IMUNOLOGIE LP

CURS 1:
Antigen = orice structura care este recunoscuta ca straina de un organism, si este capabila sa declanseze reactii
imune specifice si sa reactioneze cu produsele acestor reactii (anticorpii).
Antigenele sunt endogene (ce provin din interiorul organismului) si exogene (ce provin din exteriorul organismului).
Antigenele pot declansa reactii imune, precum:
- Sinteza de anticorpi specifici
- Activarea limfocitelor
- Instalarea memoriei imunologice
- Produc raspuns imun exagerat (hipersensibilitate) sau pot anula raspunsul imun (toleranta imunologica)
Imunogen = substanta care odata patrunsa in organism este capabila sa produca efectori ai unui raspuns imun.
Antigen = substanta care odata patrunsa in organism este capabila de a interactiona cu efectorii unui rasp imun.
Orice imunogen este un antigen (interactioneaza cu efectorii), dar nu orice antigen este imunogen.
Deci, imunogenul produce raspuns imun si interactioneaza cu acestia. Antigenul doar interactioneaza cu ele.
Haptena = molecula simpla, neimunogena, care nu da raspuns imun
Conditii corp strain (dependente de antigen)
1)
Antigene autologe (autogrefa): structura-self, acceptata
Antigene singenice (singrefa): 2 indivizi identici genetici, transplantul este acceptat, ex. gemeni monozigoti
Antigene allogene (allogrefa): 2 indifizi diferiti genetici, transplantul este rejectat => grefa respinsa
Antigene xenogenice (xenogrefa): 2 indivizi, specii diferite => non-self => grefa respinsa
2) Dimensiunea moleculara = greutate moleculara, ce e <5kDa e neimunogen, ce e intre 5-40kDa slab, >40kDa bun.
3) Natura chimica: proteinele sunt cele mai bune imunogene
4) Complexitatea moleculara

Epitopii = fragmente de pe suprafata/interiorul unui antigen, cu care receptorii limfocitelor, si anticorpilor

interactioneaza specific.
Epitopii determina SPECIFICITATEA moleculei de antigen si sunt imunoreactivi (reactioneaza cu anticorpi specifici)
Epitopi: dominanti, subdominant, criptici
Imunopotenta = capacitatea unei regiuni din antigen, de a servi drept determinant antigenic => da rasp imun specif.
 Dezvoltarea raspunsurilor imune, mediate de limfocite B sau T necesita interactiunea dintre antigen, si
celule prezentatoare de antigen APC. ( APC – ul prezinta antigenul limfocitelor). Aceste APC-uri
degradeaza enzimatic antigenul (il proceseaza) si rezulta epitopii, care sunt asociate unor molecule self,
numite MHC, care e pe membrana celule prezentatoare de MHC.
 APC-ul interactioneaza cu antigenul, il degradeaza enzimatic => epitopi. De epitopi se leaca molecule
MHC self, situate pe suprafata APC.

Organismul uman e capabil sa dezvolte raspuns imun fata de o varietate ft larga de structuri antigenice,
15
aproximativ 10 – 1018.
Specificitatea unui anticorp = abilitatea acestuia de a reactiona numai cu epitopul (antig) care i-a indus aparitia.
Reactivitatea incrucisata = cand un anticorp poate reactiona cu mai multe antigene. Acest lucru se datoreaza
faptului ca mai multe antigene au in structura acelasi epitop.
 Sistemul imun innascut (nespecific)
Sistemul imun poate fi:
- Specific
- Dobandit
Sistemul imun innascut nu poseda specificitate de recunoastere si interactiune, si nici memorie imunologica.
Mai exact nu reactioneaza cu un epitop anume, si nu “tine minte” interactiunile repetate. Actioneaza pe o gama
larga de antigene.
Apararea innascuta cuprinde 4 tipuri de bariere:
a) Anatomice:
- Pielea, epiteliul mucoaselor, mucus, fluidele organismului
- Antagonismul bacterian: flora comesala, pH
b) Fiziologice:
- Temperatura organismului 37*C impiedica dezvoltarea multor patogeni
- Presiunea partiala a oxigenului, impiedica dezvoltarea anaerobilor
- Balanta hormonala
- Varsta
c) Fagocitoza:
- Procesul de inglobare si distrugere intracelulara a structurilor particulare, de catre o fagocite.
PMN:
 Provin din celule STEM, sunt leucocite granulare
 Majoritatea sunt circulante, au durata de viata 2-5 zile.
 Migreaza in tesuturi, Pot fi activate de Interferon Y si IL-8
Macrofagele:
 Celulele larg raspandite, impreuna cu monocitele, pot fi stimulate de Interferon A si Interferon Y, IL-8
 Deriva din precursori medulari, care cand intra in circulatie devin monocite. Monocitele raman in circulatie
cam 72h dupa care migreaza in tesuturi, unde se diferentiaza in macrofage rezistente.
 Tipuri de macrofage: celulele Kupffer, microglii, osteoclaste, histocite etc...
 Au viata lunga, au proprietatea de a procesa antigenul si de a-l prezenta limfocitului T => prezinta ag (APC)
 Secreta citokine (interleuchina)
Fagocitoza propriu-zisa:
- Chemotaxia (migrarea fagocitelor spre sediul de infectie sub influenta factorilor chemotactici eliberati de
bacteriile patogene sau celule self activate, ajutati de IL-8 SI INTy)
- Aderarea bacteriei la suprafata fagocitului
- Ingestia: se invagineaza bacteria, care este inglobata intr- o vacuola numita fagozom, apoi in fagozom se
deschid lizozomii din citoplasma fagocitului si => fagolizozomul.
- Digestia: mecanisme O2 dependente folosind peroxid de hidrogen, sau O2 independente
d) Citotoxicitatea nespecifica:
Celulele NK:
 Fac parte din grupul limfocitelor mari granulare (LGL)
 Reprezinta 10-15% din limfocitele sangelui periferic si 1-2% din limfocitele sangelui splenic (Ganglionii
limfatici NU contin celule NK).
 Ucid 3 tinte: celule infectate viral, celule cu defecte, celule afectate tumoral.
 Sintetizeaza Interferon Y, si pot fi stimulate de Interferonul a si IL-8
Eozinofilele:
 Au rol important anti-parazitar, ucigand bacterii si paraziti mici
CURS 2
I) Sistemul complement: Este un sistem de aproximativ 20 proteine, unele solubile altele situate pe
membrana celulara, sintetizate in special in ficat. Functioneaza in cascada enzimatica, iar complementul
poate fi activat pe 2 cai
a) Calea alterna: necesita prezenta unei structuri non-self
b) Cale clasica: prezenta complexului Ag-Ac
Sistemul complement: liza celulara / activarea si medierea rectiei inflamatorii (generand opsonine,
anafilatoxine)
Functii:
1. Liza celulara: activarea complementului pe membrane duce la formarea unor complexe de atac
membranar, ce strapung membrana, conducand la liza osmotica a microorganismelor (MAC).
2. Activarea celulara si medierea reactiei inflamatorii: Se genereaza o serie de molecule numite opsonine,
care se depun pe membranele patogenilor si ii pregateste pt a fi fagocitati. Alte structuri, anafilatoxinele,
pot functiona ca substante chemotactice, favorizand diapedeza leucocitelor, sau pot activa direct
mastocitele.

II) Proteinele de faza acuta: se numesc asa, pentru ca in cursul unui proces inflamator, sinteza lor se
intensifica, iar concentratia creste dramatic. De exemplu Proteina C functioneaza ca opsonina,
stimuland fagocitoza bacteriilor pe membrana carora se depune sau activeaza sistemul complement.
Proteinele de faza acuta: opsonine / activeaza sistemul complement.

III) Interferonii: Modulecule solubile sintetizate de celule si care actioneaza asupra celulelor ce poseda
receptori specifici. Sunt doua tipuri de interferon:
a) Interferon-alfa: aproximativ 20 proteine, sintetizate in special de leucocite.
- Acest tip de interferon este posedat de multe tipuri celulare.
- Cand sunt eliberati in spatiul extracelular, interferonii interactioneaza cu celulele din jurul celei afectate, si
protejeaza celulele, facandu`le non-infectabile.
- Interferonii-alfa mai stimuleaza potentialul celulelor NK, si stimuleaza capacitatea de prezentare a
antigenului de catre APC, prin amplificarea expresiei moleculelor MHC
b) Interferon-Beta: sintetizat in special de fibroblast

1. Interferon-Y (Gama): sintetizat de Limfocitele T si de celulele NK:

- Activator al fagocitelor (PMN, Macrofag)
- Amplifica expresia moleculelor MHC
- Rol in diferentierea limfocitelor T efector
- Produce switch de clasa pe limfocitele B
- Stimuleaza activitatea celulelor NK
IV) Citokinele:
Au un rol cheie in raspunsul inflamator, cele mai importante fiind IL-1 IL-6. Sunt eliberate de macrofage,
favorizeaza diapedeza, precum coagularea si cresterea permeabilitatii vasculare. IL-8 si Interferon Y au efect
chemotactic si intesfica fagocitoza.
 PMN se acumuleaza in primele 30-60 min si fagociteaza. In mai multe ore apar monocite, macrofage,
limfocite. Macrofagele fagociteaza si mediaza prezentarea antigenului, limfocitelor T. Prezenta anticorpilor va duce
la formarea complexelor Ag-Ac. Se elibereaza substante chemotactice.
SISTEMUL IMUN SPECIFIC
Contactul initial cu un agent non-self (imunizare) declanseaza un lant de evenimente care conduc la activarea
unor celule (limfocite) si la sinteza de molecule (anticorpi) care interactioneaza specific cu antigenul declansator.
Prin acest proces, individul dobandeste capacitatea de a tine piept si de a rezista la atacuri sau expuneri ulterioare.
IMUNOGLOBULINELE:
Imunoglobulinele sunt proteine ce se gasesc in doua forme, solubila si membranara.
Imunoglobulinele solubile (anticorpii) sunt secretate de plasmocite, celule ce se diferentiaza din Ly B, iar
celelalte se afla pe membrana Ly B.

5 tipuri de imunoglobuline: IgG, igM, IgA, IgD, IgE - GMADE

1. IgG:
- O clasa majora de imunoglobuline (75% din total), anticorpi de mare afinitate
- Singura clasa ce traverseaza placenta, activeaza complementul, neutralizeaza toxine
2. IgM:
- Reprezinta 10% din totalul anticorpilor serici
- Este prezent pe membrana LyB, ca monomer, impreuna cu IgD
- Cea mai eficienta clasa in activarea sistemului complement
3. IgA:
- Este prezent sunt forma serica si secretorie, reprezentand 20% din totalul anticorpilor serici.
- Este prezenta in secretii salivare, lacrimi
4. IgD:
- 1% din totalul anticorpilor, impreuna cu IgM e prezenta a monomer pe membrana Ly B naive (limfocite B
mature care n au intalnit inca antigenul)
5. IgE:
- 0.004% este asociata cu reactiile de hipersensibilitate
Actiune IgG IgM IgA IgD IgE
Actiune Activeaza complementul Cea mai eficienta Reactii
Neutralizeaza toxinele Clasa Hipersensibilitate
Sis Complement
Prezenta 75% 10% 15-20% 1% 0.004%
Mare aficintate Membrana Ly B Seric, Membrana Ly B
Secretorie naiv
Special Traverseaza placenta Cu Proteina C
Activeaza SC

CURS 3:
Descoperirea faptului ca foarte putine Ly T pot reactiona cu un anumit antigen, a condus la concluzia ca Ly T
si Ly B poseda receptori unici si specifici pt un anumit antigen. Aceste structuri au fost numite TCR (T-cell receptor,
receptori pt un anumit tip de antigen). TCR este un heterodimer, compus din doua lanturi glicoproteice.
TCR-1: apare in ontogenie, exprimat pe un nr limitat de Ly.
TCR-2: exprimat pe majoritatea Ly T (95%).
 Ly B au si ele receptor BCR
 Limfocitele T recunosc antigenul intr-o maniera specifica.
Ly B prin imunoglobulinele membranare recunosc si interactioneaza cu antigenul liber.
Ly T recunosc antigenul de pe suprafetele celulare ca peptide scurte si numai asociate cu molecule MHC self,
fenomen numit restrictie MHC.
 Tirozin-kinazele actioneaza asupra ITAM
TCR este o molecula responsabila de recunoasterea specifica a complexului Ag/MHC.

Moleculele co-receptor CD4 si CD8:

Limfocitele T se impart in doua clase majore, functie de expresia a 2 molecule membranare, numite CD4 si
CD8 care vor determina clasa de molecule MHC cu care limfocitul va interactiona.
Limfocitele T CD4+ exprima molecula CD4, recunosc si reactioneaza cu complexe Ag/MHC II. Sunt limfocite
T-Helper, producatoare de citokine. (acestea interactioneaza cu HIV).
Limfocitele T CD8+ exprima molecula CD8, sunt limfocite T citotoxice si interactioneaza cu Ag/MHC I.
Moleculele CD4 si CD8 sunt glicoproteine intervin in cresterea fortei de interactiune dintre Ly T si APC sau
Ly T si celule tinta, cat si in transmiterea semnalului de activare.

Complexul major de histocompatibilitate (MHC):

Este o regiune genetica ce controleaza principala bariera a transplanturilor.
Caracteristici ale antigenelor de histocompatibiliate:
- Sunt antigene prezente pe suprafata tesuturilor ce determina comp/incomp
- Induc raspunsul imun al gazdei, care poate rejeta tesutul
- Cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii genelor MHC

Genele MHC sunt impartite in 3 clase:

a) MHC I  Ly CD8+
b) MHC II  Ly CD4+ - prezent pe celulele prezentatoare de APC
c) MHC III – complexul minor de histocompatibilitate, contine gene ce codeaza componente ale SC

Functiile MHC:
1. Intervin in activarea Ly T prin restrictia MHC
2. MHC I si II sunt tinte pt raspunsul imun in rejetul grefelor
3. Sunt implicate in reactia grefa contra gazda (graft versus host) - GVH

Generarea liganzilor pt Ly T:
Proteazom = masinarie enzimatica proteolitica
Ag exogene – asociate moleculelor MHC II => Ly CD4+
Ag endogene – asociate moleculelor MHC I => L CD8+
 CURS 4:
ORGANELE LIMFOIDE PRIMARE:
Organele limfoide sunt tesuturi organizate, la nivelul carora limfocitele interactioneaza cu celule non-
limfoide. Acestea sunt importante fie in maturarea limfocitelor, fie in initierea si dezvoltarea raspunsurilor imune
specifice.
Organele limfoide sunt reprezentate de:
4. Organe limfoide primare (centrale) unde se realizeaza generarea limfocitelor
5. Organe limfoide secundare (periferice) unde sunt initiate raspunsurile imune

a) Organele limfoide primare (centrale):

Maduva osoasa si timusul sunt organele limfoide primare. Ambele limfocite isi au originea in maduva osoasa,
dar numai limfocitele B se matureaza la acest nivel.
Precursorii limfocitelor T migreaza sub influenta factorilor chemotactici in timus, unde are loc maturarea.
TIMUSUL
Este situat retro-sternal, este organul limfoid primar absolut necesar diferentierii precursorilor hematopoietici
in Ly T.
Timusul este un organ bilobat, fiecare lob fiind organizat in pseudolobuli. Fiecare lob are o corticala si o
medulara, separate prin jonctiunea cortico-medulara.
Jonctiunea cortico-medulara : celule dendritice interdigitale (prezinta APC) si macrofage “santinela”.

Dezvoltare:
Celulele STEM ajung in sinusul subcapsular, apoi ajung in cortexul extern.
1. La inceput, timocitele sunt dublu-negative, pt ca nu au nici CD4 nici CD8, apoi incep sa primeasca noi
molecule, printre care CD3, iar antigenele TCR raman nearanjate.
2. Au loc aranjari, si se formeaza receptorul pre-TCR
3. Incep sa exprime CD4/CD8 si devin dublu pozitive
4. ARE LOC SELECTIA: rolul fiind de a inlatura limfocitele ce prezinta un TCR nefunctional, mai exact pe cele
care nu`s capabile sa recunoasca molecule MHC self.
5. SELECTIA POZITIVA: se ucid prin apoptoza timocitele al caror TCR nu interactioneaza cu MHC self, fie
prezinta o aviditate prea mare pt MHC => aceasta selectie asigura “restrictia MHC”, adica TCR recunoaste
si interactioneaza doar cu molecule MHC self.
6. SELECTIE NEGATIVA: distruge timocitele ce interactioneaza cu peptide self, pt ca ele trb sa interactioneze
cu peptide(Ag) non-self.
* In final, Ly T mature sunt exportate la periferie, si trebuie sa fie MHC-restrictate si self-tolerante.
-- CD3, pre-TCR
++ CD4/CD8
++++++ apoptoza cele nu interact cu MHC self sau au aviditate prea mare
---------- apoptoza cel ce interactioneaza cu peptide-self
 MADUVA OSOASA
La mamifere, diferentierea celulelor B are loc in ficatul fetal, dupa care maduva osoasa preia aceasta functie
Maduva e considerat un organ limfoid primar pt ca aici se genereaza limfocitele, si asta e sediul de
maturare la limfocitelor B.
Prima clasa de imunoglobuline ce apar pe membrana limfocitului B in ontogenie, este IgM, iar stadiul se
numeste Ly B imatur, etapa in care limfocitele B sunt supuse procesului de selectie negativa.
1. Pe membrana Ly B imature apar IgM – selectie negativa
2. Interactioneaza Ly B si antigenele self => apare toleranta la self
3. Ly B care trec cu bine de selectia negativa, au toleranta la self, treg in stadiul urmator de diferentiere
unde apare si IgD alaturi de IgM – Ly B matur
4. IgD si igM de pe membrana Ly B au aceeasi specificitate antigenica, iar alaturi de Ly T patrund in
circulatia sanguina, unde vor migra in organele limfoide secundare

------ IgM + antigene self => toleranta self

IgM + IgD => Ly B matur

b) Organele limfoide secundare (periferice):

Pt recunoasterea optima a antigenului si pt declansarea unui raspuns imun eficient, majoritatea limfocitelor
si fagocitelor migreaza in organe bine definite anatomic, la nivelul carora se produce transportul si concentrarea
antigenelor, ce faciliteaza contactul dintre ele si limfocite.
Organe limfoide secundare:
- Ganglionii limfatici
- Splina
- Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)
- Sistemul imun cutanat

GANGLIONII LIMFATICI
Sunt structuri bine organizate, amplasate pe traseul vaselor limfatice din intregul organism, care colecteaza
fluidul extracelular din tesuturi si il returneaza in sange. (limfa, vase limfatice).
Ganglionii limfatici au o capsula fibroasa, fiind organizat intr-o arie corticala si una medulara. La randul sau,
aria corticala e delimitata intr-un cortex superficial, si paracortex.
1. Corticala:
a) Cortex superficial:
- Zona B-dependenta, pt ca are Ly B organizate in foliculi limfatici, dar si alte celule foliculare cu rol in
activarea celulelor B (ex: celule dendridice)
- Unii foliculi au o zona centrala mare unde au loc proliferari celulare ale Ly B, numita centru germinal. Acesti
foliculi se numesc secundari. Centrul germinal se formeaza in urma stimularii antigenice a Ly B, iar aici se
genereaza Ly B de memorie, si se selecteaza plasmocitele ce secreta anticorpi specifici.
- Foliculii fara centru germinal, se numesc foliculi primari, care contin Ly B mature naive (ce inca au IgD)
b) Paracortex:
- Zona T-dependenta este populata de Ly T si celule dendritice interdigitale
- Majoriteatea Ly T sunt CD4+ amestecate cu putine CD8+
- Celulele dendridice functioneaza ca APC-uri, preluand din limfa antigene si le prezinta limfocitelor T CD4+
ce se vor activa.
 2. Medulara:
- Plasmocite, macrofage, celule dendridice
- Trafic limfocitar

Traficul limfocitar:
Dupa maturarea in organele limfoide primare, Ly T si Ly B migreaza in periferie ca limfocite naive. Cele mai
multe dintre Ly B naibe si Ly B efector (plasmocite) raman, de obicei, in organele limfoide secundare sau in maduva
hematopoietica. Pt ca plasmocitele (Ly B efector) secreta anticorpi ce actioneaza la distanta, nu e nevoie migrarea
lor.
Ly T naive, efector, si T de memorie circula continuu si intens, traficul limfocitar prezentand 2 caracteristici:
- Recircularea Ly T naive este diferita de recircularea Ly T efector/Ly T de memorie
- Aceasta migrare e mediata de receptori homing exprimati pe membrana lor
Ly T naive patrund in gg iar cele ce nu intalnesc gg specific acolo, unde se duc si cauta alt gg.
Ly T efector/Ly T de memorie migreaza catre sediile inflamatorii.

Memoria imunologica:
Memoria imunologica reprezinta capacitatea sistemului imun de a raspunde mai rapid si eficient (optimizat)
fata de antigene cu care a mai venit in contact. Acest lucru reflecta existenta unei populatii de limfocite,
expansionate clonal. Exista 2 ipoteze:
1. Limfocitele ce au fost expuse la un antigen, au o viata indelungata si persista intr-o stare de repaus
pana la urmatorul contact
2. Limfocitele activate sunt restimulate repetitiv, chiar si in absenta unor noi intalniri cu antigenul.
Re-expunerea la antigen 7-10 zile de la stimularea primara, conduce la aparitia mai rapida a raspunsului
imun, cresterea titrului anticorpilor si o persistenta mai indelungata a secretiei lor de catre Ly B efector.

CURS 5:
Activarea limfocitelor T si B:
Interactiunea antigenelor cu receptorii antigen-specifici de pe membranele Ly B si T initiala o cascada de
evenimente ce vor duce la:
- Proliferare celulara
- Expansiune clonala
- Diferentierea celulelor in efectori si Ly de memorie
Efectorii Ly B sunt plasmocitele, celule responsabile de secretia imunoglobulinelor.
Efectorii T CD4+ sunt surse de citokine.
Efectorii T CD8+ sunt celule citotoxice, ucid tinte celulare.

CURS 6:
Reactiile de hipersensibilitate reprezinta raspunsuri imune exagerate sau inadecvate, care se insotesc de
inflamatie, asociata frecvent cu leziuni locale ale structurilor self.
Exista 4 tipuri de hipersensibilitate:
1. HS de tip I (imediata sau anafilactica) – alergie, fiind mediata de IgE
2. HS de tip II (citotoxica, mediata de anticorpi) – mediata de IgG IgM
3. HS de tip III (mediata de complexe imune)
4. HS de tip IV (de tip intarziat, mediata celular)
 HSI:
- Reactii alergice, mediate de IgE

HS II:
- Mediata de IgG si IgM
Reactii post transfuzionale
Boala hemolitica a n.n.: incompatibilitate materno-fetala in sistemul Rh. Apar IgM. Imunizarea mamei se
produce la prima sarcina incompatibila.
Mistenia gravis: se caracterizeaza prin producerea de anticorpi fata de receptorii pt acetilcolina. Acesti
anticorpi blocheaza legarea acetilcolinei la receptor, impiedicand transmiterea impulsului nervos la muschi.
Boala Basedow-Graves: este indusa de autoanticorpi anti-receptor pt TSH. Legarea anticorpilor la receptori
stimuleaza productia in exces a hormonilor, si se dezvolta hipertiroidia.

HS III:
- Hipersensibiltiatea mediata de complexe imune
- Au fost descrise 3 situatii in care complexele imune se produc in exces si nu pot fi eliminate eficient:
1. Boli determinate de infectii persistente- duc la formarea cronica de complex imun
2. Boli autoimune
3. Afectiuni determinate de antigene inhalate (ex.: Boala crescatorilor de pasari, plamanul fermierului)
Complexele imune pot declansa reactia inflamatorie in mai multe moduri:
 Interactioneaza cu sistemul complement si duc la generarea de anafilatoxine, ce stimuleaza mastocitele si
bazofilele
 Stimuleaza macrofagele sa elibereze citokine, in special IL-1 si Interferon-a cu rol importat in react inflam.
 Interactioneaza direct cu bazofilele
Manifestari clinice:
a) Plamanul fermierului: reactia apare la 6-8 ore de la expunerea la Actinomyces termophilae
b) Boala crecatorilor de pasari

HS IV:
- Hipersensibilitate mediata celular, sau intarziata (DTH)
- Este un raspuns mediat de Ly T CD4+
- Aceste reactii necesita 48-72h pt a devenit evidente clinic, si particularitatea consta in recrutarea si
activarea macrofagelor si nu a PMN
Ex:
a) Dermatita de contact
b) Intradermoreactia la tuberculina
c) Hipersensibilitatea granulomatoasa

IMUNODEFICIENTELE:
Sunt primare (ereditare), si secundare (dobandite)