I. SISTEMUL IMUN - PREZENTARE GENERALA

http://www.mediculmeu.com/boli-infectioase/infectiile-
stafilococice/infectiile-sistemului-nervos-central-snc.php

Observatia, care a condus la dezvoltarea imunologiei ca disciplina

medicala, a fost aceea ca un individ devine rezistent pana la moarte la unele boli
infectioase, odata ce a intrat o singura data in contact cu agentul patogen (a facut
boala). Termenul de imunitate deriva din latinul "immunis" si se refera la
protectie naturala impotriva unor boli infectioase, ca de ex., rujeola sau variola.

        Se spune adeseori ca organismul este un microcosmos intr-un

macrocosmos.

        Privindu-l ca fiind un ansamblu de sisteme care se afla intr-o stransa relatie

de interdependenta si de interconexiune, din motive didactice apare necesitatea
de a studia aceste sisteme individualizat. Fiecare sistem cuprinde mai multe
elemente, dar in cadrul sistemului se poate face o ierarhizare a acestora dupa
importanta lor in exercitarea functiilor sistemului, dupa starea de activitate la un
moment dat si dupa alte criterii. Elementele fiecarui sistem din organism, avand
roluri bine determinate in cadrul sistemului din care fac parte, nu sunt, totusi,
limitate la indeplinirea exclusiva a acestor functii, ci indeplinesc functii si pentru
alte sisteme. Din acest motiv, afectarea unui sistem (sau cel putin a unui element
din sistem) atrage dupa sine o cascada de reactii in celelalte sisteme ducand la
ceea ce se cheama “boala”. Boala este un dezechilibru intre sisteme, o
dezarmonizare a lor.

Ceea ce ar putea face ca un ansamblu de sisteme sa fie protejat, ar fi un

sistem special care sa aiba in principal rolul de a consolida intregul ansamblu si
de a impiedica aparitia starii de boala, de dezechilibru. Elementele acestui nou
sistem pot indeplini si alte functii prin care, implicit, legatura acestuia cu restul
ansamblului devine mai complexa.

Responsabil de securitatea intregului ansamblu de sisteme care formeaza

organismul este sistemul imun.

I.1. RASPUNSUL IMUN

In incercarea de a intelege cum reuseste organismul sa faca fata

agresiunilor din mediul extern (agenti infectiosi) au fost evidentiate doua
posibilitati de manifestare a raspunsului imun: eliminarea agentilor patogeni cu
ajutorul unor componente preformate (mijloacele nespecifice de raspuns ale
sistemului imun) sau producerea unor componente celulare si moleculare care sa
se adapteze agentului patogen (mijloace specifice).
 Imunitatea nespecifica mai este numita si rezistenta naturala. Ea este
primul mijloc imediat de aparare in raspunsul imun. Mecanismele prin care
opereaza sunt mecanisme externe si mecanisme interne.

Mecanismele externe sunt reprezentate de tegument, mucoase si fluidele

organismului. Acestea constituie bariere naturale care impiedica patrunderea
agentilor patogeni in tesuturi. Odata invinse aceste mecanisme, se va incerca
indepartarea agentilor patogeni prin mecanismele interne ale imunitatii
nespecifice: factori fiziologici aditionali, fagocitoza si inflamatia. Conditiile
fiziologice ale organismului care impiedica dezvoltarea agentilor patogeni sunt
multiple: temperatura normala a corpului, la care majoritatea microorganismelor
nu se pot dezvolta, presiunea partiala a oxigenului in alveolele pulmonare
(inhiba dezvoltarea bacteriilor anaerobe), antagonismul bacterian din intestinul
subtire.

Fagocitoza este un mecanism defensiv eficient fata de diversi agenti

patogeni care actioneaza prin „inghitirea” lor (fagein =a manca). Acest proces se
desfasoara prin intermediul fagocitelor, celule capabile sa fagociteze. Exista
doua tipuri de fagocite: macrofagele si leucocite polimorfonucleare neutrofile
(PMN). Acestea sunt capabile sa distruga tinta (agentul patogen) dupa ce mai
intai au depistat-o si au ingerat-o. Distrugerea tintei se realizeaza intracelular
prin eliberarea de enzime hidrolitice care dezorganizeaza materialul ingerat
(bacterii, fungi, diverse particule). Mai exista o posibilitate de distrugere a tintei
care tine tot de imunitatea nespecifica: este vorba de limfocitele NK (Natural
Killer) care distrug tinta fara sa o fagociteze, eliberand in spatiul extracelular
proteinaze (perforine).

Inflamatia este un mecanism deosebit de complex prin care organismul

incearca sa indeparteze agentii infectiosi. Acest proces este initiat de mediatori
chimici eliberati de celulele tesuturilor lezate. In timpul acestui proces se
desfasoara mai multe etape, care se succed si se intrepatrund:

- activarea sistemului de coagulare;

- modificarea fluxului sanguin local;

- modificarea permeabilitatii vasculare locale;

- cresterea influxului de fagocite.

In faza acuta a inflamatiei, in focarul inflamator se constata modificarea

calibrului vascular, cresterea fluxului sanguin, modificari care permit
extravazarea proteinelor plasmatice si a neutrofilelor, migrarea limfocitelor din
circulatia sangvina si acumularea lor in focar. Clinic, aceste procese
microscopice se traduc prin caldura locala, tumefiere, eritem si sensibilitate
crescuta a tesutului afectat insotite de perturbarea activitatii normale a tesutului.

In primele 30-60 de minute de la patrunderea agentului patogen in tesut,

neutrofilele sunt primele care invadeaza focarul inflamator. Daca nu reusesc sa
inlature agentul infectios, in 5-6 ore sosesc in focarul inflamator macrofagele si
limfocitele. Ajunse aici, acestea elibereaza substante vasodilatatorii care cresc
fluxul sanguin local, antrenand mai multe fagocite in procesul inflamator. Alte
functii exercitate de fagocite in focarul inflamator sunt: medierea proceselor de
reparatie tisulara si eliberarea de molecule care vor controla interactiunile
celulare dupa indepartarea agentului patogen.

In ciuda tuturor mecanismelor imunitatii nespecifice, unele

microorganisme reusesc sa reziste prin dezvoltarea unor mecanisme defensive,
care le asigura supravietuirea. Insa posibilitatile de aparare ale organismului
uman nu se limiteaza numai la o aparare nespecifica; sistemul imun uman este
un sistem competent prin excelenta, tocmai datorita mijloacelor sale specifice de
indepartare a agresorilor. Imunitatea specifica sau dobandita a organismului este
reprezentata de capacitatea de a recunoaste specific antigenele si de a le
elimina selectiv.('Imunologie,curs pentru studentii anului 2 medicina', Eugen
Carasevici si colaboratorii).

Pentru a intelege mai bine activitatea sistemului imun, rolul si modalitatile

de operare, se impune lamurirea unor termeni specifici limbajului imunologiei:
imunogen, antigen, imunogenicitate, antigenicitate, haptena, determinant
antigenic (epitop), adjuvant, markeri.

Imunogenul se defineste ca fiind o structura apta sa induca raspuns imun

si sa reactioneze cu produsii acestuia. Aceasta capacitate a imunogenelor este
numita in limbajul de specialitate imunogenicitate. Notiunea de imunogen o
include pe cea de antigen, cu care uneori este confundata.

Antigenul este o structura, ce se poate prezenta ca molecula, celula sau

tesut, capabila sa reactioneze cu produsii raspunsului imun. Antigenele sunt de
provenienta externa sau interna; ele pot patrunde in organism pe caile fiziologice
sau patologice de acces ale mediului extern la mediul intern al organismului sau
pot exista in organism (autoantigene, structuri normale modificate).

Autoantigenele devin imunogene in anumite conditii patologice, ducand

la aparitia bolilor autoimune. De exemplu, acizii nucleici pot deveni imunogene
cand formeaza complexe cu unele polizaharide sau proteine, inducand aparitia
anticorpilor antinucleari ce caracterizeaza bolile de colagen.
 Antigenele de membrana si tisulare indeplinesc rolul de markeri specifici
unei populatii celulare sau unor tesuturi. Markerul reprezinta un semn distinctiv
care poate fi dat de molecule specifice (antigene de membrana), de modalitatea
de reactie a unei populatii celulare (aceasta fiind o deosebire functionala a lor),
sau de aspectul morfologic al celulelor. Toate acestea sunt criterii de
recunoastere a unei populatii celulare urmarind semnele distinctive (markerii)
ale celulelor.

Antigenele MHC (Major Histocompatibility Complex sau complexul

major de histocompatibilitate) sunt o categorie distincta a antigenelor de
membrana. Ele se gasesc pe plasmalemele tuturor celulelor unui organism
conferindu-i acestuia unicitatea. Ele identifica organismul caruia apartin fata de
structurile selfdenaturate sau fata de structurile non-self.

Caracteristicile antigenelor de histocompatiblitate:

Antigenele de histocompatibilitate (sinonime antigenelor de transplantare)

sunt antigene prezente pe suprafata celulelor, care determina compatibilitatea
sau incompatibilitatea tesuturilor transplantate. In caz de transplant, aceste
antigene induc raspunsul imun al gazdei care poate cauza rejetul tesutului
transplantat.

Cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii

genelor complexului major de histocompatibilitate (MHC). Termenii „major” si
„histocompatibilitate” se refera la rolul important pe care il au produsii acestor
loci in rejetul allogrefelor, iar termenul „complex” se refera la faptul ca MHC
consta in numerosi loci strans linkati (inlantuiti), situati pe bratul scurt al
cromosomului 6 uman.

Genele MHC regleaza multe aspecte ale raspunsului imun. O parte din
MHC codifica antigene de histocompatibilitate (HLA sau Human Leukocytes
Antigenes).

Moleculele MHC sunt distribuite astfel: antigenele MHC de clasa intai se

gasesc pe suprafata tuturor celulelor nucleate din organismul uman si pe
plachetele sangvine, iar antigenele de clasa a doua se gasesc exprimate pe
suprafata celulelor prezentatoare de antigen: macrofage, monocite, celule T
activate, celule dendritice, celule endoteliale, limfocite B.

Recunoasterea unei structuri se realizeaza datorita epitopilor. Ce sunt

epitopii? Epitopii sunt secvente de molecule sau molecule mici din structura
antigenului pentru care produsii sistemului imun au specificitate. Epitopii nu
sunt intotdeauna aflati la suprafata antigenului si, deci, usor accesibili efectorilor
sistemului imun. Prin procesarea (dezorganizarea) antigenelor la nivelul
celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, limfocite B, celule dentritice),
epitopii sunt evidentiati la suprafata APC-ului si prezentati celulelor T, astfel
incat raspunsul imun va fi mult mai prompt decat daca epitopii ar fi ramas
ascunsi. Epitopii mai sunt numiti si determinanti antigenici: ei exprima
particularitatile antigenului. Dintre toti epitopii unui antigen, unii sunt mai
reactivi decat altii, astfel incat exista o „competitie antigenica”.

Haptena este o structura care prin ea insasi nu poate induce un raspuns

imun, fiind insuficient de mare pentru a fi recunoscuta de efectori. Atasata unui
complex molecular sau celular care poate sa fie sau nu implicat in raspunsul
imun, ea devine imunogen. In acest caz, ea se comporta ca un epitop, iar
complexul de care s-a legat se comporta ca o molecula caraus.

I.2. COMPONENTELE SISTEMULUI IMUN

I.2.1. Organele limfoide

Organele sistemului imun sunt clasificate in organe limfoide primare si

organe limfoide secundare.

Organele limfoide primare (maduva hematogena si timusul) sunt de o

insemnatate majora in imunitate deoarece ele reprezinta sediul limfopoiezei. La
nivelul lor, componentele celulare ale sistemului, limfocitele B si limfocitele T,
se diferentiaza din precursori derivati din celula stem, prolifereaza si se
matureaza in celule functionale. O parte semnificativa din aceste celule,
limfocitele, dobandesc aici receptori specifici pentru antigen si sunt selectate
pentru capacitatea lor de a nu recunoaste antigene self.

Maduva hematogena este localizata in trabeculele tesutului osos spongios

din epifizele oaselor lungi, din grosimea oaselor late si din interiorul oaselor
scurte. Din punct de vedere histologic, ea este formata din stroma, vase
sangvine, limfatice si nervi. Stroma este formata din celule conjunctive
reticulare, formand o retea in ochiurile careia se afla celule stem. Aici se
diferentiaza limfocitele B.

Timusul este situat retrosternal. Glanda cu secretie interna, timusul

reprezinta un organ vital. Timectomia neonatala la soareci duce la tulburari in
dezvoltare, oprirea cresterii si, in cele din urma, moarte. La om, dezvoltarea
timusului este in progresie continua de la nastere pana la pubertate, cand atinge
apogeul dezvoltarii sale. Dupa pubertate, involueaza lent, dar nu isi inceteaza
activitatea pana la moarte. In patologia timusului este cunoscut sindromul Di
George. Copiii care prezinta acest sindrom au anomalii cardiace; ei sfarsesc la
varste fragede prin aparitia unor suprainfectii si a unor tulburari de circulatie.
 Din punct de vedere anatomic, timusul este format din doi lobi uniti
printr-un istm. Fiecare lob este format din lobuli delimitati de septuri
conjunctive care provin din capsula ce inveleste intregul organ. Lobulului timic i
se descriu doua zone: zona corticala si zona medulara. Celulele din timus sunt
limfocite, celule epiteliale si celule non-epiteliale. Acestea sunt de o mare
imprortanta in imunitate. Procesul de diferentiere se desfasoara sub influenta
hormonilor locali (timozina, timopoietina, timulina) secretati in principal de
epiteliul subcapsular si subtrabecular. In urma procesului de selectie, numai o
mica parte din precursorii ajunsi in timus vor migra spre ariile timo-dependente
din organele limfoide secundare, ca limfocite self-tolerante si MHC-restrictate.

Organele limfoide secundare sunt reprezentate de splina, ganglionii

limfatici si tesutul limfoid asociat mucoaselor.

Splina este un organ situat in partea stanga superioara a abdomenului. Ca

si timusul, la exterior prezinta o capsula de natura conjunctiva ce trimite in
interiorul organului, in parenchim, prelungiri care alcatuiesc trabecule. Acestea
impreuna cu reteua de celule reticulare formeaza suportul pentru o larga
varietate de celule. In structura splinei intra doua tipuri de tesut: tesutul
responsabil de distrugerea hematiilor imbatranite si de generarea in urgenta de
noi hematii, plachete si granulocite (pulpa rosie) si tesutul populat de celule
implicate in imunitate (pulpa alba).

Pulpa alba a splinei este un tesut limfoid dispus in doua zone: zona T-
dependenta, situata in jurul unei arteriole centrale si zona B-dependenta, care
inconjoara zona T, ca un manson. In zona B, celulele sunt organizate in foliculi
primari (nestimulati) si in foliculi secundari (stimulati). La periferia zonei B,
spre exterior se afla macrofagele splenice.

Al doilea tip de organe limfoide secundare incapsulate sunt ganglionii

limfatici. Acestia au un diametru de 1-15 milimetri, sunt rotunzi sau reniformi,
acoperiti de o capsula care trimite prelungiri in parenchim. Ca si celelalte organe
limfoide secundare, ganglionii prezinta acele zone B- si T-dependente. Zona B
formeaza cortexul ganglionului, zona T, paracortexul, iar medulara se constituie
ca o retea in care se gasesc celule B, celule T, plasmocite si macrofage.

Ganglionii limfatici sunt dispusi pe traiectul vaselor limfatice din

organism. In unele zone, ei formeaza grupuri ganglionare. Celulele unui
ganglion sunt irigate complet de limfa, ceea ce faciliteaza contactul lor cu
antigenele. Circuitul limfei prin ganglioni este unidirectional: limfa ajunge in
ganglion prin mai multe arteriole aferente, dar paraseste ganglionul printr-un
singur vas eferent care iese prin hil.
 In categoria organelor limfoide secundare intra si tesuturile limfoide
asociate mucoaselor. Acestea pot fi structuri bine individualizate anatomic sau
structuri limfoepiteliale difuze.

Tesuturile individualizate anatomic sunt:

- amigdalele linguale;

- amigdalele palatine;

- amigdalele tubare;

- amigdalele faringiene;

- placile Payer;

- apendicele vermiform

Primele patru tipuri de amigdale amintite intra in alcatuirea cercului

limfatic al lui Valdayer, al carui rol esntial aste de a asigura imunitatea oro-
faringelui.

Tesuturile limfo-epiteliale difuze sunt localizate la nivelul tracturilor

digestiv, respirator si genito-urinar, tracturi cu un rol fundamental in
metabolismul organismului. Dupa localizarea lor, aceste tesuturi au fost numite
MALT (tesut limfoid asociat mucoasei), GALT (tesut limfoid asociat
intestinului), BALT (tesut limfoid asociat bronhiilor) si SALT (tesut limfoid
asociat pielii).

I.2.2. Sistemul imun – componente umorale

        Componentele umorale ale apararii nespecifice.

 In afara componentelor celulare, sistemul imun nespecific detine si

componente umorale, reprezentate de sistemul complement, proteinele de faza
acuta si interferonii.

Sistemul complement este un complex de aproximativ 20 de proteine

plasmatice si celulare care functioneaza in “cascada enzimatica” in procesul de
distrugere a agentului patogen. Exista doua posibilitati de activare a sistemului
complement, numite „cai” de activare: calea clasica, mediata de anticorpi si
calea alterna. Activarea sistemului complement pe cale alterna necesita prezenta
patogenului. Fractia C3 a complementului este clivata permanent in plasma,
spontan, intr-un fragment mic C3a si intr-un fragment mare, C3b. Prin legarea
rapida de tip covalent a lui C3b de membrana patogenului, acesta scapa
degradarii la care este supus in conditii fiziologice. La C3b legat covalent de
suprafata celulara se leaga factorul B care ulterior va fi clivat de factorul D intr-
un fragment mic, Ba, care se si desprinde de complexul C3bB initial si un
fragment mare Bb care ramane atasat necovalent de C3b. Complexul nou-
format, C3bBb, reprezinta convertaza caii alterne, compus cu activitate
enzimatica ridicata, extrem de stabil. Urmeaza o serie de activari si combinari
ale celorlalte componente ale complementului care se leaga intr-o succesiune
exacta si „in cascada” (produsul unei reactii este catalizatorul urmatoarei
reactii). Finalul il reprezinta “complexul de atac membranar”, creat pe
membrana patogenului, care va conduce la liza osmotica a acestuia.

In cazul in care C3b se ataseaza de suprafata unei celule self, activarea

“cascadei” este impiedicata de proteinele de control de pe membrana. (Figura 1)

Dintre moleculele ce apartin sistemului imun nespecific amintim, de

asemenea:

- citokinele, molecule solubile, sintetizate de o mare varietate de celule,

inclusiv de limfocite, cu rol de mesageri umorali, care realizeaza comunicarea
intre diferite celule, controlandu-le cresterea, diferentierea, maturarea,
diviziunea,

Figura 1. Activarea pe cale alterna a sistemului complement necesita prezenta

patogenului. (Immunobiology 1999 – C. Janeway)

 metabolismul, functiile.

- hormoni reglatori secretati de organele limfoide primare

- factori de crestere.

Componentele umorale ale sistemului imun specific.

 O importanta aparte, intre moleculele sistemului imun, o au

imunoglobulinele. Imunoglobulinele fac parte dintr-o superfamilie, ce cuprinde
totalitatea moleculelor care isi organizeaza structura spatiala in domenii
globulare, imunoglobulin-like.

Imunoglobulinele au ca prototip molecula de IgG1. Aceasta este formata

din doua lanturi polipeptidice mari, mai lungi si doua lanturi polipeptidice mici,
mai scurte. Ele sunt dispuse astfel incat dau moleculei aspectul literei ‘Y’.
Lanturile grele sunt formate din trei domenii constante si un domeniu variabil,
iar lanturile usoare sunt formate dintr-un domeniu constant si un domeniu
variabil. Domeniile variabile ale celor doua tipuri de lanturi se gasesc spre
capetele amino-terminale ale lanturilor polipeptidice. Prin scindare enzimatica
cu papaina, molecula de Ig este impartita in trei componente: doua sunt identice
si sunt formate din lanturile usoare in intregime si o parte din lanturile grele si
cea de-a treia componenta reprezentata de fragmentele carboxi-terminale ale
lanturilor grele, legate prin legaturi disulfidice. Fragmentele identice au fost
numite Fab (antigen binding fragment) care este capabil sa lege antigenul, si
celalalt fragment a fost numit Fc (fragment cristalizabil) datorita capacitatii sale
de a cristaliza usor.

Imunoglobulinele, efectori umorali, sunt secretate de plasmocitele ce se

diferentiaza din limfocitele B cantonate in tesuturi dupa ce, acestea, au luat
contact cu antigenul. Secretia limfocitelor B este stimulata de limfocitele T
CD4+, helper. Dupa unele particularitati structurale date de regiunea constanta a
lantului greu, dar si de alte caracteristici, imunoglobulinele au fost impartite in
cinci clase majore:

Imunoglobulinele G, majoritare in ser (75%, 1200/dl), se gasesc sub

forma de monomer. La randul lor, pot fi impartite in patru subclase deosebite
intre ele prin diferentele de la nivelul lantului greu: IgG1, IgG2, IgG3 si IgG4.
Au o greutate moleculara de 150 kDa (Ig3 are 170kDa) si o mare afinitate pentru
antigen. Sunt singurele imunoglobuline care pot traversa placenta, asigurand
protectia fatului in uter. Activeaza complementul pe calea clasica (cu exceptia
Ig4). In raspunsul imun secundar, ele sunt bine reprezentate, fiind majoritare. Au
o mare capacitate de difuziune prin spatiile extravasculare si o afinitate ridicata
pentru antigenul specific. Din acest motiv, imunitatea antitoxinica e realizata
exclusiv de IgG. Timpul de injumatatire este de aproximativ 21 de zile (doar 7
zile pentru Ig3). Ele sunt principalele imunoglobuline opsonizante, implicate in
fagocitoza; celulele sistemului imun nespecific (neutrofilele, celulele NK,
macrofagele) prezinta receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor G,
receptori cu afinitati diferite.

Imunoglobulinele M reprezinta 8-10 % din totalul anticorpilor serici (120

mg/dl). Forma monomerica constituie receptorii pentru antigen ai limfocitelor B.
In circulatie, imunoglobuliele M se gasesc in special sub forma de pentameri,
formati prin unirea a cinci monomeri cu un lant peptidic special numit J
(joining=a uni) si prin formarea de legaturi disulfidice la capetele carboxi-
terminale ale lanturilor grele. Pentamerul are aspectul unei stele cu cinci colturi;
nu este prea stabil, putand fi disociat usor de agentii reducatori. IgM preced IgG
in raspunsul imun, fiind predominante in raspunsul imun primar. Sunt primii
anticorpi produsi de limfocitul B activat. Media de viata este de aproximativ 10
zile. Sunt produse si de fat, fiind chiar majoritare in viata uterina, avand o
concentratie de 10 mg/dl in cordonul ombilical la nastere; o cantitate mai mare
indica o infectare a fatului inainte de nastere. Datorita structurii lor, sunt cele
mai eficiente in activarea lizei mediate de complement pe calea clasica si in
generarea opsoninei C3b. Sunt sintetizate local la nivelul tesuturilor secretorii.

Imunoglobulinele A se gasesc in ser, dar sunt principalele

imunoglobuline din diverse secretii ale organismului. Reprezinta cam 20% din
totalul imunoglobulinelor serice. IgA serica exista sub forma de monomer in
proportie de 80% si sub forma de dimer, restul. Dimerul de IgA este constiuit de
unitatile de monomer de IgA unite prin legaturi disulfidice si lantul J.
Imunoglobulinele serice leaga complementul pe cale alterna (cand se afla in
stare de agregare). Traiesc in medie 6 zile. IgA serice pot fi inactivate de
proteaze produse de gonococi, meningococi, pneumococi si de Hemophilus
influenzae. Imunoglobulinele secretorii (IgAs) predomina in diverse secretii:
saliva, lacrimi, colostru, transpiratii, secretii bronhice, genito-urinare, nazale.
IgAs este formata din doi monomeri uniti prin lantul J la care este atasata si
componenta secretorie. IgAs este sintetizata local de plasmocitele din tesuturile
limfoide asociate mucoaselor (figura 2, a, b)

Figura 2. Mecanismul secretiei IgA la suprafata mucoasei (dupa Roitt,

1991)

Componenta secretorie are o greutate de 50 kDa si se leaga de IgA prin

legaturi disulfidice. Exista doua clase de IgAs: IgAs1 si IgAs2. Clasa IgAs2 este
dominanta, unicitatea ei constand in faptul ca legaturi disulfidice lipsesc dintre
lanturile grele, dar exista intre lanturile usoare. Proprietatile principale ale IgAs
sunt protejarea suprafetelor mucoase de interactiunea cu moleculele de adeziune
ale potentialilor microbi patrunsi in cavitati, prin impiedicarea aderarii lor la
aceste suprafete. IgAs poate opsoniza particule straine facilitand fagocitoza
mediata de PMN care prezinta pe membrana receptori Fca. Agregata si legata de
neutrofile, pot activa calea alterna a complementului.

Imunoglobulinele D sunt o clasa slab reprezentata in ser, unde se gasesc

intr-o concentratie de 3-5 mg/dl, reprezentand cam 1% din totalul anticorpilor.
Particularitatea structurala a IgD este legatura disulfidica unica dintre lanturile
grele. Media de viata este de 2-3 zile. La temperaturi ridicate si in mediu acid
sunt labile. Sunt prezente in cantitati mari pe membrana limfocitului B naiv si
pot fi implicat ca receptori pentru antigen in activarea limfocitului B numai in
asociere cu IgM cu care interactioneaza in controlul activarii si supresiei
limfocitului B. Se presupune ca actioneaza ca receptor pentru penicilina,
insulina si toxoidul difteric.

Imunoglobulinele E sunt slab reprezentate in ser in conditii fiziologice

(0,05 mg/dl) reprezentand 0,004% din totalul anticorpilor serici. Doar o
proportie redusa de plasmocite produc IgE. Se gasesc sub forma de monomeri,
au o greutate moleculara de 190kDa si sunt labile la 56 grade Celsius. Sunt
produse de plasmocitele din splina, tesut limfatic amigdalian si adenoidian,
tesutul limfoid al tractului respirator si gastro-intestinal. Media de viata este de
2-3 zile. Sunt asociate cu reactiile de hipersensibilitate imediata (atopia si
anafilaxia). Sunt molecule homocitotropice, avand afinitate pentru celulele
gazdei in care a fost produsa, afinitate puternica pentru mastocitele tisulare si
bazofilele circulante de care se leaga prin receptori specifici. In urma contactului
cu antigenul, se declanseaza activarea si degranularea mastocitelor, care consta
in eliberarea aminelor vaso-active preformate, sinteza de noi mediatori ai
inflamatiei si de citokine. Acest proces sta la baza fenomenelor alergice (atopii).

I.2.3. Sistemul imun – componente celulare

          Componentele celulare ale apararii nespecifice.

In afara de organe si molecule, din sistemul imun al organismului uman

mai fac parte o serie de celule implicate exclusiv sau in principal in imunitate.
Ele au si alte functii in organism: reglarea metabolismului celular, cresterea si
dezvoltarea organismului, diviziunea celulara, apoptoza. Celulele sistemului
imun, fiind purtate de sange sau limfa prin toata reteaua vasculara a
organismului, au acces la tot felul de antigene self sau non-self.

Originea celulelor sistemului imun nespecific si specific este reprezentata

de celula stem, care prin diviziuni succesive, da nastere la o serie de precursori,
din care se vor diferentia numeroase tipuri de celule. Diferentierea are loc sub
influenta factorilor umorali locali si a micromediului, nu dupa stimularea indusa
de factori externi. Celula stem poate circula si in sangele periferic, in care nu
poate fi deosebita de limfocitele imunocompetente. Ea poate fi identificata
numai in vitro, unde prolifereaza formand colonii in care se pot distinge
precursori celulari multipli. Toate celulele nediferentiate aparute dupa
diviziunea celulei stem, detinatoarea informatiei genetice, descind din diversi
progenitori care trec mai intai prin stadiul de hemocitoblasti. Celulele
descendente din matca pot fi celule neimplicate direct in imunitate, pot fi celule
implicate in imunitatea nespecifica (granulocitele PMN, eozinofile, bazofile) sau
pot fi exclusiv efectori ai imunitatii specifice, prototipul acestora fiind
limfocitul. Din celula stem se desprind tipuri de celule apartinand seriilor
eritroida, megacariocitara, mieloida si limfoida.

Eritrocitele sau hematiile sunt celule care rezulta in urma maturarii

eritroblastilor derivati din hemocitoblasti. Nu se cunoaste daca au vreo implicare
directa in imunitate, dar se stie ca pe membrana acestora se afla grupurile de
antigene de compatibilitate ABO si sistemul Rh. Totodata, eritrocitele par sa fie
implicate in transportul antigenelor, pe care sunt capabile sa le fixeze pe
membrana.
 Megacariocitele sunt precursoarele trombocitelor. Acestea au rol in
imunitatea nespecifica, fiind elemente majore in procesul de hemostaza. Ele
adera de peretii lezati ai vaselor sangvine si elibereaza factori care induc
transformarea fibrinogenului solubil plasmatic in fibrina insolubila. Stimulate cu
ionoforul de Ca2+, A 23187, ele secreta PAF (factorul de agregare plachetara)
responsabil de generarea unor fenomene ca tromboza arteriala, soc endotoxic,
boli alergice acute si alte pertubari grave. Acest factor este eliberat si de alte
celule ale sistemului imun: PMN, monocite, macrofage, mastocite, eozinofile.

In categoria granulocitelor intra celule care prezinta in citoplasma

granulatii (lizozomi) care contin anumite substante acidofile, bazofile sau
neutre.

Eozinofilele sunt granulocite care contin granulatii mari al caror continut

se coloreaza intens cu eozina, fiind acidofile. In sangele circulant, sunt prezente
intr-un procent de 1-3%, procent care se modifica in stari patologice ale
organismului cum ar fi infectii parazitare, stari alergice, boli neoplazice.
Eozinofilele fac parte din clasa celulelor ce ucid tintele printr-o maniera
extracelulara, dar pot fagocita, in anumite situatii, bacterii sau mici complexe
imune. Datorita faptului ca exprima receptori pentru C3b, ele pot distruge
parazitii opsonizati cu componente ale sistemului complement, actionand prin
proteine specifice: proteina cationica eozinofilica si prin proteine nespecifice,
cum este proteina bazica majora.

Bazofilele sunt, dupa unii autori, descendente din aceeasi linie celulara cu

eozinofilele. Ele contin in citoplasma granulatii mari care reactioneaza intens cu
coloranti bazici. Aceste granulatii ascund nucleul bilobat al celulei. Functiile
bazofilelor sunt reprezentative in apararea imuna nespecifica de tip inflamator,
in special in reactiile anafilactice din hipersensibilitatea de tipI sau imediata. Ca
si eozinofilele, prezinta pe membrana receptori pentru C3b si pentru fragmentul
Fc ale imunoglobulinelor.

Neutrofilele sunt granulocite ce predomina din punct de vedere numeric.

In timpul inflamatiei, ele sunt primele care sosesc in focarul inflamator, fiind
atrase de factori chemotactici eliberati de agentul patogen si de alti factori
chemotactici eliberati de celulele distruse ale tesutului lezat sau de alte celule
din focar. Reprezinta 60-70% dintre granulocite, sunt distribuite la periferie, dar
si in tesuturi, asigurand in permanenta securitatea tesuturilor. Ele se
caracterizeaza printr-o mare capacitate de locomotie, de aderare la suprafetele
endoteliale si un bogat echipament enzimatic depozitat in lizozomi prin care ele
„ard” materialul fagocitat.

Traversarea peretilor vasculari este un proces activ, dependent de factorii

chemotactici eliberati in focarul inflamator. Diapedeza este posibila datorita
capacitatii neutrofilelor, dar si a altor celule, de a emite pseudopode prin
modificarea conformatiei scheletului celular. Odata patrunse in tesuturi, ele
revin la aspectul initial si nu mai pot reveni in torentul sanguin.

Macrofagele sunt celule fagocitare. Ele sunt componente ale sistemului

imun nespecific, dar sunt implicate si in imunitatea specifica. Macrofagele sunt
monocite care au parasit definitiv fluxul sanguin prin diapedeza si s-au cantonat
in diverse tesuturi (de unde si denumirile lor variate: histiocite in tesutul
conjunctiv, celule Kupffer in ficat, osteoclaste in tesutul osos, microglii in
tesutul nervos). Celulele se diferentiaza in macrofage rezidente cu o morfologie
caracteristica influentata de micromediul de dezvoltare. Patrunderea
macrofagelor in tesuturi este controlata exact de receptori de adeziune care
interactioneaza cu liganzii caracteristici locului respectiv. Desi sunt celule
tisulare, macrofagele au capacitate de migrare, acumulandu-se in sediile
inflamatorii. Ucid tintele, nespecific, printr-un proces de inglobare.

Figura 3. Citokinele secretate de macrofage si efectele lor locale si

sistemice (Immunobiology, 1999-C. Janeway)

Dupa izolarea materialului internalizat intr-o vacuola numita fagozom, are

loc fuzionarea fagozomului cu lizozomii. Mecanismele de distrugere a
particulelor endocitate pot fi dependente de oxigen (metaboliti intermediari,
toxici, ai oxigenului, sisteme halogenate) sau independente de oxigen (enzimele
continute in lizozomi).

Macrofagele sunt implicate in imunitatea specifica prin capacitatea lor de

a prezenta antigenul limfocitelor T si prin potentialul lor de sinteza a unor
citokine, cu diverse efecte locale si sistemice (Figura 3).

           Mastocitele participa la o varietate de procese patologice. Ele sunt

implicate in reactiile de hipersensibilitate de tip I, in inflamatiile cronice ale
gingiei, viscerelor, in leziunile cu proliferare fibroasa (filarioza, somiaza, sifilis,
tuberculoza, miocardite reumatoide, arterite). Mastocitele tesutului conjunctiv se
deosebesc de cele din mucoase nu numai datorita localizarii lor, ci si prin
caractere morfologice si afinitate tinctoriala. Mastocitele tesutului conjunctiv
predomina in piele, muschi, contin multe granule cu histamina si heparina, dar
nu contin leucotriene, ceea ce sugereaza rolul lor major in reactiile de
hipersensibilitate, dar minor in procesele inflamatorii. Mastocitele mucoaselor
contin condroitin sulfat E, histamina in cantitati mici si cantitati mari de
leucotriene. Heparina nu contin deloc.
 Mastocitele exprima pe membrana receptori specifici pentru fragmentul
Fc al imunoglobulinelor E. Ele actioneaza in stransa legatura cu celelalte celule
ale imunitatii, in special cu limfocitele. Antigenul, recunoscut specific de
limfocitele B, determina activarea lor, diferentierea lor in plasmocite si sinteza
de Ig specifice. Moleculele de imunoglobulina E se fixeaza pe membrana
mastocitelor ce exprima FceR de mare afinitate. La un nou contact al
organismului cu acelasi antigen, complexele antigen-anticorp formate pe
membrana mastocitelor determina rapid degranularea acestora. Degranularea
masiva a mastocitelor poarta numele de clasmatoza; ea caracterizeaza reactiile
alergice insotite de edem, durere, febra, soc. Degranularea mastocitului se
produce in reactii de tip imediat in care s-a observat o scadere a mastocitelor
tisulare.

Mastocitele joaca un rol fundamental in procesele inflamatorii intre faza

moleculara si faza celulara a inflamatiei. In mucoasa digestiva, numarul
mastocitelor creste in fibrozele reduse si scade in fibrozele intinse. Tot aici s-a
constatat ca exista o corelatie stransa intre numarul mastocitelor si densitatea
fibrelor nervoase. S-a dovedit farmacologic ca neuropeptidele si catecolaminele
afecteaza secretia mastocitelor ceea ce a dus la aparitia ipotezei ca mastocitele si
nervii interactioneaza in procesele de homeostazie normala si de reparatie
tisulara. La nivelul pielii comunicarea dintre mastocite si nervi in prezenta
stimulilor a fost numita reflex-axon.

Celulele NK sunt descendente ale seriei limfoide avand, se pare,

precursori comuni cu limfocitele. Denumirea lor (Natural Killer=ucigase native)
subliniaza functia principala pe care o indeplinesc in imunitatea nespecifica:
distrugerea antigenului pe cale enzimatica. Antigenul poate fi celula autologa
infectata viral, celula tumorala. Celulele NK se gasesc in circulatie, in organele
limfoide secundare, dar nu si in ganglioni. Ele nu exprima receptori specifici
pentru antigen, nu au specificitate de reactie si nu prezinta memorie
imunologica.

Etapele prin care trece celula NK pentru a-si indeplini aceasta functie
sunt:

- recunoasterea nespecifica si nerestrictata MHC a tintei si formarea

conjugatului efector-tinta;

- declansarea mecanismelor litice prin eliberarea extracelulara a enzimelor

continute in lizozomi (in principal perforine si granzime);

- desprinderea de tinta;
 Celulele NK sunt implicate, de asemenea, in conferirea rezistentei la unele
infectii bacteriene, fungice si parazitare, in reglarea raspunsului imun prin
secretia de citokine (IL-2), in supravegherea hematopoiezei prin distrugerea
celulelor cu defect, in citotoxicitatea mediata celular, dependenta de anticorpi,
mecanism numit ADCC (Antibody Dependent Cell Citotoxicity).

Componentele celulare ale sistemului imun specific

 Limfocitele rezulta prin maturarea unei parti din celulele seriei limfoide.
Celelalte celule ale acestei serii se diferentiazaa, probabil, in celule NK.

Limfocitele, efectori principali cu multiple roluri in raspunsul imun, se

impart in doua mari categorii: limfocite T, raspunzatoare de imunitatea celulara
si limfocite B, raspunzatoare de imunitatea umorala.

Limfocitele B au originea, initial, in ficatul fetal si, ulterior, in maduva

hematogena. In sangele periferic, aproximativ 10% din limfocite apartin liniei B.
Stadiile prin care trec limfocitele B pana la a deveni efectori competenti ai
imuntatii umorale de care sunt responsabile sunt:

- celule stem;

- celule pro-B precoce;

- celule pro-B tardive;

- celule pre-B, din a caror diviziune si maturare rezulta limfocitele B

imature si apoi cele mature, dar naive, care exprima receptori pentru antigen si
sunt mature din punct de vedere functional.

- limfocite B naive, care nu au luat contact cu antigenul, parasesc maduva

intrand in circulatie spre ariile B-dependente din ganglioni, splina, MALT.

- limfocite B activate de intalnirea si recunoasterea specifica a

antigenului; daca nu iau contact cu nici un antigen in 6-8 saptamani, mor si sunt
inlocuite de altele.

- plasmocitele sunt limfocite B diferentiate in celule producatoare de

efectori umorali (anticorpi) cu specificitate pentru antigenul sau epitopul care le-
a indus aparitia;

- celule B cu memorie.

Limfocitele T circula in sange, limfa, dar cea mai importanta fractie se

gaseste cantonata in organele limfoide. Din punct de vedere functional, se pot
afla in urmatoarele stadii de maturare: progenitori sau precursori celulari.
Acestia nu exprima pe suprafata nici un fel de receptori cu exceptia (probabil) a
receptorilor pentru ecotaxie. Se gasesc in circulatie, in drum spre organele
limfoide primare sau in interiorul acestora, aflati in diferite stadii de maturare.

Celulele virgine (naive) care sunt imunocompetente, dar nu au intrat inca

in contact cu un antigen, sunt rezultatul proceselor de maturare, diferentiere si
selectie a repertoriului, ce se produc in timus. In periferie, contactul cu antigenul
specific, determina activarea acestor limfocite si diferentierea lor in, pe de o
parte, celule efectoare si, pe de alta parte, in limfocite de memorie, care au
capacitatea ca la un nou contact cu acelasi antigen sa reactioneze mult mai
prompt si mai eficient.

Limfocitele T se impart in mai multe populatii celulare dupa functii

specifice. Ele nu se deosebesc morfologic. Cele mai distincte subpopulatii sunt
limfocitele CD8+ sau citotoxice si limfocitele CD4+ sau ajutatoare (helper).

Limfocitele CD8+ recunosc celule self denaturate sau celule non-self. Ele

se activeaza, prolifereaza si se diferentiaza in efectori citotoxici, capabili sa-si
ucida tinta. Recunoasterea tintei este mediata de moleculele MHC de clasa I, iar
mecanismele de ucidere utilizate sunt fie liza osmotica, fie apoptoza indusa la
nivelul tintei.

Importanta acestei subpopulatii de limfocite este majora, deoarece ele

recunosc celulele infectate viral, care se “tradeaza” prin exprimarea pe
membrana a complexelor moleculare formate din peptide virale asociate cu
antigenele self MHC I. Celulele se activeaza in conditiile stimularii antigenice
insotite de semnale trimise de limfocitele T helper, prin mediatori solubili. Ca si
limfocitele B, ele necesita interventia reglatoare a limfocitelor T helper si a altor
componente ale sistemului imun.

De asemenea, ele sunt efectorii principali in procesele neoplazice, datorita

capacitatii lor de a distruge celulele self modificate.

Limfocitele CD4+ (helper) au fost numite astfel datorita rolului lor de a

ajuta limfocitele B sau LyCD8+ sa-si exprime si sa-si exercite potentialul lor
functional. Se cunosc doua subclase de limfocitehelper Th1 si Th2. Deosebirile
dintre cele doua subclase sunt date de capacitatea lor de a produce anumite
citokine si de caracterul unor functii de aparare pe care le efectueaza.

Functiile populatiei Th1 sunt:

- secreta IL-2, IL-12, IFN gamma, TNF beta;

 - activeaza macrofagele, amplificandu-le capacitatea de secretie a
citokinelor si potentialul de prezentare a antigenelor;

- activeaza sinteza anticorpilor IgG, dar nu a IgE;

- sunt implicate in reactiile de hipersensibilitate intarziata;

- sunt activate de semnalele date de virusuri si bacterii intracelulare;

Functiile populatiei Th2:

- secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-10;

- activeaza sinteza de IgE;

- stimuleaza proliferarea si activarea eozinofilelor;

- sunt stimulate de alergene sau componente parazitare.

Diferentierea limfocitului CD4+ naiv, activat, in limfocit efector de tip

Th1 sau Th2 este influentata de o serie de factori(fig.4), dintre care cei mai
importanti par sa fie citokinele prezente in fazele precoce de activare si de
expansiune clonala,

Figura 4. Diferentierea limfocitului T CD4+ naiv este influentata de citokinele

prezente in fazele precoce de activare si expansiune clonala (Immunobiology,
1999-C. Janeway)

cantitatea de antigen prezentat, tipul de celula prezentatoare si tipul de efector

care se diferentiaza cel mai rapid si care va inhiba diferentierea celuilalt tip.
Astfel, in prezenta IL-12 si a IFN-gamma, CD4+ naive se vor diferentia in
limfocite Th1. Spre deosebire de acesta, limfocitul Th2 se diferentiaza in
prezenta IL-4. Secretia acestor citokine este influentata de germeni diferiti care
actioneaza selectiv asupra celulelor producatoare de citokine.

II. CAVITATEA BUCALA

Una din caile fiziologice de patrundere in organism a antigenelor de origine

exogena este cavitatea bucala, segmentul initial al tubului digestiv. Cavitatea
bucala este o cavitate virtuala. Ea reprezinta o componenta a sistemului
stomatognat, devenind reala in momentul exercitarii functiilor multiple ale
sistemului. Desi, din punct de vedere anatomic, cavitatea bucala reprezinta doar
segmentul initial al tubului digestiv, sistemul stomatognat indeplineste functia
majora caracteristica fiintelor dotate cu cel de-al doilea sistem de semnalizare, si
anume fonatia. Sistemul stomatognat este constituit dintr-o serie de organe cu
functii variate care intervin fiecare atat in exercitarea functiilor (masticatie,
deglutitie, fonatie), cat si in mecanisme generale care folosesc mijloace cu
localizare orala (absorbtia unor medicamente prin mucoasa bucala, implicarea
organelor limfatice orale in raspunsul imun). Cavitatea bucala este delimitata de
suprafete musculare si osoase acoperite de mucoasa bucala.

Oasele care participa la formarea cavitatii bucale sunt:

- oasele maxilare care, prin lamele orizontale sudate intre ele, in conditii
fiziologice, formeaza planul osos al boltii palatine, iar prin apofizele alveolare
formeaza suportul pentru dintii arcadei dentare superioare;

- oasele palatine, prin lamele orizontale, participa la formarea boltii

cavitatii orale

- mandibula, singurul os nepereche al viscerocraniului si totodata singurul

os mobil al acestuia, se articuleaza prin condili cu oasele temporale ale
neurocraniului in cavitatile glenoide ale acestora

Oasele sistemului stomatognat fac parte din categoria oaselor scurte si a

oaselor late. In structura lor intra tesut osos spongios in ale carui areole exista
maduva rosie hematogena, care participa la imunitatea locala si generala.

Muschii sistemului stomatognat sunt impartiti, din punct de vedere

functional, in muschi masticatori si muschi ai mimicii. Muschii masticatori au
capetele de  insertie pe suprafetele osoase si rolul principal de a mobiliza
mandibula. In timpul exercitarii acestei functii, muschii masticatori prin
contractii sustinute actioneaza asupra glandelor salivare mari stimuland efluxul
de saliva. In conditii patologice (sialodochite, sialadenite), datorita obstructiei
canalelor excretoare ale glandelor salivare, saliva stagnata aici face ca presiunea
exercitata de muschi in timpul contractiilor sa provoace durere prin cresterea
presiunii asupra terminatiilor nervose ale glandei. Durerea din sialadenite si
sialodochite nu mai este conditionata de contractiile musculare, cantitatea
excesiva de saliva acumulata fiind suficienta sa produca durere, chiar daca
muschii sunt in repaus. Muschii mimicii sunt singurii muschi din organism cu
insertie in piele. Ei contribuie la aspectul estetic al sistemului stomatognat. Cel
mai important este orbicularul buzelor prin a carui contractie se inchide orificiul
bucal.In cavitatea bucala se afla limba, dintii, amigdalele.

Limba este un organ muscular acoperit de mucoasa specializata. Acest

organ are o importanta centrala in functiile sistemului stomatognat. Prin
mucoasa care o tapeteaza, limba reprezinta sediul segmentului periferic al
analizatorului gustativ. Mugurii gustativi sunt localizati preponderent pe fata
dorsala a limbii si sunt concentrati in papilele linguale care dau aspectul
caracteristic acestei fete a limbii.

Dintii sunt organe osoase articulate de apofizele alveolare ale oaselor

maxilare si ale mandibulei. In interiorul dintilor se afla camera pulpara in care se
afla pulpa dentara, un tesut conjunctiv lax bogat vascularizat cu vase sangvine si
limfatice, bine inervat. In tesutul pulpar exista elemente ale sistemului imun care
protejeaza organul dentar si intregul organism de invaziile infectioase, in special
in conditiile patologice de deschidere a camerei pulpare.

Amigdalele sunt organe limfoide secundare localizate la limita dintre

cavitatea bucala si faringe. Ele participa la formarea cercului limfatic al lui
Valdayer care are un rol fundamental in imunitatea orofaringelui si care
participa la raspunsul imun general al organismului. Cavitatea bucala este
tapetata pe toate suprafetele sale si pe toate suprafetele organelor descrise
anterior (cu exceptia dintilor) de mucoasa bucala. Mucoasa bucala este un
epiteliu pavimentos stratificat, cu o grosime variabila dupa zona pe care o
acopera. Ca toate celelalte mucoase ale organismului, mucoasa bucala este
asezata pe o membrana bazala sub care se afla corionul, un tesut conjunctiv lax
bine vascularizat si inervat. Intre mucoasa si planurile mai profunde (muschi,
periost) se afla submucoasa, o patura de tesut conjunctiv lax in care se dezvolta,
dupa regiune, tesut adipos. Epiteliul cavitatii orale are caracteristicile generale
ale epiteliilor de acoperire, dar si particularitati de adaptare la functiile
sistemului stomatognat. Toate epiteliile organismului sunt tesuturi
nevascularizate, dotate cu capacitate de regenerare datorita stratului de celule
atasat de membrana bazala care prolifereaza intens (in cazul epiteliilor
pluristratificate) in unele zone sunt cheratinizate. Cheratina este o proteina care
confera duritate si rezistenta tesutului epitelial in structura caruia intra. La
nivelul tesutului epitelial bucal, se constata o cheratinizare abundenta in zonele
de mucoasa expuse mai mult actului masticato: mucoasa care acopera palatul
dur, mucoasa care acopera procesele alveolare in care sunt inradacinati dintii.
Corionul este un tesut conjunctiv lax situat sub membrana bazala a epiteliilor si
care le asigura troficitatea. Principiile alimentare difuzeaza prin membrana
bazala, de unde sunt preluate de celulele stratului celular profund. Acest strat
este stratul cel mai activ al epiteliilor stratificate; prin diviziuni succesive
mitotice, el asigura dinamica intregului tesut epitelial stratificat. In corionul
mucoasei bucale se afla fascicule de colagen care variaza ca numar si
dimensiune dupa tipul de mucoasa. Tot in corion este situat si tesutul limfoid
asociat mucoasei, constand din celule cu functii predominant imune (macrofage,
mastocite, limfocite, plasmocite); in corion se gasesc si glomerulii gladelor
salivare mici, vase sangvine care se ramifica intens la nivelul papilelor
corionului, asigurand o troficitate bogata testului epitelial. Mucoasa bucala poate
fi clasificata din punct de vedere topografic, funtional sau din alte puncte de
vedere. Din punct de vedere topografic, mucoasa bucala poate fi:

-mucoasa labiala

-mucoasa palatului dur

-mucoasa gingivala(jonctionala,sulculara,libera,atasata)

-mucoasa alveolara

-mucoasa linguala(dorsala,inferioara)

-mucoasa jugala

-mucoasa amigdaliana

-mucoasa bucala de tip jonctional

-mucoasa planseului bucal

  Mucoasa bucala a suferit adaptari in functie de expunerea suprafetei

acoperite la trauma masticatorie. Astfel mucoasa bucala mai poate fi impartita
in:

-mucoasa masticatorie(jugala, gingivala atasata si libera, a palatului dur)

-mucoasa nemasticatorie (labiala, a palatului moale)

-specializata:

          -jonctionala(care realizeaza jonctiunea gingivo-dentara)-gingia

sulculara, jonctionala

          -senzoriala(care realizeaza receptionarea senzatiilor gustative) -fata

dorsala a limbii

          -de aparare (care contine foliculi limfatici) -amigdalele linguale si

palatine. (Maria Nita 'Histologia cavitatii bucale')

Toate tipurile de mucoasa contribuie la imunitate chiar daca unele tipuri

sunt implicate in imunitatea specifica iar altele realizeaza o imunitate
nespecifica. Formatiuni limfoide se gasesc in corionul mucoasei palatului moale,
mucoasei amigdaliene si sunt mai slab reprezentate sau nu sunt deloc
reprezentate in celelalte tipuri de mucoasa.
Glandele salivare.

Cavitatea bucala nu se deosebeste de celelalte cavitati ale organismului si

se aseamana celorlalte componente ale tubului digestiv, in special prin prezenta
glandelor cu secretie externa localizate in apropierea ei. Produsul de secretie al
acestor glande, specific cavitatii bucale, este saliva. Saliva constituie al doilea
mijloc principal prin care opereaza imuntatea nespecifica de la acest nivel.

Glandele salivare au fost impartite in glande salivare mari si glande

salivare mici. Glandele salivare mari ocupa situsuri anatomice speciale in
teritoriul maxilo-facial. Ele sunt organe bine individualizate, vascularizate si
inervate. De aceea ele prezinta o patologie aparte in patologia oro-maxilo-
faciala. La nivelul glandelor salivare nu se secreta exclusiv saliva. Importanta
glandelor salivare in imunitatea specifica reiese din faptul ca, la nivelul lor, se
secreta componenta secretorie a imunoglobulinelor A, molecula ce confera
dimerilor de IgA protectie fata de actiunea de degradare specifica proteazelor.
Glandele salivare mari sunt glande perechi. Fiecare pereche de glande este
localizata simetric fata de planul mediosagital. Exista trei perechi: glandele
parotide, glandele submaxilare si glandele sublinguale. Glandele parotide sunt
situate in lojele parotidiene din vecinatatea urechii externe. Este cea mai
voluminoasa glanda salivara, avand o greutate de 30 grame. Anatomo-
histologic, este o glanda tubulo-acinoasa organizata in acini grupati in lobuli
care formeaza lobi. Fiecarei unitati structurale ii corespunde un canal excretor.
Canalele excretoare conflueaza de mai multe ori si in cele din urma rezulta un
canal de dimensiuni mai mari avand 5-6 centimetri, care se deschide in cavitatea
bucala. Locul de deschidere in cavitate este situat in vestibulul bucal maxilar, in
dreptul celui de-al doilea molar printr-un orificiu vizibil clinic, orificiul lui
Stenon. Saliva secretata de glanda parotida este de tip seros,cu un continut bogat
in fermenti. Arterele care iriga parotidele se desprind din carotida externa, din
auriculara posterioara si din artera transversala a fetei. Sangele venos este drenat
in final in vena jugulara externa. Glandei parotide ii este asociat grupul
ganglionar parotidian de care se leaga prin limfatice. Inervatia parotidelor are
trei surse: nervul auriculo-temporal, plexul cervical prin ramura auriculara si
filete vegetative provenite din nervii vagi si glosofaringieni. Filetele nervoase isi
au originea in nucleul salivator inferior din bulbul rahidian.

Glandele submaxilare, glande salivare mari perechi, sunt situate in loje in

planseul cavitatii bucale, in vecinatatea fetei interne a unghiului manibulei. Au o
greutate de 7 grame, sunt glande tubulo-acinoase, cu o secretie mixta (seroasa si
mucoasa) in constitutia lor intrand acini cu celule seroase si celule mucoase.
Canalele excretoare conflueaza si in final formeaza canalul Wartoon de 4-5
centimetri care se deschide in cavitatea bucala, lateral de frenul lingual, in
caruncula salivara printr-un orificiu. Irigarea cu sange a glandelor submaxilare
este asigurata de ramuri din artera faciala si din colaterala acesteia, artera
submandibulara. Sangele venos ajunge in final in vena faciala. Limfa este
drenata spre grupul ganglionar submandibular. Inervatia este dubla: simpatica si
parasimpatica.

Glandele sublinguale, glande salivare mari sunt situate in planseul bucal,

dar in regiunea lui anterioara, in lojele sublinguale. Au o greutate de 3-5 grame.
Structura lor e tubulo-acinoasa, cu acini serosi si acini mucosi, iar produsul de
secretie, saliva, are o consistenta mixta. Canalul de excretie principal, canalul
Bartholin, se deschide in cavitatea orala prin orificiile de deschidere din
carunculele salivare de la baza frenului lingual. Mai sunt si canale secundare de
excretie, canalele Rivinius, care se deschid in cavitatea bucala prin orificii
situate in apropierea orificiului canalului Bartholin. Vascularizatia glandelor
sublinguale provine din artera linguala si din artera sublinguala, iar venele sunt
tributare venei linguale prin venele ranine. Limfaticele acestor glande transporta
limfa tot in ganglionii submandibulari. Inervatia provine din nucleul salivator
superior din punte.

Glandele salivare mici sunt glande tubulo-acinoase, seroase, mucoase sau

mixte. Ele se gasesc in grupuri mici, neincapsulate in mucoasa palatului dur, a
palatului moale, in mucoasa labiala, jugala si in mucoasa de la baza limbii. In
afara de aceste grupari glandulare mai exista o puzderie de glande mici,
diseminate in corionul mucoasei bucale si in submucoasa. Glandele mici se
deosebesc de glandele mari prin faptul ca sunt glande neincapsulate, au un
numar mai mic de canale intraglandulare, dar care conflueaza in final intr-un
canal excretor la fel ca si canalele glandelor salivare mari.

Glanda salivara de la nivelul palatului dur este o glanda mucoasa pura, cu acini
mucosi in structura. Mai exista o glanda mucoasa pura in mucoasa de la baza
limbii. Acinii acestei glande au o structura similara cu a celor din glanda
palatului dur, iar canalele lor excretorii se deschid in criptele amigdalelor
linguale.

Tot in mucoasa linguala, dar pe fata dorsala a limbii, se afla glanda von
Ebner. Este o glanda seroasa, situata in corion, submucoasa si printre fasciculele
musculare de sub papilele circumvalate vizibile pe fata dorsala a limbii. In
celulele acestei glande, intre nucleu si polul apical, exista numeroase granulatii
care se coloreaza intens cu eozina, fiind acidofile. Aceste granule contin enzime
si precursori ai enzimelor. La microscopul optic, continutul granulelor apare fin
si omogen. Membrana lor ramane intacta pana ce va fuziona cu membrana de la
polul apical al celulei, dupa care continutul granulelor va fi eliminat in lumenul
acinului.
 Glandele salivare mici din mucoasele labiala, jugala si a palatului moale
sunt glande mixte avand in structura lor acini serosi, mucosi si micsti. Ciclul
secretor al glandelor salivare mari si mici cuprinde patru faze:

- absorbtia compusilor necesari pentru sinteza, adusi prin circulatia

sangvina se desfasoara la nivelul polului bazal al celulei, care are uneori un
aspect vilozitar. Aici se absorb apa, aminoacizi si alte substante;

- acumularea in citoplasma a compusilor absorbiti, cu cresterea volumului

celular;

- elaborarea produsilor proteici sau mucoproteici;

- eliminarea produsilor in lumenul acinului.

Canalele de excretie ale glandelor salivare mari si mici se deschid in

cavitatea bucala prin orificii astfel incat asigura o permanenta umectare integrala
a mucoasei. La nivelul acestor orificii, epiteliul mucoasei este mai sensibil,
dovada fiind gradul avansat de inflamare a acestor orificii in conditii patologice.

Structurile anatomice si histologice ale cavitatii bucale au insemnatatea

lor in imunitatea nespecifica a acestei cavitati, a intregului tub digestiv si a
organismului in general. Leziunile aparute la nivelul cavitatii bucale constituie
porti cu un mare potential de patrundere a agentilor patogeni. Din acest motiv,
cicatrizarea tesuturilor moi si inchiderea focarelor dentare se impune ca o
conditie majora pentru pastrarea sanatatii intregului organism.

Dintele este un organ puternic atata timp cat isi pastreaza integritatea
structurala si este bine solidarizat cu parodontiul. Daca smaltul este intact si
parodontiul sanatos, agentii infectiosi nu au posibilitate de acces la mediul intern
si nu reprezinta un pericol. Dar daca apar leziuni de smalt, probabilitatea ca
dintele sa devina un mare focar inflamator creste foarte mult, proportional cu
gradul de distrugere a tesuturilor dure si moi din structura dintelui. Dentina,
datorita structurii sale canaliculare, favorizeaza patrunderea microorganismelor
spre pulpa. Pulpa dentara poate rezista intr-o prima faza a procesului infectios
care urmeaza deschiderii camerei pulpare, datorita irigarii abundente cu sange si
limfa, care sporesc implicit afluxul de componente celulare si umorale ale
imunitatii. Pe de alta parte, circulatia abundenta poate constitui un prilej pentru
patrunderea agentilor infectiosi in mediul intern al organismului, mai ales daca
microorganismele rezista mijloacelor imune specifice umorale si celulare. In
acest caz, ele vor patrunde in tesutul osos periapical, ducand la aparitia
parodontitelor apicale, la molarii maxilari fiind frecvent intalnita infectia de
vecinatate: sinuzita maxilara simpla sau complicata. Tot dintr-un focar dentar
pot evolua infectii la distanta, cunoscute in clinica: endocardite, miocardite,
nefrite.

In afara de dinte, o alta zona sensibila a cavitatii bucale este sulcusul

gingival. Jonctiunea dento-gingivala este data de limita dintre mucoasa bucala si
dinte. Mucoasa limita, marginala a mucoasei bucale, care imbraca procesele
alveolare, este mucoasa gingivala. Pe sectiune, mucoasa gingivala cuprinde
patru zone deosebite intre ele din punct de vedere ,histologic ca o consecinta a
adaptarii la functiile sistemului stomatognat, in special la masticatie. Astfel,
exista gingie atasata (gingie fixa, aderenta la osul alveolar), gingie libera (zona
gingivala situata superior fata de limita superioara a procesului alveolar), gingie
sulculara (formeaza peretele mucos al sulcusului) si gingie jonctionala
(reprezinta punctul de contact al mucoasei bucale cu organul dentar).
Modificarea acestor caracteristici ale zonelor mucoasei gingivale este simptom
clinic de parodontita. Sulcusul este un spatiu virtual cuprins intre mucoasa
gingivala si dinte. La examenul clinic este evidentiat cu ajutorul unei sonde
speciale, sonda Nabers. Sulcusul normal are o adancime de 1,5-2 milimetri.
Caracteristicile epiteliului jonctional sulcular sunt implicate direct in imunitate.
Cea mai reprezentativa este capacitatea de reinnoire care ii confera caracterul de
tesut tanar. Ritmul de reinnoire al acestui epiteliu este rapid, in noua zile fiind
complet schimbat. Intre celule exista spatii largi in care pot fi observate PMN si
leucocite, care asigura o aparare optima. Prin distrugerea progresiva a epiteliului
jonctional, sulcusul poate lua dimensiuni mari, avand o adancime de la 3 la 10
milimetri si mai mult, situatie grava pentru organism, deoarece pungile gingivale
reprezinta un puternic focar inflamator.

Acumularile de placa bacteriana si de tartru afecteaza, in principal, aceste

zone sensibile ale cavitatii orale: dintii si sulcusurile. De aceea, mijloacele
imune specifice celulare si umorale sunt bine reprezentate la nivelul lor de
fluidele cavitatii orale: saliva, fluidul crevicular sau de elemente provenite din
sange sau limfa. Saliva constituie o pelicula fina la suprafata smaltului avand rol
protector. Dupa un periaj manual sau profesional al dintilor naturali sau
artificiali se formeaza la scurt timp o pelicula dobandita sau biofilm. Biofilmul
este o pelicula omogena, transparenta, moale, organica, in principal de origine
salivara, care se formeaza imediat dupa periajul dintilor si care creste progresiv
(dupa doua ore este de 100 nanometri, dupa douasprezece ore este de cinci sute
de nanometri, dupa optsprezece ore este de o mie de nanometri). “Biofilmul
reprezinta o matrice care include populatii bacteriene aderente unele de altele si
de suprafete sau interfete” (Costerton,1984). Biofilmele se caracterizeaza prin
inducerea de comunitati bacteriene numeroase, care se dezvolta ca un intreg,
prin cooperare metabolica. Biofilmul se constitue ca un sistem circulator. El
rezista la mecanismele de aparare ale organismului si la actiunea antibioticelor
locale si sistemice, care favorizeaza aparitia unor specii rezistente. Se formeaza
prin adsorbtia glicoproteinelor salivare la suprafata smaltului; adsorbtia si
degradarea se fac prin legaturi de calciu, forte electrostatice si interactiuni
hidrofobe. Urmeaza atasarea microorganismelor provenite din saliva, avand in
vedere septicitatea cavitatii orale. Succesiunea microoorganismelor la pelicula
dobandita este: bacterii aerobe, coci si bacili Gram- si, in final, bacteriile
anaerobe. Bcteriile care nu pot adera la pelicula dobandita, adera la bacteriile
care s-au legat de aceasta pelicula „formand punti bacteriene”. Astfel apare
placa bacteriana. Factorii care formeaza placa bacteriana sunt reprezentati de:

1. Produsi extracelulari - glucani care formeaza scheletul placii si fructani

care constituie sursa de energie;

2. Interactiunile bacteriene (capacitatea lor de co-agregare);

3. Ecologia placii: metabolizarea hidrocarbonatilor, scaderea potentialului

redox cu dominarea bacteriilor anaerobe, interactiuni nutritive.

4. Factorii care tin de gazda:

4. 1. mecanismele de autocuratire (fluxul salivar, tonusul muscular)

4.2. compozitia si pH-ul salivei: lactoperoxidaza, lactoferina, lizozim,

glicoproteine;

4. 3. raspunsul imun al gazdei: secretia orala de IgA(s), compozitia

fluidului crevicular (IgG, IgM, componente ale sistemului complement).

Prin extinderea placii bacteriene la epiteliul de jonctiune este indusa

aparitia gingivitelor. Placa bacteriana reprezinta un permanent imunogen pentru
organism. Patogenitatea placii bacteriene deriva din numarul semnificativ de
bacterii, majoritatea acidogene, aderate pe o suprafata mica. Streptococii
metabolizeza hidrocarbonatii din alimentatie in acizi (lactic, propionic, acetic),
influentand direct pH-ul bucal, care scade pana la 5,2-5,5. In consecinta, apar
pete albe pe smalt prin actiunea acestor acizi, urmate de demineralizarea
accentuata a acestuia. Unele microorganisme sunt capabile sa produca acizi
chiar si in lipsa hidrocarbonatilor din alimentatie. Procesul carios este initiat de
streptococi care pot rezista pana la un pH de 4,4. Lactobacilii sunt implicati in
inaintarea procesului carios putand rezista si la un pH de 3,8. Placa bacteriana
este un factor determinant al proceselor carioase si al parodontopatiilor.
Depunerile de placa bacteriana sunt urmate de procese distructive asupra
smaltului, cind placa bacteriana este localizata supragingival, asupra epiteliului
sulcular si jonctional, cand placa bacteriana este localizata subgingival. In bolile
parodontale grave, placa bacteriana distruge cementul radicular. In placa
bacteriana supragingivala predomina bacteriile Gram+, cum sunt: Streptococul
mitis, Streptococul sanguis. Acest tip de placa nu se extinde la epiteliile de
jonctiune, este asociata cu formarea cariilor de colet si radiculare, cu depunerea
sarurilor minerale si a tartrului. Neindepartata in timp util, ea se extinde spre
epiteliul de jonctiune, formandu-se astfel placa bacteriana subgingivala. Aceasta
produce modificari inflamatorii, modificarea relatiei anatomice dintre marginea
gingivala si suprafetele dentare favorizand colonizarea bacteriana.

Un alt factor care destabilizeaza starea de sanatate a cavitatii bucale este

tartrul. Tartrul mai este numit si litiaza dentara, fiind o masa dura calcificata,
care se depune pe suprafata dintilor naturali sau artificiali, avand ca punct de
plecare coletul dintilor. Culoarea este alb spre brun, fiind influentata de
consumul de cafea, tutun. Consistenta tartrului creste cu vechimea sa.
Concentratia calciului in tartru este de 2 pana la 20 de ori mai mare decat in
saliva. Locurile de electie pentru depunerea tartrului sunt fata vestibulara a
molarului prim permanent superior, desupra caruia se afla orificiul de deschidere
al canalului Stenon si pe fetele orale ale incisivilor inferiori, primele suprafete
dure intalnite de saliva evacuata prin canalele Bartholin si Wartoon ale glandelor
salivare din planseul bucal. Tartrul are o viteza de formare care depinde de:

- cantitatea si calitatea salivei;

- ordinea dintilor pe arcada;

- mecanismele locale de autocuratire;

- gradul de igiena personala;

-nefolosirea unei hemiarcade in timpul masticatiei, ceea ce favorizeaza

depunerea tartrului pe aceasta.

Tartrul se ataseaza pe suprafetele dentare prin intermediul peliculei

dobandite; la jonctiunea smalt-cement, bacteriile pot patrunde din tartru, prin
pelicula dobandita, direct in cement. Rolul tartrului si al placii bacteriene in
declansarea proceselor patologice de la nivelul parodontiului marginal este bine
demonstrat. Prin actiunea mecanica asupra gingiei, tartrul produce iritatia
marginii gingivale cu retragerea ei si descoperirea cementului. Cavitatea orala
este deseori locul de manifestare a unor afectiuni generale. Diverse eruptii la
nivelul mucoasei, specifice unor infectii micotice, bacteriene, virale sau de alta
natura, se exprima la nivelul mucoasei orale prin leziuni caracteristice. Aceste
leziuni pot furniza informatii despre tipul de infectie, stadiul si gradul de
avansare a bolii. Cele mai edificatoare exemple in acest sens sunt infectiile cu
Candida albicans, Treponema pallidum, infectii intalnite frecvent in practica
stomatologica si ale caror manifestari orale sunt absolut necesare in vederea
stabilirii unui diagnostic prezumtiv. Uneori, aceste infectii ar putea trada
deficiente ale sistemului imun sistemic, lucru verificat mai ales la persoanele
imunodeficiente (alcoolici, diabetici, persoane infectate cu virusul HIV).
Conexiunile sistemului imun sistemic cu cavitatea orala sunt multiple si au o
insemnatate deosebita. Circulatia mare este cea care angajeaza organele limfoide
ale teritoriului maxilo-facial in imunitatea sistemica. Din circulatia generala,
limfocitele Th patrund in intimitatea tesuturilor limfoide din peretii cavitatii
orale si actioneaza asupra plasmocitelor producatoare de anticorpi din clasa A
din structura glandelor salivare. Rezultatul acestei stimulari il constituie
eliberarea in cavitatea orala sau in lumenul intestinului a IgA secretor care are o
importanta fundamentala in imunitatea mucoaselor. Tot din circulatia generala
patrund in cavitatea orala imunoglobuline serice, fie direct, pe la nivelul
epiteliului sulcular, fie prin intermediul plasmocitelor secretoare din mucoasa
gingivala. La nivelul placilor Peyer din grosimea peretelui intestinului subtire
are loc o constanta stimulare antigenica determinata de potentialii factori
antigenici patrunsi prin alimentatie. Prin limfoblastii prezeni aici si sub influenta
limfocitelor Th, antigenele sechestrate de APC-uri ajung la nivelul ganglionilor
limfatici din mezenter si, de aici, patrund in circulatia generala in drum spre
organele limfoide secundare (Figura 5).

Figura 5. Sistemul imun sistemic si cavitatea orala (dupa Russell si

Mestecky)