fc si R Fc gama activare macrofag distrugere
complex Ag-Ac. Capatul Fc, dupa formarea complexului Ag-Ac, poate active calea clasica a
complementului cu formarea complexelor de atac membranare si distrugerea celulelor
infectate viral.

4
Receprotii limfocitului B sunt structuri de Ig inclavate in membrane limfocitului. Aceasta structura
are zona balama care ii ofera o anume mobilitate ceea ce inseamna ca ei pot lega epitopi
conformationali (virioni intregi), in timp ce limfocitele T au cam aceeasi structura de receptor, dar
ele nu au regiunea balama-sunt rigide, deci nu pot recunoaste epitopi conformationali, ci doar
proteine virale prelucrate din sturcutra capsidei sau anvelopei (acest epitope mic trebuie “livrat”
limfocitului T, lucru realizat de celulele prezentatoare de antigen). Cea mai cunoscuta celula
prezentatoare de antigen este celula dendritica-asigura expunerea epitopului linear catre limfocitul
T.

Celula dendritica rezideaza in derm unde intalneste Ag pe care le acumuleaza, incepe sa isi exprime
pe suprafata CMH, iar in nisa acestor CMH va prezenta mici bucati din Ag catabolizate (epitopi
liniari). Epitopii liniari in conjunctie cu CMH vor fi recunoscuti de receptorii de pe limfocitele T naïve
care vor fi activate si transformate in limfocite T citotoxice.

5
FENOMENUL DUBLEI RESTRICTII ZINKERNAGEL – DOHERTY- TCR recunoaste simultan antigenele
virale procesate si moleculelele complexului major de de histocompatibilitate. Lanturi peptidice
scurte (9-11 aminoacizi pentru CMH I, sub 21-25 aminoacizi pentru CMH II) sunt prezentate de APC
într-o nisã formatã din lanturile de proteine care alcãtuiesc antigenele CMH

Celulele dendritice in cojunctie cu CMH activare, proliferare si generare de limfocite T.

In momentul in care antigenul este prezentat in nisa CMH 1, el va active limfocitul T cytotoxic CD8+.
Aceasta prezentare este foarte riguroasa deoarece peptidul este mic si foarte bine fixat in nisa.

CMH II prezinta Ag limfocitelor T helper CD4+ ceea ce inseamna activarea celulelor care produc
cytokine (activeaza raspunsul imun primar/secundar prin aceste citokine pe care le sintetizeaza in
jur).

Daca limfocitele helper 1 CD4+ vor sintetiza predominant citokine de tip helper 1: IL1, 2, IFN gama si
TNF alfa, acestea stimuleaza actiunea citotoxica a celulelor care efectueaza distructii celulare, ceea
ce inseamna ca aceste limfocite T helper 1 sunt asociate stimularii raspunsului imun celular.

Alte limfocite T helper 2 sunt cele care vor sintetiza citokine de tip activator al raspunsului imun
umoral: IL4, 5, 6, 10.

Limfocitele T helper 2 stimuleaza:

 diviziunea si diferentierea limfocitelor B in plasmocite;
 vor media transformarea Ig M in Ig G/ Switch izotip Ac;
 stimularea limfocitelor B cu memorie;
 maturarea afinitatii

Raspuns imun celular

Limfocitele T citotoxice:

- vor sintetiza perforine care formeaza canale prin interiorul carora vor patrunde granzine
care determina necroza celulara (citoliza)
- Activarea Fas prin Fas-ligand=proteina transmembranara care apartine familiei Tumor
Necrosis Factor. In momentul in care este activat, determina in interiorul celulei un
mecanism numit “death induced signalling complex” induce moarte celulara programata
(apoptoza celulei infectate)

Puncte de control post-activare in sistemul imun: s-a descoperit ca pe suprafata celulelor T exista
niste glicoproteine:

 CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4/ reglator negativ al activarii LT),

 PD-1 (toleranta imunologica periferica in tumori si infectii cornice).

-Acestea au rol de “frana” in actiunea limfocitului T citotoxic. In anumite procese canceroase, exista
imposibilitatea distructiei celulelor anormale din cauza acestor “frane”. In acest moment exista
anticorpi monoclonali care leaga aceste Gp de suprafata sis a permita limfocitului T citotoxic sa
distruga limfocitiele anormale.

6
Patogenia infectiilor virale

1. Infectia virala litica, productiva decurge in celule permisive, ce sustin replicarea viralacompleta cu
formarea si eliberarea virionilor progeni. Acest tip de infectie poate fi simptomatica sau clinic
inaparenta, dar insotita de excretie virala asimptomatica. Infectiile inaparente produc cantitãti
limitate de virus, fara sa genereze modificãri functionale sau morfologice ale celulei gazdã. In conditii
de imunosupresie sau in prezenta unor coinfectii infectiile inaparente se pot transforma în infectii
productive.

2. Infectia virala persistenta se stabileste in celule cu permisivitate limitata, care genereaza

selectarea unor tulpini virale cu multiplicare lentã sau cu persistenta genomului viral sub forma
episomala. La nivelul tesutului infectat se realizeaza un echilibru între replicarea viralã si diviziunea
celulara, iar o serie de factori extracelulari (interferon, ARN interferent, anticorpi nonneutralizanti
etc) protejeazã celulele încã neinfectate si contribuie la instalarea persistentei virale (2,8). Situatia
extremã este cea în care virusul nu se replicã - infectie abortiva, dar genomul viral se integreaza in
genomul celular, putand genera transformarea celulara si initierea carcinogenezei viral- induse. (ex:
papilomavirusuri umane) (9).

3. Infectiile virale latente sunt rezultatul opririi ciclului replicativ viral în fazele timpurii.

Unele celule nu pot asigura asamblarea virionilor progeni sau eliberarea lor, dar sustin sinteza
proteinelor virale nonstructurale. Latenta este un fenomen caracteristic herpesvirusurilor care pot
rãmâne în o stare dormanta în anumite celule înalt specializate si, sub influenta unor factori
declansatori variati isi pot relua replicarea completa, generand reactivari asimptomatice sau clinic
aparente.