FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUNITAR

FIZIOLOGIA HEMOSTAZEI ȘI A
FIBRINOLIZEI

DR ALINA TOMESCU
IMUNITATEA- DEFINIȚIE

Imunitatea (din latina immunitas = scutire)

 însușirea organismului de a opune rezistență în
fața activității unui agent patogen (microbian sau
de alta natură),
 capacitatea organismului de a-și păstra sănătatea și
de a nu contracta în mod specific starea patologică
(boala) indusă de agentul patogen respectiv;
 totalitatea mecanismelor de apărare împotriva
microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,
paraziți), a structurilor non-self și a structurilor
self modificate.
IMUNITATEA INNĂSCUTĂ NESPECIFICĂ

Apărarea nespecifică este înnăscută și include:

 barierele mecanice (integritatea epidermei/ a mucoaselor);

 pH-ul secreției gastrice,

 presiunea mare a O2 în alveolele pulmonare -inhibă dezvoltarea germenilor

anaerobi,
 temperatura corpului ce oferă condiții precare de dezvoltare unor microorganisme,

 barierele fizico-chimice (aciditatea sucului gastric);

 Substanțe antibacteriene (imunoglobulinele și lizozimul, prezente în secrețiile

externe);
 distrugerea bacteriilor și a particulelor, care au depășit barierele cutaneo-mucoase
de către granulocite
 nivelul cortizolemiei ce influențează răspunsul inflamator și rezistența la infecții.
IMUNITATEA DOBANDITĂ

Apărarea specifică se dezvoltă în timpul vieții individului, ca

urmare a unui proces secvențial deosebit de complex, cunoscut sub
numele de răspuns imun.
 Această rezistenţă se poate instala activ, ca IMUNITATE
NATURALĂ, în urma contactului cu diferite microorganisme, sau
ARTIFICIAL, în cazul administrării de antigene sub forma
vaccinurilor.
 IMUNITATEA NATURALĂ DOBÂNDITĂ ÎN MOD PASIV este
consecutivă pasajului anticorpilor materni la făt.
 IMUNITATEA poate fi dobândită ARTIFICIAL în mod pasiv, în
urma administrării de seruri imune sau de anticorpi preformaţi.
RĂSPUNSUL IMUN

 Implică în mod absolut necesar stimularea şi

proliferarea limfocitelor antigen-specifice şi sinteza
unor molecule de recunoaştere a antigenului,
reprezentate de anticorpi şi/sau receptori membranari.
 O substanţă este antigenică dacă ea declanşează un
răspuns imun şi reacţionează specific cu anticorpii
sau receptorii membranari apăruţi în timpul
răspunsului imun.
CARACTERISTICILE SISTEMULUI IMUN

Răspunsul imun are 2 trăsaturi definitorii: specificitatea și memoria

imună.
1. Specificitatea
- Imunitatea cu virus gripal protejează organismul uman numai
împotriva gripei, nu și împotriva COVID19.
- Specificitatea răspunsului imun este datorată existenței pe
suprafața limfocitelor a receptorilor pentru antigen, foarte de
sensibili în a sesiza diferențele dintre agenții infecțioși. Receptorii
pentru antigen ai unui anumit limfocit dat, recunosc un singur
antigen sau un număr limitat de structuri similare. Interreacția
receptorilor pentru antigen cu structura lui antigenică specifică
determină un semnal, capabil sa inițieze activarea celulară.
CARACTERISTICILE SISTEMULUI IMUN

2. Memoria imună

Expunerea repetată la același antigen determină un raspuns

imun specific, mai rapid, mai intens și mai adecvat.
La primul contact cu un antigen, în organism există un număr redus
de limfocite care recunosc și declanșează răspunsul imun eliminarea
agresiunii.
În urma primului răspuns imun, în organism persistă o populație
limfoidă specifică mai numeroasă, capabilă să ofere o proțectie
superioară (răspuns imun mai rapid, mai intens și mai adecvat), la o
nouă expunere la același antigen. Menținerea imunizării pe perioade
lungi de timp necesită administrări repetate ale antigenului (imunizări).
ETAPELE RĂSPUNSULUI IMUN
Răspunsul imun se derulează în trei secvenţe:
 1. Selecţia clonală este etapa în care sunt selectate de către antigen doar
acele limfocite capabile să recunoască antigenul, denumite limfocite
antigen-specifice. O clonă limfocitară este o populaţie de limfocite capabilă să
recunoască un singur tip de antigen, datorită prezenţei pe suprafaţa membranei
celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.
 2. Activarea clonală: activarea metabolismului intermediar al limfocitelor
selectate;
 3. Expansiunea clonală: proliferarea celulelor selectate şi activate
metabolic; consecinţă: creşterea numărului limfocitelor din clona stimulată
de antigen.
 În final, apar molecule efectoare (anticorpi) sau/și celule efectoare specifice
(celule care direct sau indirect, elimină agentul infecțios).
ANTIGENUL

 este orice molecula de origine endogenă sau exogenă,

recunoscută de un organism ca non-self, împotriva căreia se
declanșează RĂSPUNS IMUN specific umoral (producție de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii).
 Definirea unei molecule de antigen implică și capacitatea sa de a
interacționa specific cu efectorii răspunsului imun: anticorpi sau
celule efectorii.
 Când în mod accidental sunt recunoscute ca Ag și moleculele
normale ale propriului organism, se instalează autoimunitatea.
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

 Sistemul imun cuprinde două

compartimente:
1. compartimentul central: alcătuit din
măduva hematogenă (unde se produc şi
maturează limfocitele B şi se produc
limfocitele T) şi din timus, sediul
maturării limfocitelor T
2. compartimentul periferic:
reprezentat de ţesutul limfoid capsulat
(splina şi ganglionii limfatici ) şi
necapsulat (localizat la nivelul epiteliului
digestiv, bronşic şi la nivel cutanat).
CELULELE SISTEMULUI IMUN
1. Limfocitele sunt o populație heterogenă funcțional, cu
rol primordial în derularea răspunsului imun:
a. Limfocitele B sunt precursorii celulelor producătoare
de anticorpi, care poartă numele de plasmocite;
b. Limfocitele T (celulele T) se împart in 2 subpopulații:
T helper și T citotoxice
CELULELE SISTEMULUI IMUN
c. Celulele prezentatoare de
antigen (CPA) aparțin în principal
sistemului monocito-macrofagic -
preiau antigenele si le expun pe
suprafață.
Macrofagul oferă limfocitelor
(care posedă receptori specifici
pentru antigenul prezentat) semnale
de activare, atât prin intermediul
receptorilor de suprafață, cât și prin
eliberarea de interleukine (IL-12 si
Il-1).
CELULELE SISTEMULUI IMUN

d. Fagocitele și celulele citotoxice. Granulocitele se află

în primele linii ale apărării nespecifice, monocitele și
macrofagele, si mai rar granulocitele, acționează ca celule
efectorii în răspunsul imun, deci în etapa finală a acestuia.
Opsonizarea definește acoperirea microorganismelor cu
anticorpi sau fracțiuni ale complementului, fapt care
facilitează fagocitoza acestuia.
e. Celulele natural killer (NK) efectoare distrug celule
maligne sau infectate.
RĂSPUNSUL IMUN UMORAL
Interacțiunea limfocit B - antigen= RĂSPUNS IMUN
UMORAL formare de anticorpi specifici pentru antigen
 ACTIVARE- antigenii se leagă de receptori Ly B naiv
 SELECTIE CLONALĂ
 PROLIFERARE SI DIFERENȚIERE plasmocite (celule
efectoare - produc anticorpi)
 Interacțiunea cu Ly T este necesară pentru a ajuta activarea Ly B
 Celulele care nu devin plasmocite = CELULE CU MEMORIE-
inițiază răspuns imun la o nouă întalnire cu antigenul
 ANTICORPII- se leagă de antigene și le marchează pentru
distrugere prin mecanisme nespecifice sau specifice.
RĂSPUNSUL IMUN UMORAL
RĂSPUNSUL IMUN CELULAR

Răspunsul imun celular (RIC) este implicat în trei condiţii

patologice majore:
 eliminarea celulelor infectate cu microorganisme intracelulare
(micobacterii, virusuri, legionella, brucela),
 supravegherea şi apărarea antitumorală

 rejetul grefelor de ţesuturi sau organe

Pentru realizarea acestor funcţii, este necesară participarea

limfocitelor efectoare: limfocitele T citotoxice si celulele natural
killer. Aceste tipuri celulare recunosc celulele ţintă prin mecanisme
diferite, dar le distrug prin mecanism asemănător, de citotoxicitate
extracelulară.
 IMUNOLOGIA ȘI MEDICINĂ

 Obținerea anticorpilor monoclonali  impact enorm în domeniul

imunodiagnosticului și al imunoterapiei.
 Imunoterapia (utilizarea terapeutică a interleukinelor, a anticorpilor monoclonali și
imunotoxinelor) este asiduu investigată în oncologie și transplantul de organe.
 Studiul imunodeficiențelor umane moștenite și dobândite a furnizat informații care
au contribuit la înțelegerea sistemului imun uman, oferind oportunități pentru
dezvoltarea terapiilor corectoare.
 Sindromul de imunodeficienta dobandita (SIDA) explică alterarea profundă a
sistemului imun, responsabilă de incidența crescută a infecțiilor oportuniste (germeni
care în mod normal nu determină infecții la un organism sănătos) și a unor neoplazii,
precum sindromul Kaposi și limfoamele maligne agresive cu localizări particulare.
 IMUNOLOGIA
ȘI MEDICINA

 Nu toate reacțiile imune împotriva antigenelor non-self sunt benefice.

Ori de câte ori delicata balanță a sistemului imun este ruptă, apar
alergii cutanate, astm bronșic, boli care au la bază reacții de
hipersensibilitate de tip imediat. Manipularea răspunsului imun la
bolnavii cu reacții de hipersensibilitate de tip imediat (desensibilizarea)
a fost încununată de succes, dovedind valoarea imunoterapiei în acest
domeniu.
 Un subiect de cercetare intens = toleranța imună la antigenele non-self
din timpul sarcinii normale, în speranța descoperirii unor metode de
manipulare a răspunsului imun, aplicabile în transplantul de organe .
HEMOSTAZA ȘI FIBRINOLIZA
 Hemostaza (gr. haima = sânge, stazis = a opri) reprezintă totalitatea
mecanismelor care intervin în oprirea hemoragiei dintr-un vas.
 Hemostaza fiziologică, spontană - ansamblul mecanismelor implicate
în oprirea unei hemoragii, ca urmare a distrucţiei/injuriei peretelui
capilar prin formarea unei reţele de fibrină. Prezintă două caracteristici
– efectivă numai in vivo
– oprște sângerarea la nivelul vaselor mici (capilare) și mijlocii (arteriole și
venule).
 Hemostaza intervenţională - medico-chirurgicală, se adresează
hemoragiilor din vasele mari (artere şi vene).
 Hemostaza fiziologică implică un echilibru între două procese opuse
care se desfășoară simultan: formarea cheagului sanguin și fibrinoliza.
HEMOSTAZA

HEMOSTAZA SPONTANĂ, fiziologică poate fi :

1. HEMOSTAZA PRIMARĂ
- imediată, apare în 2-3 min, mai puţin eficace
- se desfăşoară cu participarea vaselor afectate şi a plachetelor sanguine =
timp vasculo-plachetar

2. HEMOSTAZA DEFINITIVĂ (SECUNDARĂ) - are doi timpi :

– timp plasmatic: 4-9 minute
– timp trombodinamic: începe la 30 minute şi poate ajunge la 10-20 ore.
HEMOSTAZA ȘI FIBRINOLIZA
ETAPELE REALIZĂRII
HEMOSTAZEI FIZIOLOGICE

1.Timp vascular = vasoconstricţie

Hemostaza
2.Timp plachetar = formarea trombusului
primară
/ dopului alb plachetar temporar

3. Generarea complexului protrombinazic

Hemostaza
4. Sinteza trombinei
secundară
5. Formarea şi stabilizarea fibrinei (coagularea)
6. Sinteza şi retracţia cheagului
 cheag roşu definitiv
7. Fibrinoliza
HEMOSTAZA PRIMARĂ
1. VASOCONSTRICȚIA

Secționarea sau ruperea unui vas  contracția mușchiului

neted cu reducerea fluxului prin vasul lezat
 spasm muscular local

 factori locali eliberați din tesuturi traumatizate/

tromobocitele sanguine (ex: tromboxan A2)

 reflexe nervoase

Spasmul poate dura minute – ore, timp în care are loc

agregarea plachetară și coagularea sanguină
HEMOSTAZA PRIMARĂ
2. TIMPUL PLACHETAR

Normal: trombocitele nu aderă la endoteliul intact!!!!

I. Aderarea plachetelor = fixarea trombocitelor la structuri
subendoteliale ⇒ strat monocelular.
 Mecanism:

- fenomen electrostatic: plachetele încărcate (-) sunt atrase de

sarcinile (+) ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana
trombocitară care se leagă de factorul von Willebrand fixat pe
endoteliu.
HEMOSTAZA PRIMARĂ
2. TIMPUL PLACHETAR

 Consecinţe:
- modificări conformaţionale: pierderea formei de disc
pseudopode

- mărirea volumului plachetar

- modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2, care
duce la expulzarea conţinutului corpilor denşi: ADP, Ca2+ ,
serotonină, PG, TxA2
HEMOSTAZA PRIMARĂ
2. TIMPUL PLACHETAR

II. Agregarea trombocitelor = de plachetele

aderate inițial se fixează noi straturi de
trombocite, sub acţiunea unor factori
proagreganţi expulzaţi (ADP, PG, Tx) →
trombus plachetar lax.
Mecanism
- activarea trombocitelor ⇒ expunerea GP
care funcţionează ca receptori pentru
proteine adezive (ex. fibrinogen, factor von
Willebrand) ⇒ agregarea plachetelor
activate de plachetele aderate initial se
fixează noi straturi de plachete ⇒ agregat
trombocitar.
HEMOSTAZA PRIMARĂ
2. TIMPUL PLACHETAR

III. Formarea dopului plachetar = fenomen de

transformare trombocitară, cu distrugerea
ireversibilă a membranelor celulare (produsă de
enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor
constituenţilor trombocitari masă de plachete
fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus
(dop) alb trombocitar temporar.
EVALUAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

 Timpul de sângerare (timpul vasculo-plachetar).

 Numărul de trombocite. Pentru efectuarea în siguranță a
intervențiilor chirurgicale numărul de trombocite trebuie să fie >
50.000/mm3.
 Evaluarea factorului von Willebrand (cantitatea și funcția vWF).
 Agregometrie trombocitară: in vitro –evaluarea agregării
trombocitelor ca raspuns la administrarea de factori proagreganți
(ADP, tombina, epinefrina).
 Testul Rumpell-Leed: pentru evaluarea fragilității capilare
MEDICAMENTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE

 Inhibitori de COX (Aspirina șiTriflusal) Mecanism:

blochează formarea de tromboxanA2 din ac. arahidonic.
 Antagoniști ai receptorilor P2Y12 (Ticlopidina,
Clopidogrel, Ticagrelor)
 Antagoniști ai receptorilor GpIIb/IIIa (Abciximab,
Eptifibatide,Tirofiban)
HEMOSTAZA SECUNDARĂ
- hemostaza permanentă
- implică o succesiune de reacţii enzimatice în
cascadă, cu participarea factorilor plasmatici ai
coagulării sângelui.
În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu
origine :
 plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)

 tisulară (tromboplastina tisulară)

 plachetară (factorii plachetari)

HEMOSTAZA SECUNDARĂ

 Cheag de sânge= masă semisolidă formată din

trombocite și fibrină + eritocite și leucocite.
 Tromb = cheag intravascular
- trombul venos (rosu) conține predominant fibrină.
- trombul arterial (alb) conține predominant
trombocite.
HEMOSTAZA SECUNDARĂ
ETAPELE HEMOSTAZEI SECUNDARE

1. Activarea coagulării pe calea intrinsecă și

extrinsecă
2. Activarea căii comune și generarea activatorului
protrombinei.
3. Generarea trombinei din protrombină sub
acțiunea activatorului protrombinei.
4. Trombina convertește fibrinogenul în fibrină.
5. Fibrina astfel generată rigidizează cheagul sangvin
FORMAREA ACTIVATORULUI PROTROMBINEI

 Formarea activatorului protrombinei - 2 căi de formare

1) extrinsecă – traumatism de perete vascular și țesuturi
inconjurătoare (eliberare de factor tisular) – elementul initial în
declanșare, mai rapidă
2) intrinsecă – inițiată în sânge (expunere la suprafața încarcată
electronegativ) - rol de amplificare, se declanșează după ce s-au
format deja cantități mici de trombină, mai lentă
 Cele două procese interacționează constant unul cu celălat
 Factorii de coagulare- enzime proteolitice aflate în forma inactivă
activare cascada coagulării
 FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII
GRUPE

 Factori ai fazei de contact (XI, XII) = factori activaţi prin contactul cu

structurile subendoteliale expuse în urma leziunii peretelui
 Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII) = factorii activaţi de mici
cantităţi de trombină.
 !!Acţiunea prelungită a trombinei ⇒ inactivarea lor
 Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X) = factori sintetizaţi la
nivel hepatic în prezenţa vit. K.
a. Caracteristica principală: pot lega Ca2+ , capacitate dată de prezenţa acidului γ-
carboxi-glutamic.
b. În lipsa vitaminei K (malabsorbţie intestinală, tratament cu antivitamine K) sunt
sintetizaţi în formă inactivă (resturile de acid glutamic necarboxilate în poziţia γ).
 Factorul III = tromboplastina tisulară
 Factorul IV = Ca2+Factorul IV = Ca2+
CALEA
INTRINSECĂ

 Declanșată de contactul plasmei cu supafeţe

neregulate, încărcate negativ (colagen)
 Factorul XII aderă pe suprafața incarcată
negativ a trombocitului rezultând cantități
mici de factor XIIa (activat).
 Factorul XIIa convertește prekalikreina la
kalikreina.
 Kalikreina crește viteza de activare a factorului
XII (feedback pozitiv).
 Factorul XIIa  factorul XIa  factorul IXa.

 Factorul IXa + factorul VIIIa (activat de

trombina) + Ca = complex tenazic.
 Complexul tenazic activează factorul X in Xa.
CALEA EXTRINSECĂ

 Este activată prin interacțiunea factorului

tisular (FT) factor VII  VIIa.
 Poate avea loc extravascular/intravascular –
monocitul poate secreta FT
 Factorul tisular (FT) (tromboplastina tisulară
sau factorul III)
 FT+ VIIa+ ioni de Ca = complex
trimolecular ce convertește factorul X la Xa
 Evaluarea căii extrinseci se face prin timpul
Quick (timp de protrombina)
HEMOSTAZA SECUNDARĂ
CALEA COMUNĂ

 Xa + Va (activat de trombina)+ioni de
calciu + fosfolipide = protrombinaza.
 Protrombinaza induce proteoliza
factorului II (protrombina) ⇒ trombina.
 Trombina (factorul IIa) = enzima care
determină transformarea fibrinogenului
(factorul I) în fibrina (polimeri de
fibrina insolubilă).
 Activează factorul XIII care va stabiliza
cheagul prin conversia polimerilor de
fibrinafibrinaă stabilă.
FACTORI ANTICOAGULANȚI
HEMOSTAZA ȘI FIBRINOLIZA
FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

 FIBRINOLIZA= procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină; desfacerea

enzimatică a fibrinei în fragmente ce nu mai sunt capabile să menţină o reţea.
 Proces independent de hemostază, deşi acţiunea sa se desfăşoară în stânsă corelaţie
 Enzima implicată este plasmina
 Procesul începe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei →
repermeabilizarea vasului sangvin
 Sistemul fibrinolitic - componente:
- plasminogenul (precursorul inactiv, existent în plasmă)
- plasmina (enzimă proteolitică a reţelei de fibrină) → se formează în urma modificărilor
structurale ale moleculei de plasminogen
- activatorii fiziologici ai plasminogenului → iniţiază transformarea plasminogenului în
plasmină
- inhibitorii naturali ai fibrinolizei → modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe
exogene şi endogene
FIBRINOLIZA

 Fibrinoliza este inițiată de conversia plasminogenului in

plasmină sub acțiunea activatorului tisular al plasminogenului
(ATP) sau activatorului de tip urokinaza (UKA).
 ATP:
- Serinproteaza secretată de celulele endoteliale.
- ATP convertește plasminogenul zimogen plasmatic la plasmina
(scindeaza lanțurile ușoare de cele grele ale plasminogenului).
 UKA:
- Transforma plasminogenul în plasmina.
- Necesită legarea de un receptor (RAPU).
FACTORII FIBRINOLITICI
FIBRINOLIZA

Acțiunea protelitică a plasminei asupra fibrinei duce la formarea de D-

dimeri și fragmente E.
TESTE PENTRU EVALUAREA FIBRINOLIZEI

 Fibrinogenul plasmatic (200 –400 mg/dl).

 Produși de degradare ai fibrinei (< 10 µg/ml).
 D-dimerii plasmatici(< 0.25 µg/ml).
AGENTI FIBRINOLITICI

Activatori ai plasmingenului:
1. Streptokinase(SK), Alteplase(tPA), Reteplase (r-PA), and
Tenecteplase(TNK-tPA).
2. Acțiune terapeutică: tromboliza din infarctul miocardic,
accidentul vascular cerebral, trombembolismul pulmonar.
Agenti antiplasminici:
3. Acid trenexamic, aprotinina, acid ξ-aminocaproic, α1 -
antitripsina, α2 -macroglobulina si α2 -antiplasmina.
4. Acțiune terapeutică: sunt administrați în sângerări induse de o
fibrinoliza accentuată.