Imunitate antiviral

Imunitate antivirala
Multe infecii virale sunt achiziionate la nivelul
mucoaselor sau direct prin inocularea n snge.
Tegumentele i mucoaseloe reprezint adevrate
bariere antivirale.
Cnd acestea sunt depite, virusul se replic la PI i,
ulterior este diseminat.
Finalul infeciei virale depinde de capacitatea sistemului
imun de a limita diseminarea si de a promova elimina-
rea virusului care s-a multiplicat la nivelul organelor
int.
 Infeciile acute: vindecarea depinde n primul
rnd de mecanismele nespecifice cum ar fi
febra i productia de IFN.
Rolul imunittii umorale n infeciile acute
este limitat deoarece perioada de incubaie este
scurt, virusul se replic la PI, este rspndit
hematogen i infecteaz organele int nainte
ca Ac neutralizani s fie sintetizai n can-
titi suficiente.
 Infeciile cronice: vindecarea este legat mai
ales de activitatea celulelor T citotoxice care
sunt capabile s recunoasc i s distrug celu-
lele infectate cu virus.
Ac nu sunt eficieni pentru prevenirea rspn-
dirii virusului de la o celul la alta prin inter-
mediul sinciiilor sau distrugerea celulelor infec-
tate.
 IFN
Sunt factorii nespecifici ai aprrii interne, indui n
faza precoce a infeciei.
Nu acioneaz direct asupra virusurilor, ci asupra
celulelor din vecintate care devin rezistente la
infecie.
Exist trei tipuri de interferoni:
alfa (produs de leucocite) 20 tipuri;

beta (produs de fibroblati) 1 tip;

gamma (care este o citokin produs de celulele TH1) 1

tip.
 IFN
celulele nu produc interferoni deoarece aceste
gene nu sunt transcrise n celula normal, fiind
represate;
transcripia acestor gene are loc sub efectul
unui inductor care, pentru IFN alfa i beta,
este reprezentat de infecia viral.
 IFN
Dintre virusuri, cele cu genom ARN sunt cei
mai buni inductori, n timp ce ADN virusurile
sunt slab inductori, cu excepia poxvirusurilor.
Interferonii sintetizai de celulele infectate
- sunt eliminai din celul,
- fixndu-se la receptori specifici de pe suprafaa
celulelor neinfectate,
- crora le induce rezisten la infecia viral.
 IFN
Sub efectul acestei fixri are loc transcrierea unui
grup de gene care codific proteine antivirale
implicate n prevenirea replicrii virale n celul;
aceast protecie poate s dureze mai multe zile.
Celula infectat poate muri ca o consecin a inhibrii
sintezei proteice, evoluia infeciei virale fiind stopat.
Unele virusuri au posibilitatea s inhibe efectul anti-
viral al IFN.
 IFN
IFN pot modula rspunsul imun prin amplificarea
exprimrii CMH de clas I, favoriznd astfel recu-
noaterea lor de ctre celulele Tc.
IFN gamma favorizeaz, n general, rspunsul
imun celular prin celule T, mai exact amplific
exprimarea CMH de clas II, rezultnd o mai bun
prezentare a Ag virale celulelor Th.
IFN gamma poate activa celulele NK care pot
omor celulele infectate cu virus.
 IFN
IFN stimuleaz activitatea antiviral intrin-
sec a macrofagelor (abilitatea acestora de a
rezista la infecia cu un virus) dar i pe cea
extrinsec (abilitatea M de a omor alte celule
infectate cu virus).
 IFN
IFN au i o activitate antiproliferativ, fiind folosii
n tratamentul unor afeciuni maligne (leucemia cu
celule proase, leucemia cronic mielocitar,
limfoamele cu celule T, sarcomul Kaposi).
IFN alfa sau beta: hepatitele B, C, infeciile cu virus
herpes zoster, papillomavirus, dar i lepra lepromatoas,
IFN gamma, toxoplasmoza, boala cronic granuloma-
toas.
 Rspunsul imun specific
Apare fa de Ag prezente pe suprafaa virionului
sau pe suprafaa celulelor infectate cu virus.
Rspunsul imun specific umoral corespunde Ac
de tip IgG, IgM i IgA, contribuia diferitelor
clase n aprarea antiviral depinznd de virus i
poarta de intrare.
 Imunitatea umoral:
IgA vor fi mai importante n infecii ale mucoa-
selor,
IgG intervin n special n infeciile care evolu-
eaz cu viremie.
Ac nu au eficien n infeciile herpetice sau cu
paramixovirusuri n care virusul trece de la o
celul la alta prin formare de sinciii.
 Imunitatea umoral:
capsidele proteice ale virusurilor nenvelite si
glicoproteinele celor nvelite sunt imunogene.
A. TIPURI DE ANTICORPI
Ac neutralizani: previn replicarea viral i joac
un rol protectiv important.
Ac neutralizani reacioneaz de regul cu antige-
ne de suprafa (proteine capsidale sau glicopro-
teine ale anvelopei).
 Imunitatea umoral:
Iniial s-a crezut c Ac neutralizani blocheaz direct
interaciunea virus receptor gazd.
De fapt doar foarte puine molecule de Ac sunt nece-
sare s neutralizeze o singur particul viral (uneori
este suficient un singur Ac pentru un virion i uneori,
particule rezultate din mixajul fenotipic (includ 2
serotipuri la nivelul capsidei) pot fi i ele neutralizate de
un singur tip de Ac.
Anticorpii de la nivelul suprafeelor mucoase previn
infecia de la PI prin blocarea atarii la nivelul
receptorilor prezeni la nivelul acestora.
 Imunitatea umoral:
Ac fixatori de C: sunt importani d.p.d.v.
diagnostic.
In plus, ei joac rol protector,
fie prin promovarea lizei mediate de C a celulelor
infectate viral,
fie prin distrugerea anvelopei virale, mediat de
sistemul C.
 Imunitatea umoral:
B. Rolul Ac antivirali n imunitatea de durat:
depinde, pentru cele mai multe infecii virale, de
sinteza rapid a Ac neutralizani sau de activarea
celor pre-exsisteni.
Memoria imunologic este consecina expunerii
natural la infecie sau post-vaccinare.
Vaccinarea este cea mai eficient pentru: virusurile
antigenic stabile, pentru cele cu puine serotipuri sau
pentru care nu exist surse de virus printre animale.
 Imunitatea umoral:
Efecte (+)
Ac pot neutraliza virusul prin prevenirea atarii acestuia
la receptorii celulari;
pot preveni decapsidarea virusurilor, interacionnd cu
proteine virale implicate n decapsidare;
complexul complement Ac poate liza celulele infectate cu
virus sau virusurile nvelite;
Ac pot aciona ca opsonine via Fc sau C3b, sau prin
aglutinarea virusurilor care, astfel, sunt mai usor fagocitate;
Ac particip i la citoliza prin celule NK, prevenind
rspndirea infeciei.
 Imunitatea umoral:
Efecte duntoare:
fixarea C' pe complexe imune poate duce la elibe-
rarea de amine vasoactive care determin recrutarea
celulelor inflamatorii i, ulterior, lezarea esuturilor
gazdei;
unele virusuri, (virusul coriomeningitei limfocitare,
VRS, VHB), produc n cantitate mare imunocom-
plexe n circulaie care se depun la nivelul membra-
nei glomerulare, cu fixare de complement i leziuni
tisulare.
Imunitatea celular
 Limfocitele B reprezinta 2-12% dintre limfoci-
tele circulante.
Ele au pe suprafaa lor markerul CD19 i anti-
gene MHC de clasa II.
Cand limfocitul B este stimulat
corespunztor prin limfocitul T-helper
(rspuns T dependent) (sau mai rar, de
antigene timoindependente) el incepe s se
divid transformndu-se n limfo-blati care
dau nastere la plasmoblati, apoi la
plasmocite.
 Cele mai multe limfocite B sunt sub
control direct al limfocitelor T-helper
care stimuleaza activitatea lor i a
celor T-supresoare, care o
deprim.
Exist ns i limfocite
timoindependente, care nu necesita
cooperarea cu limfocitele T reglatoa-
re fiind stimulate direct de antigen.
 Toate celulele provenite dintr-un singur
limfocit B aparin unei singure clone celulare,
productoare a milioane de anticorpi identici
care vor fi eliberai n mediul intern.
Pe suprafaa limfocitelor B se gsete BCR
(B cell receptor) care permite celulelor B s
recunoasc antigenele specifice.
 Dupa stimulare antigenic,
limfocitele se difereniaz n
- plasmocite secretoare de anticorpi,
i in
- limfocite B cu memorie, care sunt
celule cu via lung, fiind responsabile
de un rspuns umoral rapid la o
stimulare ulterioara cu acelai antigen.
 Limfocitele T reprezinta 69-80% din
limfocitele circulante.
Ca si limfocitele B, ele recunosc n mod
specific un numr imens de antigene ceea
ce nseamn c i ele trebuie s dispun de
un mecanism care sa le garanteze
variabilitatea receptorilor.
Principiul mecanismului de sintez a
receptorilor este asemntor celui prin care
se sintetizeaz anticorpii.
 Markerii de suprafa ai limfocitelor T .

La suprafaa limfocitelor T se gsesc markerii

care individualizeaz subpopulaiile de limfocite
T.
 Limfocitele T helper (Th) alctuiesc o subpo-
pulaie de limfocite care dup interaciunea cu
antigenul stimuleaz:
limfocitele B n elaborarea unui rspuns imun umoral
in anticorpi,
limfocitele Tc pentru obinerea unui rspuns celular si

activeaz macrofagele.

Markerul de suprafa pentru limfocitului Th este

molecula CD4+.
 Limfocitele T supresoare (Ts) limiteaz
expansiunea clonal a limfocitelor B si T
stimulate antigenic, participnd la reglarea
intensitii rspunsului imun.
 Limfocitele T citotoxice (Tc) sunt stimulate prin
antigene care sunt exprimate la suprafaa celulei
gazda ca, de pilda, celule virus infectate, celule
infectate cu microbi cu habitat intracelular sau
celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai
recunoate ca self.
Markerul de suprafaa este CD8+.
 Limfocitele TDH1 sunt limfocite care
au pe suprafaa lor marker CD4+ fiind
responsabile de producerea
hipersensibilitii de tip ntrziat
Ele secret, dupa stimulare
antigenic, limfokine care activeaz
macrofagele ce adpostesc virusuri
sau bacterii cu habitat facultativ sau
obligator intracelular.
 Limfocitele T cu memorie se
formeaz n timpul rspunsului
primar, ele avnd o via de
aproximativ 40 de ani.
Memoria lor imunologica ns se
ntinde pe o perioada de 10-15 ani.
 Celulele nule reprezinta 10% din
totalul limfocitelor i sunt
reprezentate de limfocitele K si NK.
Celulele NK (natural killer)
recunosc nespecific celula int pe
care o distrug printr-un mecanism de
lezare a membranei celulare,
asemntor complementului.
 Celulele K sunt responsabile de imunitatea
celulara anticorp-dependent.
Ele funcioneaz ca celule citotoxice dependente
de anticorpi IgG.
Aceti anticorpi se fixeaz prin fragmentul Fab
de celula int (tumoral sau virus infectat), iar
prin Fc, de receptorul pentru Fc al celulei killer.
 Imunitatea celular
In cursul infeciilor virale intervin celulele Tc
care, ca rspuns la Ag virale, distrug celulele
infectate, prevenind rspndirea infeciei.
Celulele Th moduleaz rspunsul imun
antiviral umoral i celular, iar prin eliberare de
limfokine pot recruta si activa macrofage si
celule NK, amplificnd rspunsul antiviral.
 In concluzie:

limfocitele B vor duce la sinteza de anticorpi

si sunt responsabile de imunitatea umoral,
limfocitele T citotoxice vor distruge celule
gazd care i-au pierdut caracterul de self,
cum sunt celulele virus infectate sau tumorale.
Ele rspund de imunitatea celular.
 Limfocitele T helper au rol reglator.
Stimularea limfocitelor T citotoxice si a
limfocitelor B timodependente nu poate avea loc
n absena limfocitelor Th,
limfocitele TDH au rol reglator prin secreia de
limfokine (ele activeaza macrofagele, care vor distruge la rndul lor
virusurile i bacteriile cu habitat intracelular),
limfocitele T supresoare au rol reglator, limi-
tnd intensitatea rspunsului imun
Cooperarea - limf T si B
 Mecanisme de eludare a
rspunsului imun

Integrarea n genom, exclusiv la virusurile

ADN (sau cele ARN care poseda RT
provirus).
Dup integrare, genomul viral se poate
transmite orizontal (i infecteaz alte celule ),
dar i vertical.
n ultima situaie, virusul induce infecii
persistente cu minima implicare a rspunsului
imun.
 Mecanisme de eludare a
rspunsului imun

Propagarea direct de la o celul la alta, cu

formare de sinciii si celule gigante multinu-
cleate (herpes virusuri, HIV, paramixoviru-
suri).
Infectarea celulelor lipsite de CMH I (ex.
neuronii) care face ca sistemul imun s nu
poat recunoate peptidele virale din comple-
xele pe care le realizeaz cu membranele celu-
lelor gazd.
 Mecanisme de eludare a
rspunsului imun

Inhibarea expresiei complexelor peptid viral

CMH I: transportul acestui complex ctre suprafa
presupune existena unor proteine de transport.
Unele virusuri perturb acest proces i previn
recunoaterea celulei infectate de ctre celulele Tc.
Variaia antigenic, ca n cazul HIV, este rezultatul
unor erori induse de RT n timpul sintezei ADN pe
matria ARN.
Mutaiile induc modificarea gp120 la nivelul unor
structuri fa de care apruser anterior Ac specifici
care nu mai sunt capabili s recunoasc noua variant
antigenic.
 Mecanisme de eludare a
rspunsului imun

Modularea antigenic, cum ar fi pierderea Ag

implicate n recunoaterea celulelor infectate,
mecanism care pare implicat n PESS.
Aceti pacieni prezint Ac n titruri mari fa de Ag
diferite ale virusului rujeolei, dar acestea nu pot fi
recunoscute la nivelul celulelor nervoase.
Celulele infectate ale creierului nu exprim Ag virale
la nivelul membranei, dei n citoplasm exist mari
cantiti de polipeptide i glicopeptide virale.
 Mecanisme de eludare a
rspunsului imun

Inhibarea efectorilor sistemului imun:

a) multe poxvirusuri produc asa numii
viroreceptori sau molecule solubile,
omologi ai receptorilor pentru IFN i TNF,
care ar bloca efectul antiviral al citokinelor ;
b) VHB induce sinteza unor mari cantiti de
AgHBs de ctre celulele infectate.
Acest Ag circulant blocheaz Ac antivirali
nainte ca ei s ajung la celulele infectate
viral, acionnd ca un scut reflector care
deviaz Ac i protezeaz celulele infectate,
focnd ineficieni Ac specifici sintetizai
postinfecie.