Curs 1- Imunologie - Raspunsul imun

Def =retea complexa inalt interactiva ce ia decizii pe baza informatilor primite din 3
surse. Va analiza toate cele 3 informatii deodata si va lua decizia. Nu va fi un stimul
dominant, ci o decizie bazata pe o evaluare completa.
-cele 3 surse:
1. Ceea ce exista in exteriorul organismului (atat agenti patogeni cat si
substante inofensive)
Ceea ce exista in exteriorul organismului este un mediu complex, nu avem un
singur agent pathogen, ci avem intotdeauna o combinatie de expuneri.
Expozom=totalitatea lucrurilor la care suntem expusi (ex: virusul covid in asociere
cu poluare/dieta astfel incat raspunsul imun impotriva lui variaza foarte mult in functie
de conditiile de expunere si la altceva)
2. Tesuturile normale si patologice (decizia de raspuns este influentata de
felul tesutului pe care il intalneste agentul, adica normal sau patologic )
3. Flora bacteriana normala care poarta numele de MICROBIOM
*numarul de celule microbiene care populeaza corpul uman este mult mai
mare decat numarul de celule umane
-aceasta retea are niste PRINCIPII DE FUNCTIONARE
‘’FILOZOFIA ‘’RASPUNSULUI IMUN
1. Keep life going
-principalul este ca raspunsul imun trebuie sa tina viata in functiune
-cel mai important agent care identifica si neutralizeaza orice sursa de pericol
-daca nu il poate elimina face un compromis in asa fel incat leziunea tesuturilor sa fie
cat mai mica (modelul de infectie cronica)
-cand nu poate elimina agentul cauzator , incearca sa il delimiteze ( cum ar fi hepatita
cronica sau Granulomul TBC)

2. tolereaza structurile proprii (self) si tot ce este inofensiv in mediul

inconjurator (non selful non infectios). (in momentul in care sesizeaza ca nu este
un pericol, deci este o component normal a mediului inconjurator ca de exemplu
alergenii, atunci tb tolerate)
-Acest principiu este incalcat cand sistemul imunitar nu este functional : de ex in
rejetul de grefa, in bolile autoimune in care sistemul imunitar ataca structurile self sau
in bolile alergice unde sistemul imun reactioneaza la acest non self non infectios care
nu este periculos si fata de care nu ar trebui sa reactioneze
3.pastrarea integritatii tisulare
-raspunsul imun nu doreste sa lezeze tesuturile, ci doar agentul patogen
-face acest lucru printr-o combinatie de factori:
 Functiile de bariera (keep away factors)
 Factori de spalare (wash away factors) ex:secretia de mucus
 Factori supresivi ai inflamatiei ( suppressive factors ) astfel incat sa nu o lase
sa devina exagerata

1
Factorii de bariera
-la nivelul epiteliului respirator avem
mucoasa respiratorie. In mod normal
mucoasa are la suprafata un strat de
mucus. Miscarea cililor duce mucusul din
bronhii spre exterior si e eliminat prin
reflexul de tuse.
In astm cilii dispar si mucusul este
anormal distribuit. La suprafata
mucoasei exista o imunoglobulina speciala care se numeste Ig A secretor (nu este
acelasi lucru cu IgA circulant din sange)
si are nenumarate functii de aparare.

Factorii de spalare – folosim tot ex

bronhiilor
In astm se creaza inflamatie la nivelul
subendotelial. De aici limfocitele care
exista, o sa atace epiteliul inflamat pe
care il elimina (ptc tb sa limiteze
inflamatia) si distruge acest epiteliu
inflamat care se descuameaza in bronhii
cu exceptia stratului bazal (cel din care
se face regenerarea epiteliului) – pe care
il pastreaza
Sau : La nivelul epiteliului exista jonctiuni
stranse. Limfocitele de dedesubtul
epiteliului deschid aceste jonctiuni stranse dintre celule (nu distrug stratul bazal) si
dreneaza toata inflamatia din tesuturi in lumenul bronsic de unde este eliminate.
-limfocitele au un rol important in diminuarea inflamatiei si in drenarea inflamatiei
asa incat aceasta sa se opreasca.
Intotdeauna sa aveti in minte conceptual de retea. Niciodata nu o sa aveti un singur
factor determinant. Intotdeauna va exista o strctura complexa care tb inteleasa si ca
mecanism si ca interventie terapeutica.
RASPUNSUL IMUN SE IMPARTE IN:
Fiziologic  rol in apararea antiinfectioasa, antitumorala
Patologic  atunci cand nu isi face treaba
**Intotdeauna sistemul imun are particularitati regionale, adica raspunsul imun de la
suprafata pielii nu o sa semene cu sist. imun care se gaseste in tubul digestive

Raspunsul imun e impartit in 2 mari categorii dpdv didactic

-mostenit (innascut)
-adaptativ (specific pentru un anume antigen)

2
-2 subtipuri de efectori
-raspuns imun CELULAR care se bazeaza pe celule ca fagocite, limfocite
-raspuns imun UMORAL ( adica toata categoria de mediatori solubili :citokine,
mediatori inflamatori, anticorpi)
Le luam pe rand, retineti ca nu exista unul fara altul, lucreaza impreuna!!!!

RASPUNSUL IMUN MOSTENIT

- Il impartim dpdv didactic in
-receptori (care primesc informatia)
-sisteme efectorii

RASPUNSUL IMUN ADAPTATIV are o structura formata din :

-un pol aferent care este celula prezentatoare de antigen
-un sector efector care sunt limfocitele T si B
-anticorpi (imunoglobuline)

Sistemul efector este cel prin care elimina agentul patogen . Sistemul efector al
raspunsului imun mostenit cat si cel al raspunsului adaptativ se suprapun. Deci doar
modalitatea in care se initiaza raspunsul imun difera, modalitatea de eliminare a
agentului patogen fiind aceeasi.
Primul care intervine este raspunsul imun innascut. Deci raspunsul imun innascut
intervine pe agentul patogen si este eliminate. Uneori e suficinent doar sa intervina
raspunsul imun innascut. Daca este nevoie de o intarire suplimentara intervine
raspunsul imun adaptativ care este mereu declansat(activat si influentat) de catre
raspunsul imun innascut, deci nu apare niciodata izolat, ci in consecinta raspunsului
imun innascut care ii si formeaza caracterul.
Sistemul imun innascut e responsabil de cele 2 functii majore ale sistemului imunitar:
apararea aniinfectioasa si apararea antitumorala
 Componentele raspunsului imun innascut
1. receptori care se numesc receptori PRR (pattern-recognition receptors; receptori
care recunosc un anume pattern – recunosc anumite structuri din mediul inconjurator
sau din interiorul corpului)
2. 3 subtipuri de sisteme efectorii (o parte din ele se suprapun cu sistemul imun
adaptativ ca sistem efector ):
 Bariere celulare (tegumentele si mucoasele)
 Substante solubile( peptide antimicrobiene, complementul si citokine)
 Celule (fagocitele reprezentate de neutrofil-macrofag, celule natural killer NK,
limfocite intraepiteliale , mastocite ,eozinofile etc)

3
Receptorii PRR
-recunosc un anume pattern. La nivelul agentilor infectiosi recunosc ceea ce poarta
numele de pattern-uri moleculare asociate agentilor patogeni (PAMS) care sunt
structuri microbiene bine conservate , care de obicei sunt esentiale pentru agentii
patogeni. In momentul in care un virus sufera o mutatie, el nu isi va modifica
componenta esentiala pt supravietuire. Aceasta component esentiala va fi
intotdeauna recunoscuta de sistemul imunitar. => de aceea nu exista posibilitatea ca
un virus sa nu poata fi sesizat de sistemul imun innascut fiindca el vede componenta
esentiala care ramane nemodificata in evolutie . Asta vede in exterior receptorul
In interior acesti receptori recunosc :
- celule proprii organismului denaturate (prin procese de oxidare , imbatranire) ,
- celule necrotice rezultate in urma unui process de necroza. Intotdeauna un process
de necroza, chiar daca incepe printr-un process ischemic de blocare a vasului va
declansa intotdeauna un raspuns imun. De ex : infarctul, extensia infarctului depinde
de rapsunsul imun asociat cu obstructia coronarei respective.
- cellule tumorale (se recunosc prin expresia unor molecule anormale la suprafata
cum ar fi molecule proapoptotice ) sau degradarea fosfolipidelor din membrana
Exista 3 subtipuri de receptori PRR ai raspunsului imun innascut:
-solubili
-transmembranari (la nivelul membranei)
-citoplasmatici

1. RECEPTORII SOLUBILI , ca si clase avem :

 Pentraxine:
-proteina C reactiva
-amiloidul seric de tip P
-Pentraxina 3 (PTX3)
Toate cele 3 pentraxine poarta numele de proteine de faza acuta!!
Proteinele de faza acuta sunt sintetizate de sistemul monocito macrofagic care se
gaseste in ficat, splina si alte locatii

 Colectine
-lectina ce leaga mananul (MBL- mannan-binding lectin) ; mananul este un
zahar
-proteinele surfactantului alveolar

 Ficolineprezente mai ales la suprafata mucoaselor

Receptorii solubili opsonizeaza patogenul sau celula apoptotica ,daca e vorba de o
celula a corpului, si este urmata de eliminare prin activarea complementului si a
fagocitelor (care este calea finala comuna de eliminare)
-deci acesti receptori solubili au rol de opsonine adica imbraca substanta respective
si o pregatesc pentru fagocitoza

4
 2. RECEPTORI TRANSMEMBRANARI, de mai multe subtipuri :

 Receptori de tip scavenger

-se gasesc la nivelul macrofagelor
-cei mai importanti receptori care capteaza lipidele oxidate in interiorul
macrofagelor cu formarea de celule spumoase care sunt principala componenta a
leziunii aterosclerotice (un antigen pt receptorii de tip scavenger ar fi LDL oxidat)

 Lectine tip C
-recunosc substante cu structura glicoproteica
-acesti receptori favorizeaza cresterea captarii antigenului in interiorul fagocitului

 Receptorii de tip Toll (TLR)

-se gasesc la nivelul membranei
-actioneaza prin recrutarea de proteine adaptoare dupa activare
-in interiorul celuleirecrutare si activare de protein kinaze
-cu activarea factorilor de transcritiptie nucleara, adica care duc informatia in
nucleu , iar in nucleu determina activarea genelor cu sinteza de
citokine/chemokine proinflamatorii, cu sinteza de de molecule de adeziune
intercelulara , molecule costimulatorii sau de citokine antivirale
Activitatea receptorilor Toll este supravegheata intotdeauna de numeroase sisteme
contrareglatorii pentru ca daca se activeaza Toll receptorii se sintetizeaza substante
care nu sunt favorabile. Activarea necontrolata a Toll receptorilor (daca nu exista
aceste sisteme contrareglatorii) este un mecanism pathogenic fie in socul septic
(raspuns exagerat la infectie), fie in poliartrita reumatoida (distrugerea tesuturilor) sau
in atacul de guta declansat de excesul de acid uric.
-SUNT 9 RECEPTORI TOLL MAI IMPORTANTI :
-TLR1 si 6 se grupeaza intr-un heterodimer (heterodimer spunem cand avem 2
structuri diferite cuplate) si formeaza ceea ce poarta numele de TLR2 (Toll receptor
2) care e specific ca sa recunoasca lipopeptide ( germeni gram pozitivi, virus herpes
simplex)
-TLR3 recunoaste material nuclear (ADN si ARN dublu catenar )
-TLR4 recunoaste lipopolizaharidele care sunt componenta esentiala a germenilor
gram negativi. Are nevoie de o molecula accesorie ,ca sa recunoasca
lipopolizaharidul, care poarta numele de CD14.
-TLR5 – (are treaba cu parazitii) recunoaste flagelina
-TLR7 si 8 recunosc ARN si ADN monocatenar
-TLR9 recunoaste un motiv din structura nucleotidica a ADN-ului bacterian , deci o
succesiune de baze nucleotidice care poarta numele de CpG
Acesti receptori Toll se gasesc transmembranar, dar nu neaparat la nivelul
membranei celulare , ci localizarea reflecta cee ace trebuie sa recunoasca :
 TLR antibacterieni (2 cu lipopeptidele, 4 cu germeni gram negativi si 5 cu
parazitii care sunt in exteriorul celulei) vor fi localizati in membrana celulei

5
 TLR antivirali (3,7,8,9) sunt localizati in membrana organitelor intracelulare (in
compartimente intracitoplasmatice endozomale / lizozomale pentru ca virusurile sunt
patogeni intracelulari)

3. RECEPTORI CITOPLASMATICI
-recunosc virusuri
-reprezentati pe de-o parte de familia inflamazomului : NOD-1 NOD-2, NALP 3 (ele
recunosc virusuri si declanseaza o inflamatie extrem de severa)
-a doua categorie de receptori citoplasmatici sunt predominant antivirale : RIG-1 si
MDA 5 (MDA 5 e foarte important pentru virusul HIV)
-recunosc virusuri si bacterii cu localizare intracelulara sau chiar acizi nucleici virali

SISTEME EFECTORII SOLUBILE

A.Complementul
-30 de proteine serice sintetizate atat in sistemul monocito macrofagic cat si in
hepatocit
-3 functii principale:
 Functia de opsonina (de imbracare pentru prepararea de fagocitoza)
 Recrutare de fagocite
 Bacterioliza

-Complementul se poate activa in 3 moduri:

 Pe cale clasica
-pe calea clasica mereu de complexe imune, complexe imune care contin anticorpi
de tip IgG sau IgM
-restul claselor de anticorpi nu activeaza complementul sau il activeaza foarte slab
 Pe cale lectinica
-activarea complementului este initiata de un PRR solubil si anume lectina care leaga
mananul (MBL)
 Pe cale alterna
-complementul e activat pe calea alterna direct de catre microbe
-dintre microbii care activeaza complementul pe calea alterna sunt: cocii (streptococ,
pneumococ, meningococ), bacterii gram negative (ex: Hemophilus influenzae,
salmonella , E. coli )

Indiferent de calea de activare (VEZI FIZIO) se ajunge la o cale finala comuna in care:
- C3b generat functioneaza ca opsonina, deci va imbraca bacterile si
favorizeaza fagocitoza
- C3b cliveaza fractiunea C5 in C5a si C5b
- C5b se uneste cu alte 4 componente (C6,C7,C8,C9) si formeaza cee ace
poarta numele de complex de atac membranolitic

6
 Complementul-functia de opsonizare
-se realizeaza prin C3b
-C3b are un receptor special pe suprafata fagocitelor ,deci favorizand o fagocitoza a
particulei opsonizate
-receptorul acesta special poarta numele de receptor pentru complement (CR1)
-deci CR1 leaga fractiunea C3b
-exista si o fractiune inactivata a C3b (iC3b) care se leaga de un alt receptor de pe
fagocite de tip CR3
-deci 2 receptori pentru complement, adica C3b cu CR1 si iC3b cu CR3

 Complementul-functia proinflamatorie
-acest lucru se face prin fractiunile care au ‘’a’’ in capat care vine de la anafilatoxina
(degranuleaza mastocitul)
-aceste fractiuni sunt reprezentate de C3a si C5a
-C3a stimuleaza eliberarea medulara de granulocite ( neutrofile, eozinofile etc)
-C5a le aduce la locul inflamatiei, deci face chemoatractie pentru granulocite
(neutrofile, eozinofile) cat si pentru monocite
-tot C5a actioneaza asupra fagocitelor si le stimuleaza expresia de receptor pentru
complement ,deci pentru C3b si capacitatea microbicida
-C3a, C4a si C5a degranuleaza bazofilele si mastocitele ,ceea ce inseamna ca o sa
elibereze substante din bazofile si mastocite ca de exemplu histamina care o sa
creasca porozitatea capilarelor si o sa faciliteze trecerea neofagocitelor din torentul
circulator in tesuturi
-C5a determina agregarea neutrofilelor

 Complementul-functia microbicida
-are loc prin acest complex de atac membranolitic C5b-C9 al carui mecanism de
actiune este generarea de pori in membrana celulei, care isi pierde osmolaritatea si
moare
-membrane sensibile la complexul de atac membranolitic sunt : toate bacterile gram
negative , unele invelisuri virale sau unele celule infectate viral

B.Peptide antimicrobiene
-se mai numesc si antibiotice interne ale organismului pentru ca ele functioneaza
predominant antiinfectios
-3 clase:
 Defensine
-in interiorul acestei clase sunt mai multe substante
-sunt defensine de tip alfa, de tip beta (cu 4 subtipuri de la 1 la 4) si defensine de tip teta
 Lizozim
 Cathelidicina ( sau LL-37 este denumirea veche)

Defensinele
-alfa defensinele sunt continute in granulele azurofile ale neutrofilelor , deci sunt
stocate in granulocite, in celulele natural killer si in limfocitele T citotoxice
-beta defensinele se gasesc deobicei la nivelul barierelor fie mucaose , fie cutanate,
deci sunt exprimate de celulele epiteliale din mucoasa digestiva, mucoasa
respiratorie , genitala si la nivelul pielii exprimate de keratinocite

7
-prezenta acestor beta defensine este foarte importanta la nivelul mucoasei
respiratorii , practic ele fac diferenta atunci cand apare o infectie la nivelul cavitatii
nazale daca faci sau nu mai departe infectia virala. Prezenta unor beta defensine in
cantitate mai mare s-a dovedit ca te protejeaza de exemplu de covid (adica esti
purtator asimptomatic , virusul nu trece de beta defensinele care se gasesc la
suprafata sistemului respirator )
Ele sunt exprimate fie constitutiv (asta inseamna ca exista in mod normal) sau pot
sa fie induse atunci cand exista indeosebi stimulare prin toll receptori (cei mai
importanti toll receptori sunt 2 si 4 , deci ei pe langa faptul ca actioneaza declansand
o cascada inflamatorie, actioneaza si prin stimularea formarii de defensine ) sau 2
citokine proinflamatorii (care sunt monokine adica sunt eliberate din monocite) si
anume interleukina 1 si factorul de necroza tumoral alfa(TNF alfa) , deci ele pot sa
induca expresia suplimentara de beta defensine
-efectul lor este direct efectul antimicrobian prin ruperea membranei microbiene
-mai au si functii imunomodulatorii in sensul ca o sa recruteze si o sa activeze
celule ale sistemului imunitar la nivelul barierelor

Lizozimul
-stocat in fagocite si eliberat din granulele fagocitului dupa stimulare prin toll receptori
-are functie de lezare a peptidoglicanilor din peretele bacterian , deci are rol antibacterian

Cathelidicina (LL-37)
-peptid antimicrobian
-este stocata si eliberata atat din fagocite cat si din celulele epiteliale (si la nivelul
barierelor si in fagocite)
-are un spectru larg antimicrobian, e cea mai capabila dintre peptide sa recunoasca
inclusiv lentivirusuri care sunt foarte greu de eliminat
-este chemotactica, deci aduce la locul inflamatiei neutrofile, monocite , limfocite T
(chemotactica si pt sistemul imun adaptativ)
-folisita in procesele de revascularizare fiindca are proprietati angiogenetice, adica
determina formarea de neovase; se foloseste in chirurgia vasculara pentru formarea
de neovase acolo unde exista teritorii ischemice si trebuiesc formate noi teritorii
vasculare

C.Citokine
-o mare parte din ele se suprapun cu ceea ce foloseste si sistemul imun adaptativ
 Familia monokinelor
-sunt eliberate din monocite macrofage
-interleukina 1, TNF alfa (factorul de necroza tumoral alfa) , interleukina 6
-au rol in raspunsul imun nespecific acut antimicrobian (sunt primele care cresc atunci cand
avem o infectie )
-sunt f imp si in covid. Raspunsul imun cu descarcarea lor poarta numele de sindrom de
descarcare a citokinelor
-sunt si parametri de monitorizare a rapsunsului inflamator, in special IL-6 este importanta
si are si tinta terapeutica daca este secretata in exces
-au rol major in socul septic prin sindromul de descarcare al citokinelor sau in alte situatii
foarte devere ca de exemplu sindromul de insuficienta multiorganica care insoteste starile
infectioase

8
  Interferoni
-substante efectorii foarte importante ale sistemului imun
-sunt grupate in 2 mari clase :
A.Interferonii antivirali (IFN alfa, IFN beta)
-au rol major antiviral
-prezenta sau absenta lor impiedica sau favorizeaza infectiile virale
-sunt asa de importante antiviral incat se folosesc si terapeutic
-tratamentul infectiei cu virus hepatitic B sau C se face cu interferoni datorita
rolului antiviral al acestor substante

B. Interferoni de tip imun ( IFN gama)

-stimuleaza macrofagele
-rol important in expresia sistemului major de histocompatibilitate

Alte citokine:
 IL-15 si IL-2
-importante fiindca sunt focalizate pe celulele natural killer ale sistemului imun
innascut, adica stimuleaza proliferarea si activitatea celulelor natural killer
 IL-12
-potenteaza interferonul gama din celulele natural killer si limfocitele T
 IL-10 si transforming growth factor beta (TGF beta; factorul de transformare si crestere
beta)
-controleaza inflamatia
-aceste componente opresc reactia inflamatorie fiindca daca ea ar continua ar duce
la distructie tisulara

CELULELE SISTEMULUI IMUN INNASCUT

D.FAGOCITELE
-reprezentate de neutrofile (PMN) si macrofage
-macrofagele sunt cele mai slabe celule fagocitare
-dintre cele doua, neutrofilele sunt cele mai importante ca celule fagocitare

 PMN
-neutrofilele nu stau in circulatie. Ele trebuie sa stea la poarta de intrare, nu in circulatie
unde in mod normal nu exista agent agresor. Ceea ce se masoara ca numar de neutrofile
in circulatie nu este numarul real de neutrofile, el fiind mult mai mare in realitate.
Dupa ce sunt generate in maduva, stau in circulatie 8-12 ore si daca nu exista infectie
activa sistemica (de exemplu septicemie) parasesc circulatia , trec si stau la poarta de
intrare acolo unde exista deobicei flora bacteriana care favorizeaza trecerea lor. De ex:
Mucoasa gingivala si intestinala este sediul lor si stau acolo asteptand recrutarea in
momentul in care apare o infectie activa
Asa de multe neutrofile sunt accumulate in mucoasa gingivala/intestinala incat daca s-ar
face o sectiune la acel nivel ar avea aspectul de puroi

Actiunea PMN
-migreaza catre focarul infectios si fac lucrul acesta prin expresia unor molecule de
adeziune care le permit transferul catre focarul infectios

9
 -se duc spre focarul infectios prin actiunea a 2 stimuli chemotactici
(chemotaxie=dirijarea traficului celular). Cei 2 stimuli chemotactici specifici pentru
neutrofile sunt il-8 si leucotriena B4 (LTB4).
-urmeaza apoi recunoasterea si ingestia microorganismului
-ca sa fie recunoascut microorganismul trebuie imbracat cu opsonine si are receptori
pt opsonine. Opsoninenele sunt de 2 subtipuri: complementul si anticorpii
-receptorii pentru opsonine sunt reprezentati de receptorii pentru complement
(CR1 care recunoaste C3b, CR3 care recunoaste iC3b) si receptori pentru
anticorpi (recunosc portiunea Fc a lantului greu si sunt receptori pt lantul gama si pt
lantul miu; Ac importanti ca opsonine sunt Ig G si Ig M )
-deci sunt Fc receptori , deci receptori pentru portiunea Fc a anticorpilor de tip IgG si
atunci le spunem FcR gama sau FcR miu pentru anticorpi de tip IgM
-dupa ingestie urmeaza digestia intracelulara la nivelul fagolizozomului. Aceasta
digestie poate fi fiziologica sau patologica

Mecanismele microbicide ale PMN

-mecanismele microbicide pot sa fie :
 Oxigen-dependente
-sunt guvernate de o enzima care poarta numele de NADPH oxidaza care genereaza
radicali liberi de oxygen care vor distruge agentul patogen
 Oxigen-independente
-sunt enzime si peptide antimicrobiene care sunt continute in granulele azurofile ale
neutrofilelor (lizozim, alfa defensinele, cathelidicina)
-cand exista sindroame de imunodeficienta pot fi afectate oricare din aceste mecanisme ale
neutrofilelor : fie nu e functionala NADPH, fie avem deficit al granulelor azurofile

 Macrofagul
-mult inferior neutrofilului ca si capacitate fagocitara. Are multe alte functii datorita receptorilor
pe care ii exprima la suprafata
-macrofagul exprima la suprafata Toll receptori de tip 4 care in conjunctie cu molecula CD14
recunosc lipopolizaharidele din bacteriile gram negative
-mai exprima pe suprafata receptori pentru opsonine (fiindca este o celula fagocitara) , deci
receptori pentru complement si receptori pentru portiunea Fc a anticorpilor , deci o sa
recunoasca C3b si anticorpii
-mai exprima receptori pentru fractiunea C5a (care facea chemotaxie) , pentru trombina si
pentru fibrina si atunci macrofagul era indreptat catre cheag unde ajuta la fibrinoliza
-exprima si receptori de tip scavenger (cei care captau lipide oxidate, incarcau macrofagul
cu formare de celule spumoase in ateroscleroza )
-mai exprima receptori pentru citokinele proinflamatorii (IL-1,IL-3, IL-6) si pentru citokinele
antiinflamatorii (IL-10)
-el mai exprima receptori si pentru alte substante care pot sa moduleze functia macrofagului
(de exemplu histamina , somatomedine care erau mediatorul factorului de crestere la nivelul
celulelor , insulina , PTH)
-macrofagul e mai mult o celula secretorie decat o celula fagocitara

10
 -secreta un numar mare de enzime care lezeaza tesuturile
 Lizozim, hidrolaze acide, elastaza, colagenaza ; ultimele 3 nu exista in
neutrofil, sunt specific macrofagului)
 metaloproteinaze (extrem de toxice pentru tesuturi) – tot specific
macrofagului
 enzima de conversie a angiotensinei (ACE)
-este intotdeauna secretata de macrofag
-cresterea concentratiei serice a acestei enzime este indicator de activare a
macrofagului indeosebi in bolile cu formare de granuloame in care macrofagul
este extrem de activ
-dozarea acestei enzime face parte din criterile de diagnostic in bolile
granulomatoase cum ar fi sarcoidoza

-alti mediatori eliberati:

 interferoni antivirali (alfa si beta)
 factori de crestere granulocitomacrofagic sau granulocitar
 proteinele de faza acuta (IL-1, IL-6, TNF alfa )
 IL-8 (chemotaxie pentru neutrofile)
 IL-12 (recruta celule natural killer si actiona asupra interferonului gama)
 IL-10 (antiinflamatorie)
 2 factori profibrotici ( transforming growth factor beta TGF beta, factor de crestere
derivat din trombocite PDGF) ; acestia fac fibroza tisulara foarte severa
 Factori de angiogeneza
 NO (oxid nitric/monoxid de azot), metaboliti ai acidului arahidonic (prostaglandine,
leukotriene)
 Fractiuni ale complementului (componentele c1-c9, properdina, factorii inhibitori din
sistemul complementului ;B, D , H , I)
 Factori de coagulare (protrombina, tromboplastina, factorii 5,7,9,10)
 Radicali liber de oxigen
-macrofagul are multi receptori, poate fi stimulat de multe agresiuni si are si multe
substante pe care poate sa le elibereze

E.Celule natural killer (NK)

- Celule limfoide, seaman structural cu limfocitele. singura diferenta este ca nu exprima receptor
pentru antigen (TCR) si nici imunoglobuline de suprafata (BCR- receptorul globulinelor B pt
antigen)
- Se gasesc in cantitate foarte mica in sangele periferic ( sub 0,5%), predominant in splina si in
maduva osoasa
- Sunt recrutate in inflamatie prin chemokine
- Fac parte din sistemul imun innascut , desi sunt celule limfocitare , pentru ca actioneaza
independent de antigen , deci nu recunosc un anume antigen
-Rol major in raspunsul imun antiviral si antineoplazic
-Secreta IFN gama care va recruta alte tipuri cum ar fi limfocitele T citotoxice
-Sunt direct citotoxice, pe langa secretia de IFN gama, mecanismul lor major este citotoxicitate
directa, atat pentru celulele tumorale si pentru celulele infectate viral (le spune NK ptc sunt direct
citotoxice)
- Desi fac parte din sistemul imun innascut pastreaza ceva din capacitatea sistemului imun
adaptativ a limfocitelor si anume distinctia selfului de non-self , deci ele nu vor ataca celule
proprii organismului, ci doar celule patologice (cum ar fi celulele tumorale/ infectate viral)

11
  Distinctia self de non self
-proteinele self sunt recunoscute in asociere cu moleculele sistemului major de
histocompatibilitate (HLA) de clasa 1
- Daca exista sistem de histocompatibilitate de clasa 1 pe celula , acesta genereaza
semnale inhibitorii pentru celulele natural killer pe care le inhiba
- Daca diminua expresia sistemului major de histocompatibilitate (fie fiindca celula este
degenerate tumoral , fie ca este infectata viral) inseamna ca nu o sa mai avem semnal
supresor pentru celula NK , se activeaza receptorii stimulatori ce recunosc liganzi pe celula
tumorala, apoptotica sau infectata viral si atunci celula este atacata de celula NK
**Prezenta sistemului major de histocompatibilitate este semnal inhibitor. Cand acesta
dispare, celula NK va ataca celula tinta.

 Celulele NK-MECANISMELE CITOTOXICITATII

Va secreta 2 substante care sunt stocate in granule = citotoxicitate directa
-secretia de perforina ( va face gauri in celula respectiva) si graenzima
-aceste 2 substante sunt folosite de celula NK in aceasta citotoxicitate directa
-Poate stimula apoptoza celulei tinta, deci sa nu o omoare , ci sa se lege de receptorii
proapoptotici stimuland astfel apoptoza
-Poate sa faca citotoxicitate celulara anticorp dependenta mediata de anticorpi prin
portiunea Fc a anticorpilor (ADCC via FcR) – acesti receptori pt Ac se gasesc si pe celulele
NK si mediaza acest mecanism

Am spus la inceput ca una din scopurile sistemului imunitar este sa nu distruga tesuturile
normale. El tb sa recunoasca celula tinta si sa o distruga fara sa afecteze ceea ce exista in
jurul ei.

-celulele NK nu pot deversa direct perforina peste celula tinta fiindca atunci ar distruge si
tesuturile din jur si deci are un mecanism interesant in acest sens:

 Celulele NK-mecanismele citotoxicitatii

directe (delivering the kiss of death)
-dupa recunoasterea celulei tinta face o sinapsa cu celula
tinta (sinapsa nu este doar la nivelul neuronilor, ci exista mai
multe sinapse imunologice )
Molecula CD2 este cea care initiaza legarea de celula tinta
-Celula NK prezinta molecula CD2 pe suprafata sa ,care
initiaza sinapsa imunologica cu celula tinta si se formeaza
intre cele 2 celule : cluster de activare supramolecular
(SMAC)
-SMAC este puntea care se formeaza intre celula NK si
celula tinta si are 2 zone:
-o zona periferica care contine molecule de adeziune,
deci ii asigura legarea foarte eficienta de celula tinta
(pSMAC)
-o zona centrala prin care deverseaza in celula tinta
perforina si graenzima (cSMAC)
**o ia in brate prin pSMAC si o saruta ; o injecteaza
cu perforina si cu graenzima B si o ucide asa
-celula tinta este distrusa in urma acestor procese

12
 Imagine: celula tinta o vedem neagra ptc ea nu contine inca nimic ca subst citotoxica in ea.
Celula NK are interiorul colorant in rosu (asta este imunofluorescenta de care am vb), in
verde e colorata molecula CD2, care formeaza clusterul de activare supra molecular
SMAC. Vedeti ca se formeaza o punte de legatura mediata de CD2, perforina este dirijata
catre zona centrala a sinapsei si urmeaza celula tinta in care perforina a fost livrata
impreuna cu CD2 si celula urmeaza sa fie distrusa. NK pleaca si celula este distrusa.

F. Limfocite intraepiteliale
-seamana cu limfocitele, deci cu sistemul imun adaptativ, dar fac parte din sistemul imun
innascut
-fac parte fie din categoria limfocitelor B ,fie a limfocitelor T si recunosc , spre deosebire de
limfocitele T si B care au receptori specifici pentru antigen, ceea ce recunoaste sistemul
imun innascut si anume paternuri de activare microbiana (PAMPS)
-Localizarea lor este la nivelul epitelilor
-dupa stimulare prin microbisecreta citokinele, activeaza fagocite sau sunt direct
citotoxice pentru celulele infectate cu microbi
-Nu au recunoastere specifica pentru antigeni, ci pentru aceste paternuri microbiene bine
conservate

O alta categorie de aparare, de sistem efector al sistemului imun innascut sunt

mucoasele. Exista un system imun al mucoaselor
Imunitatea mucoaselor
-Functie de bariera anatomica
-La nivelul lor se gaseste IgA secretor care nu e acelasi lucru cu IgA circulant
-exista la nivelul lor si peptide antimicrobiene (beta defensine, cateridicina)
-sub ele exista o aglomerare de tesut limfoid care are o anumita structura (difera de cel
prezent in ganglionii limfatici)
-tesutul limfoid asociat mucoaselor poarta diverse denumiri:
 La nivel intestinal poarta numele de placi Payer
 La nivelul bronhiilor se numeste BALT (bronchial associated limfoid tissue)
 Poate sa existe la nivelul pielii si poarta numele de SALT
 Si la nivelul vaselor; deci nu doar la nivelul mucoaselor, ci si in alte locatii
-Tesutul limfoid se poate gasi si in alte locatii, nu doar asociat mucoaselor, dar difera
si are alte functii

 Sinteza IgA secretor

-sintetizat de plasmocite
-aceste plasmocite se gasesc in lamina propria a mucoasei
-de aici IgA este transportat la suprafata lumenului
-la trecerea prin mucoasa catre lumen IgA este cuplat cu un alt element, deci practic
se formeaza un heterodimer prin cuplarea IgA cu componenta secretorie sintetizata
de celulele epiteliale
-deci IgA secretor este un heterodimer format din IgA si componenta secretorie

De ce se sintetizeaza IgA si nu IgM care este anticorpul normal in raspunsul imun primar?
-Datorita acestui tesut limfoid asociat mucoaselor care contine niste limfocite speciale
ce secreta o citokina speciala numita transforming growth factor beta (TGF beta)
datorita careia in loc sa se sintetizeze IgM de catre plasmocit se sintetizeaza IgA

13
  Actiunea IgA secretor
-determina aglutinarea bacterilor
-bacteriostaza (nu este bactericid, nu le distruge, dar le impiedica proliferarea)
-opsonizeaza bacterile (dar nu activeaza complementul!!)
-inhiba adeziunea la mucoase a bacterilor – vor fi eliminate dupa aceea prin mucus/ alte
mecanisme
-efect de neutralizare a endotoxinelor eliberate in lumen

IMUNITATEA MUCOASEI DIGESTIVE

-mucoasa digestiva e predominant tolerogena , spre deosebire de alte mucoase (= in loc
sa determine rapsuns, determina toleranta)
-e normal sa faca acest lucru fiindca are 2 lucruri fiziologice de facut :
 Trebuie sa tolereze alimentele, deci ele nu trebuie recunoscute ca structuri
antigenice si sa medieze procesele de absorbtie fara sa declanseze raspuns imun
 Tot la nivelul mucoasei digestive exista o cantitate de flora normala, deci
microbiomul de la nivelul masei digesive este tolerat (nu face raspuns imun
impotriva lui)

-daca un antigen patrunde pe cale respiratorie, cutanata etcdeclanseaza raspuns imun

-daca acelasi antigen are cale de intrare digestivava declansa toleranta
-in mucoasa digestive exista, ca la nivelul tuturor mucoaselor, IgA secretor
-orientarea fie catre toleranta, fie catre raspuns imun este data de existenta acestor
populatii celulare particulare : 3 tipuri de celule : celula M , celula epiteliala intestinala
(IEC) si limfocitele asociate epiteliului intestinal (IEL). In functie de raportul dintre ele se va
declansa raspuns imun sau va avea loc procesul de toleranta

-in mucoasa digestiva :

 Toleranta orala
 Inflamatie controlata- pentru ca mucoasa digestiva tolereaza o cantitate foarte mare de
bacterii care exista in mod normal

-Celula M este marginita de 2 celule epiteliale, sub ele se gaseste tesutul limfoid asociat
mucoaselor (placile payer) care contin limfocitele asociate epiteliului intestinal.
Daca antigenul este prezentat de catre celula M declanseaza raspuns imun celular si
umoral (antigenul va fi prezentat la nivelul placilor payer
si va rezulta raspunsul imun celular si umoral)
-Daca antigenul este prezentat de catre celula epiteliala
are loc procesul de toleranta. Deci depinde cine prezinta
antigenul din lumen in placile payer
Daca avem o structura de tip glucidic (lectin like)
acestea vor fi recunoscute de catre celula M (ex: virul
poliomielitic, giardia ). Ele vor fi transportate intact catre
placile payer unde induc raspuns imun
Daca avem proteine, glicoproteine, lipoproteine ele vor fi
prelucrate initial in celula epiteliala intestinala si apoi la
nivelul placilor payer stimuleaza 2 subtipuri importante
de limfocite (limfocitele T helper 3 – TH3 si T reglatorii 1 – TR1 ) si acestea vor secreta 2
citokine antiinflamatorii (TGF beta si IL-10) astfel dand toleranta

14
-Aceasta secretie este sistemica. Actioneaza dand toleranta nu numai la nivelul digestive,
ci toleranta sistemica. Daca am dat un antigen pe cale intestinala va declansa toleranta
sistemica prin acest mecanism.

-Prin secretia TGF beta instalarea tolerantei asociaza sinteza sistemica de IgA

-aceasta poarta de intrare digestiva se foloseste pentru instalarea sistemica a tolerantei

pentru varii antigene (ex: insulina putea sa genereze raspuns imun si pancreasul era distrus
din aceasta cauza ; la ora actuala se poate administra insulina pe cale orala si se induce
toleranta si este unul din mecanismele prin care se incearca oprirea distructiei pancreatice in
DZ1)
-Raspunsul imun innascut , inafara de rolul antiinfectios si antitumoral, are rolul de preventive
a autoimunitatii , adica generarea de raspuns imun impotriva structurilor self

Cum face asta?

-proteina C reactiva(CRP) , fractiunea C1q a complementului si lectina ce leaga mananul
(MBL) sunt 3 structuri foarte importante care recunosc si elimina celulele apoptotice prin
opsonizare si fagocitoza
-celulele apoptotice pot sa genereze autoimunitate fiindca sunt celule care se modifica
structural prin apoptoza si pot sa genereze autoimunitate; nu mai sunt recunoscute de
organism
-ele sunt rapid eliminate prin aceste 3 componente
-ori de cate ori exista deficite in aceste 3 componente exista risc de aparitie a bolii
autoimune
Ex: in lupus proteina C reactiva este deficitara
-pe celulele apoptotice sau celulele autoreactive (celulele proprii care exprima antigene ce
stimuleaza raspunsul imunitar ) , ca si celulele care sunt infectate viral sau ca celulele
tumorale, o sa diminue expresia sistemului major de histocompatibilitate(MHC) de clasa 1
si atunci vine celula natural killer si ii da acel sarut al mortii

RASPUNSUL IMUN SPECIFIC

PRIMAR- atunci cand vede prima oara antigenul

-are loc o sensibilizare
SECUNDAR-la intalnirile urmatoare cu antigenul respective

-are 2 ramuri: celular si umoral

-baza raspunsului imun este raspunsul imun celular

15
RASPUNSUL IMUN SPECIFIC-CARACTERISTICI FUNDAMENTALE

1.distinge selful de non-self

2.recunoasterea este mereu antigen specifica si pentru fiecare antigen exista receptori
corespondenti (la suprafata limfocitelor T acest receptor se numeste TCR –T cell receptor,
iar fixate pe suprafata limfocitelor B avem imunoglobulinele si le spunem BCR-B cell
receptor )

3.repertoriul receptorilor pentru antigen este foarte variat prin editare genetica acoperind
toate variantele antigenice intalnite ( deci nu exista o substanta care sa nu poata fi
recunoscuta de sistemul imun)

4.memoria imunologica de buna calitate

-la un raspuns imun secundar organismal va reactiona mai bine

5.limitarea raspunsului imun prin apoptoza/LT reglatorii

-raspunsul imun initiat trebuie sa se si opreasca fie prin apoptoza celulelor implicate in
raspunsul imun (dupa ce si-au facut functia limfocitele mor) sau prin interventia acestor
limfocite T reglatorii care opresc sau diminua raspunsul imun

RASPUNSUL IMUN SPECIFIC-SCHEMA GENERALA

-pol aferent-acolo unde intra informatia in sistem
-polul aferent este reprezentat de asocierea dintre antigen si celula prezentatoare de
antigen adica cea care il recunoaste si il prelucreaza
-sector efector-este comun in mare parte cu sistemul imun innascut
(citokine,celule,anticorpi etc)
-pol eferent-dupa ce reteaua a luat o decizie, ea trebuie sa faca ceva
-face eliminarea agentului aggressor prin mai multe procese
-poate face opsonizare si fagocitoza (aici foloseste sistemul imun innascut)
-poate sa declanseze inflamatia acuta sau cronica
-aceste 2 procese nu prea sunt de dorit deoarece distrug tesuturile de obicei
-poate sa declanseze apoptoza care este intotdeauna fara inflamatie (procesul pe
care il preferam ca sa lezam mai putin tesuturile)

16
-celula prezentatoare
de antigen prezinta
catre un limfocit T
helper
-acesta stimuleaza un
limfocit B , se
transforma in
plasmocit
-plasmocitul secreta
anticorpi
-aceasta este schema
pentru imunitatea
umorala

SAU
-celula prezentatoare de antigen prezinta informatia unui limfocit T de tip special caruia ii
spune limfocit T de hipersensibilitate intarziata (LTDH)
-acest LTDH secreta o serie de substante numite limfokine care determina acumulare de
celulele care poate sa progreseze pana la formarea de granulomi
Sau
-celula prezentatoare de antigen poate sa prezinte informatia catre un limfocit T citotoxic
care actioneaza fie prin secretie de perforine , fie prin inductia apoptozei

-aceste 2 ramuri formeaza imunitatea celulara care este baza raspunsului imun
-de multe ori prezenta anticorpilor nu face decat sa incurce raspunsul imunitar decat sa il
ajute
-raspunsul imun trebuie sa se termine, iar ca sa se termine avem interventia limfocitelor T
reglatorii sau apoptoza tuturor acestor celule implicate in raspunsul imun care determina
supresia raspunsului imun

-in polul aferent avem combinatia dintre antigen si celula prezentatoare de antigen

Antigen
=substanta recunoscuta de receptorul corespondent (TCR pe limfocitul T sau
imunoglobulinele pe limfocitul B )
-partea de antigen care se leaga de receptor se numeste EPITOP
-un antigen poate sa aiba mai multi epitopi , adica mai multe situsuri de legare (chiar mai
bine fiindca legarea este mai puternica)
-imunogen= o substanta care declanseaza raspunsul imun
-recunoasterea nu este acelasi lucru cu declansarea raspunsului imun , adica antigenul
este recunoscut, imunogenul este cel care declanseaza raspuns imun
-orice imunogen este si antigen , fiindca nu poate sa declanseze reactie daca nu este
recunoscut
-nu orice antigen este imunogen ( ex: antigenele care sunt tolerate : non self
noninfectios ca alergenul)

17
-capacitatea de inductie a raspunsului imun si natura si intensitatea raspunsului imun
depind de urmatorii factori:
-proprietatile fizico-chimice ale substantei
-caracterele organismului imunizat (factori genetici)
-modul de contact cu antigenul (pec e cale, cantitate si durata are loc contactul cu
antigenul)

 Prop. fizico-chimice
 Natura substantei
-cele mai imunogene sunt proteinele mari (mai mult decat polizaharidele, decat
polipeptidele scurte, decat polimeri organici, acid micolic)
-nu sunt imunogene niciodata lipidele si acizii nucleici (daca nu sunt modificate)
-lipidele devin imunogene prin oxidare
-acizii nucleici devin patologici in generarea lupusului prin modificarea lor
 Greutatea moleculara
-cu cat o substanta e mai mare cu atat e mai imunogena
 Complexitatea structurii chimice
-cu cat e mai complexa cu atat e mai imunogena

-intre epitop si receptor trebuie sa existe o potrivire ca ele sa se lege, iar aceasta potrivire
poarta numele de complementaritate
-trebuie sa se potriveasca ca structura tridimensionala : modelul cheie in broasca (daca nu
se potrivesc ca structura tridimensionala nu are loc reactia)
-trebuie sa se potriveasca ca legatura chimica care se formeaza intre aminoacizii celor 2
structuri ,deci intre epitop si receptor ( se pot forma legaturi ionice, de hidrogen, interactiuni
hidrofobe etc)
-suma legaturilor dintre epitop si receptor poarta numele de afinitate
-exista anticorpi care leaga alte antigene decat cele originale si le spunem cross-
reactanta (afinitate scazuta)
Ex: -antigenul streptococic seaman foarte bine cu antigenele miocardice
-cand faci infectie cu streptococ faci anticorpi antistreptococici care primar recunosc
streptococul
-dar fiindca antigenele miocardice seaman cu antigenele streptococice , anticorpii
antistreptococici vor ataca celulele miocardice si se ajunge la o complicatie a infectiei
streptococice, adica la miocardita
-tot din punct de vedere al structurii antigenului exista:
- epitopi liniari care sunt nemodificabili prin schimbarea structurii tridimensionale
-epitopi conformationali

-in functie de ceea ce ii stimuleaza:

 epitopi B
-se leaga de anticorpii care se gasesc la suprafata limfocitelor B
-deobicei au o structura trdimensionala complexa
 epitopi T
-se leaga de receptorul de la suprafata limfocitelor T
-sunt deobicei din punct de vedere structural peptide simple
-pentru a fi imunogena, deci pentru a declansa un raspuns imun, substanta trebuie
sa contina neaparat un epitop T

18
 -epitopii B pot sa declanseze raspuns imun doar daca au structuri repetitive in asa fel
incat sa se sumeze stimuli , dar deobicei trebuie sa fie si cel putin un epitop T

RASPUNS IMUN INDEPENDENT DE T

-antigenul: plomer cu epitopi repetitivi cum ar fi lectinele si polizaharidele care sunt deobicei
epitopi B
-independenta fata de limfocitele T nu este totala
-ca raspunsul imun sa fie eficient trebuie sa stimuleze si llimfocitele T
-nu are memorie ; la recontact : tot cantitate scazuta de anticorpi de tip IgM, fara scurtarea
latentei de reactive

Adjuvante
-in generarea raspunsului imun antigenele pot fi ajutate de anumite substante carora le
spunem adjuvante
-aceste adjuvante sunt foarte folosite in productia de vaccinuri asa incat antigenul sa aiba o
capacitate imunogena mai mare
-cele care se folosesc cel mai frecvent sunt saruri de aluminiu

-alte substante adjuvante: IL-12, adjuvantul Freund ( se obtine din extract de micobacterii),
CpG(secventa de nucleotide care stimula Toll receptorul de tip 9)

Mecanismul prin care actioneaza adjuvantele si ajuta sa declanseze raspuns imun:

-prelungesc retentia in tesuturi a imunogenului cum fac sarurile de aluminiu
-cresc capacitatea de fagocitoza a celulei prezentatoare de antigen cum face IL-12
-influx de celule imune : IL-12 si adjuvantul Freund
-sinteza de citokine: CpG care face stimulare de toll receptori de tip 9

19
 Imunologie curs 2
RASPUNSUL IMUN – CURSUL 2

- Mostenit si adaptativ
Discutam despre modul in care se face recunoasterea si prelucrarea antigenului. Intre
raspunsul imun mostenit si adaptativ exista 2 diferente majore (mai multe), dar in ce priveste Ag
care sunt recunoscute, de obicei RI mostenit, in acele pattern-uri moleculare comune
microbienilor (PAMS-uri) de obicei recunoaste polizaharide si lipide; asta stimuleaza RI mostenit
si de obicei e suficient. Daca Ag este de tip peptidic este vazut bineinteles de RI mostenit,
fiindca este interventia initiala, dar de obicei, asa cum am spus si data trecuta, o structura de tip
peptidic recruteaza si RI adaptativ si din ramurile RI adaptativ de obicei, imunitate de tip T (=cea
mai importanta imunitate celulara).
Ca un peptid sa fie recunoscut de RI adaptativ tb sa treaca prin mai multe etape.

Etapele recunoaşterii de tip peptidic pt RI adaptativ

• Are loc captarea antigenelor extracelulare (captarea de catre celula prezentatoare de Ag
• prelucrarea antigenelor, ptc ele sunt lanturi peptidice mari, care sunt clivate în peptide cat
mai mici
• Urm etapa : extrem de importanta, fara ea nu are loc niciun RI : Intotdeauna aceste Ag
peptidice sunt prezentate prin asociere cu moleculele (antigenele, cum vreti sa le spuneti
fiindca sunt si determinanti antigenici) sistemului major de histocompatibilitate- MHC (HLA –
denumirea veche era antigen asociat functiilor limfocitare; nu prea se mai foloseste astazi)
Vom vedea in detaliu aceste 3 etape.

Celule prezentatoare de antigen - CERINŢE

Am spus ca toate lucrurile acestea se petrec intr-o celula, situata la polul aferent impreuna cu
Ag; ca o celula sa prezinte Ag are nevoie de 2 cerinte :
1. Capacitatea de captare şi prelucrare a antigenului – asta inseamna ca tb sa aibe anumiti
receptori de suprafata prin care capteaza Ag
• *trombocitul nu poate sa prelucreze antigenul pentru ca nu are aparatul intracelular
necesar*
2. Expresia moleculelor MHC (HLA) : aceasta poate sa fie constitutiva (sunt celule
prezentatoare de Ag profesionale) sau poate sa fie indusa (in anumite conditii si atunci celula
devine prezentatoare de Ag temporar pe perioada cat persista stimulul care induce expresie
moleculelor MHC)

Cele 2 categorii de celule prezentatoare de Ag sunt :

Profesionale – exprima constitutiv MHC

• celula dendritică (DC) tip 1 şi 2 – este principala celula prezentatoare de Ag, cu 2
subtipuri 1 si 2, orientand catre un anumit tip de RI, pe de o parte, dar poate fi si de mai
multe subtipuri in fct de stadiile de maturare
• macrofagele – pe locul 2; va aduceti aminte si in capacitatea fagocitara era mai putin
decat neutrofilul (poate sa fie si celula prezentatoare de Ag, dar mai putin eficient decat
celula dendritica)
• limfocitele B (LB) –este intotdeauna celula prezentatoare de Ag in RI secundar, adica la
urm intalnire cu Ag . Nu are doar fct de a se transforma in plasmocit cu secretie de Ac, dar
una din fct lui importante este prezentarea Ag.

1
 Imunologie curs 2
Neprofesionale (“ocazionale”)/ temporare
• celule endoteliale
• celule epiteliale
• alte celule rezidente
**de obicei epiteliile si endoteliile ptc ele se gasesc la interfata la care loc contactul cu Ag
si in anumite conditii pot si ele sa prezinte Ag

Cele 2 celule de prezentare a Ag difera si impachetarea cu moleculele MHC difera in fct

de modalitatea de prelucrare.

CĂI DE PRELUCRARE A ANTIGENULUI

 “EXOGENĂ” (endocitară- capteaza cv din afara)

o Prelucrarea proteinelor extracelulare EC, deci tot ceea ce exista in exteriorul celulei
(procesul ca sa ajunga in interiorul celulei este endocitoza)/ si proteinele membranare (si
membrana e considerata tot parte exogena)
o Cine face digestia/scindarea in peptide simple (e vb de endocitoza): avem fagolizozom -
responsabile vor fi enzime lizozomale
o Calea exogena este tipica pt CPA profesională (celula prezentatoare de antigeni, are
ambele cai si exogena si endogena, doar ca cea exogena e doar pt CPA profesionala)
o Molecula cu care impacheteaza peptidul si il prezinta mai departe limfocitului T - MHC cl.II
(antigenele sistemului major de histocompatibilitate de cls 2)
o Împachetarea se realizeaza în veziculele de endocitoză, unde are loc si degradarea prin
enzime lizozomale
o prezentare către CD4

 “ENDOGENĂ”(citosolică) – se adreseaza particulelor din citoplasma

o patogeni intraceluari IC (virusuri) /proteine citoplasmatice degradate (de ex din organitele
celulare imbatranite)
o Cine face digestia/scindarea in peptide simple – pt calea citosolica : proteazomi
o Calea endogena paote sa fie prezenta in toate celulele nucleate
o Molecula cu care impacheteaza peptidul si il prezinta mai departe limfocitului T - MHC cl.I
(antigenele sistemului major de histocompatibilitate de cls 1)
o împachetare în RER, dupa prelucrare prin proteazom
o prezentare către CD8
**Prezentarea se face catre 2 molecule costimulatorii. Moleculele costimulatorii asigura
facilitarea prezentarii catre limfocitul T : in calea exogena si in asociere cu MHC cls II
avem intotdeauna CD4, si in asociere cu MHC cls I avem CD8.

2
 Imunologie curs 2

CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA)

I. PROFESIONALE

a) CELULA DENDRITICĂ – cea mai eficienta si importanta

• origine în maduva osoasa, in starea ei initiala, cand ii spunem celula dendritica naiva
• capacitate fagocitară minimă sau absenta – nu are rol in RI innascut (nu este un fagocit, cum
este macrofagul)
• Are captare şi prelucrare eficientă a Ag, indeosebi prin endocitoza mediata de receptori 
rol în RI primar (ptc in RI secundar principala CPA este limfocitul B)

• este profesionala - exprimă abundent MHC cl.II (prefera calea de prelucrare exogena)
• O capacitate extrem de importanta a celulei dendritice este mobilitatea = transportă Ag.
către LT din ganglionii limfatici (in ggl limfatici are loc raspunsul imun primar)

• Celula dendritica se gaseste de obicei la poarta de intrare, adica la suprafata epiteliilor, fie la
nivelul pielii, fie la nivelul mucoaselor. De ce ii spune celula dendritica? Pentru ca emite niste
prelungiri care trec prin jonctiunile stranse de la suprafata endoteliului si prin aceste prelungiri
testeaza tot timpul lumenul sau exteriorul (daca suntem la suprafata pielii) pt Ag. Cand apare
o subst care e recunoscuta de receptorii de pe prelungiri, ea este imediat fagocitata (deci
endocitoza mediata de receptori), prelucrata si declanseaza RI.

• dupa eliberarea din MO (maduva osoasa) celula dendritică este imatură

• rezidentă în epitelii
• capacitate crescută de captare şi prelucrare a antigenelor
• capacitate scăzută de stimulare a LT (tolerogenă)
**Cand sta la poarta de intrare (in epitelii) este in continuare imatura. Aceasta celula imatura
este rezidenta in epitelii, trimite acele prelungiri (dendrite) cu care testeaza tot timpul mediul
de la suprafata epiteliilor. Desi ii spune imatura, este foarte buna in captarea si prelucrarea
antigenelor pe calea pe care am discutat-o. Este imatura insa ptc nu prea stimuleaza LT;
este de obicei tolerogena. Daca o punem in contact cu un LT, asa cum e ea imatura, nu prea
declanseaza RI.

Ce nevoi avem ca ea sa devina si imunogena? (sa poata sa declanseze RI) tb sa se matureze

:
• Maturarea celulei dendritice se face prin :
Aportul sistemului imun innascut – Celula dendritica are la suprafata receptori de
recunoastere ai pattern-ului (vezi curs 1) – PRR. Acesti receptori care apartin sistemului imun
innascut, dar sunt prezenti pe o celula a sistemului imun adaptativ recunosc pattern-urile
microbiene comune si matureaza celula dendritica. Maturarea este asa cum v-am spus :
intotdeauna RI innascut este cel care il initiaza si il moduleaza pe cel adaptativ. Ce receptori
are pe suprafata celula dendritica din cadrul PRR, dar nu numai? Indeosebi : receptori de tip
Toll (de la 1 pana la 9-toti) si molecula CD14 care era importanta pt toll receptorul de tip 4
prin asociere, ca sa recunoasca lipopolizaharid.

3
 Imunologie curs 2
• Recunoasterea PAMPS prin receptori specifici – PRR
PRR (pattern recognition receptors):
• Receptorii de tip Toll
• CD14

• Celule dendritice particulare

In functie de localizare avem diferite celule dendritice particulare. Asa cum v-am spus de la
inceput RI are intotdeauna particularitati regionale => si CPA va fi diferita intre piele, intestin,
mucoasa respiratorie etc.
• celula Langerhans din epiderm – una din celulele cel mai bine studiate
• celula interdigitată din ganglionii limfatici – poate fi stimulata chiar la nivelul ggl limfatici unde
preia si capteaza Ag de ex, care ajung la ggl limfatici, pe cale limfatica absorbiti din tubul
digestiv => captarea Ag poate avea loc si acolo
Am spus ca sunt celule mobile => o sa circule si in sange, dar nu prea au dc sa stea in sg. Sunt
predominent in limfa fiindca transporta de la poarta de intrare catre ggl limfatici, si forma asta de
deplasare prin limfa (de la poarta de intrare catre ggl limfatic) poarta numele de celula cu val.
• celula dendritică din sânge - 0.1% din celulele nucleate
• celula “cu văl” din limfă

b) LIMFOCITUL B CU MEMORIE
- A doua celula prezentatoare de Ag extrem de importanta
 Nu are deloc capacitate fagocitară (celula dendritica avea capacitate fagocitara minima,
asta nu are deloc)
 Captează antigenul prin imunoglobulinele de suprafaţă (sau Ac exista in 2 modalitati, o
sa vedem mai tz) fixati pe LB si circulanti : cei fixati pe LB au rol de receptor pt Ag si le
spunem receptori ai LB pt Ag (=BCR) = aceste Ig de suprafata. Il capteaza, il
prelucreaza (este tot celula profesionala).
 Apoi prezintă antigenul către LT helper declansand un RI umoral
 Am spus ca e important in RI secundar, fiindca aceste Ig de suprafata apar in urma RI
primar, si capacitatea de prezentare creşte la expunerile ulterioare (pe masura ce ne tot
intalnim cu Ag o sa devina din ce in ce mai performant LB cu memorie, pt prezentarea
Ag)  rol în RI secundar

II. CPA “NEPROFESIONALE”

 Celule epiteliale, endoteliale şi mezenchimale ce exprimă MHC cl.II sub acţiunea 
interferon
 Conditia este sa exprima moleculele MHC atat de cls I, cat si de cls II; inductia se
face sub influenta unei citokine foarte importante : interferon . Ori de cate ori avem
secretie mare de interferon gamma avem aceasta ramura aditionala de prezentare
a antigenului = CPA neprofesionala
SISTEMUL HLA (MHC)
Ag/ proteinele MHC au codificare genetica, ca toate structurile. Codificarea se gaseste într-un
locus special : locusul MHC de pe braţul scurt al cromozomului 6
 Exista 2 clase de antigene majore: I, II si multe clase de antigene minore (le discutam cand
ajungem la transplante)

4
 Imunologie curs 2
Antigenele MHC de clasă I
o Sunt exprimate pe suprafaţa tuturor celulelor
nucleate şi pe trombocite – se gasesc peste tot; sunt
prezente si pot facilita si prezentarea de Ag
neprofesional , de aceea exista pe toate celulele
nucleare
o Sunt formate din : Lanţ  cuplat cu o molecula
speciala numita : 2 microglobulină (2MG)
*prin lantul alfa se fixeaza doar un capat in membrana
celulei (sunt Ag exprimate la suprafata membranei
intotdeauna). Sunt fixate prin capatul terminal carboxi al lantului alfa in mebrana. Lantul alfa are
3 subunitati : 1, 2, 3
Beta2MG e libera => daca complexul e activat, beta2MG se scindeaza si se poate doza in ser :
Expresie crescuta a beta2MG in ser este un marker de activare imunologica in bolile imune. O
sa il tot intalnim, dozarea de beta2MG este un indice de activitate, intrucat este stimulata
prezentarea Ag prin eliberarea acestei beta2MG
Trebuie sa stim aceasta structura, ca sa stim cum intervine MHC in prezentarea Ag. Am spus
ca Ag este intotdeauna prezentat in relatie cu proteinele MHC. Dupa preluare, Ag este legat
intre lantul alfa1 si alfa2, iar lantul alfa3 asigura cooperarea cu molecula cu receptor (pt cls I -
CD8)*

Antigenele MHC de clasă II

- Sunt exprimate constitutiv pe CPA, limfocite T şi
B (ele exista pe celulele acestea)
- Sunt formate dintr-un Lanţ  + lanţ 
- se fixeaza prin ambele capete COOH terminale
de membrana celulei
- Lantul alfa are 2 subdiviziuni : alfa 1 si alfa 2
- Lantul beta are 2 subdiviziuni : beta 1 si beta 2
*Ag se leaga intre lantul alfa1 si beta1
Molecula coreceptor se leaga de lantul beta2 -
asigura cuplarea cu CD4*

Genele MHC
Codificarea genetica, asa cum v-am spus in locul MHC pe braţul scurt cromozomului 6
• Atg. Cl. I - sunt codificate in 3 locusuri : locus-urile A, B, C (se scriu MHC A, MHC B,
MHC C; o sa vedem ca A are multe subtipuri in functie de genele alele A1 pana la 8, etc)
• Atg. Cl. II – codificarea locus-urile DR, DP,DQ

**Cand facem genotiparea MHC o sa avem : A1, B3, C7, DR10, DP... iti spune toate cele
6, cu subvarianta alelica care exista- asa o sa apara pe buletinul de analize cand facem
testare pretransplant de ex.
Tipare MHC = identificare alelelor unui individ
Cum facem aceasta tipare a MHC? Avem 2 metode mai vechi folosite :

1. Pt Ag de clasa I se foloseau anticorpi monoclonali specifici pt. allelele respective - atg.

HLA cl.I = antigene. SD (serologically defined) ptc sunt definite serologic prin anticorpi

5
 Imunologie curs 2

2. Pt MHC de clasa II folosim reacţia mixtă limfocitară (MLR) - atg. HLA cl.II = antigene LD
(lymphocyte defined)

Ambele sunt destul de laborioase si se fac pt sistemul minor de histocompatibilitate, de obicei

pt cls I si cls II ne ducem si evaluam genele corespondente prin PCR.
3. Analiza ADN a genelor HLA corespondente (PCR) = cel mai bine

Asamblarea şi prezentarea complexelor peptid-MHC

Peptidul prelucrat, fie de enzime lizozomale, fie de proteazomi tb asamblat cu MHC si dus
catre receptor. Cum se face lucrul asta?
• După transcriere genetica si sinteză la nivelul ribozomilor antigenele HLA sunt transportate
în RER (ca orice proteina)
• în RER atg. HLA cl.I se leagă de peptidele prelucrate pe calea citosolică(=in RER are loc
impachetarea) şi sunt transportate transvezicule Golgi la suprafaţa celulei
• în RER atg. HLA cl.II nu tb sa fie legate de Ag caii citosolice si atunci ele sunt protejate,
practic sunt tamponate fiindca ele tb sa se duca catre Ag caii exogene si atunci
tamponarea (ca sa nu greseasca si sa se lege de Ag caii citosolice) se face cu ceea ce
poarta numele de lanţ non-variabil = protecţie de legarea de atg. căii citosolice, pt ca tb
sa se duca spre calea exogena – si sunt fie transferate direct, fie prin Ap Golgi,
impachetarea are loc in endozomi (unde a avut loc digestia prin lizozomi a proteinelor caii
exogene)

Prezentarea în context CD1

Am spus ca intotdeauna prezentarea se face in asociere cu aceasta molecula = CD1;
molecula nu apartine HLA, ci este inrudita structural cu MHC cls I

CD1 = moleculă non - MHC înrudită structural cu MHC cl.I -EXCEPTIE DE LA REGULA!
Pe aceasta cale CD1 sunt prezentate de obicei atg.non-peptidice (ex. acid micolic)

!ALTA EXCEPTIE DE LA REGULA - Superantigenele

• sunt de obicei toxine bacteriene/proteine virale (nu neaparat). Se numesc superantigene
fiidnca nu au nevoie de prelucrare in CPA. Ele ca Ag, nu o iau nici pe calea citosolica, nici
pe calea exogena, ci se duc si se leaga direct de MHC şi de lanţul  al TCR (receptorul pt
antigen al limfocitului T) fără prelucrare anterioară în CPA şi legarea este în alt loc decât
atg. clasice
• Intrucat scurtcircuiteaza calea fiziologica normala in prezentarea Ag o sa produca activare
masivă a LT, fiindca nu este contrareglata de nimic
• Dupa activare apare sindromul şocului toxic (toxina stafilococică) sau sindromul de
eliberare al citokinelor dat de proteine virale (cum face covid) – prin actiune ca
superantigen.

Data trecuta am facut prima sinapsa imunologica – va aduceti aminte cu sarutul mortii,
celula natural killer.

6
Imunologie curs 2
A doua sinapsa imunologica - Cooperarea CPA –LT (celula prezentatoare de Ag si
limfocit T)

Este practic etapa prin care se declanseaza sau nu, raspunsul imun, in functie de cat de
eficienta si cum are loc aceasta sinapsa, se induce fie raspuns imun, fie raspuns
tolerogen, in care Ag este recunoscut, dar tolerat.
Intotdeauna avem ceea ce se cheama legea celor 2 semnale. Aceasta sinapsa
imunologica este un parteneriat intre :
1. Procesul de recunoastere de catre receptorul pt antigen al limfocitului T (TCR) al
complexului format din peptid prelucrat si proteina MHC = recunoasterea (aceste
etape au loc concomitent)
2. Evenimente co-stimulatorii. Daca acestea nu exista, exista recunoastere, dar nu se
produce raspuns imun, ci toleranta.

Cum are loc RECUNOASTEREA dintre receptor si complexul : peptid-MHC

Este o structura 3D pe care tb sa v-o imaginati. Acest receptor TCR se leaga concomitent
de Ag(pe care tb sa-l recunoasca) si de MHC (practic el face ca un fel de triunghi), legarea
se face de obicei la nivelul lantului alfa al TCR-ului, apoi se leaga si de MHC realizand
astfel o dubla discriminare, adica : recunoaste Ag pe de o parte si recunoaste si sistemul
MHC- practic, sub variantele lui alelice.
Ca sa faca lucrul asta mai bine e ajutat/ directionat indeosebi ca sa discrimineze intre ele
alelele MHC este ajutat de prezenta moleculelor co-receptor, care ati vazut ca imparteau
MHC in cele 2 clase : daca aveai CD4 aveai cls II, daca aveai CD8 aveai cls I => aceste
molecule coreceptor il ajuta sa decida care alele sunt

EVENIMENTELE CO - STIMULATORII
Nu are loc raspuns imun daca nu sunt prezente aceste molecule co-stimulatorii, pe de o
parte, care fac contact celular direct intre CPA si limfocitul T SI secretia de subst din CPA,
numite monokine, care vor actiona pe limfocitul T cu stimularea lui
Monokine : IL12, IL1. Ex este dat pt declansarea profilului T helper 1. Pt alte profiluri
imunologice vom avea alte monokine.
In verde avem moleculele prezente la suprafata CPA, ce e portocaliu la nivelul limfocitului
T. Nu tb neaparat sa fie toate obligatorii prezente, dar cu cat sunt mai multe molecule co-
stimulatorii si mai multe perechi realizate, cu atat raspunsul imun este mai eficient.
Ruptura lor sau folosirea unor molecule care antagonizeaza aceste interactiuni, opresc
raspunsul imun. Se foloseste terapeutic – sa spargem legaturile dintre moleculele de
costimulare pt a induce toleranta.

O prima interactiune este intre moleculele B7.1 (CD80)/B7.2 (CD86) - CD28

B7.1 SI B7.2 de pe CPA, iar CD28 de pe LT. B7.1 se mai numeste si CD80 si B7.2 se mai
numeste si CD86.
Alte ex de interactiuni :

• CD40 - CD40L (L vine de ligand)

• Ox40 - Ox40L
• ICOS L - ICOS
• ICAM 1 - LFA 1

7
 Imunologie curs 2
Am transferat toata raspunderea de la polul aferent care era Ag si CPA prin sinapsa
imunologica catre LT, care preia si conducerea si declansarea sistemului efector, suntem
deja in mijlocul retelei la nivelul sistemului efector.

Subtipuri limfocite T

1. LT helper (CD4) - mereu au ca indicativ pe suprafata prezenta moleculei CD4. Sunt de

mai multe subtipuri, dar cele de mai jos sunt cele mai importante.

• T helper 1 (Th1)
• T helper 2 (Th2)
• T helper 3 (Th3)
• T helper 9 (Th9)
• T helper 17 (Th17)
• T helper 22 (Th22)

2. LT citotoxice (CD8) – au intotdeauna pe suprafata CD8. 2 subtipuri:

• T citotoxic 1 (Tc1)
• T citotoxic 2 (Tc2)

3. Celule NK 1.1 -Restricţionare CD1 (diferite de NK din RI innascut)

Atentie! Nu sunt acelasi lucru cu celulele natural killer care se gasesc in sistemul imun
innascut. Sunt limfocite T cu receptori pt Ag numai ca restrictionarea e in context CD1 si
nu prin MHC.

4. Celule T reglatorii (T reg) – categorie cruciala pt raspunsul imun. Sunt de 2 tipuri

• naive
• generate/induse în RI

Subtipuri LT funcţie de tipul TCR

Mai putem sa clasificam LT in functie de tipul receptorului pt Ag. De obicei receptorul pt Ag
e format din lanturi , care au restrictionare in MHC.
• LT  - Restricţionare MHC ( aprox. 95% din totalul LT)
• LT  - Restricţionare CD1. De ex celulele NK 1.1

Subtipuri LT funcţie de timpul in care apar în RI

 LT “naive” -inainte de a intalni Ag

o RI primar
o Au pe suprafata ca determinant : CD45RA
o Au viaţă scurtă (cateva săptămâni), majoritatea mor prin apoptoza dupa ce au fost
activate si doar o mica parte devin LT cu memorie

8
 Imunologie curs 2

 LT cu memorie – dupa ce intalnesc Ag

o RI secundar
o Exprima caracteristic molecula : CD45RO
o derivă din LTHelper şi LTCitotoxice
o au viaţă lungă (30 ani), f rezistente la apoptoza
o Sunt f importante ptc proliferează mai rapid; isi amintesc Ag si stiu imediat ce tb sa faca
o Sunt mai eficiente (elibereaza mai eficient factorii implicati in sectorul efector : citokine,
molecule de adeziune, receptori)
o Este f bine intotdeauna ca RI sa genereze LT cu memorie. Asta este tinta intr-un vaccin.
Nu prostia cu Ac. Ac nu folosesc la nimic. Importanta este generarea LT cu memorie. Cu
cat un vaccin genereaza LT cu memorie mai bune, cu atat il faci mai rar. (de ex: BCG –
faci o data in viata si iti ajunge; vaccinul pt virusul gripal nu genereaza LT cu memorie si
atunci il faci in fiecare an)

Cele mai importante limfocite :

T helper 1 (Th1)
Ca sa apara aceste LTh1 avem nevoie de interventia a 2 citokine, acestea sunt interferon 
(care este practic cheia generarii LTh1) si este sprijinit de o subst eliberata din monocite
macrofage si din celula dendritica : IL12. Dar in principal interferonul  genereaza LTh1.
Prin ce se caracterizeaza? Cum stiu ca este un LTh1? Intotdeauna ma uit la factorii de
transcriptie nucleara (la toate subtipurile de limfocite T) si el are caracteristic 3 factori de
transcripţie nucleară (care sunt unici pt LTh1). Cel mai important poarta numele de T bet si
apoi alti 2 aditionali STAT 1 şi STAT 4.
Ce face LTh1? Principalele citokine secretate sunt IL2 si interferonul .
Are rol indeosebi in în imunitatea celulară (asta inseamna aparare antivirala si indeosebi
antitumorala) şi în reacţia de hipersensibilitate de tip IV prin recrutarea/stimularea altor
celule.

T helper 2 (Th2)
Este indus prin actiunea IL4.
Factorii de transcripţie nucleară caracteristici: GATA3 şi STAT 6
Secretă IL 4, IL5, IL6, IL13
Rol în imunitatea umorală, în reacţia de hipersensibilitate de tip I şi în procesele fibrotice

*Ca si regula generala LTh1 si LTh2 se exclud reciproc! Fie ai LTh1, fie ai LTh2. Nu prea stau
impreuna, sunt ca PSD-ul cu USR-ul =))) Exista si situatii in care sunt intalniti impreuna, dar fff rar.

T helper 17 (Th17)
• Secretă IL-17 – puternic proinflamatorie
• Promovează inflamaţia, îndeosebi cu PMN şi leziunea tisulară (sunt extrem de patogene)
• Indusă prin IL-1, IL-6 în asociere cu TGF- şi activată (inductie prin asocierea acestor 3
citokine), iar activarea si menţinerea se face prin IL-23
• Factor de transcripţie nucleară caracteristic: ROR 
• Nu are preferinte, actioneaza si cu Th1 si Th2, si rezulta reactii mult mai agresive.

9
 Imunologie curs 2
T citotoxic 1 (Tc1)
• acţionează predominent direct citotoxic => distrug celula tinta prin 2 modalitati :
• secretia de perforine sau
• induce apoptoza pe calea Fas-FasL
• secundar poate sa secrete sau nu   interferon
• Ca si Lth1 au rol în imunitatea antivirală şi antitumorală şi în reacţia de hipersensibilitate
de tip IV

T citotoxic 2 (Tc2) – secreta (nu prea au actiune citotoxica, ci au o functie predominent

secretorie):
• IL4 cu stimularea secreţiei de IgE
• IL5 cu rol profibrotic în sclerodermie
• Acţiune slab citotoxică prin perforină

CELULE T REGLATORII
• Sunt cea mai importanta categorie de LT ptc ele tin sub control CPA (o inhiba), inhiba
sinteza de citokine (linistesc inflamatia),inhiba reactiile inflamatorii) si inhiba reactia grefa
contra gazda (GVH) in transplantul de maduva osoasa (dar si in alte situatii)

Sunt de mai multe tipuri :

o Constitutive = 10% din totalul LT CD4 (au pe supr ca si Thelper CD4)

o Induse in RI (au 2 subtipuri importante Th3 si Tr1). Cum pot sa fie induse?
• Fie prin doze mici de antigen
• co-cultivarea LT cu DC(celule dendritice) imature, tolerogene – deci ele o sa induca
LT reglatorii in loc sa stimuleze un profil de tip T helper1 sau de tip T citotoxic etc.
daca e celula dendritica imatura genereaza LT reglatorii
• Cel mai important este acţiunea TGF- şi IL-10 (=principalele citokine antiinflamatorii)
• Prin anumite actiuni daca apare inactivarea factorilor de transcriptie nucleară GATA 3
(caract pr LTh2) şi T bet (caracteristic pt LTh1).
 LTh1 sau LTh2 pot sa treaca in LT reglatorii, in evolutia raspunsului imun.
Conditia este ca acesti factori de transcriptie nucleara sa fie inactivati si sa fie
inlocuiti cu un alt factor de transcriptie nucleara, care este caracteristic pt LT reglator
= Foxp3

Mecanisme de actiune al limfocitelor T reglatorii – 3 posibilitati :

o Contact celular direct cu celula tinta= majoritar, este cel mai important; inhiba celula
prin faptul ca utilizeaza molecule cheie inhibitorii CTLA4 şi PD-1
o Mediat de citokine – secreta TGF beta şi IL10 si deprima RI
o Din LT reglatorii se diferentiaza în celule citotoxice ce induc apoptoza limfocitelor
activate pe calea Fas-FasL

Celule T reglatorii - marker caracteristic

o factorul de transcripţie nucleară Foxp3;

10
 Imunologie curs 2
*la sindroamele de imunodeficienta, daca Foxp3 lipseste genetic, avem sindrom de
imunodeficienta care se asociaza si cu autoimunitate = ipex, si este foarte sever, destul de
des intalnit*

T helper 3 (Th3) = LT reglatorii induse

• Secretă TGF 
• Rol supresor al RI
• Apar in 2 variante : Indusă prin calea de prezentare a atg. (mucoasa digestivă -
tolerogena) sau prin cantităţi mici de atg.

Celule Tr1 = LT reglatorii induse

• Induse prin IL10 secretat de DC imature in asociere cu prezenta antigenului(toate

LT reglatorii sunt antigen specifice)
• Inhibă LTh1 şi LTh2 ; sunt extrem de potente in inhibitie

Tehnici de studiu LT
 Se numara si separa prin Flow-citometrie
 Izolare şi clonare – se fac culturi de celule
 Studiu – cum caracterizam un limfocit T? La ce ne uitam?
o markeri de suprafaţă : CD4, CD8, CD45RA etc
o citokine secretate bazal şi după stimulare : interferon IL4, etc
o Expresia mARN pt. citokine, receptori, etc.
o Factorii de transcripţie nucleară – spun exact ce tip de LT avem

Comparatie RI primar si RI secundar:

RI primar RI secundar
CPA DC, secundar- macrofac LB cu memorie cu Ig pe
supr
Cantitate de Ag Mare Mica; deja are eficienta
Latenta 5-10 zile; poate sa fie si pana la 21 de zile; 2-5 zile
Cantitate de Ac Mica Mare
Tipul Ac IgM; la prima intalnire cu Ag IgG in gg limf
IgA/IgE in mucoase
Afinitate Ac pt Ag Mica (compensata prin structura mare
pentamerica a IgM)

IgM = infectie recenta; este molecula cea mai mare de Ig

IgE daca avem un profil particular de tip T helper 2

Afinitatea = suma legaturilor si capacitatea de inductie a RI;

11
 Imunologie curs 2
ANTICORPII (IMUNOGLOBULINE)
- Au eficienta limitata in RI; un unele situatii ne incurca
- Ei exista in 2 variante : 1. Fixarea lor pe suprafata limfocitelor B (functioneaza ca receptor pt
Ag; am discutat la stadiu ca IgE stau fixati nu doar pe supr limfocitelor B, ci si pe suprafata
mastocit eozinofilelor- unde sunt la fel receptor pt atg) sau 2. Sunt secretati de plasmocit si
se gasesc circulanti SAU 3. Pt IgA la suprafata mucoaselor dupa cuplarea cu componenta
secretorie

Intotdeauna Ac e privit ca o moleculă bifuncţională – are 2 zone ale moleculei cu 2 functii

total diferite. Are o portiune de molecula care se gaseste in contact cu Ag = Fab (fractiunea
antigen binding) – aceasta daca leaga Ag tb sa il si recunoasca, deci tb sa aibe
specificitate pt epitop= partea de Ag care se leaga de receptor, receptorul fiind in aceasta
situatie Ac. Tot in raport cu Ag, portiunea Fab asigura si diversitatea, adica capacitatea de
modificare prin editare genetica in asa fel incat sa recunoasca tot spectrul Ag intalnite.
A doua parte o numim Fc= fixatoare de complement si este responsabila de activitatile
biologice secundare ale Ac cum sunt : functionarea ca opsonina (imbracarea agentului
patogen si prezentarea catre fagocit) SAU activarea complementului si caracterul citofil (=
posibilitatea de a se fixa in membrana fie a limfocitului T, fie a mastocitului, fie a
eozinofilului). Fixarea se realizeaza prin aceasta portiune Fc.

Ac – tip de variatie
Ce tip de variatie au acesti Ac? Avem 3 variante si acum ne referim indeosebi la portiunea
Fab (ptc asigura diversitate) :
1. Tip de variatie izotip – genele sunt prezente la toti membrii seriei, deci e vb de Ig in
general. De ex pt Ac umani : inseamna gene care codifica lanturile grele si lanturile
usoare si avem 5 lanturi grele (codificand cele 5 cls de Ig-A,D,E,G,M) si 2 lanturi usoare
(k si lamda). Deci toti oamenii au gene pt lanturile grele si pt lanturile usoare.
2. Tip de variatie allotipica – variatie intre indivizi in cadrul aceleiasi specii = allele; de ex :
prin existenta acestor allele, IgG-ul meu nu este acelasi cu al altui individ; am gena pt
IgG, dar exista variatii alelice, nu sunt la fel Ac intre indivizi
3. Variatie de tip idiotipica – are loc de multe ori pe durata vietii unui individ; inseamna
variatie in regiunea variabila, atat a lantului greu (VH), cat si a lantului usor(VL) care se
gaseste in structura Fab, indeosebi acolo unde are loc legarea epitopului = CDR
(regiunea de complementaritate). Aceasta variatie idiotipica determina specificitatea
legarii Ag. Adica, eu ca individ pe timpul vietii, tot timpul o sa am aceasta variatie
idiotipica – de cate ori e nevoie de recunoasterea unui Ag, are loc variatia in aceasta
regiune si o sa mi se modifice Ig in asa fel incat sa lege noul Ag cu care ne intalnim.
Concluzie : variatie idiotipica este la un individ pe parcursul vietii, in functie de variatiile
Ag intalnite.

Ac ii evaluam prin migrarea electroforetica – Ac se

gasesc in portiunea gamma globulinelor, avand 3
subcategorii – alfa, beta, gamma (se impart in gamma
fast si gamma slow). Unde gasim Ig pe aceasta
migrare electroforetica in functie de viteza de
migrare?

12
 Imunologie curs 2
Cel mai aproape de beta globuline se gaseste IgA. Urmeaza apoi IgM (desi e o molecula
mare, se gaseste intre beta si gamma rapid). In regiunea gamma rapid o sa gasim IgD si cu
IgE si in regiunea gamma lent o sa gasim IgG.

Cooperarea LT-LB (a treia sinapsa imunologica)

Avem legea celor 2 semnale :

Primul semnal este intre Ag si receptorul pt Ag (BCR= Ig care se gaseste pe supr

limfocitului B). Al doilea semnal (asa cum aveam dincolo moleculele co-stimulatorii) o sa
avem aici subdivizat in functie de raspunsul Th1 sau Th2 :
- IL 2 pt.Th1 şi IL4 si IL13 pt.Th2 SAU
- Putem avea contact celular direct : asa cum am mentionat si pt sinapsa 2 : avem
CD40 pe limfocitul B (care este CPA) si CD40ligand care se gaseste pe limfocitul T
helper
- Alte 2 molecule extrem d eimp in declansarea RI prin limf B : BAFF si APRIL

REZUMAT : ca si etape ale RI

DC, macrofag – ca si CPA

Daca ele prezinta si selecteaza un limfocit T helper 1 (care
e generat de interferon gamma), acesta va stimula un LB,
LB se transforma in plasmocit (suntem in RI primar) si
plasmocitul o sa secrete IgM si foarte putine LB stimulate
trec in LB cu memorie care vor face RI secundar.

Daca CPA este DC2, aceasta va secreta IL4 si va selecta

un LTh2. Daca e vb de LTh2 inseamna ca LB stimulat, dupa
ce se transforma in plasmocit (suntem tot in RI primar, doar
ca de data Ac secretat este un Ac de tip IgG. Si la fel, se
genereaza LB cu memorie.

In RI secundar umoral de tip Th1

CPA este intotdeauna LB cu memorie, stimuleaza un LTh1,
care va stimula un LB => transformare in plasmocit (nu mai
generam celule cu memorie ptc deja le avem ), iar tipul de
anticorpi secretati este IgG (in ganglionii limfatici) sau IgA (la
nivelul mucoaselor).

13
 Imunologie curs 2
Daca e vb de RI secundar umoral de tipLTh2
LB cu memorie prezinta catre un LTh2; LB stimulat se
transforma in plasmocit si secreta Ac de tip IgE.

Daca e vb de un profil de tip Th1 : RI primar este IgM. RI

secundar : IgG si IgA.
Daca e vb de un profil de tip Th2 : atat in RI primar, cat si in
RI secundar se genereaza numai IgE.

Am vb de polul aferent, limfocite si Ac;

suntem tot la sistemul efector si vb
acum despre aceste citokine

Citokine
• Subtipuri - le impartim in functie de sursa
celulara si functia pe care o au:
• Monokine –daca sunt din monocite
• Limfokine – din limfocite
• Chemokine – functie predominenta
in traficul celular (fac chemoatractie)
• Citokine antiinflamatorii -inhiba
inflamatia (IL10 si TGF beta)
• Interferoni – antivirari (alfa si beta) si
imun (de tip gamma)
• Factori de creştere -orientarea catre o anumita linie celulara si proliferarea ei

Monokine
• Sursa primară = monocite şi macrophage; in anumite situatii pot fi secretate si de alte
subtipuri de celule;
Reprezentate de :
• IL 1  şi  • Functie predominant
• TNF  inflamatorie
• IL 6

• IL 12
• IL 18 • Functie predominant
• IL 23 imunomodulatorie
• IL 27

14
 Imunologie curs 2

IL 1  şi 

• Co-stimuleaza sinapsa dintre CPA - LT

• Stimulare LT in acitivitatile lui
• creşte expresia receptorilor pt. IL2 şi  interferon (de obicei suntem pt profil de
tip Th1)
• stimulează sinteza de limfokine din limfocitul T
• Chemoatracţie pt monocite in locul unde are loc RI
• Stimulare monocite
• citotoxicitate
• stimulează sinteza de monokine şi PG
• Stimulare LB în sinteza de atc. (profil de tip Th1 => stimuleaza formarea de IgM/ IgG
sau IgA)
• Stimulare fagocite
• Efect pro-inflamator
• Determina sinteza de proteine de fază acută (tot de catre sistemul
monocitomacrofagic; IL1 este monokina, care stimuleaza sinteza de proteine de
proteine de faza acuta din sist monocitomacrofagic, deci este o functie
autocrina) : CRP(proteina C reactiva), fibrinogen, procalcitonina, amiloidul seric
• trec bariera hemato-encefalica, ajung la nivelul hipotalamusului si actioneaza
prin febră, anorexie, somnolenţă
• Stimulare endoteliu (la nivelul vaselor)
• Cresc expresia moleculelor de adeziune (aceste molecule sunt importante in
trecerea din sg in tesuturi a limfocitelor)
• determina expresia atg.MHC, mai putin decat interferonul gamma, dar il ajuta
pe interferonul gamma in stimularea expresiei Ag in MHC
• activeaza celula endoteliala sa sintetizeze citokine (sub actiunea IL1) (celula
endoteliala nu ar tb de felul ei sa sintetizeze citokine, dar sub act IL1 face asta)
• activitate procoagulantă – face celulele endoteliale mai adezive (trombocitele se
lipesc mai usor)
• mitogeneză şi angiogeneză la nivelul endoteliului (stimuleaza proliferarea)
• Tesutul osteocartilaginos
• scade fosfataza alcalină la nivelul osteoblastului
• creşte resorbţia osoasă prin activarea osteoclastului
• stimulare fibroblast în sinteza de citokine, chemokine, metaloproteinaze
(declanseaza inflamatie locala si distructie prin metalo-proteinaze)
• creşte turn-over-ul cartilajului (degradarea acestuia)
• Stimulare hematopoetica la nivelul maduvei osoase cu generarea tuturor seriilor
hematopoietice.
IL1 este o IL pleiotropa?

TNF- (tumor necrosis factor)

• efecte sinergice cu IL1- adica tot ceea ce face IL1 face si TNF alfa cu 2 exceptii :
• tromboză vasculară (fata de IL1 care este doar procoagulanta) , determina
astfel necroza consecutiva
• acţiune citostatică şi citolitică antitumorală

15
 Imunologie curs 2

• Familia TNF-
• CD40L – in sinapsa imunologica; pe suprafata limfocitelor T; este o molecula de
co-stimulare intre CPA si limfocit T, fie ca e DC ori limfocit B
• FasL – declanseaza apoptoza;
• BAFF şi APRIL – sinapsa limfocit T si B
• RANK-RANK L: mediatori principali ai resorbţiei osoase în osteoporoză

IL-6
• efecte sinergice cu IL-1
• marker seric fidel de inflamaţie (cand avem sindroame inflamatorii, urmarim nivelul
IL6 pentru ca e cel mai usor de dozat, spre deosebire de precedentele). Este si tinta
terapeutica cand tratam sindroamele inflamatorii : TOCILIZUMAB (anti IL6)

IMUNOMODLATORII
IL-12
• Promovează profil T helper 1 (impreuna cu interferonul gamma)
• Inhibă profilul T helper 2 (ptc cele 2 se exclud reciproc)
• stimulează sinteza de  interferon – fiindca favoriza profilul de tip Th1
• Thelper 1 - stimulează RI cu mediere celulară, insemnand pe langa profilul de tip Th1
: LT citotoxice şi celulele NK

IL-18
• stimulează sinteza de  interferon
• stimulează celulele NK şi LT citotoxice

IL-23
• sintetizată în răspuns la infecţii microbiene
• importantă în răspunsului imun antimicrobian
• stimulează Th17 = principala citokina care mentine dupa ce au fost generate LT17

Profilul T helper 1
• Sursa primară = Th1, Tc1, celule rezidente
•  interferon – principal! Da semnatura profilului Th1
• IL 2
• TNF 

-interferon
• Promovează profil T helper 1
• Inhibă profilul T helper 2 (la fel cu IL12)
• Stimulează RI cu mediere celulară
• Este cel mai puternic inductor al expresiei atg. MHC cl. I şi II => el genereaza
CPA neprofesionale
• Stimulează fagocitele: macrofage, PMN
• Tipic pt el : Induce expresia endoteliului venular înalt –tip special de endoteliu care este
traversat de limfocite (acest endoteliu e indus in inflamatie de interferonul gamma)
• stimulează LB şi sinteza de IgM in RI primar si de IgG/IgA in RI secundar

16
 Imunologie curs 2

IL-2
Desi e clasificata la profilul de tip Th1 nu are legatura cu el; este citokina esentiala
• esenţială pentru supravieţuirea şi funcţia T reglatorii
• secundar : stimulează LB şi sinteza de IgG
• secundar : stimulează RI cu mediere celulară - LT citotoxice şi celulele NK
• stimulare autocrină ( a LT) cu inhibarea apoptozei şi stimulare paracrină la
vecinatatea CPA

TNF- (limfotoxina)
• Efecte sinergice cu IL-2 şi -interferon
• Dezvoltarea organelor limfoide periferice (ontogenie)

17
 Profilul T helper 2
Asa cum va spuneam, profilul de tip Th1 si cel de tip Th2 se exclud reciproc, dar se pot asocia in
anumite situatii, dar de obicei e sau unul sau altul.
Nu este corect spus profil T helper 2- spunem profil T2 ptc el are ca sursa primara pe langa Th2 si
Tc2 + vezi mai jos
Surse primare = Th2, Tc2 (T-citotoxic de tip 2) , celule NK1.1(cu prezentare in context receptor de
tip gamma-delta si prezentare CD1), limfocite T cu TCR gamma,delta , mastocite, eozinofile si
celule rezidente.
Cele 5 citokine importante sunt: IL4, IL5, IL6, IL9, IL13.
IL6 am mai intalnit-o, ea are ca sursa si monocite macrofage, dar face parte si tin profilul de tip T2.
Deci este cu dublu rol.

IL4 = citokina princeps

Asa cum pt profilul de tip Th1 era interferonul gamma, asa e si IL4 pt profilul T2.
Citokina principala pentru ca promoveaza profilul de tip Th2 si inhiba profilul Th1.
Este cea care va face switch-ul catre sinteza de IgE. Adica stimulare limfocit B, transformare in
plasmocit care va sintetiza IgE. Se intampla atat in raspunsul imun primar cat si in raspunsul imun
secundar. Apare datorita prezentarii antigenului de catre o celula dendritica de tip 2 in raspunsul
imun primar.
Atat la nivelul mucoaselor cat si la nivel sistemic, in raspuns imun primar si secundar de tip Th2 se
sintetizeaza IgE sub actiunea acestor IL4.
Mai actioneaza asupra a doua celule importante in inflamatia de tip Th2: mastocitul si eozinofilul
(IL4 le stimuleaza cresterea si functia).
Daca scade profilul de tip Th1 inseamna ca va inhiba sinteza de monokine (fiindca ele sunt cele
care vor favoriza un profil de tip Th1). Ceea ce face este stimularea macrofagelor cu sinteza de
enzime- arginaza si de colagen si promovarea fagocitozei microbilor (apararea antibacteriana nu
are de suferit in profilul de tip Th2).

IL5
Efectele pe eozinofile sunt mediate indeosebi de IL5. Ea nu are treaba decat cu eozinofilele. Face
tot lantul pe eozinofile
Stimuleaza hematopoeza (angajarea pe linia de eozinofile) si eliberarea din maduva.
Le duce catre focarul de inflamatie (chemotaxie) exprimand o molecula de adeziune speciala
pentru eozinofile pe endoteliu vascular (VCAM).
Le activeaza si degranuleaza pe eozinofile.
Le prelungeste supravietuirea tisulara prin inhibarea apoptozei.

La IL6 sunt aceleasi actiuni ca la monokine (vezi cursul trecut)

1
IL9
Este factor de crestere si activare mastocitar. => are legatura cu amstocitul
La nivelul limfocitelor T ea determina proliferare si le inhiba apoptoza.
Actioneaza secundar IL5 si prelungeste supravietuirea tisulara a eozinofilelor.
Are un efect special foarte important pentru copil: timopoeza. Si hematopoeza care se continua la
varsta adulta.
La nivelul celulelor rezidente determina secretie de mucus cu hiperplazia celulelor caliciforme care
vor sustine secretia de mucus excesiv. Este principala citokina care det secretie de mucus.

IL13
Are efecte sinergice cu IL4, fiind co-factor pentru aceasta. => tot ceea ce face IL4 face si IL13
In plus, are rol important pe tesuturi: exercita efect profibrotic in bolile inflamatorii cronice cum ar fi:
astm, fibroza pulmonara, sclerodermie, boli parazitare. (IL13 e responsabila de formarea capsulei
fibroase care incapsuleaza chistul hidatic)
Stimuleaza sinteza de mucus impreuna cu IL9 in astm.
Este chemotactica pentru granulocite si monocite in tesut (le recruteaza la nivelul focarului
inflamator).

Citokine reglatorii
- Sunt comune si sist imun innnascut si celui adaptativ; le am pomenit si cand am vb si de
limfocitele T reglatorii, fiindca fiecare din ele era secretat de un alt limfocit T regl

1. IL10
Sursele primare: limfocitele T reglatorii care sunt induse in raspunsul imun, macrofagele si
keratinocitele pot sa secrete IL10
Inhiba sinteza de citokine de catre profilul de tip Th1, celula prezentatoare de antigen (CPA) si
celulele natural-killer din sistemul imun innascut (NK).
Inhiba si activitatea macrofagelor.
Favorizeaza profilul de tip Th2 (nu este complet inhibitorie, ci predominent RI de tip T1 si cu
mediere celulara), si ptc profilul T2 e favorizat are efect mitogen pe limfocitul B si pe mastocit.
Stimuleaza sinteza de anticorpi. Este rol dual; efect inhibitor doar partial.
De ce este extrem de importanta sinteza de anticorpi? Iarasi o adaptare pe care o sa o intalnim la
multe virusuri.

Virusul Ebstein-Bar este cel care da mononucleoza infectioasa. Contine in evolutia lui adaptativa
gena pentru IL10. Este o infectie virala cronica – ramane in celulele portante toata viata – nu poate

2
sa fie eliminat. Dupa infectia celulei cu virus, ea va secreta IL10 – inhiba raspunsul imun cu
mediere celulara care ar trebui sa elimine virusul. Virusul e eliminat de obicei prin raspuns imun cu
mediere celulara, profil de tip T1 si celule NK. Daca avem aceasta gena IL10 in virus inseamna ca
el ataca RI cu mediere celulara ce ar tb sa il elimine si infectia devine cronica. Asta e o problema
cu virusul- persista in celule toata viata.

Problema urmatoare e ca daca ai avut infectie cu acest virus o sa ai aceasta hipersecretie de IL10
cronica (si am vazut ca ea stimuleaza sinteza de Ac). O sa fie hiper-gamma-globulinemie (ptc sunt
permanent stimulati Ac) dar atunci cand apar anticorpi o sa apara si auto-anticorpi cum ar fi
anticorpii antinucleari. Aceasta gena a IL10 este demonstrata ca fiind unul dintre elementele
declansatoare in evolutia bolilor autoimune cum ar fi lupusul.

2. TGF-beta
A doua citokina antiinflamatorie este TGF-b (beta). Ca sursa primara tot limfocite T reglatorii, dar si
limfocite T activate, monocite/macrofage, eozinofile, trombocite si celule somatice (fibre musculare
netede).

Pe langa activitatea ei antiinflamatorie, ea inhiba atat profilul T1, cat si T2. Toate citokinele
proinflamatorii sunt inhibate de TGF-b. Inhiba expresia sistemului major de histocompatibilitate
de clasa II (MHC cl.II) – asta inseamna ca mult TGF-b => prezentare deficitara a antigenului cu
inhibarea raspunsului imun(sau cu efect tolerogen daca vreti). Inhiba proliferarea celulelor mielo-
monocitare si a limfocitelor. Stimuleaza dezvoltarea limfocitelor T reglatorii (profil complet
antiinflamator si de oprire a raspunsului imun).

Promoveaza orientarea catre sinteza de IgA atat local la nivelul mucoaselor cat si sistemic.

Pe langa efectul antiinflamator si imunosupresor stimuleaza si fibrogeneza si fibroblastul.

Impreuna cu IL6 era important in diferentierea limfocitelor Th 17, la fel importante in leziunile
tisulare in bolile autoimune dar si ca raspuns antibacterian.

IL17
Sursa primara – LTh 17.
Este puternic proinflamatorie. Are o celula preferata – neutrofilele. (5 era cu eozinofile, 9 cu
mastocit, 17 cu neutrofile)
Stimuleaza macrofagele si celulele endoteliale in sinteza de IL1, TNF-alfa si de chemokine, dar
totul se finalizeaza cu recrutarea de neutrofile (PMN). (este principala citokina care aduce
neutrofile la locul inflamatiei in asociere cu IL8)
Stimuleaza sinteza de factor de crestere granulocito-macrofagic si granulocitar (GM-CSF si G-
CSF), ambele actionand pe hematopoeza neutrofilelor.
IL17 si Th17 sunt responsabile de distructia tisulara in bolile autoimune(BAI). Cand ai f multe
LTh17 inseamna potential lezional f mare.

3
BAFF si APRIL: facea parte din familia TNF alfa; (sunt imp si in a3a sinapsa, a limfocitului B in
care erau molecule de costimulare)
BAFF – sursa primara: neutrofile, monocite, macrofage, celula dendritica, limfocite activate
APRIL – sursa primara: monocite, macrofage, celula dendritica si limfocite activate
Sunt stimulate de citokinele proinflamatorii (sinteza lor)
Ei au 2 receptori comuni atat pt BAFF, cat si pt APRIL pe limfocitul B – TACI si BCMA.
Mai exista un receptor suplimentar doar pt BAFF – BAFF receptor pe limfocitul B.
Dupa stimularea prin aceste 2 citokine se intampla 3 lucruri importante:
1. Este inhibata apoptoza limfocitului B care supravietuieste foarte mult (este activat un factor
proapoptotic bcl-2 si un factor de transcriptie nucleara NF-kB – nuclear factor -kB)
2. Tot prin actiunea pe acesti receptori, indeosebi pe receptorii de tip TACI o sa avem orientare
catre IgA (mucoase) si IgG (ganglioni limfatici)
3. Supravietuirea plasmocitelor cu memorie in maduva osoasa prin stimularea BCMA (deci este
important si in generarea RI)

Ca si patologie o sa invatam despre imunodeficiente : Cea mai frecvent intalnita imunodeficienta

este deficitul selectiv de IgA care apare prin mutatia receptorului TACI (daca receptor asta nu mai
e functional, nu se mai sintetizeaza IgA).

Hipersecretia BAFF permite supravietuirea limfocitelor B anergice si este asociata majoritatii bolilor
autoimune. BAFF va fi tinta terapeutica in tratamentul BAI ptc e secretat in cantitate mare.

TACI, BCMA si BAFF-receptor sunt exprimate pe limfoame care sunt neoplazii cu celule B si sa
contribuie la malignitate fiindca celulele B vor fi hiperactive, vor secreta multi anticorpi si
supravietuiesc mult si atunci limfomul va fi mai agresiv. Sunt tinta terapeutica pt tratamentul
limfoamelor cu celule B.

FACTORI DE CRESTERE

Factorul de crestere al celulei Stem actioneaza pe celulele stem, pe mastocite (determinand

cresterea mastocitului impreuna cu IL9) si pe celulele gonadale.
IL3 este un factor de crestere pentru eozinofile, neutrofile, bazofile, dar si pe monocite si eritrocite.
IL5 este factor de crestere pentru eozinofile.
Factorul de crestere granulocito-macrofagic (GM-CSF) – pe granulocite indeosebi eozinofile,
neutrofile si monocite.
Factorul de crestere granulocitar doar pe neutrofil.
Eritropoetina pe eritrocite.
Trombopoetina pe trombocite.

4
 CHEMOKINE – sunt o categorie speciala de citokine
Are rol indeosebi in traficul celular si se ocupa cu chemotaxia.

Se impart in functie de structura chimica in 4 clase:

Au 2 reziduri cisteinice cu alt aminoacid intercalat sau nu intre ele.

1. 2 reziduri cisteinice cu un aminoacid intercalat = CXC. Denumirea veche era de alfa-chemokine.

2. 2 reziduri cisteinice una langa alta = CC chemokine. Denumirea veche era de beta-chemokine.
3. 1 rezid cisteinic = C chemokine
4. 3 aminoacizi interpusi intre rezidurile cisteinice = CX3C chemokine.

1. CXC chemokinele/ alfa

Reprezentantul principal este IL8. Principala ei

actiune este pe neutrofile, secundar pe limfocite T
activate.

2. CC chemokinele/ beta

Au treaba indeosebi cu eozinofilul. Secundar pe

alte leucocite. Niciodata pe neutrofile. Avem mai
multi reprezentanti: eotaxina 1,2,3 (adica o sa
faca chemotaxie pt eozinofile, au 3 subunitati) ,
RANTES (o alta molecula exprimata initial pe LT,
unde a fost descrisa ca fiind factor de activare al limfocitului T), MCP 1-4 (proteina chemotactica pt
monocite), MIP 1-alfa si 1-beta (proteina inhibitorie pt monocite).

3. C chemokinele

Reprezentantul este limfotactina si asigura traficul limfocitelor T in repaus intre varii teritorii
limfatice.

4. CX3C chemokinele

Reprezentantul este fractalkina si actioneaza pe limfocite T activate.

Unde sunt exprimate aceste chemokine?

Au rol in traficul celular normal(de la de ex poarta de intrare pana la teritorii limfatice si inapoi). Pot
sa fie exprimate constitutiv.
Pot sa fie induse in inflamatie pentru ca atunci traficul celular este directionat catre focarul
inflamator.
Pot sa fie induse in neoplazii pentru ca procesul de metastazare se realizeaza tot in directia
gradientului dictat de chemokine – au rol si in traficul celulelor neoplazice.
5
Chemotaxia (miscarea celulelor) are nevoie de aceste semnale de orientare (chemokinele), iar al
doilea element important in traficul celular sau in comunicarea dintre celule poarta numele de
molecule de adeziune intercelulara.

MOLECULE DE ADEZIUNE INTERCELULARA

Sunt proteine membranare (se regasesc la interfata dintre celula si exteriorul ei) si mediaza
interactiunea dintre 2 celule (celula-celula) sau celula-mediu extracelular. Desi le spune molecule
de adeziune intercelulara nu inseamna ca sunt numai intre celula si celula, ci pot sa fie si intre
celula si mediul extracelular.

Ca si chemokinele, sunt exprimate constitutiv sau induse de citokine in inflamatie sau in neoplazii.

Clasificare

1. Selectine
2. Superfamilia imunoglobulinelor
3. Integrine
4. Adresine
5. Caderine

Daca interactiunea are loc intre membrii aceleiasi familii = interactiune homofila. (De ex selectina
cu selectina )

Daca interactiunea are loc intre membrii din familii diferite = interactiune heterofila.

1. SELECTINELE

Sunt glicoproteine de suprafata. Au proprietati lectin-like (leaga reziduuri glucidice ca structura

biochimica).

Sunt 3 grupe:

a. E-selectinele (sunt exprimate pe endoteliu)

b. P-selectine (sunt stocate in granulele lui Palade)
c. L-selectine (sunt exprimate pe leucocite) – receptori de mers acasa (homing)

Incepem cu E-selectinele si P-selectinele, care am spus ca se gasesc in endoteliul vascular:

Daca acest endoteliu e stimulat de citokine proinflamatorii (cum ar fi monokinele : IL1, TNF-alfa;
deci suntem ca intr-un scenariu de inflamatie acuma sau in alte situatii in care se elibereaza
aceste monokine). La suprafata endoteliului vascular in primele 1-4 ore(sub actiunea acestor
citokine) este exprimata P-selectina (P selectina se gaseste in granulele lui Palade, care se
gasesc in interiorul celulei endoteliale) si astfel e eliberata rapid, fiindca este prestocata.

6
P-selectina are ca ligand molecula CD18 de pe suprafata neutrofilului. Dupa interactiunea celor 2
(CD18 cu P-selectina), neutrofilele incep sa traverseze endoteliul vascular catre stimulul
inflamator. Primele care se acumuleaza sunt neutrofilele pentru ca traficul e favorizat de
interactiunea P-selectina si CD18.

Dupa 4-12 ore daca persista secretia de citokine proinflamatorii, prin neosinteza (=transcriere de
gene cu sinteza de proteine) o sa apara E-selectina. Aceasta are ca ligand determinantul Lewis
de pe suprafata neutrofilelor. Expresia E-selectinei asigura continuarea trecerii neutrofilelor catre
focarul inflamator (eliberare mai lenta). Deci, imediat trec datorita interactiunii P-selectina cu
CD18, dupa 4h P-selectina se epuizeaza, este o cantitate limitata stocata in granule, si este
inlocuita de E-selectina(care se elibereaza mai lent), care continua traficul neutrofilelor catre locul
inflamator.

C: L-selectinele sunt exprimate pe limfocite. Acestor L-selectine le mai spunem si receptori de

mers acasa = homing receptor

Corespondentul sunt o alta familie de molecule de adeziune care poarta numele de Adresine
vasculare. Prin interactiunea dintre L-selectine si Adresine(el recunoaste adresa), stie unde sa se
duca la nivelul teritorilor limfatice. Unde sunt exprimate aceste adresine? La nivelul acestui
endoteliu special, numit endoteliu venular inalt. Acesta exista in mod fiziologic la nivelul
ganglionilor limfatici si aceasta interactiune asigura transferul limfocitelor catre teritorile limfatice
normale. Limfocitele stimulate cu un antigen care are poarta de intrare respiratorie se vor duce in
teritoriile limfatice care marginesc poarta de intrare respiratorie. Daca limfocitul va fi stimulat cu
antigen cu poarta de intrare respiratorie, adresa lui va fi tesutul limfoid asociat bronhiilor si invers,
daca limfocitul va fi stimulat cu antigen cu poarta de intrare digestiva, vor avea adresa tractul
gastro-intestinal, se vor duce in placile Payer. Asta este de fapt principiul vaccinului : un limfocit
daca este stimulat cu un anume Ag, nu conteaza unde are loc stimularea, el se va duce acolo
unde are poarta de intrare Ag. Vaccinul covid se admin im; el va fi stimulat cu Ag covid, asta
inseamna ca limfocitele generate de vaccin se vor duce la poarta de intrare si o sa stea la poarta
de intrare respiratorie, ca sa asigure apararea antiinfectioasa. Asta nu inseamna ca tb sa
administrez vaccinul covid la niv mucoaselor respiratorii, ci pot sa il administrez oriunde, ptc
limfocitul se va duce oriunde datorita aceste adrese pe care o are.

2. SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR

Sunt glicoproteine implicate in procesele de recunoastere la suprafata celulei:

- Receptorii pt antigen: TCR(de la nivelul limfocitului T), BCR(de la niv limfocitului B)

- Moleculele de adeziune: ICAM 1, ICAM 2, VCAM
- LFA2, LFA3(antigen asociat functiilor leucocitare) , N-CAM (exprimata la niv neuronilor)
- ICAM3, ICAM R, PECAM (importante tot in RI)

7
ICAM 1 (intercellular adesion molecule)

Au trecut primele 12h in care au trecut neutrofilele in tesuturi, datorita interactiunii cu E si P

selectina. Dupa 24-36h in conditiile in care persista stimularea prin IL1 si TNF-alfa, celula
endoteliala nu mai exprima E-selectine, ci o sa exprime aceasta molecula de adeziune din
superfamilia imunoglobulinelor ICAM1.

ICAM1 are ca ligand LFA1 de pe limfocit si prin aceasta interactiune traficul celular se schimba si
din neutrofile o sa inceapa sa se acumuleze limfocite (dupa 24h incep sa se acumuleze limfocite la
nivelul focarului inflamator) prin schimbarea perechii de molecule de adeziune. Deci nu mai avem
E-selectina si cu determinant Lewis, ci avem ICAM1 cu LFA1 si vor trece in limfocit.

ICAM 2

Are, spre deosebire de primul, expresie constitutiva la nivelul endoteliului (nu e exprimat in
inflamatie, ci e prezent tot timpul pe endoteliu).

Ligantul este tot LFA1 de pe limfocit si au rol in traficul limfocitar normal prin endoteliu sau daca
ICAM2 nu e prezent inseamna ca limfocitele nu vor putea traversa endoteliul (se intampla la niv
BHE).

Sinapsa imunologica intre celula prezentatoare de antigen si limfocit

Aceste molecule de adeziune fac parte din al doilea semnal din structura sinapsei, din moleculele
co-receptor, cele care asigurau declansarea de raspuns imun si nu toleranta.

ICAM1 este exprimat la nivelul celulei prezentatoare de antigen.

LFA1 este exprimat la nivelul limfocitului.

LFA2 este exprimat la nivelul celului prezentatoare de antigen.

LFA3 este exprimat la nivelul limfocitului.

Ele vor asigura sinapsa imunologica cu declansare de raspuns imun.

N-CAM

La nivel neuronal, molecula de adeziune de tip N-CAM, asigura sinapsa dintre cei doi neuroni
(interactiune homofila intre 2 membri ai aceleiasi familii).

8
 3. INTEGRINE

Sunt glicoproteine. Ca structura au 2 lanturi polipeptidice: unul alfa si unul beta.

Sunt 3 subtipuri de lant beta: beta1, 2, 3  3 subclase de integrine

1. Beta 1 integrinele

Sunt extrem de importante. Le mai spunem si VLA = very late antigen – VLA 1-6 (6subtipuri)

Sunt exprimate pe leucocite dupa traversarea endoteliului. Traversarea endoteliului am vazut ca e

asigurata de selectine si de superfamilia imunoglobulinelor. Dupa ce au trecut in tesuturi tb sa stie
cum se deplaseaza, si ca sa stie exprima aceste proteine VLA.

Liganzi = proteinele matricei extracelulare.

VLA – extrem de mobila in tesuturi. Pentru celulele inflamatorii inseamna ca merg catre focarul de
inflamatie.Nu numai leucocitele pot sa exprime VLA, ci si alte tipuri de celule care se deplaseaza
in tesuturi ca de exemplu celulele tumorale – in momentul in care celulele tumorale exprima mult
VLA incepe metastazarea. => expresie crescuta de beta1 integrine intr-o tumora inseamna
potential metastazant.

Rol in traficul extracelular al leucocitelor catre focarul de inflamatie

2. Beta 2 integrinele

Sunt reprezentate de:

a. LFA1
Exprimat pe leucocit.
Are la liganzi – ICAM1 si ICAM2
Rol in traficul limfocitar transendotelial si in interactiunea dintre celula prezentatoare de
antigen si limfocit.

b. CR3 si CR4 = receptori pt complement

Exprimate pe macrofage si neutrofile.
Liganzi = C3b, iC3b si ICAM1
Au rol in activarea complementului in cadrul opsonizarii si rol in aderenta la endotelii a
macrofagelor si a neutrofilelor.

3. Beta 3 integrine

Sunt reprezentate de GPIIbIIIa (glicoproteina 2b3a)

Exprimate pe trombocite si au rol in aderenta la endotelii si in agregarea trombocitelor.

9
 3.ADRESINE VASCULARE
Sunt glicoproteine exprimate la nivelul endoteliului venular inalt (ganglionii limfatici in mod fiziologic
sau poate sa fie indus in focarele de inflamatie cronica).

Liganzi = L-selectinele (homing-receptor). Au rol in traficul limfocitar prin HEV ( tip special de
endoteliu venular).

Ajung acolo unde este poarta de intrare: daca limfocitul e stimulat cu antigeni intestinali se duce in
placile Payer, daca e stimulat cu antigen cu poarta de intrare respiratorie se duce in tesutul limfoid
asociat bronhic.

Aceasta ne asigura prezenta limfocitului la poarta de intrare.

4. CADERINE

Asigura adezivitatea stransa dintre celule.

Sunt intotdeauna in raport invers cu beta 1 integrinele care asigura traficul celulei. Acest raport
caderine/ beta1 integrine decide ce se intampla cu aglomerarea de celule.
Daca sunt foarte multe caderine – stau impreuna. Daca sunt multe beta integrine incep sa
migreze.
Acest raport este important in imunitatea tumorala.

Exemplu 1:

- Daca o tumora are multe caderine, celulele tumorale stau impreuna si celula poate fi rezecata fara
probleme pentru ca nu are potential metastatic.
- Daca exprima foarte multe beta 1 integrine inseamna ca deja a metastazat si rezectia trebuie
completata de alte masuri adresate metastazei.

Exemplu 2: Embriogeneza = situatie fiziologica

Daca initial expresia este de beta 1 integrine, celulele pleaca din crestele neurale si se duc in varii
locatii. Dupa ce ajung in locatiile respective, incep sa faca organe. Ca sa se produca
organogeneza, se schimba profilul celulei embrionare si din expresie de beta 1 integrine o sa
inceapa sa exprime caderine (celulele se aduna una langa alta si incepe procesul de
organogeneza).

Am terminat cu sectorul efector. In sectorul efector aveam limfocite T si B cu toate subtipurile, Ac,
molecule de adeziune, chemokine, citokine, etc.

Dupa ce antigenul a fost prelucrat in cadrul acestui sector efector, trebuie sa fie eliminat.

Din polul eferent care are 2 roluri:

- Eliminarea antigenului
- Inhibarea / oprirea raspunsului imun dupa ce antigenul a fost eliminat

10
 La nivelul polului eferent urmatoarele procese distrug antigenul si incheie raspunsul imun:

1. Opsonizare / fagocitoza ( folosim raspunsul imun innascut)

2. Declansare de inflamatie acuta / cronica – nu prea e de dorit ptc va leza si tesuturile normale
3. Interventia unui limfocit T special (de hipersensibilitate intarziata) - LTDH si a limfocitelor T
citotoxice - LTC
4. Inductia apoptozei
Aceste 4 procese elimina agentul patogen si incheie RI, la nivelul polului eferent.

1. OPSONIZAREA SI FAGOCITOZA

Ca sa inceapa procesul de opsonizare, particula care urmeaza sa fie fagocitata trebuie sa se

imbrace in semnale de tip Eat-me (mananca-ma). Aceste semnale se numesc opsonine si sunt
anticorpii si fractiunea C3b a complementului.

Este recunoscuta de fagocite prin receptori pentru opsonine. Principala celula fagocitara este
neutrofilul si secundar macrofagul. Celulele fagocitare au receptori pt aceste semnale de tip Eat-
me. Anticorpii vor fi recunoscuti prin portiunea lor Fc si receptorul care recunoaste portiunea Fc =
FcR. La acest receptor se adauga tipul de anticorpi pe care il leaga. Deci o sa avem FcR gamma
pt IgG, Fc miu pt igM, FcR epsilon pt IgE. (se adauga subtipul de lant greu pe care l recunosc).

Pentru C3b (CR3) si IC3b (CR4) avem cei 2 receptori pentru complement: CR3 si CR4.

Alte 2 celule care prezinta receptori pentru portiunea Fc a anticorpilor sunt celulele natural killer si
celulele killer. Acestea nu distrug celula prin opsonizare si fagocitoza, ci le distrug prin perforine.

Semnale pentru fagocitoza Eat-me signal:

- Opsonizarea (imbracarea cu un complement sau anticorpi)

- Modificarea continutului in lipide a membranei celulelor ( cand creste continutul de fosfatidil-serina
la nivelul membranei celulei, inseamna ca celula imbatraneste, va deveni celula apoptotica si va fi
fagocitata). Nu tb neaparat sa se opsonizeze, ci fagocitul recunoaste aceasta modificare.

Fagocitoza poate sa aiba loc in doua moduri:

a. Fiziologica – acoperita

-ingurgitarea unui agent patogen

-se formeaza un fagozom
-se uneste cu un lizozom
-agentul patogen e distrus in interiorul fagolizozomului

11
 b. Patologica – descoperita. Avem 2 variante patologice :

-regurgitare in timpul hranirii – apare ptc atunci cand se unesc cele doua organite
(fagozomul si lizozomul) ca sa genereze fagolizozomul trebuie sa se inchida membrana dupa
fuziune. Daca membrana nu se inchide inseamna ca enzimele lizozomale continute in
fagolizozom scapa in citoplasma, ele sunt foarte toxice, si distrug celula fagocitara, vor fi
eliberata in tesuturi si va declansa leziune tisulara

- fagocitoza frustrata – Retineti ca principalul fagocit este neutrofilul; acesta este o celula f
mica ca dimensiune. Se intampla atunci cand celula fagocitara intalneste un agent patogen
prea mare pentru a fi fagocitat (de ex neutrofilul daca intalneste complexe imune dispuse in
tesuturi). Se distruge pe sine insusi si deverseaza cu enzime lizozomale in tesuturi, distruge
agentul patogen, distruge tesuturile adiacente si se distruge si pe el. El tb neaparat sa
distruga agentul patogen.

2. APOPTOZA - Se numeste moarte celulara programata.

Poate sa fie:

a. Fiziologica
- Limiteaza numarul de celule atat in proliferarile celulare cat si in inflamatie (inflamatia este
incheiata intotdeauna prin apoptoza= proces fiziologic)
- Eliminarea a ceea ce nu avem nevoie: clone autoreactive (limfocite T sau B indreptate
impotriva antigenelor self) - chiar daca sunt generate, sunt distruse imediat prin apoptoza
- Eliminarea celulelor neoplazice
- Eliminarea celulelor infectate cu patogeni intracelulari (ex: virusuri)

Cum are loc apoptoza? Mecanisme

Incepe prin interactiunea dintre 2 molecule. Celula care urmeaza sa fie distrusa prin apoptoza
exprima molecula Fas. Expresia acestei molecule Fas este primul pas spre apoptoza. = orice
celula care exprima molecula Fas inseamna ca intra in apoptoza.

Molecula Fas va angaja molecula pereche = molecula FasL (ligand) -este exprimata pe limfocitul T
citotoxic, dar poate sa fie prezenta si pe alte celule. Odata ce o celula exprima FasL ea devine o
celula killer. Fas = celula victima. Expresia FasL poate sa fie si pe o celula tumorala si atunci
celula tumorala daca exprima FasL inseamna ca o sa elimine alte celule care o sa elimine Fas =
contratacul Fas in neoplazii.

Dupa ce are loc interactiunea Fas – FasL este recrutata o proteina adaptoare = FADD (domeniul
mortii asociat Fas). Aceasta activeaza o enzima: Caspaza 8 (FLICE) – este o enzima de
conversie a FADD. Daca este activata aceasta enzima se perturba echilibrul dintre 2 proteine care
exista in orice celula: proteinele Bax si Bcl.

12
 Proteinele Bax stimuleaza apoptoza (vor fi crescute). Echilibrul se modifica in favoarea Bax.
Proteinele Bcl inhiba apoptoza (vor fi scazute, prin actiunea caspaza 8)
Raportul Bax- Bcl se calculeaza pentru a afla daca o celula este angajata sau nu in apoptoza.
Mult Bax inseamna pro-apoptoza. Mult Bcl inseamna anti-apoptoza si celula va supravietui
mult.

Dezechilibrul Bax-Bcl va activa 2 enzime: Caspaza 3. Ea poate sa fie activata direct pe a doua
cale de declansare a apoptozei care este interactiunea dintre TNF-alfa-Receptor si TNF-alfa.

Daca este activata Caspaza 3, se activeaza si endonucleazele care vor scinda ADN (celula nu se
mai poate replica si moare – fara a declansa inflamatie!).

Intotdeauna se prefera procesele apoptotice ptc nu avem leziunea tesuturilor din jur.

Exista mai multe sisteme de contrareglare ale apoptozei:

- Interactiunea Fas-FasL(astea2 sunt fixate pe membrana celulei) este impiedicata de formele lor
solubile – sFas si sFasL (circulante, nu cele fixate pe celule). Daca avem f mult Fas circulant
inseamna ca acesta va bloca receptor FasL inainte ca acesta sa intalneasca o celula care exprima
Fas pe suprafata, si inseamna ca LT va fi blocat cu acest Fas-L si trece pe langa celula pe care va
tb sa o distruga. La fel, acest Fas-L vine si blocheaza Fas si limfocitul T citotoxic cand vine vede
deja receptorul asta ocupat cu forma solubila a Fas-L si trece pe langa el mai departe.
- Proteina FLIP – inhiba interactiunea dintre Fas-FasL si proteina adaptoare FADD
- Proteina inhibitorie a apoptozei (cea mai importanta) – SURVIVINA – inhiba unde incepe calea
comuna. => fie ca e declansata pe TNF, fie ca e declansata pe calea Fas, ea actioneaza si inhiba
apoptoza mai departe.

Un fenomen care inhiba raspunsul imun este un fenomen normal biologic si se numeste Apoptoza
indusa prin activarea celulei (AICD). AICD – o celula dupa ce a fost activata e mentinuta in faza
activa dupa care dispare, e indusa apoptoza.

Limfocitele odata activate in raspunsul imun sunt initial rezistente la apoptoza (raportul Bax-Bcl va
fi in favoarea Bcl). Stimulul de activare initiala ridica Bcl si o sa fie rezistente la apoptoza.(in RI)

Apoi prin epuizarea semnalului de activare - acest dezechilibru Bax-Bcl nu poate fi metinut mult
timp, si se inverseaza, si daca va creste Bax apare sensibilitate la apoptoza cu supresia
raspunsului imun si a clonelor reactive fiindca celula va fi distrusa.

Doar cateva limfocite reusesc sa mentina Bcl activat (sa reziste in apoptoza) si atunci vor persista
ca limfocite cu memorie. Cele 5% care trec in limfocite cu memorie sunt cele la care persista
dezechilibrul initial si Bcl ramane in continuare activat.

BAFF si APRIL ajuta la generarea limfocitelor cu memorie, tocmai prin dezechilibrul acesta pe
apoptoza.

13
 Cum vedem ca intr-un tesut este apoptoza?

- Detectam corpii apoptotici prin microscopie electronica (corpi apoptotici inseamna ce a mai ramas
din nucleu dupa scindarea sub actiunea endonucleazelor)
- Putem sa vedem expresia moleculei Fas (este acelasi lucru cu CD95) si ne uitam prin
imunohistochimie pt expresia lor
- Putem sa le combinam sa vedem si coprii apoptotici si expresia Fas prin tehnica TUNEL –
combinatie dintre microscopie electronica si imunohistochimie

14
Imonulogie curs 4

Toleranta self-ului
Daca este caracteristica raspunsului in mod adaptative, inseamna ca este intotdeauna
antigen specific si este dobanddit pentru ca face parte din raspunsul imun adaptative.
Asta insemana ca printr-un anume mechanism, la un moment dat in evolutia limfocitelor
trebuie sa recunoasca antigenele prorprii ale organismului, deci sa ia contact cu ele si
sa le tolereze, deci sa nu se declanseze respuns imun. Ne aducem aminte ca exista
legea celor 2 semnale si atunci sa se intaleze tolerant.
Unde este situata aceasta toleranta?
Cel mai interesant mechanism care e cel mai usor de inteles este cel de deletie clonal,
adica atunci cand un limfocit incepe sa recunoasca ccelule antigene este eliminat.
Fiindca e periculos, e recunsocut. Un limfocit care cunoaste antigen propria are numele
limfocit autoreactive. Daca e autoreactive nu are voie sa fie pentru ca porunca
sistemului este sa nu atacam antigenele sept, si autunci este eliminat, se produce
deletie clonala. Mecanismul este inducerea active a mortii celulare pe calea fasfasligan
pe care tocmai am discutat-o cursului trecut si care orice process de deletie este
ireversibil.
Al doilea mechanism este mai frecvent intalnit, se numeste anergie clonara, care
este doar lipsa de raspuns a celului respective, deci limfocitul autoreactive contiunua sa
traiasca intr-o stare de somnolenta, este anergic. Problema este ca poate sa fie
reversibila aceasta anergie in anumite conditii, deci putem sa trezim aceste limfocite
dormante prin anumiti stimuli. Deci avem de alis intre deletie si anergie clonala.

1
 Exista mai multe tipuri de toleranta, cea mai importanta in sistemul imun,
limfocitul t este cel mai important si imunitatea celula. Atunci toleranta mediate de
limfocitele t este principala. Pentru cand vreti sa induceti toleranta la un antigen
interventia limfocitului este intotdeauna foarte importanta casa obtineti toleralginita???,
la fel ca si la declansarea raspunsuluilui, si acolo linmfocitul t trebuie sa fie activat ca sa
aveti raspuns.
Aceasta toleranta a LT poate sa fie centrala. Organul central pentru LT este
timsul, sau poate sa fie intstalat periferic, intre alte teritorii limfatice.
Toleranta LB care este secundara. Toleranta centrala a LT incepe in timpul
educarii LT in timus. Atunci cand usnt eliberate din maduva osoasa sunt immature, nu
au marker pe suprafata, nu au nici receptori pentru antigen. Trebuie sa ajunga in timus
unde vor devein limfocite temature. Ce se intampla cu aceste limfocite temature, in
primul rand se instaleaza toleranta, deci nu reactioneaza la antigene self, rapsund la
antigene straine, si de aici in colo vor fi restrictionate in sistemul antigeului MHC.
1. O sa prolifeze
2. O sa se rearanjeze gena in asa fel incat sa fie exprimat receptorul pentru antigen
tcr
3. O sa se exprime markerii de suprafata a.. i. sa generam liniile limfocitelor
4. Are loc selctia clonala – care este baza tolerantei imunologice.
Selectia clonala
- Negativa: ca si procesul delectiei (reactia normala pe care poti sa o ai in
momentul in care nu iti place ceva elimini prina selectia clonala negative), deci
inseamna eliminarea limfocitoelor autoreactive, fie prin deletie/anergie.
In momentul in care receptorul pentru antigen se leaga la antigenele propria se
produce semnalul care declanseaza apoptoze celulei respective pentru deletie
sau este semnalul care va inihba celula tinandu-o in stare anergica.
- Pozitiva: LT care exprima receptori compatibili cu antigenele cu sistemul MHC
sunt lasate sa proliferze; E necesar lucrul aceste doarece raspunsul imun se face
numai prin prezentarea antigenului care declanseaza raspunsul imun impreuna
cu sistemul MHC.
Avand in vedere ca sinapsa imunologica presupune recunsoasterea sistemului
MHC, selectia clonala pozitiva este majoritara, fiindca ea este baza raspunsului
imun. (Mult mai frecvent intalnita)
Legarea receptorului la antigenul MHC este semnalul ce contracareaza apoptoza
– Procesul genereaza inclusive clone autoreactive.
Partea negative este cea mai simplu de intuit care nu se intampla/foarte rar.
Fiindca avem nevoie de legarea TCR la MHC si in raspunsul imun importiva
antigenelor exogen, atunci si antigenele entorgene si clonele autoreactive in consecinta
vor fi lasate sa prolifereze.

2
Un nivel scazut de autoreactivitate care exista permanent, este foarte important pentru
raspunsul imun normal, deoarece el este cel care duce la stimularea aparitiei LT
reglatorii. Deci exista LT autoreactive in mod normal dare le sunt tot timpul tinute in
control de aceste LT reglatorii care provin si sunt mai departe importante pentru
supravietuirea LT si LB naïve, care nu au intalnit inca antigen. Este pretul pe care il
platim pt ca LT si LB trebuie sa fie pregatite pentru a recunoaste un antigen exogen si
asta inseamna ca trebuie sa aiba receptori compatibili cu MHC.
Toleranta centrala are un cavern care este prezenta timusului, care involueaza
dupa pubertate, atunci toleranta centrala se instaleaza in prima parte a vietii, in acea
perioada trebuie ca sis imunitar sa recunosca antigenele self pana a intrarea in
pubertate, deci toate antigenele self trebuie sa intre in contact cu sis imunitar pana la
involutia timusului. Daca vin in contact dupa involutia timsului, nu o sa mai existe LT
dereglatorii corespondente si vor delcansa ranpsuns imun. (Exista antigene self care nu
vin in contact cu sis imunitar pana la involutia timusului, ex: testicolul, cristalinul). Pentru
ca sunt isolate prin bariera anatomica de celulele sis imun, si atunci ele nu vor fi
recunoscute ca antigene self pentru ca nu vin in contact cu sis imunitar pana la involutia
timusului.
Avem ca system de backup toleranta periferica care actioneaza asupra LT
mature, cele care au suferit procesul de educatie in timus. Cel mai frecvent, inducerea
anergiei prin lupsa semnalului co-stimulator, sau promovarea acestor LT reglatorii
Antigen specific care au fost generate peirn procesul de selctie clonala pozitiva care a
avut loc in toleranta centrala si prin anumite mecanisme se activeaza suplimentar.
Cum inducem anergie?
Inlocuim in interactiunea dintre unul din semnalele costimulatorii B7.1 si B7.2(se
gaseau pe CPA) ca el interactiona cu CD 28 pe LT. Daca pe LT in loc de CD 28 avem
aceste 2 molecule CTLA4/PD-1 se obtine anergie. Molecula CTLA4 este atat de
importanta incat se foloseste astazi in tratamentul bolilor aotuimune.
Prin ce caracterizam LT anegice?
Nu secreta citokina si nu prolifereaza la stimulare antgenica. (Au in continuare
markerii de suprafata ai unui LT dar nu sunt activi)
Spre deosebire de deletie, anergia este reversibila, celula poate fi activate. O
punem active prin
- conditiile expunerii la antigen
- CPA daca reuseste sa exprime sugficente molecule de costimulare care sa
invinga molecula inhibitore anergica ceteleafa???
- Micromediul citokinic daca in loc de interleuchina 10 care este promovarea de
anergie o sa avem interleuchina 2 sau 4 sau interferon gama inseamna ca o sa
reversam anergia LT respectiv

3
 Cum putem obtine toleranta?
Exista toleranta la doza foarte mare/ doza foarte joasa. Raspunsul imun se
declanseaza cand doza este medie.
Administrarea orala a antigenului de obicei induce toleranta, depinde de structura
chimica.
Toleranta LB
- Se instaleaza in maduva osoasa asupra LB imature
- Mecanisme: anergie/deletie
- Necesita doze crescute de antigen
- Genereaza toleranta de scurta durata
Raspunsul imun are ca structura structura de retea, are pentru partea adaptativa un
pol aferent un segment efector si un pol eferent.
Ce face el?
In mod normal primele 2 functii ale raspunsului imun sunt antiinfectios si
antitumoral. Daca da gres RI poate sa faca in mai multe feluri de ex: reactii de
hipersensibilitate(RI adaptativ exagerat sau anormal importiva unor antigene
inofensive gen alergeni) sau sa piarda toleranta selfului, atunci sa se declanseze
reactii de autoimunitar, sau poate sa faca cele 2 functii antiinfectioase si
antitumorale si atunci avem sindroame de imonodeficienta( in sens restrans –
predispozitie la infectii, dar si favorizarea aparitiei tumorilor).
Autoimunitatea:
Pierderea tolerantei selfului, LT autorective care sunt generate prin selctie clonala
pozitiva devin superactive si incep sa atace structurile proprii ale oraganismlui si se
genereaza bolile autoimune(BAI) (incidenta in populatia generala: 10-25%)
Clasificare BAI:
- Clinica in boli autoimune sistemice( afecteaza mai multe organe in acelasi timp)
de ex: Lupus, poliartrita, sclerodermia, vasculitele
Autoimune organ specifice (afeccteaza un singur organ) ex: diabet
tip 1 si 2, tiroidita hashimoto, anemia biermer
Etapele BAI
1. Prezenta unor factori genetici ce rebuie ajutati de triggeri infectiosi si neinfectiosi,
trebuie pierderea LT reglatorii (care tin mult timp situatia sub control), sub toate
acestea, se initiaza atureactivitatea, asta inseamna ca acele clone autoreactiva
care au fost generate in selectia clonala pozitiva sunt superactivata. Acum
prolifereaza si devin foarte active.
2. Progresia bolii prin dispersia epitopilor – se diversifica spectrul antigenic in BAI.

4
 3. Lezarea tisulara este etapa in care punem diagnosticul.
Factorii genetici:
- Agregare familiala/concordanta la monozigoti,
- Mecanismele sunt mereu poligenice/polimorfism/alleic, sunt o adunatura de gene
implicate, si exsita impactul factorilor de mediu in expresia fenotipului, nu e
suficienta sa ai gena, trebuie sa intervina si triggerii
- BAI care sunt monogenice, deci o singura gena deficitara, sunt foarte rare,
severitatea depinde de asocierea cu alte gene
Sunt mai mult de 50 de gene indentificate, frecvent sunt implicate genele HLA de cl I
si II, genele ce modifica CTLA4 (principala molecula tolerogena, si daca ea este
deficitara inseamna ca eista dispozitie pentru BAI – diabet, CBP, TH), si alte gene
ce sunt responsabile de citokine, mesageri secunzi, factori de transcriptie, factori
apoptotici, etc.
Triggeri infectiosi si neinfetiosi
Mecanisme:
- Mimetism molecular(crosreactanta) – antigen exogen declasneaza raspuns imun
care este indreptat importiva antigenelor propriii care seamana cu antigenele
exogene
- Stimulare policlonala a LB, cum face gena virusului epstein-barr
- Eliberare antigene sechestrate
- Superantigene
Mimetism molecular
- Raspunsul antistreptococic va ataca miozina cardiaca, care va declansa boala
numita reumatism articular acut sau febra reumatica. RAA ataca miocardul
- Ruptura placuu de aterom in care proteina de soc termica a clamidiei seamana
cu proteina de soc termic uman care este exprimata la nivelul placii de aterom.
Raspunsul imun anticlamidia, va activa inflamatia la nivelul placii de aterom cu
ruptura placii si este demsonstra in sindroamele coronariene acute ca sunt
precedate de infectie cu clamidie si se si fac tratament cu macrolide.
- Sindromul Guillain Barre: in care lipopolizaharitele din capmpylobacter jejuii
seamana foarte bine cu gangliozidele umane.
- Diabet de tip 1 - proteina virusului coxsackie seaman cu decarboxilaza acidului
glutanic din acidul pancreatic
- Scleroza multipla – peptide VEB, virus gripal A si papiloma virus seaman cu
Proteina bazica mielica

5
Triggerii neinfectiosi
- Actioneaza prin ischemie si necroza tisulara.
Gradul leziunii tisulare nu este niciodata proportionla cu cat a fost obstruat vasul si
cat ar trebui sa fie necroza doar atribuibila necrozei vasculare. Mereu datrita necrozei
se elibereaza antigene din tesutul necazat care sunt recunoscute ca non self si
raspunsul autoimun extinde infarctul si o sa avem zona de infarct si zona de inflamatie
datorita procesului declansat pe acesta cale. Mediatorii mediatori inflaatori elbierati vor
activa aceste celule anergice.
Ambii trigeri pot sa actioneze prin aceasta eliberare a antigenelor sechestrate, care
sunt antigenele care nu vin in contact cu sis Imunitar, in perioada instalarii tolerantei
selfului, atunci cand este toleranta centrala a LT in perioada de educatie chimic???
Fiindca ele sunt izolate prin bariere anatomice de celulele sis imun si atunci nu vor fi
invatate ca antigene self inainte de involutia timusului. Daca din anumite cauze fie
traumatice fie infectioase, se sparge bariera anatomica care izoleaza aceste antigene
sechestrate, in momentul in care intra in contact cu sis imunitar vor fi cunoscute ca non-
self eliminate, pentru cristalin exista ceea ce poarta numele de olftamie simpatica,(ex:
traumatism ocular, daca determina penetrarea cristalinului, si cristalinul vine in contact
cu celulele sis imunitar, raspunsul imun declansat va ataca ochiul sanatos, datorita
acestei oftalmii simpatice).
Hormonii estrogeni actioneaza prin perturbarea LB promovand generarea de
anticorpi.
- bolile autoimune sunt mult mai fracvente la femei, de 4 ori decat la barbati si de 9
ori in perioada activa genital.
Medicamente ce induc/agraveaza BAI: i
- interferon – antocorpi antinucleari
- hidralazina si procainamida care pot induce anemii hemolitice
- alfametildopa
Complementul, este foarte important complementul activat pe cale clasica, de catre
complexele imune, complexe antigen/anticorp, era important in complexelor imune.
Daca aceste compone ale caii clasice de activare a complementului c1,c2,c4 (vezi curs
1), lipsesc din anumite motive inseamn ca nu se pot elimina complexele imune sau
celulele moarte care ar trebui eliminate, si se poate declansa autoimunitatea.
Progresia bolii:
Dispersia epitopilor – cresterea numerului de antigene recunoscute de LT si
autoanticorpi in asociere cu modificarea profiluiui celular si citokinic implicat.
In raspunsul imun primar care este initierea aotureact este initiatul LT, in raspu
imun sec antigenele proprii vor fi recunoscute de LB aureactive care sunte gerenate in
consecinte activarii LT. Aceste LB functioneaza ca celule prezentatoare de antigen. O
sa capteze autoantigenul, cel care a declansat procesul ca sa il degradeze in peptide
moi, in mai multe bucatele.

6
Pe fiecare reprezinta unui LT pe care il activeaza. O sa apara noi LT autoreact la alte
antigene care sunte rezultate din degradarea autoantigenului initial. Deci daca
scindeaza in 3 peptide moi, o sa avem 4 linii atutoreactive, dupa care aceste noi
antigene iar sunt prelucrate, iar sunt scindate, si alte LT se genereaza. De obicei o BAI
are asociata 10-15 tipuri de autoanticorpi.
Lezarea tisulara:
Se face pe 2 cai:
- prin interventia LT citotoxice autoreactive, activate de LT, care secreta perforina
si o sa distruga tesuturile dar cel mai frecvent declaseaza apoptoza celulei tinta.
- Autoanticorpii secretati de plasmocite care deriva din LB autoreactive pot actiona
prin formarea de complexe imune si generare de reactie de hipersensibilitate de
tip 3; pot produce direc citoliza si fagocitoza celulei tinta prin reactie de
hipersensibilitate de tip 2 sau pot actiona prin interferarea fiziologiei celulare, nu
distrug nimic ci doar perturba fct celulelor respectiva( ex: boala Graves, anticorpii
erau indreptati importiva receptorului pentru TSH de pe tiroida si se numeau
traburi???, care sunt de 2 feluri, cele care activau TSA si TSI)
Hipersensibilitate:
Avem un raspuns adaptativ fie inadecvat fie exagerat.
Clasificare gell si coombs
- Reactii de hipersensibillitate imediata sau cu mediere umorala, de tip I, II, III
- Reactii de hipersensibilitate tardiva sau cu mediere celulara de tip IV
Tip I:
Medierea este realizata de anticorpi de tip IgEn care nu sunt liberi, sunt mereu fixati
pe membrana prin portiunea FCe Receptori de tip I si II (tip I au afinitate mare si tip II
afinitate mica)
Antigenul ce induce sinteza de IgE este liber si ca sa declanseze reactie trebuie sa
fie bivalent, sa lege 2 molecule de IgE.
Asta se intampla in prima etapa, o reactie de sensibilizare, la primul contact se
formeaza IgE si se fixeaza pe celula portanta. La a doua etapa, alergenul legand 2
molecule de IgE o sa produce activarea si degranularea celului.
Cine sunt celulele care au IgE – mastocite bazobile, celule dendridice de tip II si LT
2, si pentru recetorul de tip II: eozinofile si alte celule rezidente.
Dupa activarea celulei respective se elibereaza subst preformate si stocate in
granule si non formate.
Hipersensibilitate de tip I Boli atopice so boli anafilactice.
REactia de hipersensibilitate de tip II, de tim IgG si IgM si mai rar IgA, anticorpii sunt
circulanti si sunt indreptati importiva unor antigene fixate pe membrana celulei.

7
4 variante ale react de hipersens de tip I:
- Fixarea anticorpului pe antigen cu portiunea FaB deci portiunea FC ramane
libera, pe FC o sa fixeze complementul, complementul este activat pana la
complexul de atac membranolictic C5BC9 cu liza celulei respective.
- Fixarea anticorp pe antigen, activare complement in portiunea Fc, dar nu pana la
capat ci doar pana la fractiunea C3b, iar receptori pentru corespondenti CR3
pentru c3b si CR4 pentru Ic3b cu procesul de oxonizare is fagocitoza care l-am
discutat pana la epuizare
- Fixarea anticorop pe antigenul coresp si portinuea Fc a complementuli este
recunoscuta de receptorii pentru portinuea Fc de pe fagocit
- Dupa fixarea anticorpului pe antigen, portiunea Fc a anticorpului este
recunoscuta de receptorii pentru portinuea Fc care se gasesc pe celula NK
(natural killer) care este activata si va distruge celula tinta prin citotoxicitate
celulare anticorp-dependenta

IgM activeaza complementul pana la complexul de atac membraolitic

IgG ei activaza pana la C3b sau sunt recunoscuti de oxocaoxonica si favorizeaza
fagocitoza.
Daca e vorba de o hematie sau element figurat al sangelui, liza celulei tinta (IgM)
intravascular, (IgG) extravasulcar in sis monocitomacrofagic care se gaseste in
splina si ficat.

8
 Tot la hipersensibilitate de tip II
Celula tinta poate sa exprima antigene proprii care vor fi recunoscute de
autoanticorpi cu declansarea reactiei, dar celula tinta poate sa tranporte complexe
imune fixate pe suprafata ei sau poate sa transporte haptena, celula este carrier.
Anticorpii actioneaza impotriva antigenelor prorprii, celula tinta este modificata,
expunand antigene prorpii, ea e complet sanatoasa. De asta poarta numele de
mecanismul spectatorului inocent si cel mai frecvent in acest mecanism este
elitrocitul, care este distrus deoarece este un mare caraus. Prin faptul ca poarta
complexe imune care ele reprezinta un antigen fixat pe o celula proprie va fi
recunoscut tot complexul in ansamblu ca fiind non self si celula proprie care nu e
modificata care nu are trebuie sa fie eliminata, este eliminata deoarece ea cara ceva
strain pe suprafata.
Reactii de hipesensibilitate de tip II (cel mai frecvent in distructia elem figurate ale
sangelui)
- Citopenii imune(AHAI, PTI, NAI)
- Sindromul Goodpasture in care apar autoanticorpi importiva membranei bazale
alveolare si glomelurale, afecteaza plamani si rinichi.
- Anemia Biermer in care apar anticorpi indreptati impotriva celulelor parietale
gastrica,
- Tiroidita Hashimoto ca mecanism secundar

Reactii de hipesensibilitate de tip III

Este mediata prin complexe imune antigen – anticorp
Factori favorizanti pentru generarea in exces a acestor complexe imune:
- Formarea in exces a CI
- Deficit de eliminare a CI
- Favorizarea depunerii tisulare a CI
Formarea in Exces a CI:
- Persistenta antigenului – boala infectioasa cronica(endocardita bacteriana sau
hepatita virala b/c)
- Cand apar proliferari care pot fi noeplazice, dar si in boli autoimune
Deficit de eliminare a CI:
- Cand lispeste calea clasica nu se pot elimina prin fagocitoza

9
 - Lispeste receptorul pentru complemente eritocite fiindca CI se leaga de
receptorul CR de pe eritocite care sunt carrier catre sis monocitomacrofagic
SMM
- Tipul de CI – IgA nu leaga complementul deloc si nu poate fi eliminat, spre
dosebire de IgG care leaga mai putin decat IgM
- Apare prin raportul antigen anticorp: -daca sunt CI care au exces de antigen
sunt mici si sunt eliminate renal
-daca sunt CI cu exces de anticorpi adica
activare eficienta a complementului sau elim
prin fagocitoza
-echivalenta atg – atc RI primar pana la 21 zile
RI sec pana la 7 zile
Manifestarile clinice prin reactive de hipersensibilitate de tip III o sa apara la 2-3
saptamani in RI primar, sau daca recidiveaza, deci RI sec, o sa aveti aparitie la 7-14
zile.
Atat formarea in exces cat si deficitul nu sunt importante daca nu exista si favorizarea
depunerii tisulare a CI. Aceasta favorizare se poate intampla in leziuni endoteliale
(permite trecerea In tesuturi) – se intampla in zone de turbulenta, bifuratia arterelor, sau
in zola unde e flux crescut, cum ar fi locurile unde are loc transudare pleura pelicard
peritoneu,seroase, glomerul, plexuri coroide.
Expresia moleculelor de adeziune indusa de inflamatie care o sa favorizeze trecerea a
CI in tesut.
Mecanismul prin care apar leziunile ceulare in reactia de hipersensibilitate de tip III este
reactia arthus, si in aceasta reactia, prima miscare este ca aceste CI sa fie depuse
subendotelial. Daca sunt depuse subendotelial vor determina activarea extravasculara
a complementului. Se genereaza C3a si C5a si C3b.
C3a/C5a – fiind proimflamatorii o sa determina expresia pe endoteliu a P selectinei si
apoi a E selctinei prin neosnteza. Tot fractiunile astea activeaza mastocitul care o sa
faca degranulare cu eliberare de histamina care o sa faca vasodilatatie, o sa faca pori,
si cresterea permeabilitatii. 2 conditii, crestea permeabilitatii si expresie de molecule de
adeziune, care au ca determinat ca ligant determinantul Lewis de pe suprafata
neutrofilelor care sunt direct activate de fractiunea C3a C5a. Neutrofilele se deplaseaza
acolo unde a fost generat C3a C5a, sunt favorizate de P,E selctina si cresterea
corozitatii capilarelor. Au ajuns neutrofilele in tesuturi, unde vor fi activate de receptorii
de suprafata. Neutrofilele sunt fagocite o sa recunoasca oxonim C3b cunoscut de FcR
si imunoglobulina recunoscuta de receptorii FC. Fagocitoza particulei declansatoare,
care sunt CI depuse subendotelial. Fagocitoza nu este posibila deoarece CI sunt prea
mari pentru neutrophil ca sa fie fagocitat, atunci intervene fagocitoza fatologica. Se
activeaza, se elibereaza mediatori preformati si nou formati in procesul de fagocitoza
frustrata, si determina lezare tisulara si amplificare de imflamatie. Neutrofilele vor fi
distruse in procesul de fagocitoza frustrata.

10
Cum vedem histologic reactia arthus?
Poarta numele de vasculita leucocitoclazica.
- inflirtat cu neutrofile extravascular
- resturi de neutrofile rezultate din fagocitoza patologica
- necroza fibrinoida a peretului vascular
- Daca facem imuno florescenta sa vedem antogenele CI, C3a C5a le vedem
depuse endothelial
- O sa scada C3a Si C5a serice
Cum influentam relatia Arthus?
- Blocata prin deficitul complementului si al neutrofilelor
- Antenuata prin antihistaminica si antiprotease
- Nu este influentata de anticoagulante

Exemple de reactii Arthus:

- Boala Lupica
- Vasculite de hipersensibilitate
- Partial artrita din pr
- Crioglobulinemii
Diagnosticul diferential il facem cu un alt mechanism important, reactia Schwartzmann,
activarea se face intravascular, pornind cu endotoxina, dar orice stimul care activeaza
macrofagele cu IL1 Si TNFa vor declansa reactia CR3 pe suprafata neutrofilei
circulante. Aceste vor fi recunoscute de molecule de adeziune si vor Adera la endoteliu.
Tot acest stimul infectiosva produce activare intravasculare a complementlui, cu reactie
C3a C5a. Acestea determina cresterea CR3 pe neutrofile care incep sa adere intre ele.
Acum agrega intravasculat, o sa faca un tromb leucocitar care astupa vasul. Se
produce un obstacol in vas, o vasculopatie ocluziva, si lezarea tisulara este ischemica,
nu apara inflamatie.
Dpdv histologic aggregate cu PMN intravascular
- Lipsa inflamatiei, IFD negative
- In ser apar fractiunile Ba si Bb – activarea intravasculara a complementului
Cum influentam?
- Blocata prin lipsa PMN si a complementului
- Diminuata prin antiagrefante si anticoagulated
- Neinfluentata prin antihistaminica si antiprotezate

11
Exemple:
- Coagularea intravasuclare diseminata
- Plamanul de soc MSOF
- Crizale vasculo ocluzibe din LES, cerebrita Lupica

Reactia de hipersensibilitate tip IV

Reactia de hipersensibilitate de tip 4 care este diferita de precedentele prin faptul

ca este mediate cellular primar. Fiindca nu putem spune ca celelalte nu au si cellule
implicate( mastocite onzinofil, in reactia de tip 1, celula portanta de antigen in reactia de
tip 2 si fabocitele care intervin, in reactia de tip 3 neutrofile). Important este de retinut
cine initializeaza.
Reactia de tip 4 se imparte in 4 mari categorii. O sa ne concentram pe 2 dintre
ele.

12
- IVa – citochinele implicate sunt interferonul gama si tumor necrozisi factor alfa.
Celulele implicate sunt intotdeauna cu profil de tip T1, reactia este initiata direct
de prezentarea antigenului sau stimulare directa a limfocitelor, elementul efector
este activarea macrofacerii;
In principiu celula prezentatoare de antigen -> recrutare limfi si activare helper 1
care prin interforonul gama continua reactia de stipulare, deci intre cele 2 exista
comunicare -> recrutare de macrofage care apoi voi initia ceea ce poarta numele de
reactie tuberculimica.
- IVb – este practic mediata de profil de tip T helper 2, citochinele pe care le
cunaostem, interleuchina IL-4/13/5, la fel avem o comunicare intre celula
prezentatoare de antigen si limfocite, numai ca de data asta limfocitul activat este
de tip T helper 2, eliberand eotaxina care era o betachemochina, inseamna ca
celula efectorie aici este eozinofilul, care elibereaza mediatori preformati si non-
formati citochina.
- IVc – celula prezentatoare de antigen activeaza un LT, doar ca aceste este un
LT citotoxic care actioneaza direct prin eliberarea de perfonine, fie prin inductia
apoptozei celulei tinta cu distructie celulei respective. Mecanismul de distructie
este prin perforina graenzina, granulizina, toate sunt substante continute in LT
citotoxic.
- IVd – celula distructoare este neutrofilul care este stimulat de catre o celula
prezentatoare de antigen, fie prin antigen solubil, fie prin stimulare LT directa.
Neutrofilul este si celula stimulata si celula care elibereaza mediatori (factor de
crestere granulozcito-macrofagic si IL-8). Cu exemple de vasculita cu ar fi boala
Behcet.

In detaliu discutam etapele reactiilor IVa si IVc

 IVa:
- Daca celula prezentatoare de antigen este o celula dentritica, atunci va prezenta
in context HLA II in asociere cu moleculele sistemului MHC II, si selectia este
catre un limfocit special numit LTDH (limfocit t de hipesensibilitate intarziata) care
are profil de tip T1. Acesta va secreta interferon gama care este semnatura
profilului de tip T1 in asociere cu IL-2 cu stimularea unui macrofag. In mod
normal aceasta era o reactie de tip celular care elimina antigen. Noi vorbim de
reactii de hipersensibilitate, si ce se intampla?

13
- De obicei macrofagu nu paote sa elimine antigen, daca el persista din oricare
motive, este prea mult sau prea mare, daca persista inseamna ca macrofagul
este stimulat cronic si o sa apara o reactie tuberculimica sau IVa. Daca celula
prez de antg este un macrofag, prezentarea se face in asociere cu moleculele sis
MHC I catre un LT citotoxic (exprima molecula killer FasL care induce apoptoza),
secundar si el poate sa secrete interferon gama si interleuchina 2 si sa stimuleze
macroface. Cel mai important este ca rpin secretia de inferferon gama
stimuleazas expresia de FasL celula tinta si dupa ce celula tinta a expus mlecula
Fas si este moleula care face celula sensibila la apoptoza va leimina celula prin
apoptoza.
- Relatia tuberculimica are loc in urma activarii macrofagului datorita persistentei
antigenului. Celula maccrofagica este celula efectoare centrala in reactia de tip
IVa. Macrofagul activat secreta multe substante: IL-1 si TNF alfa, Factori de
inhibitie al migrarii macrofagelor, factor de activare si factor chemotactic si
monochine. Monochinele actioneaza asupra LT de hipersesibilitate intarziata,
care initiase de fapt reactia. LT de tip T helper 1 la randul lui secreta suplimentar
IL2 si IFN gama. Si se creaza un cerc vicios, LT activeaza macrofagul care nu
paote sa elimine antg stimuleaza la randul lui LT si se creaza o reactie
inflalmatorie.
- Daca macrofagul activat este stimulat cronic se transforma intr-o reactie
granulomatoasa care o indentificam prin prezenta in esuturi a unor celule de tip
special derivate din macrofag numite celule eputelioide si gigante care sunt
caracteristice pentru granulom. Din macrofag se secreta enzime:

14
 metalopoteinaze radicali liberi de oxigen, IL-8 inseamna ca sunt recutate
neutrofile care la randul lor elibereaza enzime proteolitice si RLO, deci amplifica
leziunea tisusala. Tot din macrofag se secreta IL-5 care secreta eozinofil, cu
markerii Proteina bazica majora MBP, proteina cationica eozinoficila ECP si
proteina x eozinofilica EPX. Tot din macrofagul activat factor de crestere
fibroblastic FGF si TGF beta, ambele sunt puternic stimulate ale fibroblastului->
depunere de colagen si fibroza.
- Aport crestu de nutrienti care se face prin neovascularizare prin VEGF si FGF
- La nivel sistemic LT stimuleaza si LB in sinteza care se tranforma in plasmocit si
din plasmocit se secreta anticorpi: hipergamaglobulinemie policlonala

Daca facem o biopsie, cum stim ca e o reactie tubeculimica?

15
Unde întâlnim acesta reacție tuberculimica?

16
 Se mai intalneste in dermatita de contact, dermatita atopice ( unele variante). Se
intalnesc unele reactii IVa si in alte boli, faca ca ele sa ajunga pana la formarea de
granulomi

 IVc
- Este cea declansate pe care LT citotoxic care in mod normal prin interactiunea
Fas-Fas elimina prin apoptoza celula tinta.
Cum poate da gres?
- Reactia de tip IVc in mod fiziologic elimina o celula tinta, patologic apare
apoptoza patologica care nu ar trebui sa existe. Aceasta apoptoza patologica
apare prin lipsa expresiei Fas. Daca sub interferonul secretat de LT citotoxic nu
se exprima Fas, se intampla lucrul asta ca un sistem de aparare al celulelor tinta,
inseamna ca nu se pot elimina celulele tinta linfocite autoreactive, celule tuorale,
sau celule infectate cu patogeni IC (virusuri) atuncic calea IVc nu este eficienta,
sau, calea IVc este inadecvata apare apoptoza precoce fiindca se exprima Fas
anormal, unde nu ar trebui sa existe.
- Exemple:
o pe celulele tiroidine in tiroidita Hashimoto, unele dintre celulele tiroidiene
exprima Fas, unele Fas ligan si se distrug una pe celalata, sau, prin LT
citotoxic sunt distruse celulele tiroidiene care exprima anormal Fas, sau,
expresia anormala Fas pe celulele beta pancreatice si atunci LT citotoxice
o sa distruga celulele beta pancreatice cu aparitia diabetului de tip I.
o pe fibrele de colagen si pe fibrele musculare netede din placa de aterom,
aceste 2 formeaza capsula in care placa de aterom sta linistita. In mom in
care apare un eveniment care aduce expresia Fas pe suprafata placii de
aterom, placa se rupe si expune miezul lipitic si se intiaza tromboza,
accidentul acut vascular, etc.
LT reglatorii erau stimulate de TGF-B, alti factori care pot stimula LT reglatorii
sunt IL-7/15/33, moleculele importante de stimulare sunt CD28 si PD-1 care trebuiau sa
intre in contatct cu CTLA4 ca si molecula pereche a.i. sa se induce LT relator. LT
reglator inhiba reactia de tip 4 prin 3 mecanisme:
1. Actiune la nivelul celulei dendritice si inducand toleranta.
Avem molecula TLA4 care inlocuieste CD28 in interactiunea CU B71 B72 sau
CD80/CD86. Un alt sistem tolerogen este aceasta moelucla numit LAG 3 care
interactioneaza cu MHC II, nu il mai lasa sa faciliteze prezentarea antg catre
receptorul pentru antg. O alta molecula inhibitorie este interactiunea dintre TIGIT
care este o imunogloobulina asociata Lt cu molecula CD25 de pe Celula
dendritica. Acestor interactiuni li se spune receptori de tip checkpoint sunt
inhibati.

17
La niveulul celulelor efectorii avem mai multe mecanisme de actiune:
- Inhiba actiunea IL-2 asupra celulei efectorii, o depriveaza de efectul Il-2
- Secretia de citochina inhibitorii, principalele care inhibau raspunsul imun IL-10
TGF-B care inhiba atat celulele inhibitorii cat si mastocitul
- Interventia asupra metabolismului acestei celule blocand formarea de ATP, nu
mai furnizeaza adenozin
- Citoliza – contact dependenta- tranfosrma intr-o celula care exprima Fas lingan
sau una de tip ciotoxic care prin secretie de graenzima B va elimina celula T
efectorii.

Inflamatia alergica:
In cadrul raspunsului imun primar, sensibilizare, are loc la primul contact cu
alergenul, prezentarea se face de catre o celula dendritica de tip 2 ca sa se declanseze
acest raspuns de tip alergic catre un LT helper 2 acesta va stimula un LB, 95% se va
transforma in plasmocit care va secreta anticorpi de tip IgE, care se duc apoi si se
fixeaza prin portiunea Fc pe cleulele reatiei alergice, care vor fi eliminate prin apoptoza.
5% trec in LB cu memorie care vor fi celula prezentatoare de antigel in raspunsul imun
secundar.

18
 In raspunsul imun secundar, celula prezentatoare de antigen este LB cu
memorie, la fel catre LT helper 2, Lb plasmocit care creste sinteza de IgE, dar si
declanseaza manifestarile clinice.
Ca sa intelegem de ce o substanta se comporta ca alergen, mergem la structura
chimica:

Relatie structura-functie:

De ex: arahidele

19
Atunci cand apare raspunsul imun secundar vor aparea manifestarile clinice sau
reactiile alergice:
- Imediata – Reactii precoce
- 4-6 ore – Reactii tardiva
Pot aparea ori numai reactii precoce ori reactie tardiva, si atunci este greu sa faci
legatura cu expunearea la alergen.
In reactie precoce mastocitele si bazofilele sunt cele mai importante, secundar
macrofagele. Mastocitele in tesut, bazofilele in sange. Ca sa declanseze reactiile,
alergenul trebuie sa fie bilvalent, sa lege 2 molecule de IgE. Dupa activare se produce
degranulare cu eliberare de mediatori proinflamatori si neosinteza. Intre mediatori se
gasesc citochine si neochine ca IL-5 care recruteaza celule inflamatorii pentru reactia
tardiva. Neozinofilul este principala celula a rectiei tardiva. In reactia tardiva intervin si
LT citotoxice, bazofile, neutrofile macrofage si altele.

Mastocitul si bazoflul sunt celule inrudite, doar ca bazofilul se gaseste frecvent in

circulatie, mastocitul este rar in circulatie, de obicei se gaseste in tesuturi. Ambele
deriva din progenitori din maduva osoasa. Dupa ce sunt generati din maduva osoasa,

20
migreaza in tesuturi, mauturarea are loc in tesut pentru mastocit. Factorul cel mai
important este factorul de crestere pentru mastocit si actioneaza printr-o molecula
numite c-Kit, IL-3, IL-4.
Durata de viata in teesut de la saptamani pana la luni de zile.
Exprima constitutiv receptori petru IgE si de mica si de mare afinitate.
Este localizata de obicei subepitelial sau in jurul vaselor de sange, si se gasesc de
asemenea in vecinătatea nervilor, in organele
limfoide si glanda mamara.
Contin numeraose granule cu mediatori
prestocati.

21
 Degranularea mastocitelor – triggeri
- Cross-legatura a 2 molecule de IgE de catre alergen si este practic adevarata
declansare a reactiei anafilactice
- Pot fi activate si direct pentru ca ele clinic prin eliberarea de mediatori seamana
cu o reactie alergica, daca se elibereaza histamina o sa fie aceleasi manifestari
clnice numai ca mecanismul de granulare nu este
alergic, sau reactie anafilactoida de catre:
Mastocitul se poate degranula in 2 feluri:
- Poate sa explodeze, de tip anafilactic, celula se
distruge
- Degranulare cronica, de tip „piece-meal”, deci

22
 eliberarea partiala de mediatori si regranulare(in inflamatia alergica cronica din
rinoconjunctivita si astm)

Eozinofilul
- Citoplasma lui este mult mai bogata in granule decat neutrofilul care se
presupune a fi o celula fagocitara care contine numeraoase enzime
- Deriva din progenitori din maduva osoasa
- Reprezinta 1-3% din totalul leucocitelor
- Sunt recrutate in tesuturi sub actiuenea IL-5, eotaxinei, C5a si PAF, recrutarea
devine expresia CCR3
- Maturarea are loc in maduva osoasa sub atiunea IL-5
- Trecerea din sange in tesut si acumularea in tesuturi depinde de expresia VLA4

23
 Alergia medicamentoasa:
Ea poate sa apara prin toace cele 4 reactii de sensibilitate:
- Reactia de hipersensibilitate de tip I: anafilaxia IgE
- Reactia de hipersensibilitate de tip II: citopenii imune
- Reactia de hipersensibilitate de tip III: boala serului
- Reactia de hipersensibilitate de tip IV: dermatita de contact, eritemul fix indus
medicamentos, sindromul Lyell si Stevens-johnson
Toate 4 pot fi induse de acelasi medicament, de ex: penicilina.

Sindromul Stevens-Johnson
- Eritemul multiform major
Etiologie:
- Este dat de infectii cu virus herpetic, Mycoplasma
- 50% din cazuri: sulfonamide cu actiune preungita, AINS, anticonvulsivante,
penicilina – ca de obicei dupa 1-2 saptamani de administrare pentru ca este o
reactie de tip celular si are nevoie de timp sa se dezvolte.

24
 Importanta este reactia de hipersensibilitate de tip IVc asta inseamna ca celula
prezentatoare de antigen care se gaseste la nivelul dermului, keratinocitul si el paote fi
celula prez de antigen, toate vor activa un LT citotoxic care are CD8 pe suprafata. Dupa
ce a preluat antigenul, celula ajunge sa stimuleze acest LT citotoxic, folosind moleculele
de costimulare B71 B72 cu CD28, in context MHC I catre receptor de antigen. In timpul
asta LT citotoxic este scapat de influenta LT reglatorii. Daca se activeaza LT citotoxic o
sa determine necroza keratinocitelor pe calea Fas-Fas ligan, si in reactie sunt activate
si celulel natural killer. Daca keratinocinele sunt distruse prin celulele NK si CD8
inseamna ca se produc leziuni la nivelul tegumentului.
Tablou clinic:
- De obicei adultii tineri si copii sunt afectati
- Se pot observa macule, papule,
vezicule si bule multiple la nivelul pielii

Cum evolueaza?

25
 Sindromul Lyell
Triggeri:
- Sulfonamide cu actiune
prelungita
- Anticonvulsivante
- AINS
- Alopurinol
- antibiotice
Tablou clinic:
- afectarea tegumentara este simetrica si intens dureroasa
- leziunile mucoaselor apar frecvent si pot preceda afectarea cutanata
Afectare multiorganica:
- pancipenia (Scaderea tuturor seriilor, anemie, leucopenie, trombocitopenie.
- Simptome sitemice – febra persistenta, anxietate, agitatie, confuzie
- Hepatita in 10% din cazuri
- Insuficienta renala
Prognstic pentru amadoua:
- Mortalitate 15-20%
- Prognostic scazut
- Varsta inaintata
- Afectare cutanata extensiva

26
 - Neutropenia
- Insuficienta renala
- Etiologia polimedicamentoasa
Histologic
- Separarea epidermului
- Necrozila cu eozinofile
- Imunohostochimie negativa
Tratament:
- Oprirea administrarii medicamentului
- Tratamentul leziunii tegumentare intr-o unitate de ingrijire a pacientilor arsi cu
controlul pierderii de lichide, infectiilor si reglarii termice si consumul energetic
crescut
- Debridarea tegumentelor lezate dupa incetarea activitatii bolii
- In stadii precoce corticoterapie doze mari(80-180 mg/zi 2-3 zile sau puls terapie
care cosnta in administrarea 1g/zi metilprednisolon intravenos)

Dermatita alergica de contact

Reactie tipica de hipersensibilitate de tip IV mediata de LTDH fara formare de
granuloame in asociere cu LTC, poate complica evolutia dermatitei atopice si este mai
frecventa la femei
Patogenie:

27
28
Nichel, locul de contact cu nasturele
Crom, muncitorul nu a purtat manusi
Uroshiol, locul de contact cu planta

29
Diagnostic – Patch test:
Se lipeste pe spatele pacientului si
se citeste la 72 ore leziunea acuta cu
papule/bule, sau chiar durere.

Diagnostic diferential cu dermatita de

contact iritativa

30
 Dermatita toxica Tendita de extindere
Agenti chimici ce pot produce:

Tratament
- Eliminare agent cauzal
- Corticosteroid topic
- Inhibitori de calcineurina (pimecrolimus/tacrolimus)
- Corticosteroid sistemic (forme alergice severe)
Alte alergii Profesionale:
- Rinita
- Astm
- Pneumonii de hipersensibilitate (reactie de tip III)
- Dermatita alergica de contact
- Alergia la latex

31
Factori de risc peentru astmul profesional:
- Teren genetic - Fumatul
- Teren atopic - Asocierea cu rinita profesionala
- Preexistenta HRB
- Sexul feminin
- Nivelul de expunere

32
33
 CURS 6 IMUNO

Intrebari

1. Exista reactie alergica la sapun? Tocmai am facut dermatita de contact, deci nu am ce sa va

raspund.
2. Activarea LT autoreactive e tinuta sub control de LT reglatorii? Da.
3. Nu stiu ce ma intrebati aici – pt a impiedica transformarea in clone autoreactive – nu, exista
deja clone autoreactive, insa ele nu prolifereaza, sunt tinute in stare de anergie celulara de
catre LT reglatorii. Sunt mature, dar sunt in stare de anergie celulara si sunt tinute sub
control de LT reglatorii. Cand LT reglatorii din varii motive sunt inhibate atunci astea incep sa
isi faca treaba. Nu se matureaza in momentul ala, ele sunt deja facute , am vazut ca
prolifereaza si este procesul de selectie clonala pozitiva. Daca au trecut de timus inseamna
ca sunt mature, nu?
4. In oftalmia simpatica ochiul sanatos nu e protejat de bariera anatomica? Nu, pentru ca
(conform ce am invatat la raspunsul imun) raspunsul imun = activare de celule inflamatorii.
Celulele inflamatorii elimina enzime(metaloproteinaze, ce vreti voi). Si atunci cand se
declanseaza raspunsul inflamator o sa atace si ochiul contralateral. Deci barierele vor fi
distruse de procesul inflamator care este declansat. Inflamatia trece orice fel de bariera,
odata declansata. Limfocitul este programat si celula inflamatorie (macrofagul de ex ) sa
distruga bariera respectiva – limfocitul T citotoxic de ex va distruge bariera prin graenzima.

BOLI ANAFILACTICE

1. URTICARIE – poate fi de 3 feluri : acuta, recurenta (reapare) si cronica (cea cronica are
peste 6 sapt/ apare zilnic peste 6 saptamani)

Caracteristic pt urticarie sunt placile urticariene, care pot sa fie de mici dimensiuni (de la
mm) pana la placi urticariene mari – de cativa cm, care pot sa conflueze. Si iar e
caracteristic pruritul. Deci avem leziuni cu prurit.
Ca sa intelegem mecanismele si pt urticarie si pt anafilaxie tb sa ne reintoarcem la celula
princeps = MASTOCITUL.
Data trecuta am discutat ca exista mai multe subtipuri de mastocit si ce se elibera din
mastocit ca mediatori nou formati/ preformati. Tb sa intelegem insa ce anume poate sa
activeze si sa degranuleze mastocitul. Impartim aceasta activare in activare de tip
imunologic si activare de tip neimunologic/ directa.
ACTIVAREA MASTOCITULUI
In activarea de tip imunologic :
- Este mecanismul in care Ag este bivalent si leaga 2 molecule de IgE (moleculele fiind
fixate in membrana mastocitului prin portiunea Fc – Fc epsilon, fiindca leaga lantul greu
epsilon; sunt legate de receptorul corespondent; de obicei pe mastocit exista receptor
de mare afinitate pt IgE, de tip 1, dar poate sa existe si receptorul de tip 2). Asta este o
varianta in care avem reactie de hipersensibilitate de tip I.

1
- Tot activare imunologica poate fi data de Ig G, care la fel se fixeaza de membrana
mastocitului, doar ca de data asta avem legare de Fc gama receptor, fiindca leaga lantul
gama de la IgG si aici avem de exemplu activare prin complexe imune, care contin Ig G
(aveam lucrul acesta la reactia ARTHUS,
Reactia de hipersensibilitate de tip 3)
- Mastocitul poate sa fie activat direct, de
catre o celula T, care prin TCR impreuna cu
MCH recunoaste Ag de pe suprafata
mastocitului ( asta se intalmpla mai rar,
aceasta activare prin limfocite)
- Retineti acestea 2 : activare prin IgE si prin
complexe imune.
Cea mai mare parte din mastocit este
activata pe alte cai.
DE EX :
- poate fi activat de hormoni , au receptori pt
hormoni ( estrogeni, androgeni si alti
hormoni).
- Medicamentele, cele mai mult din ele, actioneaza pe acest receptor cuplat cu proteina G si
majoritatea (chinolone, anestezice) actioneaza pe acest receptor, degranuland direct
mastocitul.
- PAF poate degranula mastocitul (nu uitati ca PAF era si eliberat din mastocit, deci asta
este o bucla de autoreglare pozitiva).
- Mastocitele au receptori pt opiacee, si atunci toate substantele (de ex morfina) pot sa
degranuleze direct mastocitul.
- Activarea fractiunilor C5a (a vine de la anafilatoxina) si C3a (care nu e in desen) din
activarea complementului, activeaza mastocitul via CD88. (la fel C5a impreuna cu IgG
intalneam in reactia Arthus)
- Patogenii (atat extra/intracelulari; poate fi activat si de virusuri) de la numerosi agenti
infectiosi actioneaza pe Toll receptori (mastocitul are varii toll receptori- ii are pe aproape
toti)
Sau poate sa existe activare directa(fara niciun fel de receptor), activare mecanica data
de ex de medicamente cum ar fi substantele iodate de contrast, vancomicina.
Activare non-imunologica
Avem aici un element important : factor de crestere al celulei stem (SCF) – este cel mai
important in activarea mastocitului, care actioneaza pe un receptor protein kinaza care
poarta numele de Kit. Aceasta protein kinaza de tip receptor, care activeaza mai departe
mastocitul, sau il inactiveaza. Kit-ul este important sa stim in ce forma exista ca sa poata
sa activeze sau nu mastocitul

2
Acest Kit inhiba receptorul care este angajat de majoritatea medicamentelor, deci inhiba
activarea mastocitului data neimunologic de medicamente. Insa, favorizeaza activarea data
de alergen(FcεRI). C Kit are 2 variante de actiune.
In rezumat : legarea de alergen bivalent cu cale alergica (IgE). Atentie insa. Acesti
receptori cu mare afinitate pt IgE (Fc ε epsilon RI) pot fi activati nu doar de Ig E , ci si de
autoanticorpi impotriva lor, care sunt f importanti in generarea urticariei cronice.
Complexele imune (IgG) actioneaza prin FcγRII
Cisteinil leukotrienele (CysLT1R/2R) pot activa si ele mastocitul; este o alta bucla de
feedback pozitiv fiindca ele sunt eliberate de mastocit, si in plus suplimenteaza degranularea
mastocitara, ca si proteazele eliberate din mastocit (adica chimaza si triptaza- ele actioneaza
pe PAR2 si vor activa in continuare degranularea mastocitului.
Indiferent ca degranularea mastocitului e activata imunologic sau neimunologic, intr-un final,
activarea inseamna influx de Ca cu eliberare de mediatori in principiu in activarea
neimunologica avem un raspuns rapid si mai degraba tranzitoriu, pe cand in activarea
imunologica vom avea un raspuns mai lent si mai prelungit. Aici vom avea degranularea de
tip anafilactic in explozie(MRGPRX2) + degranulare de tip pismil(in bucati marunte,
degranularea cronica (degranulare si regranulare) povestita in cursul trecut.
Obs ca nenumarate alte subst pot degrada mastocitul, cum ar fi beta defensinele,
catelidicina, neuropeptide, si alti hormoni (corticostatina, somatostatinele), intre fractiunile
complementului si C3b si C4b pot sa activeze, lipopolizaharidele prin toll receptori, dar si alti
toll receptori care sunt la suprafata mastocitului.

3
Asta inseamna ca atunci cand discutam semnele clinice pe care le vedem date de
degranularea mastocitara, o f mica parte sunt date de mecanism pur alergic. Restul sunt cu
totul si cu totul alte cauze.
Revenind la urticarie. Pt urticaria acuta mecanismul este degranulare mastocitara indusa prin
toate variantele astea si pt urticaria recurenta. Pt urticaria cronica avem 2 variante, care sunt
importante si asa clasificam pacientii :

1. URTICARIE CRONICA INDUSA : care

- poate sa fie indusa de alergeni pe de o parte(deci e in mecanismul alergiei), sau
poate sa fie indusa prin degranulare directa a mastocitului care poate sa fie :
urticarie de presiune – f frecvent; zone unde te strange elasticul, se inroseste si apare
urticarie;
- alti factori fizici : frig, caldura, radiatie solara- ii spunem urticarie fizicala;
(urticarie solara, urticarie la frig, urticarie la caldura)

2. URTICARIE CRONICA SPONTANA

=nu avem un factor trigger evident. Apare in fiecare zi cronic fara sa aibe o cauza. Pur si
simplu apar leziuni de urticarie. Are 2 cauze principale care se trateaza diferit:
- Urticarie autoreactiva de tip IgG sau
- Urticarie autoreactiva de tip IgE
**asta inseamna ca avem autoanticorpi prezenti la acesti pacienti, care pot fi de
subtip de tip IgG si de tip Ig E
Daca sunt de tip Ig G tinta lor antigenica sunt : receptorii de mare afinitate pt IgE (FcεRI) si
chiar IgE in sine – IgG anti IgE si IgG anti FcεRI- impotriva receptorului pt IgE (asta este o
varianta).
A doua varianta sunt autoanticorpi de tip IgE care au 2 tinte antigenice, cea mai
importanta este TPO(peroxidaza tiroidiana prezenta la nivelul foliculilor tiroidieni; acesti Ac
se si dozeaza in dg urticariei cronice spontane) si impotriva altor autoantigene
Daca avem urticarie cronica indusa tb sa evitam expunerea. Daca este urticarie cronica
spontana, tratamentul pe care il avem la indemana la ora actuala este tratamentul anti IgE,
care va fi eficient doar daca avem autoanticorpi de tip IgE. Daca avem autoanticorpi de tip
IgG nu prea avem ce face. Daca avem autoanticorpi IgE putem folosi anticorpi monoclonali
anti IgE cum sunt OMALIZUMAB si LIGELIZUMAB.
Pt urticarie in general tratamentul este cu antihistaminice. Uneori este necesar de doze mari
de antihistaminice (mai ales in urticaria cronica) pana la de 4 ori doza care este doza pt rinita
alergica de ex. Daca nu raspunde la cresterea de 4 ori a dozei, avem posibilitatea sa dam
ture scurte de corticosteroizi per os, insemnand pana intr-o saptaman pt pusee f severe sau
putem sa dam antagonisti de leukotriene, in rare cazuri imunosupresoare, si daca avem
mecanism de tip IgE putem da anticorpi monoclonali anti IgE.

4
 2.ANGIOEDEM
= forma particulara de edem, cu aparitie
rapida de cateva secunde, pana la cateva
minute (asa il stiti ca nu e edem de alta
cauza).
Prima caracteristica a angioedemului este
aparitie rapida si a doua caracterstica este
localizare particulara. Poate sa fie sau nu
asociat cu prurit. Nu e obligatoriu. Poate sa
fie doar angioedem fara prurit. Daca e cu
prurit e si mai usor sa il recunosti, ca fiind
angioedem de cauza anafilactica si nu de
alta cauza.
Unde este el localizat? Localizarea lui
particulara este de obicei la nivelul extremitatii cefalice (buze, fata, periocular, bose frontale,
ureche, pielea capului etc). O data la nivelul extremitatii cefalice, destul de caracteristic. Al
doilea tip de localizare : maini si picioare, organe genitale, ce nu aveti in desen – perete
abdominal.
Pt aceste tipuri de localizari spunem – fara localizare de gravitate (adica extremitate
cefalica, maini, picioare, organe genitale, perete abdominal). Nu tot ceea ce aveti in desenul
asta.
Alta caracteristica, in afara de aparitia rapida si localizarea particulara este caracterul
asimetric de obicei (daca ambii ochi sunt umflati, unul este umflat mai tare, sau doar un sfert
de buza este umflat mai mult decat celelalte, sau doar jumatate din peretele abdominal).
Celelalte edeme sunt simetrice!!!
Dezvoltarea rapida – poate sa atinga dimensiuni impreisonante (se dubleaza dimensiunea
capului). Pacientul se sperie, in cateva secunde te umfli cu totul. Dar, aceasta localizare este
fara localizare de gravitate.
Cum se trateaza? Antihistaminice la care asociem din prima corticoterapie ptc e vorba de
edem al stratului profund si atunci e nevoie de tratament antiinflamator. De obicei e suficient,
nu e nevoie sa facem mai mult – pt localizarile fara gravitate.

Avem o a doua localizare a angioedemului care poarta numele de localizare de gravitate =

angioedemul de tip QUINCKE (atentie! Este un abuz de dg. Nu orice angioedem este
quincke! Doar cele cu localizare de gravitate. Daca este cu capul umflat, daca nu are
localizare de gravitate nu ii spunem Quincke). Avem 3 localizari de gravitate :
1. LIMBA
2. Faringe
3. Laringe

5
De ce sunt localizari de gravitate? Ptc au risc de asfixie. Ca si manifestari, semne clinice care
pot sa ne conduca ca are localizare de gravitate :
1. In primul rand, umflatura de limba – spune pacientul ca are dificultate de vorbire
2. Disfagie - dificultate de inghitire – edem la nivleul faringelui; il strange de gat ca si cum ar
avea amigdalita
3. Raguseala – disfonie – incepe sa fie afectat laringelui. Un semn foarte subtil este tusea
staccatto = tuse care creste in intensitate, incepe usor si pe urma se accentueaza.
Cand apar semnele astea nu mai stai asa linistit si vb cu pacientul ca lasa ca iti trece cu
un antihistaminic. Localizare de gravitate = URGENTA!
In aceasta situatie, primul gest terapeutic e ADRENALINA intramuscular. Daca nu rapsunde
la adrenalina intramuscular, trecem la masuri locale. A doua masura locala este EFEDRINA,
care se pune la nivelul cavitatii bucale (este fir spary, fie tableta). Daca nici la efedrina nu
raspunde mergem mai departe si face IOT. Nu ne repezim la intubatie ptc poate sa raspunda
la adrenalina daca e administrata precoce- de aia e important sa fie primul gest pe care l
folosim. Deci : Adrenalina, efedrina sublingual sub forma de tablete / spray si apoi daca nu
raspunde facem IOT. Daca nu raspunde la nimic din toate astea, in situatie de localizare de
gravitate, o sa facem traheostom de urgenta.

3.ANAFILAXIA SISTEMICA
- a treia manifestare de tip anafilactic
O clasificam in functie de degranularea mastocitului in :
1. Anafilaxie sistemica indusa de IgE (alergene) – alergenul trebuia sa fie bivalent
2. Anafilaxie sistemica indusă non-IgE – aici avem :
- Degranularea bazofilelor sau mastocitelor mediată nonIgE
- Indusă imun
- Indusă neimun (non-alergică)

Degranulare mediata non IgE de catre varii mecanisme imune sau neimun complet
(daca este neimun complet ii spunem non-alergic, cum ar fi opiaceele).

Anafilaxia non-IgE mediată imun

• IgG4 din structura complexelor imune, agregate de imunoglobuline prin receptorii Fcγ,
complexe imune , fracţiunile complementului C3a şi C3b

Anafilaxia non-alergică – nu are niciun fel de mecanism imunologic

1. medicamente: cele care pot sa actioneze pe receptorul de tip proteina G
• Aspirina şi AINS
• Substanţe iodate de contrast
• Anestezice locale, protamină, opiacee
• Inhibitori de protează(tratamentul HIV), cisplatin (se folosesc ca citostatice)
• Pirazolone(noraminofenazoli; de ex algocalmin)
• Inhibitorii enzimei de conversie : captopril,enalapril (trat HTA, IC)

6
2. coloranţi, conservanţi:
- tartrazina – colorant alimentar
- taninuri (vin roşu)
- metabisulfiţi - conservanti

3. lectine
- capsuni, ciocolata

4. Alimente ce contin histamina sau tiramina : branza mucegaita

5. agenti fizici : efort(poate sa apara anafilaxie indusa de efort- la atleti, sunt accidente
care pot sa apara la efortul fizic intens), caldura/ frig, vibratii/presiune (cei care
lucreaza cu pickhammer fac frecvent urticarie)

Anafilaxia non-alergică

• De ce e important sa intelegem aceasta anafilaxie non-alergica care nu este mediata

imunologic? Ptc poate sa apara la primul contact cu agentul incriminat (nu are nevoie
de sensibilizare prealabilă) – deci, pacientul nu a intrat niciodata in contact cu cele 5 de
mai sus. In reactia alergica, prima etapa este sensibilizare, adica aparitia anticorpilor de
tip IgE si la primul contact nu se intampla nimic si abia la al doilea contact apare
activare si degranulare celulara. Aici de la primul contact (fiindca nu ai ce Ac sa
sintetizezi) apar simptome.

• Poate ca cel mai important este ca diagnosticul se face doar prin test de provocare
la trigger (nu există IgE specifice pe care sa le evaluezi prin testare cutanata sau prin
EIA)

• Pt medicamente (cum ar fi anestezicul local/opiacee) NU FACEM TESTARE

CUTANATA. Nu avem ce sa demonstram la testare cutanata (e doar reactie iritativa, nu
iti indica nimic, apropo de riscul de reactie la anestezic local). Testul de provocare pt
medicamente (daca e vb de anafilaxie non alergica) se face respectand calea de
administrare a medicamentului respectiv. Daca ai un medicament pe care urmeaza sa-l
dai per os, testul de provocare se face per os. Daca e vb de anestezic local la
stomatolog, testul de provocare se face intragingival (unde faci injectia). Daca tb sa dai
anestezic local poti sa faci intratecal. Daca dai un Ab intravenos, testul il faci intravenos.
Si observi manifestarile.

• Tratament = evitarea expunerii la agentul incriminat. Nu avem sansa sa facem

imunoterapie cu alergen, cum facem la penicilina, ptc nu avem Ac de tip IgE, nu avem
mecanism imunologic pe care sa il putem redresa.

• 3 elemente importante pt riscul de aparitie, diagnostic si atitudinea terapeutica.

7
 ANAFILAXIA SISTEMICA

Ca sa spunem ca e vb de anafilaxie sistemica tb sa avem cel putin 2 din organele bogate in

mastocite care sa dea simptome. Atentie!!! Nu putem sa spunem urticarie si angioedem sa
le socotim 2! Este doar pielea (care e un organ ce reactioneaza cu urticarie si angioedem).
Ne tb 2 organe/sedii diferite. Putem sa avem asa:

Primul sediu e la nivelul tegumentului, unde poate sa apara : prurit, urticarie, flush (roseata),
rash morbiliform (se aseamana cu eruptia din scarlatina), angioedem

Manifestari la nivelul cailor respiratorii superioare (CRS): la nivelul cavitatilor nazale : rinoree,
obstrucţie nazală, strănut (seamana cu rinita alergica), la nivelul laringelui - disfonie, tuse
stacatto, edem glotic- forma cea mai severa

La nivelul cailor respiratorii inferioare CRI: manifestari de bronhospasm cu dispnee(de obicei

de tip expirator-discutam la astm), wheezing, tuse seacă(are origine in CRI), senzaţie de
constricţie toracică

La nivel cardio-vascular (CV): datorita eliberarii de mediatori din mastocit (histamina si

bradikinina) o sa faca hipotensiune arterială. Mecanismul aparitiei hTA este hipovolemie
acuta data de cresterea permeabilitatii vasculare cu transudare rapida a plasmei in interstitiu.
Practic, in anafilaxie creste porozitatea capilalelor cu exsudare rapida plasma in interstitiu –
este f important pt atitudinea terapeutica. Practic, mecanismul hTA este golirea rapida a
vaselor de sg, ele raman goale, toata plasma trece in interstitiu. Daca faci hTA o sa faci
tahicardie reflexă ptc tb sa cresti DC, durere precordială- fiindca ai vascularizatie scazuta la
nivleul coronarelor, pot sa apara aritmii, datorita irigatiei scazute cerebrale apar sincopă sau
senzaţia de leşin

Un semn extrem de important pe care vreau sa il semnalez = TAHICARDIA REFLEXA. Ne

ajuta f mult in dg diferential ptc pacientul poate sa aibe flush/ rash. Flush/ rash poate sa
apara intr-o reactie vagala in care pacientului ii este f frica de o injectie de ex (se intampla f
des)- in momentul ala face o reactie vagala, adica face roseata de tegumente, face hTA dar
ATENTIE! In sincopa vaso-vagala o sa faca BRADICARDIE. Deci semnul cel mai important
ca sa diferentiem o reactie anafilactica de sincopa vaso-vagala este ca una e cu bradicardie,
cealalta cu tahicardie reflexa. Altfel ii dati adrenalina degeaba si saracul om are sincopa
vaso-vagala.

La nivel GI: nu il ignorati!!! Tb intrebat pacientul fiidnca mediatorii eliberati din mastocit fac
contractia fibrelor musculare netede nu doar in bronhii, ci si in alta parte, cum ar fi tractul GI
si pot sa apara: dureri abdominale colicative, diaree, greaţă, vărsături

altele: prin contractia muscului neted apar colici uterine, colici ureterale, sau o senzaţie de
dezastru iminent pe care v-o descriu unii pacienti apropo de hipo-irigatia cerebrala si de
reactia simpatica pe care o au

8
 Anafilaxia sistemică – gradarea severităţii

Daca avem o anafilaxie sistemica, adica cel putin 2 din ce v-am povestit mai sus, imediat tb
sa decidem daca e sever sau nu. Si pt angioedem aveam o localizare fara gravitate si una cu
gravitate. Spunem asa :

Anafilaxie sistemica USOARA

Daca avem reacţii limitate la piele, sau daca avem angioedem fără localizare de gravitate +
alte manifestari usoare (care nu se regaseste ca semnele de mai jos). Nu numai pielea. Ne tb
un alt sediu

Anafilaxie sistemică MODERATĂ

Daca avem cel putin unul din urmatoarele semne : transpiraţii profuze, vărsături, greaţă,
dureri abdominale, senzaţia de leşin, dispnee, stridor(dat de obstructia laringelui), wheezing,
senzaţie de contricţie faringiană(dificultate la deglutitie) sau toracică, hipotensiune
uşoară/moderată

Anafilaxie sistemică SEVERĂ

Orice din urmatoarele : confuzie, sincopă de scurta durata, pierderea conştienţei,

incontinenţă pt urina si fecale(se paote decela din anamneza si inseamna ca a avut o
anafilaxie severa), hipotensiune profundă (TAS < 60 mmHg) şi hipoxie

E important sa gradam severitatea fiindca atitudinea terapeutica va fi diferita in fct de gradele

se severitate. Gradarea severitatii se face din evaluarea initiala a pacientului.

FACTORI AGRAVANTI AI ANAFILAXIEI SISTEMICE :

- Daca pacientul era anterior pe tratament cu beta-blocante si IEC (pt HTA, IC, aritmii)-
daca dam adrenalina, aceasta nu o sa poata sa actioneze pe beta receptori, fiindca
sunt ocupati de betablocante. IEC ei insusi dau degranulare mastocitara, deci o sa fie
factor agravant.
- Astm sau HRB(hiperreactivitatii bronsice) preexistenta, indeosebi netratata ptc poate sa
faca bronhospasm sever in aceste situatii
- Afectiuni cardiace concomitente fiidnca tu tratezi pacientul cu adrenalina; daca e HTA
sau are angina e clar ca o sa fie agravata de adrenalina
- Copii – dimensiuni mai mici ale glotei=>riscul de angioedem cu localizare de gravitate e
f mare. Sunt si dificil de intubat.
- Efort – intotdeauna factor agravant mai ales daca s-a asociat cu un trigger care a
generat anafilaxia (efort in aer rece- ski,patinat, cand sari in apa rece, efort +un
medicament)
- Intre factorii declansanti de tip alergic, cei care dau anafilaxie sistemica foarte severa
sunt arahide si betalactamine (amoxicilina, cefaclor)

9
Simptomele apar in functie de tipul de contact :

• Daca este alergenul injectat (nu are nevoie de abs), inhalat sau în contact cu
mucoasele (ex: latex – abs rapida) apare la cateva secunde sau minute de la contactul cu
alergenul (uneori esti cu acul in vena si apar simptome) sau inhalat/mucoase- imediat
• La câteva ore de la ingerarea alergenului ptc e nevoie de digestie si absorbtie, deci o sa
dureze cateva ore
!!! Pentru anafilaxia indusă IgE timpul de apariţie şi cantitatea de alergen necesare
declanşării simptomelor depind de gradul de sensibilizare anterioară. Asta inseamna ca
depinde de titrul anticorpilor IgE, care s-au format in etapa de sensibilizare.

ANAFILAXIA SISTEMICĂ BIFAZICĂ

Asa cum am discutat si al stagiu, reactia alergica este de tip imediat sau poate sa urmeze si
al doilea val= reactie alergica tardiva, si atunci putem sa avem si ceea ce poarta numele de
anafilaxie alergica bifazica, care inseamna al doilea val :

• recurenţa simptomelor după 4-8 ore dar poate sa fie extins daca e o reactie foarte
severa chiar după 2-3 zile; de obicei in primele 24h e riscul maxim si de aceea e bine sa
fie supravegheat pacientul pana la 24h; incidenţa depinde de tipul de registru, dar este
intre 2-20%. Adica 1 din 5 oameni face al doilea episod care de obicei e mai sever
decat primul=> prudent din partea oricui este sa-l tii sub supraveghere 24h, mai ales
daca sunt prezenti factori de risc pt aparitia anafilaxiei sistemice bifazice

Factori de risc :

• întârziere în administrarea adrenalinei, sau cel mai frecvent lipsa administrării

adrenalinei (care tb sa fie primul gest), doză insuficientă (daca pacientul e obez, nu
ajunge o fiola de adrenalina, tb sa ii faci 2; intotdeauna tb sa calculezi la kg/corp) sau
doza insuficienta cand ii da subcutan si nu intramuscular ptc foloseste un ac prea scurt
• interval peste 30 minute între expunerea la antigen şi apariţia simptomelor – inseamna
ca are tendinta si la reactie bifazica
• fază precoce foarte severă – s-au eliberat f multi mediatori care o sa recruteze reactia
alergica tardiva.

Anafilaxia sistemică – cauze de deces

Mesaj de la mine pt voi va spun in fiecare an : daca iti moare un pacient cu anafilaxie
sistemica esti un doctor foarte prost. Daca anafilaxia s-a intamplat intr-un cadru medical cu
posibilitati de tratament, nu are de ce sa moara de anafilaxie. Este o afectiune perfect
tratabila cu conditia sa fie recunoscuta suficient de repede si sa fie tratata corect. Care sunt
cauzele de deces? Jumate jumate

10
50% deces cardiovascular

• cel mai frecvent stop cardiac indus printr-o greseala medicala : indus reflex prin ortostatism =>
pacientul face hipovolemie acută, cordul se contracta pe cavitati goale si face stop cardiac. Cordul
daca nu are volum pe care sa-l pompeze se opreste. Se numeste empty healthy heart. Ptc
anafilaxia e intalnita frecvent la persoanele tinere si acestea nu ar tb sa faca stop cardiac. Cum se
intampla aceasta greseala medicala? Foarte frecvent vazuta, este ca ridici pacientul. Pacientul cu
anafilaxie, spre deosebire de pacienti cu alte cauze de soc, este un pacient care nu arata prea rau.
Nu sangereaza, vorbeste cu tine daca sta intins si fiind si tanar, ai tendinta sa il manevrezi mai
usor decat pe un pacient mai varstnic pe care il banui de un edem pulmonar etc. Si atunci, il pui sa
se deplaseze singur. Sau in camera de garda o sa vedeti f frecvent greseala sa ii spuna sa treaca
de pe un pat pe altul sa ii faca EKG. In momentul in care l-ai ridicat, a facut stop cardiac. Pacientii
cu anafilaxie NU SE RIDICA! Raman intinsi, daca nu o sa folosim o pozitie speciala. Nu e
neaparat sa ii ridicam in picioare, e suficient sa ii ridicam in fund sa ii auscultam la plamani, ca sa
faca stop cardiac. Cauza de deces nu tb sa existe la anafilaxie, sunteti de toata jalea daca moare
cineva de anafilaxie de mainile voastre.
• Foarte rar (n-am vazut niciodata) aritmii induse de eliberarea de mediatori anafilactici în
miocard- sunt tratabile, nu exista sa pierzi pacientul din asta.

50% deces prin stop respirator

Stopul respirator e putin mai dificil de tratat. Poate sa apara prin :
• edem glotic
• obstrucţie bronşică severă
Asta poate sa puna proleme de tratament, dar daca actionam repede si recunoastem primele semne,
nu are de ce sa se intample nici decesul prin stop respirator.

ANAFILAXIA SISTEMICĂ – TRATAMENT

• I-a linie de tratament: adrenalină 1/1000 doza : 0.3 – 0.5 ml la adulţi şi 0.01ml/kc la
copii IM (coapsă) cu repetare de 2-3 ori la 5 minute pentru lipsă răspuns. O poate face
oricine fiindca se da intramuscular. V-am arata autoinjectorul. Tb sa existe autoinjector
peste tot, asa cum tb sa existe si defibrilator. Autoinjectorul are 0,3ml. Daca avem un
pacient obez tb sa ii facem 2, calculam la kg/corp. Asta inseamna ca un pacient la risc
de anafilaxie are cel putin 2 injectoare de adrenalina la el, fiindca tb sa repete cel putin
o data.

• II. antihistaminic cu acţiune rapidă. Se pot administra :

• per os pentru anafilaxie sistemică uşoară (de electie este cetirizina; intra cel mai
rapid in actiune)
• parenteral pentru anafilaxie sistemică moderată/severă (loratadină IV,
difenhidramină(gen I) IV, clemastine-tavegil- IV, prometazină-romergan IM,)

11
 Tot in masurile generale :
• supliment de oxigen (mască, sondă nazală) – nu ajuta prea mult, dar de obicei se face
• corticosteroid iv pentru prevenirea reacţiei alergice tardive – eficienţă discutabilă!!
Corticoterapia NU are efect pe mastocit! Isi intra in actiune la 4h de la administrare, cel
mai devreme. Nu este medicatie de urgenta. Se da pt a preveni acumularea celulelor
din reactia alergica tardiva. Eficienta este discutabila in administrarea acuta.
Deci masura generala este : adrenalina, antihistaminic, oxigen.

In functie de manifestarile care apar, ptc avem combinatii de simptome de tip anafilactic de la
diferite organe, tratam simptomele care apar. Indiferent ca are sau nu are hipotensiune noi ii
dam adrenalina IM.

Tratamentul hipotensiunii arteriale (hTA)

• Primul geste este punerea pacientului in poziţie Trendeleburg (cu capul in jos si
picioarele in sus). Daca nu putem sa-l punem cu capul in jos, macar ii ridicam picioarele.
De ce? Fiindca vasele sunt goale de sange, mecanismul hTA este trecerea plamei in
interstitiu foarte rapid, si noi tb sa umplem rpd patul vascular; Ca sa tratam hTA tb sa dam
volum in vas. Primul volum pe care il dam este mobilizand rezervoarele venoase din
membrele inferioare. Il punem in aceasta pozitie care se mentine pana cand isi revine
complet din anafilaxie. Asta inseamna ca nu ridicam pacientul!! Il tinem non stop in pozitie
Trendelenburg sau in clinostatism macar. Altfel face empty healthy heart cu stop cardiac.
• Al doilea gest : linie venoasă şi umplere rapidă pat vascular – PEV 2-3 l Glu sau
SF(ser fiziologic), ce aveti la indemana în 20 -30 minute, (ca sa ii dai 2-3L in 30 de min nu
poti sa faci cu o linie venoasa; iti trebuie cel putin 2 sau chiar 3 linii venoase; deci ambele
brate si un picior) sau eventual pe cateter venos central (inseamna jugulara) pentru
hipotensiune profundă
• Primele 2 impreuna cu adrenalina sunt absolut suficiente pt orice fel de hTA. Daca
sunt facute corect!!
• Daca TAS > 60 mmHg poate răspunde la administrarea adrenalinei IM şi la repleţia
volemică rapidă (cele 2 masuri de mai sus- Trendelenburg si umplere rapida a patului
vascular); dacă nu răspunde se poate administra dopamină (=vasopresor). Nu dam de la
inceput un vasopresor ptc dopamina pe vase goale nu face nimic, nu poate sa le
contracte. Tb intai sa le umplem. Adrenalina nu e un vasoconstrictor predominent (NOR
era), iar in aceasta situatie dam adrenalina ca antidegranulant mastocitar.
• Daca TAS < 60 mmHg poate răspunde la administrarea adrenalinei IM şi la repleţia
volemică rapidă; dacă nu răspunde se poate administra iv 0.1 – 0.2 ml adrenalină
1/10.000 iv cu monitorizare cardiacă atentă

Tratamentul edemului glotic = localizare de gravitate

• poate răspunde la administrarea adrenalinei IM

• dacă nu răspunde se recomandă efedrină local sub formă de tablete sublingual sau spray
• dacă nu răspunde pentru menţinerea permeabilităţii CR(cailor respiratorii) se indică
traheostomia (daca nu suntem in spital) sau IOT (daca suntem in spital

12
 Tratamentul obstructiei bronsice

• poate răspunde la administrarea adrenalinei IM

• dacă nu răspunde se poate administra beta 2 simpaticomimetic (=bronhodilatatorul)
• fără edem glotic asociat - inhalator
• cu edem glotic asociat nu are cum sa ajunga aerosolul prin edemul glotic – sc sau iv
sau daca i-am facut traheostomie ii dam inhalator pe tubul de traheostomie

Alte masuri :
Dacă alergenul a fost injectat
• garou deasupra locului de injecţie, ca sa se impiedice absorbtia
• E SINGURA SITUATIE IN CARE SE ADMITE administrarea adrenalinei IM în
apropierea locului de injecţie, si nu in coapsa
Daca e albina, extracţia acului şi sacului cu venin

Daca era sub tratament beta-blocant pt restabilirea sensibilizarii la raspunsului receptorilor

beta2 la adrenalina: Glucagon iv 1-5 mg

ANAFILAXIA SISTEMICĂ - PROFILAXIE

• evitarea agentului cauzal !!!atentie la reacţiile încrucişate (alergia la beta-lactamine,
alergia la arahide – TOATA CLASA!!)
• card/brăţară de avertizare – pacientul e alergic la..sau face anafilaxie la.. daca e vb de
anafilaxie non alergica
• seringă preumplută cu adrenalină 1/1000 (Anapen sau Epipen) pentru autoadministrare IM
sau pentru administrare de către persoanele din jur dacă e copil sau pacientul este în
stare gravă
• evitarea administrării betablocante sau IEC la pacienţii cu risc de anafilaxie

ANAFILAXIA SISTEMICĂ – TRATAMENT CURATIV

Imunoterapia specifică cu alergen – modifica evolutia naturala a bolii
• Alergia la venin de hymenoptere

ANAFILAXIE NON-ALERGICĂ - PROFILAXIE

• !!! poate sa apara de la primul contact pentru substanţele cu risc crescut (substanţe iodate
de contrast, anestezic local) de prima oara cand dam medicamentul respectiv ne gandim
ca ar putea sa apara o reactie de tip anafilactic. Si atunci, de ex pt subst iodate de
constrast, stabilim o linie venoasa ptc in caz ca face hTA sa avem o linie venoasa.
• linie venoasă
• Cel mai important este : premedicaţie cu antihistaminic IM cu 30 minute sau per os cu 12
ore înainte de administrare. Anticipam ca pacientul poate sa aibe o reactie; depinde ce
vrem sa ii dam ca antihistaminic : daca vrem sa ii dam romergan cu juma de ora inainte;
daca ii dam per os loratadina cu 12h inainte.

13
 MASTOCITOZA
= este o proliferare a mastocitului

Este o afectiune clonala a sistemului hematopoetic cu acumularea de mastocite in tesuturi.

(mastocitul e o celula a sistemului hematopoietic)
Unde se acumuleaza?
2/3 debut in copilarie; de obicei afectare doar cutanata, care nu e asa de severa; dispare
catre varsta adulta
Exista mastocitoza adultului care are al doilea varf de incidenta in decada 3-4; de obicei
afectare sistemica (pe langa piele si alte viscere) si caracter persistent- persista ca boala
cronica.

PATOGENIE
De obicei ca patogenie avem implicata mutatia acestui
receptor de tip tirozin kinaza (c-KIT), o sa vedem ca se
foloseste ca si criteriu de diagnostic. Pe langa asta, mai
avem alte 2 procese importante implicate patogenic care
au legatura cu metilarea sau demetilarea la nivelul
genelor mastocitului.
TET-ul este o enzima reglatorie importanta in procesele
de metilare(TET= ten eleven translocation) ea transforma
metilcitozina in 5 hidroxi metil citozina (5hmC).
O alta enzima implicata in patogenie este Dnmt3a (ADN
metil transferaza de tip 3a) care transforma invers, in 5
metil citozina (5mC).
Pe langa mutatia c-KIT, avem mutatii in aceste 2 enzime
importante in metilare si demetilare => o sa avem
procese de proliferare necontrolata cu acumulare de
celule si indeosebi este implicata aceasta anomalie in
generarea mastocitozei sistemice. Sau daca avem celalalt tip de anomalie o sa avem o
eliberare anormala de mediatori si risc crescut de anafilaxie severa.
La TET2 o sa avem risc de mastocitoza sistemica, iar la Dnmt3a o sa avem risc de anafilaxie
severa.
Cum clasificam mastocitoza?
Am spus ca cea care este intalnita la copii este de tip
cutanat = mastocitoza cutanata
Cel mai frecvent tip = urticarie pigmentara (care este
cam acelasi lucru cu urticaria maculo-papulara/
mastocitoza cutanata maculo-papulara)
Putem avea apoi mastocitoza cutanata difuza si
mastocitom (=tumora cu mastocite la nivelul pielii).

14
Urmatoarele forme, sunt forme sistemice :
Putem avea o forma sistemica indolenta, care spunem ca este dormanta
sau izolata/ prezenta doar la nivelul maduvei osoase.
Putem avea mastocitoza asociata cu alte anomalii hematologice : leucemie
acuta mielocitara, sindrom mielodisplazic, sindrom mieloproliferativ, limfom
non Hodgkin.
A treia varianta este mastocitoza sistemica agresiva : putem avea leucemie cu
mastocite, sarcom cu mastocite si mastocitom extracutanat de ex la nivelul
ficatului.

Cum arata mastocitoza cutanata ?

- Este cel mai frecventa, mai ales la copil
Poza 1 : URTICARIA PIGMENTARA : este destul de tipica, leziuni de tip cronic,
leziuni de mici dimensiuni asociate cu prurit
Poza 2 : tumori de mastocite la nivelul pieli = mastocitom
Poza 3 : mastocitoza cutanata difuza : spre deosebire de urticaria
pigmentara avem roseata difuza a tegumentului cu papule dispuse
deaupra rosetii si avem si ceea ce se cheama semnul DARIER

Semnul Darier : la un pacient care are urticarie, in momentul in care

se atinge f putin de una din leziunile cutanate apare eritem si prurit
intens in jurul leziunii respective. Presiune f usoara, doar pui
degetul usor si imediat apare reactie imediata ptc este eliberare
exuberanta de mediatori din mastocit si avem acest eritem si prurit.

Diagnosticul se pune pe biopsie cutanata cand avem suspiciune de

urticarie pigmentara. La biopsia cutanata daca ne uitam la
microscopul optic vedem infiltrare cu mastocite, care se gasesc
indeosebi la nivelul dermului papilar si reticular. NICIODATA la
nivelul epidermului. Epidermul nu este infiltrat.
Daca facem IF pe tesut= imunohistochimie o sa vedem
colorand cu c-KIT ( aceasta enzima care se acumuleaza)
prezenta a nenumarate mastocite la nivelul dermului. Imag dr:
piele normala, care are ceva mastocite, dar nu exista
acumularea de mastocite care exista in mastocitoza.

15
 MASTOCITOZA SISTEMICA
Tb sa avem mai multe sedii de localizare
Localizare: tegumente, tract GI, ganglioni, splina, ficat, MO,
osoasa – erau de asteptat ptc sunt teritorii limfatice
Ca semne clinice apar episoade de anafilaxie severa dupa:
• Ingestie alcool
• Intepatura albina/viespe
• Infectii care actionau prin toll receptori
• Substante iodate de contrast
• Medicamente ce degranuleaza mastocitul nespecific- opiacee
Totdeauna in anafilaxie severa te gandesti ca in spate ar putea fi o mastocitoza
sistemica si te uiti dupa criteriile de diagnostic
In afara de episoadele astea de anafilacie pacientul prezinta cronic : Frecvent cefalee, scadere
atentie, iritabilitate, depresie, pusee de dureri abdominale urmate de diaree, greata, varsaturi =
destul de caracteristic pt mastocitoza sistemica
Localizarea osoasa cu proliferare o sa conduca la osteoporoza/osteoscleroza
In formele agresive (aveam o forma indolenta si un agresiva vezi mai sus clasif) se adauga
fatigabilitate, febra, transpiratii, scadere ponderala (fiidnca deja incepe sa semene cu o
proliferare neoplazica), mialgii, ciroza, ascita, hipertensiune portala, citopenii (trombocitopenie,
anemie etc)

Diagnosticul se pune indeosebi prin biopsia de maduva osoasa in care se vede infiltrare cu
eozinofile si mastocite, f caracteristic pt diagnostic.

Criterii de diagnostic :
1. Pt mastocitoza cutanata – tablou clinic de urticarie pigmentara sau de mastocitoza
cutanata difuza (roseata pe care v-am aratat-o si tumora) si obligatoriu biopsie cutanata in
care vedem infiltrare cu mastocite la nivelul dermului, niciodata epiderm!!

16
2. Pt mastocitoza sistemica ne tb un criteriu major si un criteriu minor SAU 3 criterii minore.
V-am aratat biopsia ptc criteriul major este infiltrarea cu mastocite in maduva osoasa(MO).
Ne tb un criteriu de numar – 15 sau mai multe intr-un grup/ in agregate; agregatele sunt
multifocale. Cum stim ca sunt mastocite? Coloram pt triptaza (=enzima specifica
mastocitului) la imunohistochimie. Sau putem sa avem infiltrare la nivelul altor organe : de
ex ficat.
Criterii minore :
- In biopsii de maduva osoasa sau a altor organe, mai mult de 25% in infiltrat sunt
mastocite. Nu le mai avem grupate cu infiltrate dense, dar de data asta au caracteristica
pe care v-am aratat-o (morfologia tipica , sunt foarte alungite, le spunem mastocite in fus)
SAU la frotiul de MO 25% celule imature/ atipice
- Mutatia genei c-KIT care se poate detecta in MO, in sange/ alt organ
- Mastocite in MO, sange/ alte organe care exprima acesti markeri ( CD117 –este receptorul
pt c-KIT- impreuna cu CD2 si/sau CD25)
- Dozarea triptazei care tb sa fie persistent(cronic) >20 ng/ml in absenta altei afectiuni
mieloide clonale (cum ar fi leucemia granulocitara cronica)

EVALUAREA DISFUNCTIEI DE ORGAN

Dupa ce am pus diagnosticul tb sa evaluam disfunctia de organ. Si spunem ca avem
mastocitoza sistemica de tip B daca :
Tip B:
• Infiltrare MO cu >30% mastocite
• Adenopatii/hepato-/splenomegalie
SAU
Mastocitoza de Tip C:
• Citopenie la evaluarea MO
• Leziuni osteolitice/fracturi
• Malabsorbtie prin afectare tract GI

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• Sindrom carcinoid
• Urticarie obisnuita pt urticaria pigmentara
• Sindrom Zollinger-Ellison
• Colon iritabil pt simptomele abdominale
• Boli mieloproliferative – ATENTIE!! Se pot asocia
• Sindrom de activare mastocitar idiopatic sau secundar (fara caracter monoclonal) –
inseamna proliferare de mastocite, dar fara caracter monoclonal. Caracterul monoclonal
este extrem de important de evidentiat, de aceea aveam markerii mentionati la
imunohistochimie.

17
 TRATAMENT
Nespecific:
• Evitare triggeri : alcool, medicamente
• Tratament simptomatic - antihistaminice H1 si H2, antagonisti ai leukotrienelor LT,
inhibitori ai pompei de protoni (PPI),pt afectarea osoasa: calciu/vit. D/bifosfonati (ptc
aveam resorbtie osoasa), etc - atentie!! Aici avem si antiH2 ptc eliberarea de
histamina masiva o sa afecteze si receptorii H2 cu risc de ulcer
• Tratament anafilaxie sistemica
Omalizumab (anti-IgE) pentru anafilaxie recurenta sau forme agresive
Pentru formele agresive : tratament citoreductiv (de ex combinatia interferon/cladribine),
SAU inhibarea tirozin-kinazei cKIT care leaga factorul de crestere al celulei stem, care era
f important in maturare, diferentiere pt mastocit prin varii procese intracelulare- cel mai
folosit este imatinib. Alte 2 medicamente care blocheaza actiunea c-KIT sunt
AVAPRITINIB si MIDOSTAURIN, dar cel mai folosit este IMATINIB.

18
 Ghidul GINA- Global Innitiative for Asthma
Ne referim la el cand vorbim despre mecanisme, diagnostic, tratament etc pentru atms. Este
referinta globala cu care toata lumea diagnosticheaza sau tarteaza astmul.
ASTMUL- boala inflamatorie cronica a cailor respiratorii mari si mici. Definitia asta a fost introdusa
de vreo 20 de ani, dar a facut o schimbare majora in felul in care e abordat astmul. Este extrem de
bine formulata. In primul rand subliniaza faptul ca este o boala inflamatie (inflamatorie insemnand
ca tratamentul antiinflamator si nu cel bronhodiltator este prima optiune => noi nu tratam aici
crizele de bronhospasm atunci cand apar prin bronhodilatator ci cauza bronhospasmului care este
inflamatia). Al doilea cuvant cheie din deinitie este cuvantul cronic, deci este o boala inflamatorie
de lunga durata (exista o singura sansa sa influentam boala prin imunoterapie cu alergeni- discutat
la stagiu), asta inseamna ca si tratamentul trebuie sa fie de lunga durata (trebuie sa comunicam
pacientului ca tratamentul se va lua zilnic, regulat timp de ani de zile). De cate ori e vorba de
tratament de lunga durata avem un semnal de avertizare deoarece pt orice medicament vom
recomanda in administrarea de lunga durata, trebuie sa avem in vedere si sa discutam si cu
pacientul despre siguranta/riscul de reactii adverse al produsului pe care il recomandam. Al treila
lucru important in definitia este ca sunt afectate egal caile respiratorii mari si mici (contrar a ceea
ce se crede, astmul nu e boala a bronhiilor ci ajunge pana in bronhiolele terminale => asta
inseamna ca tratamentul trebuie sa ajunga cat mai departe in plamani, catre caile respiratorii mici
=>aici sunt importante dimensiunile particulelor aerosolizate – acel diametru aerodinamic mediu si
de calitatile device-urilor inhalatorii pentru a asigura penetranta cat mai departe in plamani.
Tot ghidul GINA, dupa aceasta prima definitie generala vine cu mai multe clarificari:
 In aceasta reactie inflamatorie cronica sunt multe celule implicate. Aceste celule sunt
celule migrate in plamani (cum ar fi eozinofile, mastocite/ bazofile = importante in
reactia de tip T2) apoi intervin in inflamatie si fibrele musculare netede si celulele
epiteliale adica celule rezidente pulmonare care o sa vedem ca se modifica din punct de
vedere al fenotipului (celula epiteliala nu poate sa fie o celula proinflamatorie in mod
normal, dar daca sufera o modificare fenotipica ea poate sa secrete mediatori
proinflamatori, la fel si fibra musculara). A treia categorie de celule se va numi celule
migrate si rezidente (pt ca asa cum stim, celulele dendritice stau la poarta de intrare in
tesutul epitelial se duc in ganglionii limfatici si se intorc in plamani) si la fel, limfocitele T
si B se gasesc atat departe in ganglionii limfatici, dar si in tesutul limfoid asociat
bronhiilor, deci sunt si migrate si rezidente.
 Tot in definitia ghidului GINA- ce se intampla cu aceasta inflamatie/ care e consecinta?
La indivici susceptibili (boala atopica cu teren genetic predispus) aceasta inflamatie va
determina semnele clinice ale astmului
Definitie din punct de vedere clinic
- Episoade recurente de dispnee, wheezing si senzatie de constrictie toracica
(cele 4 semne ale astmului) care apar indeosebi noaptea si dimineata pt ca
atunci tonusul simpatic este scazut si exista tendinta la bronhoconstrictie.
Imediat dupa trezire creste tonusul simpatic si atunci exista o tendinta majora
la bronhoconstrictie => inainte + peste noapte predomina tonusul colinergic.

1
 - Ce determina aceasta inflamatie: dpdf clinic sunt cele 4 semne de mai sus
(noaptea-dimineata devreme cand creste tonusul simpatic.
Definitie din punct de vedere fiziopatologic
- Dpvf fiziopatologic avem mai multe caracteristici – prima- OBSTRUCTIA DIFUZA a
fluxului arterial – ambii plamani sunt afectati simetric, toate caile respiratorii sunt
inflamate si toate se contracta si determina obstructie (nu e obstructie localizata cum
avem la un corp strain sau la o tumora). A doua caracteristica importanta este
reprezentata de faprul ca oBstructia difuza este VARIABILA CA INTENSITATE -poate
sa fie ingustare de 80% sau de 10% la acelasi pacient, in functie de gradul inflamatiei
care determina obstructia. A treia caracteristica FP este REVERSIBILITATEA de ce?
Pentru ca avem substrat inflamator (in BPOC aem substrat remodelare/fibroza- aici nu
mai reversibil) => in astm, fiind inflamatie, daca tratezi inflamatia sau daca inflamatia se
rezolva spontan (datorita sistemului imunitar care are fenomene de down-reglare) =>
daca inflamatia e reversibila, atunci si obstructia va fi reversibila spontan sau la
tratament.
Cand ne referim la tratament, nu tratam obstructia si tratam cauza, care e inflamatia
care determina obstructia, deci tratamentul va fi antiinflamator
- A patra caracteristica fiziopatologica importanta si care e caracteristica pentru astm
(face parte tot din definitie) este ceea ce poarta numele de HIPERREACTIVITATE
BRONSICA- hiperreactivitatea bronsica este preexistenta, e data indeosebi de terenul
genetic care predispune la astm si este amplificata de adaugarea inflamatiei cronice.
Definitie din punct de vedere histologic
se numeste - remodelarea bronsica care
apare in astm. Desi spunem ca aceste
simptome sunt reversibile, astmul lasa
modificari persistente care poarta
numele de remodelare bronsica. In
stanga avem o bronhie normala, in
dreapta avem o bronhie la un pacient
astmatic. Pacientul din dreapta nu e in
criza, dar intre crize bronhia lui arata
altfel decat cea normala.
Se observa multe puncte negre fata de ceea ce vedmem in stanga, ceea ce inseamna
inflamatie cronica. Inflamatia cronica se gaseste in lumen, subendotelial, infiltreaza
stratul muscular si apoi intra in parenchimul pulmonar. Inflamatia cronica este relativ
difuza, implica toate straturileincepand de la lumen in colo.
Prezenta inflamatiei intre fibra musculara si parenchim inseamna ca parenchimul
pulmonar nu mai poate sa sustina bronhia deschisa (parenchimul pulmonar prin functia
de elasticitate mentinea bronhia deschisa) => dar acum se produce o disociere si
bronhia respectiva va colaba daca nu mai este ancorata in parenchimul pulmonar
datorita acestei inflamatii externe.

2
Se observa tunica musculara care e foarte groasa (hiperplazie si hipertrofie musculara,
caracteristica a astmului), foarte semnificativa (ea va face si diferenta dintre astm si
BPOC unde nu vom avea o tunica musculrata asa de groasa). Fibrele astea, pe langa
ca sunt hipertrofiate, sunt si modificate dpdv fenotipic – trec din fenotip contractil, pot
capata, secundar, fenotip secretor si sa contribuie la inflamatie.
DPDV al structurii hipertrofiei musculare- aceasta hipertrofie se dispune in spilara in
jurul bronhiei, nu concentric in asa fel incat, daca se contracta muschiul respectiv se
produce ingustarea bronhiei concentric, dar si scurtarea bronhiei datorita distributiei
spiralate (tractiune foarte importanta pe bronhia respectiva).
O parte dintre fibrele musculare care isi modifica fenotipul vor migra in submucoasa si
capata denumirea de miofibroblaste- aceste miofibroblaste vor determina contractia
submucoasei formand acele pliuri mult mai accentuate decat bronhia noramala.
Mai vedem apoi ca epiteliul este discontinuu =>bariera epiteliala e distrusa datorita
inflamatiei care distrue jonctiunile stranse dintre celule. Tot la nivelul epiteliului o sa
existe hiperplazia si hipetrofia celulelor caliciforme cu secretie excesiva de mucus
impreuna cu infiltratul inflamator – in lumen o sa vedem infiltrat inflamator, predominand
eozinofilele si mult mucus venit din hiperplazia celulelor caliciforme.(ala din mijlocul
imaginii din dreapta, impreuna cu infiltratul inflamator). Tot mucus vine si din hipertrofia
glandelor secretarnte de mucus care se gasesc in submucoasa => deci avem doua
surse cu hiperproductie de mucus, caracteristica a astmului.
Un alt fenomen interesant care are loc este procesul de neovascularizatie cu exsudare
crescuta a plasmei in lumen. Ceea ce avem acolo in lumen: exsudat care rezulta din
vasele de sange, mucus care poate forma inclusiv dopuri mucoase care astupa
bronhiile (in astul sever) si infiltrat inflamator => asta e procesul de remodelare
bronsica.
Remodelarea bronsica apare precoce (poarta numele chiar de preremodelare – din
primele faze ale astmului incepe si remodelarea. Deoarece e partial reveribila (pt ca
daca apar modificari de hipertrofie sau fibroza, care sunt partial reversibile la tratament)
inseamna ca o sa avem in astm si simptome persistente cum ar fi scaderea tolerantei la
efort sau o functie pulmonara mai mica decat cea normala atunci cand o evaluam la
spirometrie – astea sunt modificari ireversibile daca nu le surprinzi la timp.

Ce e cel mai grav este ca aceasta remodelare

asigura DECLINUL FUNCTIEI PULMONARE LA
ASTMATIC -asta ii asigura o scadere mult mai rapida
a functiei pulmonare fata de un pacient care nu are
astm.
aici avem valoare VEMS in raport cu varsta. In mod
evident VEMS-ul are un declin fiziologic odata cu
varsta, dar in astm acest declin e mult mai rapid
datorita procesului de remodelare bronsica.

3
 Revenind la definitia fiziopatologica- diagnosticul de astm necesita obligatoriu aceasta
hiperreactivitate bronsica. Aceasta hiperreactivitate bronsica inseamna ca definitie
urmatoarele situatii:
 Cresterea VEMS cu mai mult de (>=) 12% si cu mai mult de 200 ml (ambele
criterii trebuie sa fie indeplinite) dupa 15-30 min dupa administrarea unui
bronhodilatator.
 Scaderea VEMS cu mai mult de(>=) 12% dupa administrarea unui
bronhoconstrictor nespecific cum ar fi metacolina sau 15% pentru un alergen =
una dintre cele doua pun diagnosticul. Cum alegem dintre cele doua? Daca
pacientul vine la noi complet asimptomatic si VEMS ul lui este de 100% e clar ca
nu ii mai dam bronhodilatator sa creasca peste 100% ca nu o sa poata sa creasca
mai mult decat este si atunci o sa facem un test bronhoconstrictor. Daca pacientul
vine in scriza de astm si VEMS ul este scazut, o s afacem un test bronhodilatator
sa vedem cat creste.
Ca si frecventa, astmu=l este o boala foarte frecventa, intalnita la 1 din copii (20% dintre
copii) -cea mia frecventa boala cronica a copilariei. 1/10 adulti (10% dintre adulti) au
astm. Intrucat e vorba despre o boala cronica, copiii vor deveni adulti, deci in timp o sa
creasca incidenta si la adulti fata de anii 70-80 cand am plecat sub 100 de milioane de
pacienti, la ora actuala, ncidenta s-a triplat sau chiar a crescut de 4 ori. (in anii 70 am
plecat cu 90 de milioane, acum sunt in jur de 330 de milioane de pacienti la nivel global
=incidenta acelerata, in paralel si cu incidenta bolilor alergice).
De obicei debutul astmului este la varsta copilariei, deci majoritatea cazurilor au debut
precoce, insa raman o cantitate suficienta de cazuri care au debut la varsta adulta. Nu e
obligatoriu ca debutul astmului sa fie in copilarie, poate exista si astm cu debut tardiv.
=> peste 75% cazuri au debut sub varsta de 10 ani. Totdata este cea mai frecventa
cauza de absenteism scolar, pentru ca este o boala cronica. Este a treia cauza de
spitalizar la copii, dupa accidente si infectii. In copilarie predomina la sexul masculin
(2/1), dar imediat la pubertate apare o accelerare la fete, facand ca la varsta adulta, sex
ratio sa fie egala.

De ce apare astmul? Care sunt factorii risc si care sunt mecanismele care asogura
aparitia astmului?
- Exista un cumul de factori care produc ca prima miscare inflamatia (inflamatia cronica).
Pe de alta parte, tot cesti factori de risc asigura hiperreactivitatea bronsica. Dele 2,
inflamatia si hiperreactivitatea bronsica sunt doua procese paralele! Fiecare isi are
propria evolutie, insa inflamatia accentueaza hiperreactivitatea bronsica, adica intre ele
exista aceasta relatie de dependenta, dar ele sunt doua procese separate.
- Impreuna lucreaza ca sa genereze obstructia cailor respiratorii. Cum se intampla
chestia asta? Atunci cand peste cei 2 factori se adauga ceea ce poarta numele de
triggeri (factori declansatori). => hiperreactivitatea si inflamatia sunt cronica, iar cand
apar triggerii, astia determina obstructia acuta = crizele
4
 - Mai avem insa un alt fenomen in care inflamatia determina obstructia cronica a cailor
respiratorii sub fenomenul de remodelare. Cand apare obstructia cailor respiratorii o sa
apara simptomele (atat acute sub forma crizelor de astm sau a exacerbarilor cat si
cronice, asa cum o poate da direct inflamatia care e cronica si poate determina
simptome permanente)

Exista 3 procese importante in astm, fiecare cu un anumit corespondent clinic.

1. Atunci cand intervin factorii trigger, o sa apar procesul de inflamatie acuta. Inflamatia
acuta, clinic, are ca echivalent atacul acut de astm care e compus din: dispnee
expiratorie, tuse, wheezing, constrictie toracica.
2. Intotdeauna in spatele inflamatiei acut se ascunde inflamatia cronica. Inflamatia cronica
e cea responsabila de exacerbari (vedem mai jos care e diferenta dintre simptome si
exacerbari) si, inflamatia cronica e cea care accentueaza hiperreactivitatea cronica.
3. In spatele inflamatiei cronica se afla intotdeauna procesul de remodelare care asigura
obstructie ireversibila a cailor respiratorii si determina simptome permanent.
Care sunt factorii (triggerii) care declanseaza un atac acut de astm?
Se impart in specifici (dau inflamatie imediata mediata IgE adica sunt alergeni) si nespecific
(inflamatie non-IgE)= astia pot exista impreuna si trebuie sa identificam care dintre ei sunt cei
mai importanti in declansarea simptomelor pacientului.
Trigerii specifici= alergeni pot fi
- Inhalati = pneumoalergene, mai ales cele cu dimensiuni medii si mici, dar am
vazut ca si polenul poate da astm
- Trofoalergene = ingerate, de exemplu arahidele pot sa dea criza de astm
- Alergene profesionale, prin expunere la locul de munca
Triggerii nespecifici- cel frecvent trigger implicat e reprezentat de infectii CR, mai ales la copii
(intre infectiile de CR infectia cu rinovirus e cea mai frecventa, urmatade virusul sincitial
respitator, insa si alte infectii au importanta, cum ar fi mycoplasma cu Chlamydia).

5
Al doilea trigger nespecific (pe locul al doilea) este efortul , efortul fiin intotdeauna parametru
de astm necontrolat. In special copiii face simptome induse de efort (atentie, simptomele nu
apar in timpul efortului, ci imediat dupa terminarea efortului pt ca in timpul efortului avem
stimularea simpatica si bronhia e tinuta deschisa, dar imediat dupa ce inceteaza efortul si
dispare stimularea simpatica, deoarece in timpul efortului s-a generat inflamatie, incepe criza
de astm.
Al treilea factor agresiv din mediul exterior – poluare, aer rece, inversiuni termice, mirosuri
puternice.
Alt factor trigger important este refluxul gastro-esofagian mai ales in 2 situatii: la copii (care
au des reflux GE si trebuie evaluat) sau la obezi care de obicei au hernie hiatala asociata.
Alti factori triggeri la care trebuie sa fim atenti: beta blocante (ele dau bronhospasm) aspirina
si AINS care dau bronhospasm, inhibitorii enzimei de conversie care dau frecvent tuse
accentuata, sulfiti, coloranti, conservanti (pirazolone erau cei care faceau degranulare
nespecifica de mastocite si atunci pot da si criza de bronhospasm).
Inflamatia acuta:
Urmarind etapele reactiei alergice, si in inflamatia acuta o sa avem o reactie precoce (la
cateva minute de la intalnirea cu triggerul), si reactie tardiva (la 6-8-24 ore). Atat in reactia
precoce cat si in cea tardiva, datorita mediatorilor eliberati, pe de-o parte precoce din
mastocit / tardiv din eozinofil, o sa se produca bronhoconstrictia. Printre mediatori: histamina
are determina bronhoconstrictia, leucotrienele, factorul de activare plachetara. 2. Stimularea
secretiei de mucus care e facuta indeosebi de citokinele eliberate in inflamatie cum ar fi Il-9.
3. Vasodilatatie indeosebi pe vasele de neoformatie cu exsudarea plasmei si a proteinelor
plasmatice in lumenul cailor reapiratorii (de ce si proteine? Pt ca histamina este cea care
determina si cresterea porozitatii capilarelor si atunci pot trece si proteine direct prin peretele
vascular => ce inseamna asta? => ca obstructia cailor respiratorii are 3 componente
principale: 1. Contractia muschiului 2. Astuparea cu mucus 3. Exsudarea plasmei adica
incarcare cu exsudat in lume.

Inflamatia cronica:
Desi ii spune cronica, de fapt ea o precede pe cea acuta, fiindca pe fondul inflamatiei cronice
apar puseele de inflamatie acuta. Al doilea lucru important este ca are caracter sistemic,
adica nu o gasim numai in plamani ci inflamatia cronica se va regasi si in caile respiratorii
superioare (intotdeauna astmul se asociaza cu rinita si o sa gasim si la nivel sanguin elibeare
crescuta de celule si mediatori – pacientii vor avea multe eozinofile nu doar in plamani, ci si
in sange si o sa aiba mediatori proinflamatori si in sange si urina). Asa cum am vazut, este si
multifactoriala – adica intervin mai multe celule, mai multi mediatori in generarea inflamatiei
cronice.
Recapitulam care sunt celulele astea (adica termenul de multifactorial se refera la): celule
rezidente (fibrele netede si epiteliile), celule migrate: mastocitul si eozinofilul) si celule
migrate si rezidente: limfocitele T,B si celulele dendritice. Intotdeauna exista triggeri multipli
(de obicei nu e un singur trigger ci avem alergem + efort sau alergen + virus sau virus + efort)
si sunt numeroase celule implicate.

6
Din punct de vedere al principalelor cai si profiluri imunologice avem urmatoarele 3
posibilitati.
1. O posibilitate este cea cu profil de tip T helper 2 (profil T2 ii spunem) – profilul
asta tip T2 are mai multe variante. = astmde tip T2. = cu interferon.
 Poate sa predomine calea interleukinei 5, asta inseamna ca o sa avem
predominant inflamatie cu eozinofile
 Poate sa predomine calea dominata de interleukinele 4 si 12 (au acelasi
receptor, de asta sunt puse impreuna) impreuna cu interleukina 33 care
actioneaza pe receptorul ST2.
 Predominenta caii alergice, cu IgE implicat majoritar
 A patra cale este inflamatie cu mestocite, aozinofile si prezenta acestui
receptor special de pe suprafata ,astocitelor numit CRTH2 care este si
tinta terapeutica.
2. A doua varianta este astm non-T2 in care nu exista profil de tip T2 ci profil de
obicei de tip T1 sau T17. Atunci la astmul de tip non-T2 o sa avem 3 variante.
 Activarea inflamazonului (inflamazon = IL-1 indeosebi)
 Calea IL-17
 Si se repeta aceasta citokina= IL-33ST2
Cele mai severe forme de astm fac o combinatie intre cele 2 (T2 si non-T2) si putem
avea T1 cu T2 (T1 insemnand cu interferon) sau T2 cu T17.

7
 Peste ele se adauga ceea ce poarta numele de cai patogenetice comune
1. se mai adauga in afara de inflamatia imunologica din astm si modificarile epiteliului,
hipersecretia de mucus data de hipertrofiei celulare si hiperplazia glandelor mucoase si a
celulelor caliciforme si modificarile fibrei musculare netede care devine hiptrofica,
hiperplazica, dispozitie spiralata si fenotip secretor.
2. Mai avem apoi inflamatia neurogenica care se adauga (inflamatie neurogenetica
insemnand neurotrofine eliberate in tesutul pulmonar care declanseaza inflamatia
3. Modificarile epigenetice asigura modificarea in timpul vietii individului a materialului
genetic.
Toate aceste mecanisme constituie ceea ce poarta numele de ENDOTIP (endotip
inseamna mecanism) si stunci spunem ca avem endotip T2, endotip non T2 sau edotip
mixt.
Cine determina endotipul astmului?
 Raspunsul imun (adica o combinatie intre raspunsul imun innascut si cel adaptativ). Se
adauga peste aste factori genetici si epigenetici care moduleaza raspunsul imun.
 Insa cei mai importanti factori care moduleaza endotipul sunt cei care vin din exterior -ii
clasificam din exterior ca fiind
- EXPOZOMI (totalitatea a tot ceea ce ne inconjoara si intra aici xpunerea la
alergeni, poluanti, iritanti),
- MICROBIOMUL si
- NUTRITIA (pt ca astmul se agraveaza prin crestere ponderala si atunci nutritia va
avea un rol important.
 O alta componenta importanta care determina endotipul = factorii anatomici care tin de
bariera epiteliala, (de modificarile ei) si de celulele rezidente remodelate (fibra
musculara, fibra neteda, glandele secretante de mucus).
 Mai exista cai metabolice care sunt perturbate in astm (prezenta obezitatii sau
sensibilitatea la AINS).
 Nu in ultimul rand, factorii psihologici pt modifica endotipul astmului – exista modificari
interesante la nivelul hipotalamusului la pacientii cu astm.
MODIFICARILE EPIGENETICE (inseamna activarea sau inactivarea unor anumite gene pe
parcursul vietii unui individ)
De obicei la un individ normal, inainte de nastere exista profil de tip T helper 2 in care IL4 este
exprimata crescut, interferonul gamma este reprimat (observam in imagine ca gena
interferonului gamma este inhibata si avem pe imagine inhibitorii (secventa de inhibitori
predomina fata de secventa activatoare). Gena IL4 e exprimara crescut (activatorii sunt
predominanti). De ce trebuie sa existe profil de tip T helper 2? El asigura toleranta fatului
intrauterin.

8
 Imediat dupa nastere, datorita expozomului (adica tot ceea ce intervine din afara) profilul
imunologic se schimba (in primele luni de la nastere incepe sa predomine profilul de tip T
helper 1 si asta se face prin modificare epigenetica (in cateva luni dupa nastere se modifica
transcrierea acestor gene – o sa creasca cantitatea de inhibitori si gena IL4 o sa fie pusa sub
tacere si va fi activata gena interferonului) = asta se intampla in mod normal.
La un pacient astmatic, datorita unui teren genetic partciular si a lipsei factorilor de mediu care
modifica transcrierea genelor, persista profilul de tip T helper 2 => este unul din factorii care
asigura aparitia astmului.
In afara de modificarile prin promotori ai transcrierii, avem si procesele de acetilare si
dezacetilare de la nivelul genelor. Daca exista hiperexpresie a STAT4 care era caracteristica pt
profilul de tip T1, vedem ca gena interferonului gamma este dezacetilata (cromatina e laxa)
adica transcrierea va ficrescuta, iar gena interleukinei 4 este foarte stransa (adica in forma
acetilata) adica ea e inhibata ca transcriere. Daca exista insa prezent factorul de
transcriptienucleara GATA3 care e caracteristic pt profilul T2, se produce fenomenul invers (se
strange gena gamma interferon =acetilata si se dezacetileaza/dereprima/desface gena
interleukinei 4 care va putea sa fie transcrisa. => Practc in afara de promotori, trecerea de la
profil T1 catre T2 apare si prin procesul de acetilare/dezacetilare.

Un alt factor favorizant aparitiei astmului este modificarea microbiomului.

In stanga se observa speciile microiene care exista la un individ sanatos, la mijloc avem asmul
usor, in dreapta asmul sever. Observam ca difera cantitatea de microbi (care sunt microbi
nepatogeni) prezenti la nivelul cailor respiratorii. Caile respiratorii nu sunt sterile! Inclusiv caile
respiratorii inferioare au acest microbiom. Ce difera intre individul sanatos si astmul foarte sever?
In primul rand observam ca scade cantitatea de BACTEROIDES (astea sut cele protective), scade
si cantitatea de FUSOBACTERIES si vor creste acele FIRMICUTES (cele implicate in initierea sau
chiar intretinerea procesului de inflamatie cronica). Totodata, mai ales in astmul non-sever va
creste cantitatea de PROTEOBACTERIES.

9
 Ce determina aceasta modificare a microbiomului?
In primul rand, modificari in stilul de viata. De exemplu modul in care are loc nasterea. Daca
nasterea are loc natural, flora vagianala a mamei influenteaza foarte mult microbiomul fetal
=>nastere fiziologica. Nasterea prin cezariana priveaza fatul de flora vagianala a mamei
Apoi dieta - e foarte important ca in dieta sugarului sa fie prezent laptele matern – in momentul in
care alimentam sugarul artifial, pierdem microbiomul.
Utilizarea antibioticelor distruge microbiomul.
Alti factori externi cum ar fi poluarea sau chimbarea de clima.
Asta inseamna ca o sa se produca o diversitate la nivelul microbiomului. Cu cat e mai divers
microbiomul, cu atat e mai bine. Deci in astm se modifica compozitia si scade diversitatea.
Inseamna ca apare aceasta disreglare imuna in timpul copilariei si o sa creasca, pe langa astm si
boli alergice si incidenta altor boli cronice cum ar fi bolile autoimune, DZ, HTA etc = si alte boli
cronice isi au originea in aceste modificari care apar in disreglarea imuna din prima copilarie si
daca am putea sa intervenim in factorii cauzali, am putea sa oprim epidemia care exista de boli
cronice astazi.

10
 Bariera epiteliala in astm
Este profund perturbata. Structra barierei epiteliale. Epiteliul sta pe o membrana bazala, exista
celule imediat parabazale (celule din stratul profund care asigura refacerea epiteliului in cazul in
care este distrus si apoi celulele epiteliale normale. In interiorul fiecarei celule existe acele
filamente intermediare care sunt legate de desmozomi si care asigura impreuna cu microtubulii,
comunicarea intre celule. La polul apical exista doua tipuri de jinctiuni: jonctiuni stranse si jonctiuni
aderente. Deci aici celulele comunica intre ele, inclusiv cu stratul bazal iar la capatul apical se
produce bariera impermeabila care nu lasa sa penetreze catre interior substantele straine. Exista
doua tipuri de jonctiuni – stranse si aderente )in a doua imagine le vedem). Jonctiunile stranse
sunt reprezentate de OCLUDINA, CLAUDINA (doua proteine diferite) jonctiuni de tip JAM si
ZONULA OCLUDENS DE TIP 1 SI 2. Jonctiunile aderente sunt reprezentante de E-cadherina
(care de data asta e prezenta la nivelul epiteliului, ele asigura jonctiunile stranse intre celule) care
se leaga de o Beta1 integrina.
Cine protejeaza si mentine aceasta bariera epiteliala?ii si folosim in tratamentul astmului -
Glucocorticoizii cum ar fi BUDEZONID SI FLUTICAZOL. Agonistii receptorilo beta 2 sunt folositi in
trata astmului, vitamina D, factorii de crestere (factor de crestere epitelial, metaboliti ai acizilor
grasi cum ar fi cei de tip PUFA1, lipoxina A4. Liganzi ai TLR (dar de data asta altii decat cei
distructivi cum ar fi oligonucleotidele cu motiv de tip CpG pe care ii folosim in imunomodulare.

11
In astm se distrue aceasta bariera epiteliala. Intre factorii distructivi (care distrug atat
jonctiunile stranse cat si cele aderente) avem: fumul de tigara, poluanti – ozidanti,
virusutile sunt extrem de agresive cu bariera (rinovirusurile si virusul sincitial respirator)
si bacterii (pseudomonaa)-am terminat cu partea infectiasa. Alergenii (astia au activitate
proteaziza – acarieni), citokinele inflamatorii distrug jonctiunile stranse (atat citokinele
de tip T1 cat si cle de tip T2 cat si T17 – adica toate cele 3 tipuri de citokine
proinflamatorii distrug bariera epiteliala). Liganzi ai TLR receptorilor de data asta altii
decat cei distructivi cum ar fi oligonucleotidele CpG pe care ii folosim in imunomodulare
(glicopolizaharidele, virusuri cu dublu ARN).

12
Revenim la lucrul asta -din primul curs – distrugerea sau desfacerea jonctiunilor stranse de
catre citokinele prinflamatorii e importanta pt ca trebuie sa dreneze inflamatia din tesut (este
un factor de tip wash away) => limfocitele ataca epiteliul inflamat si determina apoptoza
acestuia, cu exceptia stratului bazal din care se reface epiteliul. Deschiderea acestor jonctiuni
determina drenajul inflamatiei care se scurge in lumen. Asta se intampla in orice proces
inflamator pulmonar, insa in astm, datorita procesului de inflamatie cronica, epiteliul se
vindeca cu defect si atunci nu mai poate sa se regenereze in mod normal.
Ca sa terminam cu inflamatia din astm,
exista o particularitate regionala
importanta -> inflamatia din caile
respiratorii mari nu seamana cu cea din
caile respiratorii mici => in CR mari,
inflamatia se gaseste adiacenta
lumenului bronsic, asta inseamna ca e
accesibila medicatiei inhalatorii (care
vine pe cale inhalatorie si ajunge in
lumenul bronsiei) = se numeste pattern
de tip intern sau inner (=vecina
lumentului bronsic, accesibila medicatiei
inhalatorii).

13
In CR mici la fel de importante (inflamatia se distribuie egal atat in CR mari cat si in cele mici)
inflamatia e situata in exteriorul peretelui bronsic, la jonctiunea cu parenchimul si se numeste
pattern de tip extern = outer. Asta are 3 consedcinte – in primul rand este accesibila greu
mediactiei inhalatorii fiindca medicatia inhalatorie trebuie sa treaca prin stratul de mucus si
fibra musculara neteda hipertrofiata ca sa ajunga la inflamatie =greu accesibila medicatiei
inhalatorie. 2 va determina decuplarea parenchimului pentru ca jonctiunea bronhie-tesut
elastic o sa fie interferata de inlamatie si atunci bronhia se colabeaza. 3 acest tip de
inflamatie o intalnim mai ales in astmul cu simptome nocturne – banuim ca avem
predominant inflamatie pe CR mici). In mod evident, ca sa ajungem la acest tip de inflamatie
avem nevoie de: fie de o medicatie inhalatorie cu penetratie foarte buna in tesut si cu
diametru mic al moleculei ca sa ajunga cat mai distal in CR sau de medicatie care vin pe cale
sistemica (adica din partea parenchimului catre bronhie).

Tablou clinic astm:

In astm exista doua tipuri de manifestari clinice: prima poarta numele de atac de astm si
a doua se numeste exacerbare astamtica.
1. Atacul acut de astm are ca substrat inflamatia acuta = Inflamatia acuta se exprima prin
atacul acut de astm. Atacul acut de astm de obicei apare noaptea sau dimineata devreme
(dar poate aparea oricand exista contact cu factori trigger) si se defineste ca fiind
reversibila fie spontan, fie prin terapie (terapie insemnand predomiant terapie
antiinflamatorie, mai putin bronhodilatatoare).
 Semnele atacului de astm sunt: triada (dispnee expiratorie+ wheezing + tuse) la care
se adauga sezatia de constrictie toracica (semn extrem de important care nu stie sa
zica a are lipsa de aer, dar poate sa spuna ca are apasare pe piept) si se mai poate
adauga senatia de moarte iminenta daca obstructia bronsica este foarte severa.
 Cateva mentiuni: dispnee este intotdeauna de tip expirator = intrebarea pe care o
punem pacientilor este ‚ce simti? Nu intra sau nu iese aerul din plamani?’ si o sa ne
spun aca nu iese. Dispneea este intotdeauna cu polipnee.
 Tusea – la inceput avem tuse seaca extrem de chinuitoare pentru ca nu poate sa
elimine mucusul iar catre sfarsitul atacului acut de astm incepe sa elimine, adica o sa
aiba expectoratie cu dopuri mucoase. Dopurile astea mucoase contin exact ce a
14
 astupat bronhia (o sa vedem in dopurile mucoase mucus si produsi de degradare ai
eozinofilelor care poarta numele de sputa perlata) => sputa perlata pentru ca o sa
vedem spirale Cushman care sunt exact proteina bazica majora si proteina cationica
eozinofilica (adica produsi din celulele inflamatorii)
 Wheezingul este un termen foarte putin stiut de pacienti si nu e chiar ok sa il folosim
cu pacientii. Trebuie sa folosim o descriere adecvata ca sa inteleaga pacientii la ce
ne referim (suierat, bolborosit etc). Atentie! Trebuie sa localizati de unde vine sursa
zgomotului (pt ca astmul se asociaza de multe ori cu rinita sau se asociaza cu
polipoza nazala – obstructia nazala inseamna sforait si foarte frecvent pacientii ne zic
ca aud un zgomot si noi in bifam ca fiind wheezing, insa de fapt e obstructie de CR
superioare. Alta varianta este obstructia laringelui in disfunctia de corzi vocale si
atunci zgomotul vine din laringe!) => din cauza asta trebuie sa ne convingem ca ceea
ce ne relateaza pacientul vine din plamani ca sa fie wheezing.
Exacerbarea astmatica
Are ca substrat inflamatia cronica. Inflamatia cronica consta in crize de astm sumate
(adica in agravarea simptomelor de astm pe o perioada de cateva zile/ saptamani).
Daca face mai multe crize de astm/ atacuri acute de astm pe o perioada de cateva zile/
saptamani spunem ca pacientul e in exacerbare astmatica (adica se tot repeta crizele) =
asta inseamna ca infamatia cronica e crescuta si accelereaza ritmul de generare al
crizelor.

Explorari paraclinice astm: Cum evaluam paraclinic astmul?

Examenul clinic si istoricul sunt importante, dar astmul are obligatoriu nevoie de aceste
explorari paraclinice. Nu exista diagnostic de astm fara probe functionale respiratorii =
astea sunt obligatorii! care indeosebi sa ne documenteze hiperreactivitatea bronsica si care
sa ne monitorizeze neinvaziv inflamatia (cum astmul e boala inflamatorie cronica, trebuie sa
stim ce se intampla cu inflamatia la pacientul respectiv). => 1. Spirometrie (nu exista dg de
astm fara spirometrie), e cea mai simplu de efectuat dintre probele functionale. Avem
diagnostic pozitiv, diagnostic de severitate si indeosebi evaluarea eficientei tartamentului
(toate astea 3 necesita evaluarea functiei respiratorii).
Ce folosim?
 Se poate folosi automonitorizarea debitului expirator de varf (PEF)
 Insa cel mai frecvent se foloseste spirometria care masoara volume pulmonare. Avem
curbe flux-volum sau volum-timp si masuram in principiu 3 parametrii (astia ne
intereseaza) VEMS =volum expirator maxim in prima secunda, capacitate vitala lenta si
fortata (FVC) si MEF 50 care inseamna capacitate expirata maxima la 50%. VEMS ne
arata CR mari, MEF 50 ne arata CR mici = de aia avem nevoie de ambii parametrii.
 Daca avem posibilitatea, este bine ca la spirometrie sa adaugam si PLETISMOGRAFIA
care masoara parametrii suplimentari cum ar fi VR care nu se poate masura la spiro,
CRF, complianta si rezistenta la flux.

15
 In ultimul rand ne intereseaza si impactul pe transferul gazos, adica o sa facem si
GAZOMETRIE.
Evaluarea hiperreactivitatii bronsice.
In diagnosticul de astm este obligatorie documentarea hiperreactivitatii bronsice. Putem
sa facem test bronhoconstrictor (adica- daca functia pulmonara este normala provocam
o obstructie) iar daca functia pulmonara este scazuta, o sa facem test cu
bronhodilatator.
Testul bronhoconstrictor se poate face ca sa evaluam hiperreactivitatea bronsica
nespecifica (folosim metacolina, AMP ciclic, efort = mai ales testul de efort e foarte
folosit pentru declansarea bronhoconstrictiei = alearga pe covorul rulant sau merge la
bicicleta si dupa se masoara VEMS care scade la efort) sau se pate face evaluarea
hiperreactivitatii bronsice specific, cu alergeni.
Pentru testul cu bronhodilatator (asta evalueaza doar HRB nespecifica) si se face cu
beta 2 simpatomimetice ca bronhodilatator.

Monitorizarea neinaziva a inflamatiei:

Extrem de important in diagnostic. Aici folosim urmatoarele proceduri .
1. Examenul sputei (sputa poate fi examinata atunci cand se elimina spontan, dar cel mai
frecvent tusea este seaca, pacientul nu elimina sputa si atunci va trebui sa facem sputa
indusa) – inducerea sputei se face prin inhalarea de aerosoli salini administrati pe
nebulizor. Daca noi folosim aceasta metoda ca sa inducem sputa, adica sa producem
bronhospasmul, expunerea la aerosoli salini este un factor precipitant pentru criza de astm
(prostia cu astmaticul sa mearga la salina este o dementa curata ca asta nu afce decat sa
provoace o criza de astm). La ce ne uitam in sputa indusa? Ne uitam la ce fel de celule
avem acolo – pot fi celule eozinofile si atunci avem astm eofinofilic sau poate sa fie
varianta in care nu avem inflamatie de tip T2 si atunci o sa avem alte celule decat
eozinofilele. Tot in sputa indusa putem sa masuram mediatori si proprietati tensioactive
care se modifca atunci cand avem o cantitate mare de mucus.
2. Alta metoda foarte folosita este masurarea oxidului nitric NO in aerul expirat. Metoda
are la baza chemiluminiscenta. NO in aerul expirat inseamna inflamatie cu eozinofile, deci
in principiu se coreleaza cu prezenta eo in inflamatie
3. Mai putem sa face condensat al awrului expirat – aerul expirat se elimina la 37 de
grade, daca sufla pe ceva rece o sa se condenseze si se face lichid si in lichidul respectiv
o sa masuram pH – cu cat e mai acid, cu atat de mai multa inflamatie pulmonara sau
putem determina mediatori care sunt prezenti in condensare.
4. Tot neinvaziv putem sa examinam sangele pentru ca e o inflamatie sistemica, deci nu
neaparat cu localizare pulmonara. In sange putem sa avem cresterea eozinofilelor,
cresterea citokinei care guverneaza traficul eozinofilelor, interleukina-5 si proteina
cationica eozinofilica din activarea eozinofila.

16
5. In urina putem sa masuram proteina X eozinofilica in urina sau produsi de activare ai
mastocitelor cum ar fi leucotrina E4 (LTE4).
Care sunt explorarile conexe? Dupa ce am pus diagnosticul de astm prin hiperreactivitate
bronsica si am vazut subtipul evaluand inflamatia, ne intereseaza daca este o sensibilizare
asociata (o sa facem un diagnostic alergologic) – teste cutanate, IgE specifice si asa mai
departe.
Obligatoriu ne uitam la comorbiditati! Astmul se asociaza 100% cu rinite/sinuzite = fie
examinam noi pacientul, fie il trimitem la colegii specialisti de la ORL, pt ca obligatoriu trebuie
sa tratam si rinita si sinuzita asociata. Refluxul GE este tot factor trigger, obezitatea
accentueaaza severitatea astumului. Atentie si la alte afectiuni asociate (HTA, boala cardiaca
ischemica BCI, insuficienta carciaca coinica -ICC = astea toate 3 se trateaza cu beta
blocante sau cu inhibitori ai enzimei de conversie care agraveaza astmul, deci nu avem voie
sa dam, osteoporoza pt ca corticoterapia care o folosim in astm poate sa agraveze
osteoporoza pe de-o parte. Pe de alta parte, osteoporoza sau boala artrozica care determina
dureri o sa fie tratata cu AINS care agraveaza astmul).
Profilul psihologic este foarte important la orice pacient cu boala cronica, nu doar in astm. De
ce? Fiindca in functie de profilul psihologic ii faci schema de tratament. Tinta ta finala e ca
pacientul sa urmeze recomandarile pe care i le dai. Ca sa urmeze recomandarile pe are i le
dai, trebuie sa intelegi pacientul respectiv si fiecare are un anumit mod de abordare in functie
de profilul psihologic pe care il are : sunt pacienti care sunt hiperexati si sunt foarte grijulii cu
starea lor de sanatate (pe ei ii abordezi intr-un fel) dar sunt si altii care neaga ca au boala
respectiva =>e foarte important sa ai acest profil psiholoc, altfel nu faci decat sa scrii o reteta
ca un robot, pacientul nu urmeaza indicatiile si nu ai facut nimic.
Asa cum s-a mentionat si la bolile alergice, evaluarea mediului este extrem de important pt
ca nu putem sa disociem pacientul de expozom (domiciuliu, loc de munca).

Incheiem cu diagnostic: DIAGNOSTICUL POZITIV

Diagnosticul necesita 4 lucruri – anamneza (istoric), examen obiectiv, obligatoriu probe
functionale respiratorii (PFR) cu evidentiere HRB si evidentierea sensibilizarii alergenice
pentru forma astmul bronsic (T2 care este antigen?) - Daca vedem diagnostic de astm fara
evidentierea HRB spunem ca NU credem in acest diagnostic!
Nu este suficient pt ca suntem in anul 2021! Acum am inteles mai bine mecanismele bolii iar
diagnosticul de astm trebuie sa fie mai precis. Tot auzim folosindu-se conceptul de medicina
personalizata sau medicina de precizie- asta inseamna ca trebuie sa fim cat mai exacti in
diagnostic si atunci trebuie sa precizam care e fenotipul (care sunt trasaturile vizibile pe care
le va si anume – debut in copilarie, debut tardiv, cu trigger efort, cu inflamatie cu eozinofile
etc = fenotip.). Totodata trebuie sa precizam si endotipul, care este de fapt mecanismul,
folosind schema de mai sus – de tip T2, non T2 sau mixt si cu subdiviziunile respective. Mai
trebuie sa precizam treapta de severitatea, controlul si riscul asociat (riscul insemnand ce se
va intampla prospectiv cu pacientul – la orice boala cronica trebuie sa apreciem riscul de
evolutie, adica o sa aiba declin al functiei pulmonare, exacerbari etc.)

17
 Cum formulam diagnosticul de fenotip?
In primul rand daca avem sensibilizare la alergeni sau nu. Daca e debut precoce (in copilarie)
sau tardiv (la varsta adulta). Eozinofilic sau nu (asta stim din sputa indusa), particularitatile
triggerului (trebuie sa spunem ca astmul este predominant declansat de alergene, efort,
infectii etc) si obligatoriu, pe langa astm trebuie sa precizam si comorbiditatile (polipoza
nazala, rinosinuzita, rinita alergica etc).
Endotipul:
Putem sa avem astm de tip T2 cu 4 subvariante (cu Ig E predominant, cu interleukina 5(IL-5),
cu interleukine IL-4 sau IL13, sau cu mastocit cu receptorul CRTH2 care e receptorul pt
prostaglandine
IgE
IL-5
IL-4/IL-13
Mastocit/ CRTH2

Astmul non-T2 care are 4 variante

 Calea inflamazomului deci TNF alfa si IL-1
 Interleukine-17
 Remodelare predominanta
 Infectii
Si mai exista combinatiile – T1 cu T2 sau T2 cu T17.
SEVERITATEA ASTMULUI = DIAGNOSTICUL DE SEVERITATE este gradata in 4
trepte – gradatia asta este data de simptome si de functia pulmonara
1. Astm intermitent
2. Astm persistent usor
3. Astm persistent moderat
4. Astm persistent sever
Astmul intermitent inseamna toate criteriile de mai jos indeplinite:
- Simptome < 1/saptamana (mai putin decat o data pe saptamana)
- Perioada intercritica asimptomatica
- Exacerbari scurte
- Simptome nocturne <2/luna (mai rar decat de doua ori pe luna)
Valoarea functiei pulmonare:
- VEMS >80% din prezis/ideala sau PEF >80% din cel mai bun PEF personal.
- Variabilitatea VEMS sau PEF <20%

18
 Astmul persistent usor – oricare din urmatoarele (dincolo trebuie sa fie indeplinite
toate)
- Simptome >1/saptamana sau <1/zi (simptome mai des de o saptamana, dar nu mai
mult de o data pe zi)
- Exacerbarile pot afecta activitatea si somnul (exacerbarile nu mai sunt scurte ci pot
afecta activitatea si somnul)
- Simptomele nocturne >2/luna
Functie pulmonara:
- VEMS >80% din prezis sau PEF >80% din cel mai bun PEF personal - asta e la fel
ca la ala intermitent, dar creste variabilitatea
- Variabilitatea VEMS sau PEF 20-30%

Astmul persistent moderat inseamna oricare din urmatoarele:

- Simptome zilnice
- Exacerbarile pot afecta activitatea si somnul
- Simptomele nocturne apar mai des decat o data pe saptamana >1/saptamana
- Utilizarea zilnica de beta2 memtice cu T1/2 scurt (medicatie de criza)
Functie pulmonara:
- VEMS 60-80% din prezis sau PEF 60-80% din cel mai bun PEF personal
- Variabilitatea VEMS sau PEF >30%

Astmul persistent sever -oricare dintre

- Simptome zilnice
- Exacerbari frecvente
- Simptome nocturne frecvente
- Limitarea activitatilor fizice
Functie pulmonara:
- VEMS <60% din prezis sau PEF <60% din cel mai bun PEF personal
- Variabilitatea VEMS sau PEF >30%

DIAGNOSTICUL DE CONTROL AL ASTMULUI – conform ghidului GINA fiind vorba despre

o boala cronica, tinta terapiei este controlul astmului. Dupa ce am diagnosticat astmul,
trebuie sa il controlam.
Avem urmatoarele criterii de control:
- Control perfect = astm controlat
- Mai putin bun = astm partial controlat
- Astm necontrolat
Ce inseamna astmul controlat? (seamana oarecum cu criteriile de severitate)
- Simptome diurne mai rar decat 2 pe saptamana (<=2/ saptamana)
- Fara simptome nocturne
- Fara limitarea activitatilor
- Medicatie de criza mai rar decat de 2 ori pe saptamana (<=2/saptamana)
- Obligatoriu fara exacerbari
19
 - Obligatoriu cu functie pulmonara normala
Obligatoriu toate aceste 6 criterii trebuie indeplinite ca sa bifam ca am controlat astmul.

Pentru astmul partial controlat, oricare dintre urmatoarele criterii ne incadreaza in

partial controlat. Vedem ca sunt foarte crize criteriile de astm, ca sa ajungi la astm
controlat e foarte greu, de obicei pacientii sunt partial controlati.
- Simptome diurne >2/saptamana
- Simptome nocturne
- Limitarea activitatilor
- Utilizarea medicatiei de criza >2/ saptamana
- Exacerbari mai des decat una pe an
- Functie pulmonara mai mica decat 80%din ideal.
Astmul necontrolat – cel putin 3 dintre criteriile de astm partial controlat.
- Simptome diurne >2/saptamana
- Simtpome nocturne
- Limitarea activitatilor
- Utilizarea medicatiei de criza >2/ saptamana
- Exacerbari mai des decat una pe an
- Functie pulmonara mai mica decat 80%din ideal.

Cand folosim criteriile de severitate si cand folosim criterii de control. Aici trebuie
sa tinem cont ca avem 3 elemente cheie pentru definitia astmului.
1. SEVERITATE = intensitatea intrinseca a bolii (deci este gradul de manifestare al bolii si
de asta se apreciaza cel mai bine la pacientul la care nu ai inceput tratamentul),
apreciata cel mai bine la pacientul care nu se afla sub terapie controller (adica la
pacientul nou diagnosticat care vine prima oara la noi, ii punem diagnosticul de astm si
diagnosticul de severitate =il incadram intr-o treapta (intermitent, persistent
usor/moderat, sever)
2. CONTROLUL = gardul in care manifestarile sunt diminuate prin terapie (am pus
diagnosticul, l-am pus intr-o clasa de severitate, apoi ii dau tratament si fac reevaluare –
evaluez ce am facut cu tratamentul ala/ cat control am obtinut
3. RESPONSIVITATE = usurinta cu care pacientul raspunde la tratament (am inceput
tratamentul si imediat raspunde la tratament sau nu, si trebuie sa mai adauge)
Atat responsivitatea cat si controlul au doua domenii:

20
1. TREAPTA DE AFECTARE adica frecventa si intensitatea simptomelor si limitarilor
functionale si al calitatii vietii (simptome/ limitare activitati, somn etc) – se apreciaza
prin criteriile discutate mai sus (cate simptome nocturne/ cate diurne/ cum e functia
pulmonara)
2. Al doilea domeniu este RISCUL= evaluarea prospectiva (obligatorie in toate bolile
cronice) si, pe langa treapta de afectare pacientul poate sa fie perfect controlat, dar
eu in mintea mea sa am faptul ca el este la risc (asta inseamna ca exista o
probabilitate mare sa apara exacerbarile pt ca nu e cuminte – sta cu pisica in casa,
continua sa fumeze etc) – e clar ca pacientul ala o sa aiba exacerbari desi el acum
cand il vad este perfect controlat, dar il tinem minte ca pacient cu risc pentru ca nu
respecta schema terapeutica /sau e un pacient la care a aparut remodelare
semnificativa si atunci avem declin al functiei pulmonare /sau ca sa controlez astmul
ii dau medicatie foarte multa si atunci anticipez ca o sa am reactii adverse ale
medicatiei (r adverse ale corticoterapiei).
La prezentarea initiala, pacientul fara medicatie controller => facem diagnosticul si
initiem trataentul in functie de cele doua domenii (treapta de severitate si risc asociat
pentru ca, daca pacientul continua sa fumeze si sa stea cu pisica o sa il apreciem la risc
mare si atunci o sa- l indop cu tratament mai mult decat pe un pacient care nu are risc)
La controalele ulterioare, tratamentul initiat la diagnosticul de severitate si risc il ajustez
in functie de control de data asta (daca am obtinut control sau nu) dar si in functie de
riscul asociat (de exemplu pacientul care e fumator si are pisica daca vine la control si e
foarte bine controlat, nu ma apuc sa ii scad tratamentul pentru ca in continuare riscul
asociat este foarte mare).
De cine trebuie sa diferentiem astmul: DG DIFERENTIAL ASTM
1. BPOC
- Ne ajuta istoricul ( in BPOC instalarea este insidioasa, de obicei cu
expectoratie cronica (nu tuse uscata ca in astm) si de obicei cu infectii
respiratorii frecvente)
- Ne ajuta criteriul spirometric deoarece in BPOC avem obstructie fixa, nu e
reversibila => indicele Tiffneau adica raportul VEMS/capacitate vitala o sa
ramana persistent mai mic de 0,7 (asta inseamna obstructie)
postbronhodilatator.
- Nu uitam, insa, ca astmul cronic sever cu remodelare poate face trazitia catre
BPOC (pacientul poate trece din astm la BPOC)
2. Un alt dg diferential foarte important care de multe ori e ignorat in practica clinica
este BRONSITA CU EOZINOFILE
- Prediminant pacientul are tuse ca si simptom
- La sputa indusa ai eozinofil, deci ai spune ca e astm
- Caracteristic nu are HRB, de asta e foarte importanta documentarea HRB in
dg de astm

21
3. Disfunctia de corzi vocale – in aceasta disfunctie de corzi vocale, corzile vocale
se inchid patologic in loc sa se deschida si atunci se produce obstructie cu
dispnee.
- Probele functionale respiratorii sunt normale fiindca de vina e laringele care
nu se inchide/deschide cum trebuie si diagnosticul se face prin examinare
ORL in timpul crizei.
- Frecvent pacientul este etichetat ca astmatic si tratat cu corticoterapie si el de
fapt are disfunctie de corzi vocale pentru ca nu se face evaluarea prin probe
functionale respiratorii.
4. Alte diagnostice diferentiale care sunt evidente: obstructie mecanica a CR
(tumori, corp strain) – obstructia o sa fie unilaterala, nu e difuza ca in astm
5. Tusea induza iatrogen prin inhibitorii enzimei de conversie (tuseste, dar are
probe functionale respiratorii normale)
6. Infiltrate eozinofilice care pot sa dea bronhospasm, dar le vezi radiologic,
vasculite care au semne si in alte aparate si sisteme sau sdr carcinoid.

22
 CURS 8 IMUNO

TRATAMENTUL ASTMULUI

Contrar asteptarilor, niciodata nu ne repezim la medicamente. In orice boala cronica principala

interventie este cea de educatie - ca sa avem un pacient care urmeaza recomandarile pe care i le
dam.

Deci primul pas = educatia pacientilor si a familiei

Tb sa inteleaga informatii de baza despre astm – ca este o boala inflamatorie cronica, necesita
tratament zilnic, de lunga durata. Medicatia est predominent inhalatorie

Diferenta dintre medicatia de criza = medicatie RELIEVER si medicatia pe care tb sa o ia tot

timpul, fiind vb de boala cronica – CONTROLLER.

Care este tehnica inhalatorie corecta

Intrucat il vedem 1 data la 2-3 luni tb sa stie sa isi monitorizeze singur boala – jurnal de simptome
+ un aparat PEF care masoara debitul expirator de varf

Cum sa evite factorii trigger – expunerea la alergeni, la efort, conditii meteorologice nefavorabile

Si f imp – tine tot de managementul de acasa ꞉ cand si cum sa apeleze la trepte de salvare, ca sa
nu ajunga noaptea cu o criza la urgenta.

MIJLOACE ꞉

Nefarmacologice : educatia bolnavului/familiei; se poate face in scoli pt astmatici; - cei mai buni
profesori sunt pacientii in sine. E mult mai logic sa isi explice unul altuia boala. Nu uitati de partea
de psihoterapie – profilul psihologic e f important intr-o boala cronica mai ales daca vrem ca
pacientul sa fie aderent la tratament.

Farmacologice : complemeteaza mijloacele nefarmacologice

1. Medicatie pe termen lung = CONTROLLER – se adreseaza inflamatiei

2. Medicatie pe termen scurt = RELIEVER – il ia in criza, cand are atacul acut de astm

Ce folosim ca medicatie CONTROLLER?

De prima intentie este corticoterapia, ca si antiinflamator cu spectru larg(CSI=corticoterapie

inhalatorie) – intrucat are multe efecte adverse, preferam administrarea inhalatorie, desi nici aici
nu suntem lipsiti de reactii adverse.

De rezerva sunt antagonistii leucotrienelor- indeosebi – inhibitorii receptorilor pt cisteinil-

leukotriene.

1
 Uneori CSI nu e suficienta si tb sa dam doze f mari care ating nivele sistemice periculoase, ptc se
absorb prin plamani si atunci folosim pt controlul astmului asocieri intre CSI si bronhodilatatoare
cu T1/2 lung (beta2 simpatomimetice, anticolinergice, teofiline retard). Sunt preferate beta2
spmimetice fata de anticolinergice, tot cu T1/2 lung, asta insemnand administrare la 12-24h, si
foarte rar in tari care nu isi pot permite financiar , se folosesc teofilinele retard.

Sau putem folosi asocierea dintre CSI si antagonistii leukotrienelor

Daca nu raspunde la monoterapie, folosim asocieri. Cea mai folosita asociere este intre CSI si
beta2 simpatomimetice cu T1/2 lung.

Avem insa recent adaugat in terapia astmului care nu raspunde la tratament anticorpi monoclonali,
care tintesc 3 cai de tratament importante in astm, toate sunt in astmul cu inflamatie de tip T2 :

1. Anti Ig E – OMALIZUMAB (cel mai vechi aparut, se foloseste de peste 10 ani)

2. Anti IL-5 – MEPOLIZUMAB, RESLIZUMAB, BENRALIZUMAB
3. Anti IL-4/ IL-13 – DUPILUMAB – cel mai recent aparut; este indreptat impotriva receptorului
comun al acestor 2 citokine (il intalnim si in tratamentul dermatitei atopice)

Pt majoritatea cazurilor de astm e suficienta corticoterapia, se administreaza in 99% din cazuri

inhalator, adica topic. Sub 2 forme :

1. Aerosoli
2. Pulbere uscata

Foarte rar necesar administrare per os in astmul f sever. Daca administram per os spunem ca
avem o forma de astm care e CORTICODEPENDENTA, in administrare cronica, cu reactiile
adverse clasice.

CSI este de prima intentie si imediat ce punem diagnosticul incepem terapia ptc are cea mai mare
eficienta. Mortalitatea si morbiditatea in astm au scazut f mult de cand a aparut CSI.

PREPARATE :

- BECLOMETAZONA DIPROPIONAT – 3 variante ;

BECOTIDE (50 micrograme/puf) – VARIANTA PEDIATRICA
BECLOFORTE (250 micrograme/puf) – variant pt adult
QVAR MDI (HFA) – 40 si 80 micrograme/puf – aerosoli fini – forma speciala cu particule f mici
ajunge in periferia plamanului; e f important sa ajungem cu terapia inhalatorie cat mai departe
pentru ca 50% din inflamatie se gaseste in caile respiratorii mici

- BUDESONIDE
Commercial : PULMICORT (100,200 si 400 micrograme/puf)

Se poate gasi si Nebulizat – PULMICORT RESPULES – pt copilul f mic

2
- FLUTICASONE PROPIONAT-
FLIXOTIDE (50, 125, 250
micrograme/puf)

- FUROAT DE MOMETASONA –
commercial
ASMANEX (200,400
micrograme/puf)

- CICLESONIDE – ALVESCO (80 si

160 micrograme/puf)

Toate preparatele pt tratamentul

inhalator au predominant
transrepresie

REACTII ADVERSE CSI :

- Candidoza oro-faringiana/ traheo-bronsica

- Iritatia mucoaselor care e data indeosebi de aditivi (nu de subst activa) , tuse si disfonie
- Si datorita administrarii incorecte : cataracta , glaucoma

Nu uitati ca se pot absorbi !! plamanul e o suprafata buna de absorbtie => in doze mari pot da
efecte sistemice : osteoporoza, fragilitate cutanata, inhibarea suprarenalei, intarzierea cresterea la
copil datorita impactului de metabolismul proteic

Cand apar aceste efecte sistemice? Depinde de tipul de preparat si in fct de asta tb sa tinem cont
si de modalitatea de administrarea.

Ce se intampla dupa administrare cu CSI? Daca avem o tehnica corecta de inhalare, depunerea
maxima in plaman este de 50%, restul ramane undeva in oro-faringe. Depunerea este intre 10 si
50%, 10% daca ai o tehnica proasta, 50% daca ai o tehnica inhalatorie f buna.

Ce nu ajunge in plamani ramane in oro-faringe. Din oro-faringe este inghitit (50 pana la 90%,
ajunge in tractul GI, se absoarbe ca orice substanta din tractul GI, ajunge la ficat pe calea venei
porte, unde este inactivat. Ce trece de ficat ajunge in circulatia sistemica si da reactii adverse
sistemice. Asta este o varianta de reactii adverse sistemice de la portiunea inghitita.

A doua varianta : plamanul este o suprafata buna de abs, direct absorbtie in circulatia sistemica
de la plaman.

2 surse a I sa apara la administrare topica reactii adverse sistemice. Cum le combatem ? tine si
de partea de tehnica inhalatorie, dar si de tipul de preparat.

In primul rand, raportul intre depunerea oro-faringiana si depunere pulmonara :

3
 Depunerea pulmonara cat mai mare inseamna si effect mai bun, nu numai risc de reactii adverse.
Putem creste depunerea pulmonara si sa scadem depunerea oro-faringiana printr-un dispozitiv
numit CAMERA DE INHALARE/ SPACER.

O prima varianta pt influentarea acestui raport ar fi utilizarea unei camere de inhalare, care
favorizeaza depunerea pulmonara si scade depunerea oro-faringiana. Alta varianta ca sa scadem
depunerea oro-faringiana este clatire gurii si a oro-faringelui prin gargara (= clatit + scuipat; nu
inghite!!). Astea tin de partea de tehnica, ca sa scadem fractiunea care este inghitita.

Exista preparate care nu trec de ficat – adica sunt inactivate la nivelul ficatului : toate preparatele,
cu exceptia BECLOMETAZONEI – el trece de ficat si ajunge in circulatia sistemica. Restul, sunt
inactivate la primul pasaj hepatic – la ele conteaza mai putin fractiunea inghitita fiindca sunt
inactivate in ficat, insa ele vor conta f mult in partea de absorbtie pulmonara.

Ele se reabsorb intacte in plaman, si pot sa realizeze nivele sistemice mari : FLUTICAZONA si
BUDESONIDE trec in cantitati mari in circulatia sistemica. FUROATUL DE MOMETAZONA are o
absorbtie mai scazuta, deci are un profil de siguranta un pic mai bun. Cel mai interesant este
CICLESONIDE (ultimul aparut) ptc el devine activ numai dupa contact cu epiteliul pulmonar =>
ceea ce se depune in oro-faringe nu conteaza ptc el nu este activ. Se activeaza numai in contact
cu epiteliul bronsic. Dupa ce este activat si isi face treaba, este si inactivat local tot la nivelul
tesutului pulmonar in asa fel incat se reabsoarbe o cantitate foarte mica din el. Deci este
preparatul cu profilul de siguranta cel mai bun.

REZUMAT : avem 5 CSI :

1. BECLOMETAZONA – trece si de ficat, este abs si din plaman ; are 2 surse de concentratie
sistemica. Toate celelalte sunt inactivate la primul pasaj hepatic. FLUTICAZONA si
BUDESONIDUL au abs buna din plaman deci realizeaza circulatie sistemica semnificativa.
MOMETAZONA, mai putin abs din plamani, deci profil mai bun de siguranta. CICLESONIDUL ,
activare locala la nivelul plamului (deci oro-faringele nu are reactii adverse) si inactivare tot la
nivelul plamanului, cu absorbtie scazuta pulmonara.

ANTAGONISTII LEUCOTRIENELOR – a doua mare categorie de medicatie, este de rezerva pt

cei care nu vor CS

- Inhibitorii enzimei care catalizeaza formarea leucotrienelor : 5 lipooxigenaza – ZILEUTON

(ZYFLO) – 600 mg/zi per os in 4 prize; este destul de greu de luat, mai ales in administrare
cronica. Se foloseste f mult in SUA.
- Antagonistii receptorilor pt cisteinil Leucotriene (CysLT)- 2 preparate : PRANLUKAST (in
japonica predominant) si MONTELUKAST (SINGULAIR) in Europa, sua – 4 mg/zi la copii <5
ani- granule sau cp masticabil, 5 mg/zi la copii >5 ani, 10mg/zi la adulti in doza unica

4
 Daca nu raspunde la monoterapia de electie facuta cu CSI si de linia a doua cu antagonist de
leukotriene folosim asocieri. Cea mai frecventa asociere : CSI si beta2 simpatomimetic cu T1/2
lung administrare la 12h sau ultra lung la 24h.

Este cea mai frecventa combinatie ptc are efecte sinergice si complementare :

- CS, actionand la nivel nuclear, creste expresia receptorilor beta2 care vor actiona
bronhodilatator, prin fenomenul de transactivare al regiunilor GRE
- Beta 2 agonistul cu T1/2 lung ajuta translocarea in nucleu a receptorului pt GC , care sunt
factori de transcriptie nucleara activat. Se ajuta impreuna

Care sunt combinatiile?

- FLUTICASONE PROPIONAT(100,250,500 microgr/puf) + SALMETEROL(50 microgr/puf) =

SERETIDE (cea mai frecventa combinatie)
- BUDESONIDE (80,160, 320 microgr/puf) + FORMOTEROL(4,5 si 9 microgr/puf) = SYMBICORT
- MOMETAZONA FUROAT (200,400 microgr/puf) + FORMOTEROL (4,5 si 9 microgr/puf) = DULERA
- BECLOMETAZONA (100, 200 microgr/puf) + FORMOTEROL (4,5 microgr/puf) = FOSTER

TRATAMENTUL IN TREPTE

Tratamentul se va incepe in functie de severitate. La momentul initial ne uitam la severitate, cand

punem dg folosim criteriile de severitate.

Pt astmul intermittent tratamentul controller este combinatia dintre CSI si bronhodilatator cu

durata lunga de actiune = LABA, care se foloseste doar la nevoie. Este controller ptc are
medicatie antiinflamatorie si bronhodilatator cu T1/2 de lunga durata, dar se foloseste la nevoie,
cand apar crizele, ca sa tratam inflamatia care apare intermitent.

Pt astmul persistent usor, prima linie este CSI : 200-500 microgr/zi. Dozele sunt intotdeauna
exprimate in beclometazona (care este primul CSI aparut si exista un catalog de conversie in
celelalte produse folosite) apropo de care sunt mai potente, tb sa convertim dozele. Daca nu
doreste CSI, a doua linie sunt antagonistii leucotrienelor si ffff rar teofiline retard. Pt tarile care nu
au acces la medicatie, teofilina fiind f ieftina, e posibil sa se foloseasca.

Pt astmul persistent moderat : crestem doza de CSI : 500-1000 microgr/zi si obligatoriu se

adauga un beta2 simpatomimetic cu T1/2 lung inh (fie SALMETEROL/ FORMOTEROL). Sunt
pregatite in acelasi puf. Daca nu vrem sa folosim aceasta combinatie, care este de prima intentie,
avem urmatoarele optiuni :

- CSI de 500-1000 microgr/zi + antagonisti ai leucotrienelor- este destul de incomod pt pacient

ptc CSI e puf si celelalte sunt tablete (in loc sa ia intr-un singur puf ambele preparate) SAU
- Putem adauga teofilina retard la CSI 500-1000 microgr/zi ; acelasi comentariu de puf cu
tableta SAU

5
- Putem creste CSI >1000 microgr/zi (doze f mari) – asta e cea mai putin recomandata dintre
optiuni ptc intotdeauna cand avem doze mari de CS avem risc mare de abs in plaman, si apoi
in circulatia sistemica, cu efecte adverse sistemice SAU
- Putem adauga anticolinergice cu T1/2 lung la CSI de 500-1000 microgr/zi = TIOTROPIUM si se
da o data/ zi. Iar nu e f efficient ptc avem 2 inhalere si pacientul se incurca f tare

Pt astmul persistent sever – tratamentul este obligatoriu in tripla asociere :

1. CSI > 1000 microgr/zi

2. Beta2 simpatomimetic cu T1/2 lung inh
Si la ele avem optional urmatoarele variante (intotdeauna tripla terapie) :
- Antagonist al leucotrienelor (tablete)
- Teofiline retard
- Corticoterapie per os (nu e preferabil) – o folosim in astmul corticodependent, si nu prea e bine
sa folosim
- Anti IgE/ anti IL-5/ IL4/13 (vezi mai sus care sunt)
-

Nu lasam pacientul pe viata pe acelasi tratament. Dupa ce i-am pus dg initial, l-am incadrat intr-
o treapta de severitate, incepem tratamentul si il chemam peste 3-6 luni la reevaluare. Daca s-a
obtinut controlul astmului in fct de criteriile GINA, se coboara o treapta.

Daca nu s-a obtinut controlul, nu ne repezim sa crestem tratamentul. In primul rand, reevaluam
tehnica inhalatorie, complianta/aderenta la tratament si evitarea triggerilor. Daca ne asiguram
ca toate acestea sunt corecte, urcam o treapta.

Insa, cel mai correct e sa facem : TRATAMENTUL GHIDAT DE ENDOTIP – medicina de

precizie

Este o abordare globala, in momentul in care spui doar astm, inseamna ca ai si o abordare
destul de nespecifica, care inseamna tratament antiinflamator cu spectru larg. La ora actuala,(
si ati vazut ca in diagnostic aveam multe nuantari – ii spuneam astm T2, nont T2, cu ce fel de
trigger etc) avem aceste tratament ghidat de endotip, in care incercam sa disecam cat mai bine
si sa vedem care este mecanismul si sa vedem ce anume i se potriveste pacientului. Acest
tratament este necesar indeosebi pt astmul sever si pt astmul dificil de controlat.

Tb sa stabilim ce fel de cale imunologica este importanta. Am spus ca putem sa avem

predominent cale de tip T2 cu mai multe subunitati. De ex : la pacienti poate sa fie
predominenta activarea IL-5 sau activarea IL-4/13 cu citokina epiteliala corespondenta. IL-33 si
receptorul ei ST2 SAU poate fi mecanism facilitat de IgE SAU mecanism in care sunt activate
mastocite si eozinofile si este prezent acest receptor pt PGE2 numit CRTHE2

6
 A doua dihotomie : astm non T2 . aici putem avea 3 subtipuri importante :
- Calea inflamazomului , adica IL-1 si TNF alfa
- IL-17
- Aceeasi citokina epiteliala : IL-33/ST-2
- Sau alte cai
Nu uitam ca intotdeauna cazurila cele mai severa amesteca intotdeauna fie inflamatie T1 cu T2,
fie T2 cu T17. Si aici va tb sa folosim combinatii de tratament.

Deasupra lor avem mecanisme patogenice comune care tb si ele corectate : de ex : modificari
epigenetice, procese de acetilare sau de expresie genica crescuta/ inhibata, activarea celulelor
epiteliale, hipersecretie de mucus, hipertrofie de fibre musculare netede, inflamatie neurogena.
Avand in minte mecanismele aceste, tb sa vedem care sunt tintele terapeutice :

Pt IL-5 avem 3 Anticorpi monoclonali : ii folosim daca avem dovada ca IL-5 este principala cale
patogenica in astm :

7
Daca banuim ca IL 4-13 este de vina o sa folosim : DUPILUMAB (le tinteste pe aman2) sau
impotriva IL-13 : TRALOKINUMAB si LEBRIKIZUMAB;

Anti IgE = OMALIZUMAB

Pt acest receptor : CRTH2 : FEVIPIPRANT si TIMAPIPRANT – sunt avantajoase ptc au admin

per os.

Daca banuim o mixtura de mecanisme folosim combinatii, adica terapiile adresate T2, la care
putem sa adaugam macrolide antiinflamatorii, terapie de tinteste receptorul pt CXC chemochine,
sau inhibitori ai sintezelor globale de citokine = calea de sintetizare intracelulara care sintetizeaza
citokine : kinaza PI3, JAK kinaza si MyD88 inhibitori

PI3Kδ/JAK/MyD88 inhibitors ??

Daca avem dovada activarii inflamazomului o sa folosim : fie terapie anti TNF alfa : INFLIXIMAB,
ADALIMUMAB, ETANERCEPT, fie terapie anti IL-1 cu ANAKINRA ; sau putem sa inhibam
inflamazomul prin feedback negativ folosind IL-37; putem sa blocam sinapsa
imunologica(=CD80/CD28 blockade) cu ABATACEPT; sau putem folosi antagonistul IL-6 :
TOCILIZUMAB, mai exista si ATILIZUMAB

Daca avem dovada hiperactivarii IL-17 dam BRODALUMAB

Impotriva IL-33/ST-2 e f buna ptc este implicata si in calea T2 si non T2 : ASTELIGOMAB

Mai putem sa folosim alte abordari : sa blocam receptorul pt CXC chemochina (asta are treaba
indeosebi cu neutrofilele) sau putem bloca sinteza citokinelor.

La nivel epigenetic putem sa modificam expresia genomului folosid micro ARN, sau putem sa
inhibam procesele de acetilare/ dezacetilare : HDAC.

La nivelul fibrei musculare netede, pe langa receptorii beta2 si colinergici (folositi in

bronhodilatatie) mai avem alte 2 tipuri de receptori : receptori de gust amar si receptori olfactivi
(acestia nu se gasesc numai la nivelul cavitatii bucale si nazale, ci se gasesc si in plamani, in
viscere). Receptorii de gust amar si receptorii olfactivi au si rol de remodelare pulmonara si sunt f
bine de folosit. Putem stimula autofagia celulelor care s-au hipertrofiat si secreta mucus SAU iar o
intervente f folosita impotriva unei citokine eliberata din epiteliu care promoveaza atat inflamatie
T2 cat si in inflamatie non T2 : preparatul este TEZEPELUMAB (e gresit pe poza). Sau putem sa
incercam sa inchidem jonctiunile care ati vazut ca erau deschise si prin disfunctia de bariera
permiteau intrarea alergenilor si a iritantilor.

Pe termen scurt (atacul acut de astm) = medicatie RELIEVER

De 2 ani incoace sunt schimbate regulile si pe primul loc avem :

Asocierea dintre un bronhodilatatoare cu intrare rapidă în acţiune, T1/2 lung + OBLIGATORIU

CUPLAT CU doza mica de CSI (formoterol – budesonide/beclometazona)

8
Bronhodilatatorul cu intrare rapida in actiune este formoterolul, care tb sa aibe si T1/2 lung, iar
asocierile cele mai folosite sunt cu budesonide sau beclometazona. Deci, obligatoriu si pt
medicatia de criza avem si doza mica de CSI. Nu se mai da doar bronhodilatator singur!!!

Alternative

- Sunt de evitat ptc nu mai fac parte din ghiduri :

• beta 2 simpaticomimetice inh. sau sc/iv(in starea de rau asmatic)

• anticolinergice inh.
• metilxantine iv (de evitat) celebrul MIOFILIN

Beta 2 simpaticomimetice în tratamentul crizei de astm intotdeauna inhalator!!! Sunt in combinatie

cu doza mica de CSI.
Avem 2 variante (Tb sa folosim obligatoriu cu intrare rapida in actiune ptc pacientul se sufoca si tb
sa ii dam ceva ce actioneaza rapid) :
- cu T1/2 SCURT : SALBUTAMOL (VENTOLIN) – 100 microgr/puf ; recomandarea este
sa nu se mai foloseasca, pentru ca el se da izolat (tratam doar bronhospasmul si nu si
inflamatia); protejeaza pacientul 4-6h si atunci tb readministrat
- cu T1/2 LUNG : FORMOTEROL – 4,5 si 9 microgr/ puf ; este preferat ptc protejeaza
pacientul 12h; se gaseste gata cupalat cu CSI

Cand dam un beta mimetic intotdeauna tb sa ne gandim la reactiile adverse

In doze mari apar de obicei :
- tremor - cel mai frecvent efect advers ptc actioneaza pe receptorii beta de la niv m scheletic
- aritmii ventriculare grave şi tahicardia –daca se pierde selectivitatea beta2 la doze mari (ele sunt
selective la doze normale; daca se pierde selectivitatea => o sa actioneze si pe receptorii beta1
din miocard) ± poate sa determine hipopotasemie, care creste riscul de aritmie ventriculara
- vasodilatatie pulmonară –prin efect pe rec beta2 => accentueaza perturbarea dintre
ventilatie/perfuzie (V/Q) şi a hipoxemiei
**in criza de astm exista oricum tulburare ventilatie/perfuzie ptc bronhia este obstruata si perfuzia
continua; nu avem ventilatie, avem perfuzie; poate fi accentuat acest dezechilibru si sa apara
hipoxemie;

TAHIFILAXIA/ TOLERANTA
- Sunt agonisti directi care inseamna fenomen de down-reglare a receptorilor, care poarte
numele de tahifilaxie/toleranta
- Cand se instaureaza aceste fenomen de down-reglare poate fi prevenita/reversata prin doze
mari de corticoizi sistemici doze mari, ca sa readucem receptorii beta2 la suprafata
membranei

9
 PRECAUTII
Totdeauna beta2 simpatomimeticul se da cu precautie(dar nu am spus contraindicatiile) : se
poate da in : afectiuni coronariene acute cu monitorizare atenta (daca pacientul are IMA si
are si criza de astm, putem sa dam linistiti), HTA sever si tulburari de ritm

ANTICOLINERGICE
Instalare mai lenta a efectului bronhodilatator => nu vor fi de prima linie (de prima linie o sa fie
beta2simpatomimeticul si daca pacientul nu raspunde la el, putem adauga un anticolinergic : de
ex in criza severa de astm ) . Efectul este insa mai prelungit – unul din avantaje in comparatie cu
cele cu T1/2 scurt, ptc formoterol are T1/2 suficient de lung
Se administreaza tot inhalator, au risc mai scazut de efecte adverse cardiace.

Reactii adverse :
- Efecte anticolinergice : cresterea tensiunii intraoculare, uscaciunea mucoaselor,
retentie de urina, constipatie
Sunt contraindicate in glaucom(din cauza cresterii tensiunii intraoculare), adenom de prostata
datorita retentiei de urina.
Preparate : IPRATROPIUM BROMIDE – ATROVENT (200 microgr/puf)

TRATAMENTUL ATACULUI ACUT DE ASTM

Cand pacientul are o criza de astm tb sa il tratam in functie de severitate

• Eliminarea obstrucţiei bronşice –deci folosim bronhodilatatoare cu intrare rapidă în acţiune

• Controlul inflamaţiei şi prevenirea recurenţelor - intensificarea tratamentului antiinflamator
**ne intereseaza sa tratam cauza = inflamatia care este in spatele obstructiei bronsice;
inflamatia a crescut si tb sa prevenim si recurentele.

ATACUL USOR DE ASTM

- Bronhodilatator cu intrare rapida in actiune administrat inh
- Cresterea dozelor de CSI fata de ce lua pacientul in mod regulat
- INTOTDEAUNA IMPREUNA!!!!
De aceea s-a implementat conceptul MART (acelasi inhaler are si terapia de lunga durata si
terapia de criza) – asocierea intre un beta 2 mimetic si un CSI. => Foloseste acelasi inhaler
regulat si in criza.
Cele 2 preparate care se folosesc :
1. SYMBICORT – budesonide + formoterol (SMART) – a fost primul care a experimentat
acest tip de abordare
2. Beclometazona + formoterol = FOSTER

Asigura permanent pe langa controlul bronhospasmului prin formoterol, si limitarea

inflamatiei prin CSI.

10
 ATACUL MODERAT DE ASTM
- Bronhodilatator cu intrare rapida in actiune inhalator + CSI inhalator (concept MART)
Ca sa controlam inflamatia, nu e suficient CSI, ci tb sa adaugam pe o perioada scurta 7-
14 zile (uneori si mai putin) corticoterapie per os : 0,5mg/kc/zi

TRATAMENTUL ATACULUI ACUT SEVER DE ASTM

Atacul sever de astm il recunoastem ptc da insuficienta respiratorie acuta de tip 1 =>
corectam hipoxemia. Apoi, pastram aceleasi obiective ca la atacul usor si moderat.

Obiective
• Corecţia hipoxemiei - supliment de O2
• Eliminarea obstrucţiei bronşice - bronhodilatatoare cu intrare rapidă în acţiune
• Controlul inflamaţiei şi prevenirea recurenţelor - intensificarea tratamentului antiinflamator

Evaluarea initiala – apreciere severitate si apoi evaluam din 30 in 30 de minute pana la

stabilizarea bolnavului

APRECIEREA SEVERITATII
Spunem ca e o criza severa daca avem urmatoarele semne :
Markeri clinici :
- Puls>120/min - tahicardie
- FR>25/min - polipnee
- Incapacitatea de a forma propozitii – vorbeste in cuvinte, nu duce o propozitie pana la
capat
- Cele mai grave semne sunt cele date de bronhospamul sever : Tacere auscultatorie,
(cand pui stetoscopul pe pacient si nu mai auzi sibilante, nici nimic, nu s-a vindecat
pacientul; tb sa ne gandim ca e mai rau, bronhiile sunt astupate cu mucus si exsudat
=> semn de mare gravitate), oboseala muschilor respiratori, cianoza (=semne de
hipoxemie), semne de depresie a miocardului – inseamna ca tb sa faca IC datorita
hipoxiei cu bradicardie, hipotensiune, scaderea DC, scaderea circulatiei cerebrale cu
retentie de CO2, confuzie, coma
Gazometria ne spune cat este de grava insuficienta respiratorie.
Markeri paraclinici :
PaO2<60mmHg (hipoxemie)
PaCO2>45mmHg (hipercapnie)
pH<7,35(acidoza)

Cum indeplinim cele 3 obiective?

1. Corectia hipoxemiei – supliment de O2
- Dam minim 60% flux oxigen , preferabil pe masca, mai putin preferat pe sonda nazala
- Putem folosi un amestec special care poarta numele de HELIOX = amestec de O2 in
concentratie de 90% si heliu; care e avantajul acestui amestec? Heliu este un gaz greu, deci

11
 transforma curgerea turbulenta care exista in bronhiile obstruate, in curgere laminara => o sa
ajunga cat mai departe fluxul de aer catre bronhiile periferice
- Monitorizarea gazelor sanguine si a pH-ului ca sa stim ce facem in tratarea insuficientei
respiratorii

2. Eliminarea obstrucţiei bronşice - bronhodilatatoare cu intrare rapidă în acţiune

- De data asta avem un pic o alta abordare, in ideea ca pacientul e in stare grava si tb sa
dministram medicatia inhalatorie altfle.
- O sa folosim fie nebulizor (care furnizeaza la volum curent)/ spacer (camera de inhalatie) cu
capacitate mare : incepem cu SALBUTAMOL 2,5-5 mg(pt nebulizor)/ 4-8 pufuri(pe spacer)
- Evaluam dupa 30 de minute. Daca avem lipsa de raspuns sau semne de gravitate repetam
administrarea inhalatorie (cu salbutamol).
- Evaluam din nou dupa 30 de minute. Daca avem lipsa de rapsuns / semne de gravitate
adaugam al doilea tip de bronhodilatator care este BROMURA DE IPRATROPIU 0,25-0,5mg
este doza pt nebulizor, sau 2-4 pufuri pt spacer (este anticolinergic).
- Evaluam din nou dupa 30 de minute. Daca nu raspunde, abia acum adaugam
bronhodilatator sistemic.
Bronhodilatatorul sistemic poate fi :
1. Salbutamol subcutanat / intravenos 4 microgr/kgc (preferabila intotdeauna calea
subcutana)
2. Aminofilin 3-6 mg/kgc (nu fiola cum se fac in upu si e f gresit!!) – Varianta asta
aproape ca puteti sa o uitati
Obligatoriu daca dam bronhodilatator sistemic masuram potasemia. Beta2spmimetice au risc
mare de hipopotasemie, si excludem pneumotoraxul care poate sa complice criza de astm si
sa fie de fapt cauza reala a insuficientei respiratorii.
Daca dupa 60min nu avem rapsuns/ avem semne de gravitate, se transfera bolnavul in ATI
si se face ventilatie asistata neinvaziva preferabil; daca nu putem, facem IOT (intubatie oro-
traheala).

Indicatiile ventilatiei mecanice – cand ajungem la IOT sau ventilatie asistata

IR severa cu :
- Astenia musculaturii respiratorii
- FR>40/min = polipnee severa
- Puls paradoxal
- Ph<7,2 -> acidoza
**Atentie!! Nu din prima, ci neinfluentate de tratamentul medicamentos maximal
Aceasta IR severa care necesita ventilatie mecanica = STARE DE RAU ASMATIC ! aceasta stare
de rau asmatic nu este orice criza de astm, ci doar cea care nu raspunde la tratamentul
medicamentos maximal si necesita ventilatie mecanica. Iarasi un abuz de dg (orice pacient
internat in spital are stare de rau asmatic – nu e asa)

12
3. Controlul inflamaţiei şi prevenirea recurenţelor - intensificarea tratamentului antiinflamator
In aceasta situatie necesita corticoterapie intravenos (pacientul e intr-o stare f grava ptc nu prea
poate sa inghita. Atacul sever – se incepe cu corticoterapie iv 0,5 mg/kgc/zi 1-2 zile, apoi se
continua per os 0,5 mg/kgc/zi 7-14 zile

PROFILAXIA ASTMULUI - Cel mai bine ar fi sa nu ajungem la astm .

PROFILAXIA PRIMARA (la copiii cu risc crescut de astm)
- evitare fumat mai ales in timpul sarcinii, control acarieni şi animale de casă pe teren atopic,
alăptare prelungită, etc.
- Tratamentul corect al rinitei şi dermatitei atopice previne apariţia astmului (poarta de intrare
si triggerul initial pt modif pulmonare sunt la nivelul pielii)
- Imunoterapia specifică cu alergen previne apariţia astmului data la pacientii cu rinita fiindca
modificam evolutia bolii (de la rinita catre astm)
- Profilaxia astmului profesional – daca e un pacient cu teren atopic nu il lasi sa se angajeze
sa lucreze cu faina

PROFILAXIA SECUNDARA SI TERTIARA – se adreseaza prevenirii complicatiilor bolii

Tb sa prevenim exacerbarile care sunt date de expunerea la alergeni, poluanti.

- Controlul alergenilor
- Evitarea poluarii
- Controlul infectiilor virale – obligatoriu se fac toate vaccinurile posibile ca sa previi
infectiile virale
Cea mai importanta masura este administrarea precoce a terapiei controller pt a preveni
remodelarea bronsica. Ati vazut ca inclusiv in astmul intermitent care are crize rare, folosim
combinatie de CS cu beta2 simpatomimetic.

PROBE FUNCTIONALE RESPIRATORII

Evalueaza :
- Caile respiratorii mari si mici – de aceea se folosesc in tratamentul astmului
- Parenchimul pulmonar (alveole si interstitiu)
- Vascularizatia pulmonara

Le impartim in :
1. SPIROMETRIA – este cea mai folosita; ce nu poate ea sa masoare sunt VR si difuzibilitatea
gazelor
2. Masurarea volumului rezidual si a difuzibilitatii gazelor – body pletismografia
3. Saturatia in O2 si CO2 a sangelui - Gazometria face parte tot din probele functionale
respiratorii, fiidnca funcita respiratiei este asigurarea schimbului gazos alveolo-capilar.

13
 VOLUME PULMONARE

Recapitulare : ceea ce respiram noi = volum curent/ tidal volume. Cand facem un inspir profund
mobilizam volumul inspirator de rezerva (VIR). Daca adunam VC + VIR = CI (capacitate
inspiratorie).
Daca facem un expir fortat, avem VER. CI +VER = CV (capacitate vitala)
Avem un volum de aer care nu poate si mobilizat = VR (volum rezidual) – poate fi masurat prin
alte metode, nu prin spirometrie. Daca adunam VR + VER = CRF
Daca adunam CV + VR = CPT

Spirometria – masoara doar portiunea cu alb din poza de mai sus; doar ceea ce poate fi
mobilizat prin ventilatie. Pt spirometrie masuram CV.
• Pacientul tb sa faca o manevră de inspir profund până la capacitate inspiratorie maximă
apoi expir profund până la volum rezidual
• Manevra se poate efectua forțat (capacitate vitală forțată) sau lent (capacitate vitală lentă).
In mod normal, ele sunt egale. Daca pacientul are o obstructie de cai respiratorii : CV fortata
va fi mai mica decat CV lenta => asta este primul semn de disfunctie obstructia cand CV
fortata<CV lenta ptc bronhiile se colabeaza.

Ce masuram?
VEMS = volumul expirat in prima secunda
FVC = volumul total de aer expirat fortat (forced vital capacity)
SVC= volumul total de aer expirat lent (slow vital capacity)
SVC cu FVC tb sa fie egal, daca nu, exista o obstructie bronsica. Intai se face manevra lenta
ca sa nu obosesti pacientul. Se faca aman2 oblilgatoriu.

14
 INDICE TIFFNEAU : Raportul VEMS/FVC sau VEMS/SVC. Este important ptc ne da tipul de
disfunctie ventilatorie. Sub 0,7 inseamna disfunctie ventilatorie obstructiva. In astm se
corecteaza dupa bronhodilatator, in BPOC ramane sub 0,7 => asta e cel mai important
criteriu diferential cu BPOC.

Tipurile de curba pe care le vedem :

Volum-timp
Flux-volum

Tehnica executiei e f important sa fie corecta :

- Obligatoriu se prinde nasul cu clip nazal. Se poate folosi si un carlig de rufe.
- Pozitia tb sa fie sezanda/in picioare. In principiu tb sa respectati aceeasi pozitie si la
evaluarile ulterioare => tb sa notati cand faceti spirometria cum a stat pacientul fiindca difera
volumele pulmonare in functie de pozitie. NICIODATA CULCAT! Nu puteti sa faceti
spirometrie la un pacient care nu poate sa stea in fund.
- Imbracaminte lejera ca sa poata sa faca manevra fortata cat mai bine
- Fara fumat cam cu 1h inainte;fumatul da bronhospasm; fara bauturi cafeinate inainte-bautura
cafeinata da bronhodilatatie.
- Fara mediatie ce dilata bronhiile anterior : daca este pe bronhodilatator cu T1/2 scurt, il
opresti cu 6h inainte, daca e pe bronhodilatator lung(formoterol) il opresti cu 12h inainte,
daca e ultralung – cu 24h inainte

Corectitudinea executiei
- Expirul tb sa fie de minim 6 secunde. La copii se accepta mai scurt de 3 secunde, dar
daca putem obtine 6 secunde este mai bine
- Fara tuse – tusea creeaza un volum inspirator + expirator exagerat de mare si atunci
se vede clar pe curba cand tuseste, si daca tuseste, repetam manevra.
- Inspir brusc, fara ezitare ptc altfel face o curba de latenta
- Platou la sfarsitul expirului – asta inseamna ca a expirat la VEMS
- Minim 3 manevre ; maxim 8; il lasam sa se odihneasca si apoi o luam de la capat
- Intre manevre minim 1 minut ptc pacientul oboseste
- Criteriu de reproductibilitate : care tb sa fie intre VEMS/FVC cele mai mari si valorile
imediat urmatoare maxim 150ml; deci intre vems1 si vems2 / fvc1 si fvc2 nu mai mult
de 150 ml

Disfuncție ventilatorie obstructivă

Grafice : 1. Curba volum timp. 2. Curba flux
volum
Disfunctia ventilatorie obstructiva :
VEMS<80% din valoarea prezisa;
VEMS/FVC<0,7

15
Practic in disfunctia ventilatorie obstructia FEV1 e la valoarea normala,
vedeti ca VEMS scade, CV fortata se mentine constanta si atunci raportul
dintre ele, indicele tiffneau scade.

Disfunctia ventilatorie restrictiva

Aici scad aman2 :
VEMS<80% din valoarea prezisa
FVC<80% din valoarea prezisa => VEMS/FVC > 0,7

VEMS reflecta caile respiratorii mari. Ca sa stim ce se

intampla in caile respiratorii mici avem fie un alt parametru
de spirometrie numit MEF25/75 SAU MEF50 sau putem
sa folosim o alta tehnica de oscilometrie fortata.

Oscilometria forțată
• Măsoară rezistența căilor respiratorii prin aplicarea de oscilații căilor respiratorii (prin ultrasunete)
• Necesită cooperare minimă din partea pacientului – doar tine aparatul in gura si respira normal.
• Arata f bine starea cailor respiratorii mici. Se foloseste la pacienti care nu pot efectua spirometrie/
nu o pot face corect.

Masurarea volumului rezidual

**nu poate fi masurat prin spirometrie
• Metoda dilutiei gazelor
• Body-pletismografia

Metoda dilutiei gazelor – avem 2 variante :

• Dilutia heliului in circuit inchis
• Wash-out azot in circuit deschis

Metoda diluției gazelor – heliu în circuit închis

Heliu este un gaz inert, este inhalat cu concentrație și volum cunoscut, urmat de echilibrarea
acestiua (se dizolva daca vreti in VR) în circuit închis 7-10 minute
Apoi, masuram concentrația finală de heliu in aerul expirat fata de volumului inițial. Inseamna ca
ceea ce ramane ca si concentratia finala rezulta dupa diluare, in VR.

Metoda diluției gazelor – wash-out azot

• Pacientul inspiră O2 100% și tot azotul din plămân este eliminat
• Se măsoară concentrația azotului în aerul expirat, care reflecta ceea ce s-a spalat din VR
• Diferența dintre concentrația inițială și cea finală este dată de volumul rezidual (ai spalat N din
VR)

16
 Body-pletismografia
- Este cea mai folosita in masurarea VR si a rezistentei in caile respiratorii
• Folosim Legea Boyle: volumul unui gaz daca temperatura este mentinuta constantă variază
invers proporțional cu presiunea aplicată pe el
• Pacientul stă așezat într-o cutie închisă (cabina de pletismografie) cu volum cunoscut
• De la capacitate expiratorie forțată(dupa ce a dat tot aerul afara din plamani) pacientul face
efort cu glota deschisă (adica tine glota deschisa) contra unei valve ce transmite modificarea de
presiune în interiorul cabinei
• Asta inseamna ca daca tine glota deschisa, VR intra in contact cu ceea ce exista in cabina si
atunci o sa apara o modificare de presiune(data de VR)
• Modificarea de presiune este proporțională cu volumul rezidual

Tot in body-pletismograf se masoara si difuzibilitatea.

Măsurarea capacității de difuziune (DLCO sau factorul de transfer al monoxidului de azot)
• Pacientul inhalează un volum cunoscut de gaz ce conține 10% heliu, 0.3% CO, 21% O2 și
restul azot
• După inhalare își ține respirația 10 secunde(ca sa difuzeze si sa treaca prin membrana alveolo-
capilara) apoi expiră și apoi se colectează o mostră de aer alveolar
• DLCO este calculat funcție de volumul pulmonar total (tb sa facem body-pletismografie inainte),
timpul de apnee (tb sa fie de 10 secunde, dar poate fi mai scurta si atunci tb sa te ajustezi) și
concentrația inițială și finală a CO în aerul alveolar (ceea ce a traversat membrana alveolo-
capilara)
• Concentrația heliului expirat este folosită pentru a calcula volumul pulmonar total (sau putem
folosi body-pletismograful) și concentrația alveolară inițială a CO

MONITORIZAREA ASTMULUI
Atat in clinica cat si al pacient acasa. Avem 4
posibilitati care sunt posibile in anumite nivele de
evaluare a astmului fata de ce face pacientul acasa
si ce face pacientul la medicul de familie. Ce aveti
in verde se pot folosi oriunde, inclusiv de pacient
acasa; ce aveti in galben se folosesc la medicul de
familie/ alte specialitati (MI), cele in culoare mai
inchisa sunt pt centre speciale trat ale astmului-
clinici focalizate doar pe astm. Ce e in culoare f
inchisa, sunt tehnici de viitor folosite mai ales in
cercetare, dar care curand vor fi implementate.
Monitorizam simptomele si utilizarea medicatiei.
- Simptome si monitorizarea activitatii, utilizarea
medicatiei de criza, controlul aderentei la
tratament

17
- Chestionare, cum ar fi asthma control test (ACT), instrument standardizat de controlul astmului
- Monitorizarea electronica a simptomelor : nr de exacerbari si nr de corticosteroizi necesari ca
sa tratam exacerbarile, daca au fost moderate sau severe
- Cum monitorizam fct respiratorie? La pacient acasa sau la medicul de familie folosim acest
device care poarta numele de Peak flow metru, care monitorizeaza debitul expirator de vr. Daca
putem facem spirometrie si in clinicile de specialitate se evalueaza hiperactivitatea bronsica
specifica la alergeni si nespecifica la metacoline, efort
- Sputa indusa (clasificam astmul in fct de prezenta
eozinofilelor au nu) si monitorizarea inflamatiei prin NO in
aerul expirat si in sange(cum ar fi eozinofilia sg sau alti
markeri)
- Vedeti aici un dispozitiv de inhalat care are un dispozitiv
electronic care iti spune de cate ori a folosit pacientul
inhalerul respectiv a i sa poti monitoriza aderenta. Asta e
dispozitivul cu care se masoara NO, folosind o tehnica de

chemiluminiscenta.

MONITORIZAREA ASTMULUI – PEAK-FLOW

METRU

- Este un dispozitiv in care pacientul sufla brusc ,

ca si cum ar vrea sa stinga un chibrit/lumanare, si
se obtine debitul expirator de vf. Are o scala in 3
culori
In primul rand este f informativ, pacientul este pus sa
sufle dimineata si seara. Exista o variabilitate f mare
intre dimineata si seara. Cand vezi un asemenea grafic
este tipic pt un astm necontrolat. In momentul in care
incepi medicatia antiinflamatorie, variabilitatea dim-seara
se estompeaza si de unde incepeai cu 32% dif intre dim
seara, sub tratament antiinflamator scazi la 26 sau mai
mult => poti monitoriza f bine tratamentul.
De ce e f important? Ptc aceasta modificare a debitului
expirator de vf, pe care o vedeti in linia continua,
precede simptomele. Apare prima, si precede medicatia
de urgenta, si practic o sa iti spuna cand vine
exacerbarea. Modificarea de fct pulmonara avertizeaza
asupra inrautatirii controlului astmului.

18
Si atunci se face ceea ce poarta numele de plan de actiune in care il rogi sa isi noteze cum isi ia
medicatia pe termen lung, pe termen scurt, si sa isi monitorizeze acest debit expirator de vf. Ati
vazut ca avea 3 indicatoare :
- zona verde in care pacientul tb sa stea, se foloseste ceea ce poarta numele de sistem
semafor; adica : daca e in zona verde cand sufla (debitul expirator de vf e in zona verde cand
sufla) inseamna ca poate sa isi exercite toate activitatile si sa isi continue toate activitatile
dupa cum le-a facut.
- Daca este in zona galbena inseamna ca tb sa isi creasca medicatia antiinflamatorie, sa evite
triggerii. E bine sa anunte ca vrea un control mai rpd decat cel programat pt astm.
- Daca este in zona rosie- este alerta medicala, tb sa mearga la urgenta
Acest plan de actiune pt astm tb sa existe la toti pacientii care au astm.

Medicatia inhalatorie poate fi administrata prin 3 variante :

1. Aerosoli – admin de nebulizor la VC . in nebulizor subst care se pune e o subst lichida. Sub
actiunea ultrasunetelor cel mai frecvent este transformata in vapori, care sunt inhalati, de
obicei este bine sa existe o masca si pacientul respira la VC. Durata minima de administrare
pe nebulizor este de 20 de min => nu poate sa fie folosit pt tratament cronic. Este tratament
al situatiilor de criza : cateva zile, in atacul sever de astm sau la copiii mici cu care nu te
intelegi. Nu poate fi administrat ani de zile
2. Aerosoli presurizati dozati (pMDI) – contin o substanta care se
gaseste de obicei la fundul canistrei si un gaz propulsor =
hidrofluoroalcan. In momentul in care apasa/ actioneaza flaconul,
gazul prepulsor va prelua particulele si le va duce catre caile
respiratorii.
**De ce se foloseste hidrofluoroalcanul(HFA) si nu se mai
foloseste clorofluorocarbonul(CFC)? CFC distruge stratul de ozon
al atmosferei si nu se mai foloseste niciunde, iar HFA are o
particula mult mai fina, care ajunge cat mai departe in periferia
plamanului.

19
Care este tehnica corecta? In prima etapa se agita flaconul, ca particulele de la fundul device-ului
sa fie mobilizate catre camera de inhalare. Se scoate capacul. Urmeaza a3a etapa care este un
expir lent maximal, f incet tb sa dai aerul afara din plamani. Daca da aerul afara brusc, bronhiile se
colabeaza si se blocheaza aerul in plamani. Tb sa dea aerul cat mai incet afara ca sa isi faca loc
in plamani. Urmeaza apoi o etapa importanta in care introduce dispozitivul in cavitatea bucala,
buzele tb sa fie stranse. O tehnica deficitara este atunci cand il baga in gura, dar tine gura
deschisa, n-am facut nimic. Tb prin buze sa izoleze. Dupa care urmeaza etapa cea mai dificila. In
momentul in care apasa pe flacon (sa isi dea un puf) tb sa inceapa si inspirul. Coordonarea
aceasta mana inspir este f dificila mai ales la pacientii varstnici si la copil. Inspirul tb sa fie ca si
expirul, maximal dar f lent, fiindca este un gaz. Gazul propulsor inainteaza incet in caile
respiratorii. Inspirul tb sa fie cat mai lent ca acest gaz sa inainteze cat mai profund la nivelul
plamanului. Urmeaza o etapa extrem de importanta (tot la pct 5) nu il scoate inca din gura dupa ce
a terminat inspirul; face ceea ce poarta numele de apnee 10 secunde, isi tine respiratia 10
secunde cu plamanul plin de aer : asta inseamna ca particulele care au ajuns in plaman in
perioada de apnee se depun. Daca dupa ce a tras aerul imediat expira, tot ce a intrat in plaman
pleaca, nu are timp sa se depuna. Timpul acesta de apnee este f important. Apoi scoate din gura
si clateste ptc am spus ca vrem sa nu avem depunere oro-faringiana.

Daca nu se poate coordona in actionarea flaconului cu inspirul, avem acest

dispozitiv : pDMI cu camera de inhalare=spacer. La adult este doar la
nivelul cavitatii bucale, cu buzele stranse in jur, la copil e bine sa fie o
masca adaptata la capat in asa fel incat sa poata sa respire si pe nas si pe
gura in acelasi timp. La copil mai greu il convingi sa respire numai pe gura.

Cum se foloseste camera de inhalare? Ea practic are 2 poli : unul la care

se ataseaza flaconul, aici exista si un dispozitiv care spune ca daca trage
prea brusc fluiera si te avertizeaza (ptc inspirul tb sa fie lent). Aici exista un
cauciuc care face ca atasarea sa fie f etansa. Avem si o valva de exhalare, care inseamna ca este
unidirectionala, deci permite doar sa traga aer, nu sa si sufle inapoi in balon. Si are un dop + piesa
bucala pe care o baga in gura. Deci, agita flaconul, ii scoate capacul si il adapteaza la spacer. Da
puful in spacer (este pregatit de inhalare). Pacientul expira profund, scoate capacul, il baga in gura
si incepe sa traga din balon. Cu aceeasi apnee de 10 secunde dupa ce a tras din flacon.

20
 Spacerul cumparat de la farmacie are anumite proprietati, inclusiv proprietati antistatice, adica nu
se depune medicatia pe peretii vasului din cauza proprietatilor electrostatice.

Chiar daca este un dispozitiv special el tb curatat ptc in timp se depune pe peretii spacerului. Se
curata prin spalare in apa calduta si tb lasat sa se usuce de la sine. Daca il freaca cu carpa
inseamna ca ii face proprietati electrostatice si o sa retina medicatia pe peretii spacerului.

3. Pulbere uscata – cand facem prescriptia spunem DPI (dry powder inhaller) – medicatia este sub
forma de pulbere, avem un sistem de masurare, un control de doze, pulberea este dusa apoi in
camera de inhalare, si din camera de inhalare prin actionare (exista o capsula de pulbere; cand
actionam flaconul, o capsula e adusa in camera de inhalare, de unde e inhalata de pacient) deci
stim exact nr de doze care exista in flacon. Exista mai multe variante in care pot sa existe
dispozitivele de tip pulbere uscata :

Diskus – actionarea(incarcarea unei doze) se face prin clapeta

Turbuhaler – incarcam o doza rotind de rotita
Accuhaler – isi incarca o doza cand deschidem capacul
Twisthaler – cand scoatem capacul, el are o sina, si isi incarca o doza
Atat accuhaler cat si twisthaler nu tb decat sa scoatem capacul. La turbuhaler scoatem capacul si
invartim de rotita, la diskus tb sa scoatem capacul si sa invartim de clapeta.
Respimat – in momentul in care scoatem capacul si-a incarcat o doza.
Mai avem un alt tip de dispozitiv : spinhaler – se scoate capacul si avem un loc pt o capsula. Se
pune capsula respectiva si in lateral (buton verde) avem un ac care actioneaza => perforeaza
capsula si e pregatit pt inhalare.

21
Indiferent de dispozitiv, modul de utilizare este acelasi se deschide inhalerul si se incarca o doza
(daca mai necesita o a doua etapa, unele isi incarca singure doza) expir maximal si lent in
interiorul cavitatii bucale (buzele stranse in jurul device-ului). Aici este f important tipul inspirului :
de data aceasta inspirul tb sa fie brusc si intens ca sa preia pulberea de aici si sa o duca in caile
respiratorii. Nu mai avem gaz propulsor, ci medicatia ajunge direct prin respiratia pacientului. La
fel, apnee 10 secunde, scoate dispozitivul din gura si expira. NU SUFLA IN EL! Altfel introduce
umiditate in interiorul device-ului.

Este f important diametrul aerodinamic al

particulei (MMAD) care ne spune cat de
departe ajunge in plaman particula
respectiva. Ca sa avem o distributie
pulmonara, particula tb sa fie mai mica
de 5 microni. In intervalul de 5 microni
avem 3 variante :
MOMETAZONA, BUDESONIDE si
FLUTICASONE toate administrate pe
pulbere uscata (DPI) !!!
Preparatele de tip DPI nu ajung f bine in
periferia plamanului, sunt la limita de 5
microni.
Mai mici decat ele sunt : FLUTICASONA sub forma de aerosoli presurizati dozati cu vehiculi HFA
intotdeauna.
Cei mai mici sunt : BECLOMETAZONA aerosoli f fini si CICLESONIDE – ele ajung cel mai
departe in plamani.
Avem urmatoarea decizie : ce tip de device ii dam pacientului?

22
 Incepem cu partea dreapta – daca e inconstient/ nu are coordonare putem folosi nebulizor, sau
daca nu avem la indemana nebulizor, aerosoli presurizati dozati, in combinatie cu spacer si
altcineva actioneaza flaconul.
Daca e constient :
E f important sa masuram debitul inspirator.
- Daca debitul inspirator este >30L/min inseamna ca poate sa inspire suficient in caile respiratorii
periferice. Acum ne uitam: este in stare sa coordoneze mana cu inspir?
- Daca da, putem folosi : pMDI, DPI, Respimat.
- Daca nu are coordonare nu putem folosi pMDI singur, si necesita un spacer.
Respimatul nu se poate fiindca necesita coordonare. Mai putem folosi DPI.
- Daca debitul inspirator <30L/min.
- Daca are coordonare mana inspir tb sa-l ajutam sa ajunga cat mai departe in plamani
si atunci putem folosi : pMDI cu spacer SAU Respimat, care are aerosoli f fini
- Daca e necoordonat, obligatoriu folosire spacer cu pMDI sau nebulizor

23
 Curs 9
Aspergiloza alergica bronho-pulmonara
Definitie: (3 conditii ca sa apara):
-infectie pulmonara cu Aspergillus fumigatus (conidii cu dimensiuni mici de 2-4
microni, penetranta in alveole).
-asociate cu reactie de hipersensibilitate la Aspergillus (mediata de Ac de tip IgE si
IgG)
-la pacienti cu astm sever sau fibroza chistica

Epidemiologie:
-in decada 3-5 de viata (daca exista astm) sau copii (astm sever / fibroza chistica).
-13% din pacientii cu astm
-9% din pacientii cu fibroza chistica
-poate sa existe si agregare familiala

Patogenie:
Dupa inhalarea sporilor:
1. Pacient cu sindrom de imunodeficienta:
- Usoara - nu poate fi eliminata infectia = aspergiloza pulmonara cronica
- Severa (infectia HIV) – aspergiloza pulmonara invaziva care duce la deces
2. Pacient fara sindrom de imunodeficienta:
- Pacient fara boala pulmonara cronica = nu se intampla nimic
- Pacient cu boala pulmonara cronica = depinde ce fel de boala:
-astm/fibroza chistica = aspergiloza pulmonara alergica
-cavitate preexistenta in plamani (tuberculoza) = aspergilom

1
a).Bronhie normala
In mucusul respectiv (gel),
porii de conidia se leaga de
moleculele de lectina, se umfla
si datorita clearance-ului
muco-ciliar vor fi eliminati.
b).Astm / fibroza chistica /
cantitate excesiva de mucus
Se produce colabarea cililor
care nu mai pot elimina
mucusul, mucusul stagneaza si
sunt mult mai multe conidii,
aspergilliusul se inmulteste si
incepe sa secrete proteaze si
glicozidaze in infectia cronica.
Ele vor scinda atat
componente proteice cat si
cele glucidice ale mucusului,
deteriorand mucusul si
favorizand proliferarea
aspergilliusului la suprafata
epiteliului bronsic.

Stanga: Astm/fibroza chistica

Ele se ascund datorita acestui
fenomen de distructie al mucusului in
formare de biofili (aspergilliusul
agrega impreuna intr-o capsula
protectiva (s.n. biofil) si sta la
suprafata epiteliului fara a putea fi
atacata de componentele sistemului
imunitar.

2
El declanseaza reactie de tip hipersensibilitate de tip I, penetreaza epiteliul, secreta
proteaza(deschide jonctiunile stranse dintre celulele epiteliului), va fi recunoscut
de celula prezentatoare de Ag si se declanseaza reactie de tip hipersensibilitate de
tip I cu secretie de IgE care va inclina balanta in favoarea inflamatiei cu recrutare
de eozinofile (inflamatie de tip T2). Se intampla in aspergiloza.
Dreapta: Pacient imunocompromis
Are loc o invazie fungica, aceasta va inclina catre o inflamatie de tip Th1 / Th17,
cu acumulare si recrutare de neutrofil.

Aceasta inflamatie cu eozinofile e importanta in propagarea procesului patogen din

aspergiloza bronhopulmonara.
In lumen sunt hife cu aspergillius impreuna cu eozinofile care ajung in lumen si
sufera procesul de apoptoza. Din eozinofile se fac capcane extracelulare = EEToza
care rezulta din degradarea eozinofilelor si accentueaza dopurile mucoase care
astupa bronhiile:
- Capcane extracelulare
- Granule eliberate din eozinofile (proteina bazica majora)
- Semnale de alarma derivate dintr-o provenienta interna
Daca bronhiile sunt astupate cu mucus o sa se accentueze deficitul de clearance al
aspergilliusului si o sa se declanseze:
- Lezare tisulara
- Remodelare
- Aparitia bronsiectaziei (caracteristic pentru aceasta boala)

Criterii de diagnostic in aspergillius:

In patogenie, dupa ce s-a declansat aceasta sensibilitate fungica cu IgE si recrutare
de eozinofile, urmatoarea etapa este migrarea in lumen a eozinofilului, apoptoza cu
eliberare de granule, semnale de alarma si capcane extracelulare, vor accentua si
vor forma dopuri de mucus care astupa bronhiile si in final se vor dezvolta
bronsienctazie.

3
Histopatologie:
Daca facem o biopsie dintr-un fragment de plaman care este afectat de aspergillius:
- Inflamatie bronsica cronica indeosebi cu eozinofilie
- Remodelare marcata cu aparitia de bronsiectazii
- Bronhiile sunt astupate (obstruate) cu dopuri de mucus ce contine:
-hife de Aspergillus
-fibrina
-cristale Charcot-Leyden (proteina cationica eozinofilica)
- spirale Curshmann (proteina bazica majora)

Tablou clinic pacienti cu astm:

-astm dificil de controlat terapeutic
-la radiografie intr-o exacerbare de astm: infiltrate pulmonare parcelare recurente
-bronsiectazii (datorita stazei mucusului in bronsii)
-se poate asocia cu rinosinuzita cronica fungica (rinoree purulenta)
-simptome sistemice: febra mica, anorexie, fatigabilitate, scadere ponderala

Diagnostic:
1. Imunologic
Exista raspuns imunologic la Aspergillus?
- IgE specific la Aspergillus : -Testare cutanata – ID e mai precisa decat Prick
-in vitro
- IgE total creste >1000 UI/ml
- IgG specific pentru Aspergillus (hipersensibilitate de tip III)
- Eozinofilie

4
 2. Imagistic
- Radiografia pulmonara (50% specificitate – daca e negativa nu va exclude
diagnosticul si nici nu il va pune, necesita o metoda complementara)
-infiltrate parcelare si bronsiectazii in lobii superiori
- HRCT (tomografia de inalta rezolutie) – de electie
-bronsiectazii
-noduli centrolobulari cu ramificare liniara a bronhiilor (aspect
de copac inflorit – “tree-bud”)
Imagine caracteristica:
- deget in manusa = impactare mucoida a bronhiilor dilatate
- linii de tranvai = sectiune longitudinala a bronhiilor inflamate, edematiate

Clasificare HRCT:
1. ABPA-S (serologica): indeplineste criteriile de diagnostic dar nu are leziuni.
2. ABPA-B (bronsiectatica): cristeriile de diagnostic + bronsiectazie
3. ABPA-HAM (high attenuation mucus): ABPA cu semne de atenuare date de
mucus: deget in manusa, linii de tranvai
4. ABPA-CPF (cu fibroza pleuro-pulmonara cronica): criterii de diagnostic ABPA
+ cel putin 2 manifestari de fibroza fara impact mucoid
Probe funtionale respiratorii:
Datorita ca incepe sa apara afectiune de parenchim pulmonar, initial am avut
obstructie (datorata astmului) si apoi se adauga sindrom restrictiv cu scaderea
DLCO (capacitatii de difuziune alveolo-capilara.
Sunt folosite in urmarirea evolutiei bolii.

3. Bronhoscopie sau examen sputa

Caracteristic: bronhia este astupata cu mucus si daca extragem acest dop mucos si
il coloram o sa vedem hife si mucus in jur.
In lavajul bronhoalveolar o sa vedem eozinofile si IgE si IgA antiAspergillus
4. Cultura Aspergillus

5
Criteriile Rosenberg-Patterson:
A. Majore (5)
1. Astm
2. Inflitrate pulmonare tranzitorii (fleeting shadows)
3. IgE specific pentru A. fumigatus (Testare cutanata sau in vitro)
4. IgE total crescut
5. IgG specific pentru A. fumigatus
6. Eozinofilie
7. Anticorpi precipitanti anti A. fumigatus
8. Bronsiectazii centrale/proximale cu aspect normal bronhii distale

B. Minore (3)
1. Expectoratie de dopuri mucoase
2. Culturi pozitive cu Aspergillus
3. Reactie de hipersensibilitate de tip Arthus la Aspergillus

Aceste criterii Rosenberg-Patterson nu se mai folosesc si acum se folosesc:

Criteriile ISHAM
Conditie predispozanta (astm/ fibroza chistica) + ambele criterii obligatorii + cel
putin alte 2 criterii aditionale
Obligatorii:
1. IgE specific pentru A. fumigatus (testare cutanata sau in vitro)
2. IgE total > 1000
Aditionale:
1. IgG specifice pentru A. fumigatus sau anticorpi precipitanti
2. Anomalii radiologice caracteristice (bronsiectazii, linii de tranvai, deget in
manusa)
3. Eozinofilie > 500

Ele permit diagnosticarea ABPA-S care este forma serologica.

6
Stadializare:
Asimptomatic (stadiul 0):
1. Astm bine controlat
2. Diagnostic de novo ABPA

Acut (stadiul 1):

1. Astm insuficient controlat + simptome ABPA
2. Diagnostic de novo ABPA
3. 1a = cu impact mucoid
1b = fara impact mucoid

Raspuns (stadiul 2):

1. Ameliorare clinica si radiologica
2. Scaderea IgE cu >25% fata de initial dupa 8 saptamani

Exacerbare (stadiul 3):

1. Agravare clinic-radiologic
2. Crestere IgE cu >50%

Remisie (stadiul 4):

1. Ameliorare clinic-radiologica sustinuta
2. IgE persistent scazute cu >50% fata de initial la 6 luni de la oprire tratament

ABPA dependenta de tratament (stadiul 5a):

1. Cel putin 2 exacerbari in 6 luni dupa oprire tratament
2. Deteriorare la scaderea corticoterapiei/ azolilor

7
Astm corticodependent (stadiul 5b):
1. Corticoterapie sistemica pentru control astm
2. ABPA controlata (radiologic si IgE)

ABPA avansata (stadiul 6):

1. Bronsiectazii extensive (remodelare) – fibroza pulmonara
2. Instalarea insuficientei respiratorii cronice de tip II (hipoxie cu hipercapnie)/
corp pulmonar cronic (insuficienta ventriculara dreapta data de insuficienta
respiratorie bronhica).

Tratament
Antiinflamator:
1. Corticoterapie sistemica
2. Tratament controller astm
Antifungice:
1. Itraconazole (200 mg de 2 x/zi 16 saptamani)
2. Voriconazole (300-600 mg/zi)
3. Posaconazole (800 mg/zi)
4. Amfotericina B, ketoconazole
Anticorpi monoclonali:
1. Dupilumab
2. Omalizumab

Corticoterapia sistemica
In functie de stadiu:
1. Stadiile 1 si 3: per os sau intravenos 0,5-1 mg/Kc/zi 2 saptamni apoi 0,5
mg/Kc la 2 zile 6-8 saptamani
2. Sstadiile 5 si 6: corticoterapie pe termen lung: cea mai mica doza care
controleaza boala
3. Stadiul 2: monitorizare.
8
 Boli pulmonare interstitiale
Sunt definite ca fiind un grup heterogen de afectiuni inflamatorii difuze ale
tractului respirator inferior.
-ingrosarea interstitiului peretelui alveolar
-lezarea cailor respiratorii mici si a vaselor sanguine

Clasificare:
1. Cu etiologie necunoscuta
- Fibroza pulmonara idiopatica(FPI)
- Sarcoidoza
- Afectarea interstitiala care complica bolile tesutului conjunctiv/vasculite
- Hemosideroza pulmonara idiopatica
- Sindroame hipereozinofilice
- Proteinoza alveolara

2. Cu etiologie cunoscuta
a. Prin inhalare de pulberi = pneumoconioze:
- Silicoza
- Azbestoza
- Antracoza
- Berilioza
b. Prin inhalare de substante organice = pneumonii de hipersensibilitate:
- plamanul de fermier
- pneumonita prin aparate de umidifiere/climatizare
- plamanul crescatorului de pasari)
c. Induse de medicamente:
- Amiodarona
- Metotrexat
- Nitrofurantoina
- Bleomicina
d. Induse prin alti agenti:
- radiatii (pneumonita radica)
- sechele ale infectiilor pulmonare (bacteriene, virale, mycobacteriene,
Legionella, mycoplasma, paraziti)

9
 Pneumonii de hipersensibilitate

Incidenta variabila:
- Europa: 0,3-0,9 la 100.000 locuitori
- New Mexico: 20 la 100.000 locuitori
- India: 47,3% din cazuri (cea mai frecventa boala pulmonara interstitiala
-frecvent caracter de boala profesionala/ hobby
-mai frecvente la nefumatori sau fosti fumatori

Etiologie:
-microorganisme: bacterii si fungi
-produse animale: pene si dejecte
-izocianati, anhidride acide, metacrilat – rar
-beriliu, cobalt, zinc – rar

Plamanul de fermier (1932, Campbell)

-expunere: fan, cereale contaminate
-agent etiologic: Micropolyspora faeni, Termoactinomyces vulgaris si candidus,
Aspergillus fumigatus

Plamanul crescatorilor de pasari

-cea mai cunoscuta: pana la 65% din total
-porumbei, papagali, canari, curcani, pui, rate, gaste
-expunere: pene, dejecte
-agent incriminat: proteine animale, pene

10
Pneumonita prin aparate de umidifiere si climatizare
-expunere: instalatii de umidifiere, aparate de aer conditionat
-agen etiologic: Termoactinomyces vulgaris si candidus, bacterii termotolerante,
protozoare, specii de Penicillium, Naegleria Gruberi

Alte pneumonii de hipersensibilitate

-pneumonita morarilor
-pneumonita prin detergenti
-pneumonita de cherestea
-plamanul blanarului
-plamanul laborantului
-bagassoza (melasa din trestie de zahar)
-suberoza (dopuri de pluta): Mucor spp. si alte mucegaiuri
-pneumonita de vara (specii de Trychosporum)
-pneumonita de pilota (pene, puf)
-pneumonita de piscina
-pneumonita tipografilor de biblii
-pneumonita de jacuzzi/instrumented de suflat (M. immunogenum, M. avium
complex, M.chelonae, M.fortuitum, M. abscessus)

Patogenie
Exista un stadiu de inflamatie acuta, subacuta care ulterior trece sau nu in
inflamatie cronica.
In mod normal, daca esti expus la acesti agenti patogeni, raspunsul imun normal
determina toleranta imunologica si nu se produce inflamatie.
Daca exista factori genetici si de mediu care se asociaza expunerii, se declanseaza
un proces de inflamatie acuta, subacuta.

11
Daca se evita expunerea, se poate reveni complet si doar daca esti expus apare
boala in pusee.
Problema este daca este o expunere la doza foarte joasa care nu face aceste
evenimente acute de avertizare. In timp se dezvolta o inflamatie cronica de obicei
de tip granulomatos care se vindeca uneori prin fibroza.

Mecanismele imunologice care sustin inflamatia:

-sensibilizare: prezentarea Ag de catre celula prezentatoare de Ag catre limfocite
Th1, limfocite citotoxic, limfocit LTDH, formare de granulom.

Forma acuta / subacuta

Dupa expunerea la Ag:
-recunoastere de catre celula prezentatoare de Ag
-limfocite helper 1
-activare limfocit B
-transformare in plasmocit care secreta Ac
-Ac se leaga de Ag = complexe imune
-depunere subendoteliala
-recrutare de neutrofile care declanseaza inflamatia

Forma cronica
-imunitate specifica mediata celular cu limfocit de hipersensibilitate intarziata si
formare de granulom
-factori imunoreglatori si imunogenetici
-contribuie proprietati biologice ale materialului inhalat
-imunitatea este mediata de reactia de hipersensibilitate de tip IV

12
Imunitate specifica mediata celular
Reactia e inceputa de la celula prezentatoare de Ag care va genera limfocite CD4
antigen specifice – sunt generate in ganglionii limfatici.
Se reintorc in plamani sub actiunea unei beta-chemokine = RANTES.
In plamani, RANTES secreta: IL2, interferon gamma, IL12.
Prin aceasta vor stimula macrofagele ce secreta: factori de inhibitie (MIF), factori
de activare (MAF), factor chemotactic (MCF), IL1, TNF alfa.
Se acumuleaza si activeaza limfocitul CD8 si macrofage si se formeaza granulom.

Factori imunoreglatori si epigenetici:

-deficit al limfocitelor T reglatorii si al macrofagelor supresoare
-intervin proteazomi cu greutate moleculara mica
-deficit al proteinelor transportoare asociate cu procesarea antigenului (TAP1)
Deficit de fagocitoza si digestie intracelulara
-microARN care determina: stimulare IL8, interferon gamma, factor proinflamator
de transcriptie nucleara NF-kB

Proprietati biologice ale materialului inhalat:

-imunoadjuvanti ce stimuleaza imunitatea celulara si sinteza de Ac
-activare prin mecanisme neimunologice macrofagul si calea alterna a
complementului

Rol minor al Ac circulanti:

-majoritatea celor expusi dezvolta sensibilizare = dezvolta Ac
-o minoritate evolueaza catre formare de granuloame si boala clinica
-mec Arthus prin complexele depuse pulmonar poate fi incruminat in stadiile
initiale ale bolii

13
Tablou clinic
A. Forma acuta
-febra mare pana la 39,5 C, frisoane, cefalee, mialgii
-tuse, durere toracica, dispnee cu tahipnee
-raluri crepitante bazal bilateral, tahicardie, rar ronflante si wheezing
-fiecare episod debuteazala 4-8 ore de la expunerea la o doza mare de antigen si
dispare de obicei in 24 de ore, rar in zile/saptamani pentru formele severe
-legatura cauzala intre expunerea la agentul incriminat si simptome este usor de
recunoscut

B. Forma subacuta
-debuteaza insidios, in cateva saptamani
-poate persista dupa forma acuta daca se continua expunerea la Ag
-tuse, dispnee, scadere ponderata
-tusea e initial seaca apoi productiva
-dispneea se accentueaza progresiv si poate sa apara cianoza

C. Forma cronica
-apare in continuarea formelor subacuta sau acuta sau direct prin expunere
prelungita la doze mici de Ag
-nu se cunoaste procentajul de cronicizare al formelor subacute si acute
-fatigabilitate si scadere ponderala
-dispnee instalata progresiv (in ani de zile)
-diminuarea murmurului vezicular, uneori expir prelungit
-in evolutie- hipoxie, hipertensiune pulmonara si mai rar suferinta cordului drept

14
Examinari paraclinice
-in boala acuta poate sa apara leuocitoza fara eozinofilie si VSH crescut ocazional
-in boala cronica hipergamaglobulinemie cu titruri scazute de factori reumatoizi si
anticorpi antinucleari
-complementul – normal sau crescut

Probe functionale respiratorii

-in forma acuta- pattern restrictiv reversibil (pneumonie interstitiala) si hipoxemie
-in forma cronica – pattern restrictiv ireversibil + obstructiv secundar bronsiolitei
obliterante
-se poate asocia hiperreactivitate bronsica (HRB)
-scaderea transferului alveolo-capilar care se coreleaza cu scaderea tolerantei la
effort
-scaderea difuziunii alveolo-capilare cat si a capacitatii vitale sunt factori de
progostic sever

Radiografia pulmonara – forma acuta

-caracterictic infiltratului micronodular bilateral care lasa libere varfurile si bazele
pulmonare
-mai rar infiltrat segmentar

Radiografia pulmonara – forma cronica

-pattern fibrotic liniar cu accentuare catre periferie lasand libere hilurile
-diminuarea volumului pulmonar indeosebi in lobii superiori
-plaman in “fagure de miere” = insuficienta respiratorie cronica
-hipertensiune pulmonara si marirea cordului drept

15
CT si HRCT
-“gold-standard” de diagnostic imagistic si ne ajuta la a pune diagnosticul mai
repede
-diferentiaza de o alta boala care e fibroza pulmonara idiopatica care are un
diagnostic mult mai sever pneumonia de hipersensibilitate

HRCT- criterii
-distributia centrala a leziunilor cu respectarea bazelor
-frecventa crescuta a micronodulilor
-predominenta aspectului “in sticla mata”
-rar “plaman in fagure de miere”

Criteriul major – heterogenitatea leziunilor (“headcheese” sign sau “atenuare in

mozaic”)
-alternanta zone de parenchim normal cu zone reticulare sau fibroase
(atenuare crescuta) si zone de hiperinflatie (atenuare scazuta)

LBA ( lavaj bronho-alveolar)

-mai ales in forma cronica ne arata inflamatie (alveolita limfocitara) cu cresterea
CD8
-PMN crescute in expunere recenta sau continua

Biopsia pulmonara
-nu este patognomonica dar este obligatorie pentru excluderea altor boli

16
Diagnostic
-“high index of suspicion” indeosebi daca e vorba de hobby
-pneumonii recurente cu etiologie incerta
-anomalii radiologice inexplicabile
-boala restrictiva sau fibrotica “idiopatica”

Corelatia dintre:
-anamneza si examen obiectiv – expunere acuta/ subacuta
-confirmarea sensibilizarii – diagnostic imunologic
-aspectul HRCT
-LBA cu cresterea limfocitelor CD8

Anamneza
-expunere profesionala/ de mediu
-relatia temporala expunere-simptome
-identidica Ag in 30-60% din cazuri

Diagnostic imunologic
-dozarea Ac precipitanti IgG si IgA pentru formele subacuta/acuta
-testare intradermica la agentul incriminat – da edem si eritem la 4-6 ore
-teste de provocare:
1. cu extracte alergenice
2. la locul expunerii
-la 4-6 ore de la provocare apar simptomele, pattern restrictiv reversibil si infiltrat
micronodular cu maxim la 8 ore si disparitie in 24 ore.

17
Diagnosticul diferential
-pneumonia de hipersensibilitate seamana cu sarcoidoza (face granulom)
-cu fibroza pulmonara idiopatica (deces)
-pneumonia interstitiala idiopatica nespecifica
-artrita reumatoida si sclerodermia

Tratament
-evitarea expunerii la agenul incriminant
-forma acuta usoara si moderata – fara tratament
-forma acuta severa – prednison 1 mg/kg/zi 7-14 zile +/- plasmafereza
-nu se recomenta corticoterapie inhalatorie
-forma subacuta – prednison 1 mg/kg/zi 7-14 zile cu scadere progresiva in 2-6
saptamani
-forma cronica – evaluarea reversibilitatii = prednison 1 mg/kg/zi 4-6 saptamani cu
scadere lenta
-imunosupresoare: micofenolat mofetil, azatioprina
-medicatie antifibrotica: pirfenidona, nintedanib

Profilaxie
-PPE (echipament personal de protectie), sisteme de ventilatie la locul de munca
-evitarea expunerii

Prognostic
-forma acuta/subacuta: vindecare daca se opreste expunerea la agentul cauzal
-forma cronica: progresia fibrozei cu insuficienta respiratorie cronica si deces

18
imunologie curs 10

SARCOIDOZA

 Boală granulomatoasă multisistemică de etiologie necunoscută

 Afectare interstitiala pulmonara dar pe langa plamani afecteaza si alte organe
 R de hipersensibilitate de tip IV, mediate de LT de hipersensibilitate intarziata
Epidemiologie
 Cea mai frecventă boală pulmonară interstiţială de etiologie necunoscută (mai frecventa
decat fibroza pulmonara idiopatica)
 Europa: 9/105 - 60/105
 SUA: 3/105 - 47/105
 orice vârstă dar mai frecvent 20-45 ani (adult tanar)
 uşoară predominenţă la sexul feminin, nefumatori si mediu rural
 co-morbiditati: dislipidemie, obezitate, diabet, BCI, HTA, BPOC, astm
Factori de risc
 genetici: risc de 5x la rude; gene implicate: TLR4, TNF𝛼 si TGF𝛽 (citokinele sistemului
imun inascut)
 factori de mediu, in deosebi subst iritante: incidenta crescuta la pompieri (9/11),
constructii, gradinarit
 infectii, deoarece avem implicarea sistemului imun inascut cu Toll receptori de tip IV:
Mycobacterium(localizare intracell), Leptospira, Mycoplasma, herpes virus,
retrovirusuri, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Pneumocystis jirovecii,
Propionibacterium, virus hepatitis C
o disreglare microbiom
 autoimuni: peptide derivate din vimentina(componenta a metricei extracelulare)
Patogenie
Agent agresor: agenti infectiosi, particule organice(gradinarit, siloz etc), agenti anorganici
Agentul agresor e preluat de o celula pretentatoare de Ag, care in contextul unui teren genetic
predispus presinta info catre un LT pe care il angajeaza cate un LT CD4. Transformarea catre
un LT CD4 este sustinuta de un micromediu citokinic local (IL12,15,18, factor de crestere
granulocito-macrofagic, factor de inhibitie a migrarii macrofagelor si de chemotactic pt
macrofage). Din LT CD4 putem sa avem calea cu LTh1, care are subtipul de hipersensibilitate
intarziata, secretie de IL2, Intererom gamma cu formarea de granulom.
Daca se formeaza granulomul, de obicei se produce rezolutia bolii. Uneori se poate adauga si
ocmponenta de tip Th2 cu secretie de Il4,5,6,10. Se accentueaza formarea granulomului, dar
cel mai grav este ca nu se resoarbe granulomul si boala se complica cu fibroza.
Etape de amplificare:
In prezentarea Ag catre LT CD4, mai avem o bucla care ne ajuta: deficitul de Ltreg (intalnit in
starile proinflamatorii) si asocierea limfocitelor patogene de tip Th17. Asta inseamna ca la un
moment dat in timpul bolii avem si neutrofilie

1
imunologie curs 10

Rezolutia este mediata de un micromediu citokinic care e bogat in IL10 (principala citokina
antiinflamatoie) la care se adauga Il 12, 18.
Fibroza este promovata de un micromediu citokimic si hormonal in care avem TNF alfa,
CXCL8 (chemoatractiv pentru neutrofile), ACE (angiotensin convertaza – secretata in cel
granulomatoase, imp in estimarea incarcarii granulomatoasa)
Morfopatologie
Caracteristica morfopatologica -se pune diagnosticul – granulom necazeificat
Infiltrat inflamator cronic, capsula fibroasa, neovascularizatie, cel epitelioide si cel gigant
Peretii alveolelor (sindrom restrictiv), bronhiilor(sindrom obstructiv), vaselor
Reactie granulomatoasa:
 Zona centrala – acumularea de macrofage si transformarea lor in celule epitelioide si
gigante prin stimulare continua
 La periferie – coloana de limfocite (CD4 cu Th1 si Th2, CD8)
Granulom necazeificat
LT CD4(coroana de limf) – in interior celulele granumomului cu alte doua subtipuri
 Gelule Langhans
 celule de tip „corp strain” – in interior gssim
o niste precipitate =corpi asteroizi cu distributie rombica sau stea
o incluziune intracelulara=corpi Schaumann cu distributie spiralata
o o forma amorfa(deposiz intracelular)=depozit rezidual -incluziuni de cristale de
oxalat de calciu
proliferare fibroblaste care incearca sa delimiteze prin capsula fibroasa granulomul
infiltrat inflamator cu diferite celule - mastocite
fibroza in sine-modificarea matricei celulare cu depunere de colagen si proteoglicani
in micromediul citokinic corespunzator, granulomul, si in deosebi IL10, vor duce catre evolutie
cu regresie totala prin dispersia celulelor inflamatorii si boala dispare
Mai rar, daca avem CXCL8 duce spre fibroza
Afectarea multisistemică
frecvent cazuri asimptomatice diagnosticate radiologic
simptome sistemice (dc granulomul secreta cytokine proinflamatorii TNFalfa): fatigabilitate,
inapetenţă, scădere ponderală, subfebră/febră
simptome respiratorii cronice (50% cazuri): dispnee de efort, dureri retrosternale, tuse seaca
Debut acut (ajuta la dg) - 20-50% cazuri
 sdr.Lofgreen - febră, eritem nodos (noduli rosii durerosi mai ales la nivelul gambelor),
poliartralgii, adenopatie hilară bilaterală (la radiografie pulmonara)

2
imunologie curs 10

o eritemul nodor – symptom de vasculita, daca faci biopsie nu gasesti granulom.

 sdr.Heerford (mai rar) - febră, parotidită bilaterală, pareză de facial, uveită
Afectarea pulmonară
 prezentă în 90% cazuri la debut sau în evoluţie
 de tip interstiţial + CR mari (stenoze lobare sau segmentare + HRB în 20% cazuri
Afectarea sistemului limfatic (adenopatii)
 intratoracică
 periferică
cel mai frecvent- adenopatie hilara bilaterala (90-97% din cazuri). Se poate adauga adenopatie
paratraheala (70%). Cand le ai pe amandoua – aspect policiclic
Adenopatie subcarinala (20%)
Adenopatie mediastinala ant/post (20%)
Afectarea cardiacă
 76% cazuri
 tulburări de ritm şi conducere - Holter - 50% cazuri
 anomalii EKG de repolarizare - Holter - 50% cazuri
 cardiomiopatie infiltrativă/restrictive – se miscoreaza cavitatile cardiace - eco2D (mai
rar)
 granuloame – in septul intraventricular (cel mai frecvent)tulb de conducere
o perete VS
o peretele VD
o petetre AD
o perete AS
 investigatie imagistica: PET scan – determinam tipul de afectare miocardica – identifica
localizarea granuloamelor si tipul de sarcoidoza cardicaca
o difuza, parcelara, difuza, difuza cu intensificare parcelara, afectare de VD
Afectarea tegumentară
 25% cazuri
 Leziuni specifice = sarcoide: noduli, plăci, papule, etc. – biopsie:granulom
 Leziuni nespecifice = vasculitice: eritem nodos şi mai rar eritem polimorf etc.
Afectarea oculară
 25- 30% cazuri
 granulom: noduli mici alb-gălbui pe conjunctive
 infiltrarea/hipertrofia glandelor lacrimale
 uveita, keratoconjunctivita
 corioretinita

3
imunologie curs 10

Afectarea sistemului endocrin

 autoimunitate tiroidiană (hiper-Graves, hipo-Hashimoto)
 sindroame autoimune pluriendocrine
 specific: hipercalcemia prin producţie crescută în granulom de 1,25 OH D3
Afectarea sistemului osteo-mio-articular
 artralgii şi artrită acută - migratorie, nesechelară, articulaţii mari (genunchi,cot)
 leziuni osoase chistice
 miopatie cronică -granuloame in muschi
Alte determinări
 sistem nervos - 5%: pareză facial, granulom in hipofiza diabet insipid, granuloame
cerebrale, mono- sau polineuropatie
 ORL: polipi, distrucţie palat în lupus pernio, disfonie, disfagie, parotidită
 Hepatice - 40- 70%: granuloame asimptomatice
Evaluare paraclinică
IMAGISTIC
 rx. Pulmonară
o adenopatia intratoracică
o desen reticulo – nodular afectare interstitiala cu evolutie catre fibroza
o atelectazie lobară/bronşectazie postobstructivă
o calcificarea gg. hilari/mediastinali - bilateral, pattern focal sau “în coajă de ou”
, dimensiuni mari
o 5 stadii radiologice:
1. Stadiu 0 – nu avem leziuni la rx
2. Stadiul 1- adenopatie hilara bilaterala
3. Stadiul 2 (2A) – asocierea dintre adenopatie hilara bilaterala cu desen reticulo-nodular
4. Stadiul 3 (2B) – desen reticulo-nodular
5. Stadiul 4 – fibroza pulmonara cu aspect de fagure de miere in final
 secţiuni tomografice
 CT
o Adenopatie hilara sau cu alte localizare si opacităţi nodulare de dimensiuni mici
cu distributie perilimfatica
o îngroşare neregulată a mănunchiului bronho-vascular
o îngroşare pleurală şi subpleurală
 HRCT
o Leziuni de boală activă: opacităţi nodulare (granuloame), neregulate; aspect “în
sticlă mată” (afectare interstitiu), îngroşarea septelor interlobulare
o Leziuni ireversibile: distorsiunea arhitecturii tisulare, chiste aerice
o
 RMN
 Scintigrafia (PET)

4
imunologie curs 10

Probe funcţionale respiratorii

 CV şi DLCO
 Indicele tiffneau >0,7
 disfuncţie obstructivă şi HRB
 hipoxemie de effort (cand e fibroza)
Determinări serice/hematologice/urinare
 sdr. inflamator în sdr. Lofgren
 limfopenie
 hipergamaglobulinemie, CIC, autoanticorpi (FR;AAN)
 hipercalcemie/hipercalciurie
 Creşterea angiotensin convertazei (ACE) serice = încărcătura granulomatoasă -in dg
!!atenţie la corecţie valorilor funcţie de genotip (ACE difera in functie de genotip)

 Neopterina, amiloid seric A, lizozim, chitotriozidaza

Lavajul bronho-alveolar
 creşterea nr. de celule = alveolită
o creşterea limfocitelor = alveolită limfocitară
 flowcitometrie  raportul CD4/CD8
o creşterea raportului CD4/CD8 = evoluţie favorabilă (mukte CD4)
o scăderea raportului CD4/CD8 = cronicizare (multe CD8)
Teste imunologice
 Te gandesti la afectiune de tip tubercular  IDR la PPD - anergie cutanată (limfopenie-
toate limfocitele sunt duse in granuloma)
 testul Kweim-Siltzbach (foarte rar efectuat) -IDR cu reactiv din granulom
Biopsia cu examen HP
 obligatorie pentru diagnostic
 biopsie
o trans/endobronşic
o toracotomie/VATS (toracoscopie video asistata)
 PBH, leziuni tegumentare specifice, adenopatii periferice, glandă lacrimală, parotide
Diagnostic
Criterii primare
 biopsia cu evidenţierea granulomului necazeos
 tabloul clinico-radiologic
Criterii secundare - doar in asociere cu cele primare
 anergia cutanată
 testul Kweim-Siltzbach
 creşterea ACE după excluderea altor cause

5
imunologie curs 10

Diagnostic diferenţial
Stadiul I
 tuberculoza: adenopatie unilaterală, IDR hiperergic;limfocitoză; evidenţierea BK în
frotiu/culturi; granulom cazeos
 leucemii, limfoame: absenţa granulomului în LMNH(limfom malign non
Hodgkin)/leucemii; celule Reed-Sternberg şi eozinofile în granulomul Hodgkin
 metastaze
 silicoza
 dilatare anevrismală arteră pulmonară
Stadiile II si II
 miliara tuberculoasă – infiltrare pulmonara
 infecţii granulomatoase - histoplasmoza, coccidiomicoza, brucelloza, tularemia,
mycobaterii atipice, etc.
 alte boli pulmonare interstiţiale
 vasculite granulomatoase cu afectare pulmonară
 tumori pulmonare primitive sau secundare
Evoluţie/prognostic
Remisiune spontană - evolueaza spontan
 60 - 80% în st.I
 50 - 60 % în st.II
 30 - 33% în st.III
 0% în st.IV
 sdr.Lofgren are cel mai bun prognostic
Prognostic nefavorabil
 rasa neagră
 sexul masculin
 debut insidios
 debut  40 ani
 simptome  6 luni
 afectarea  3 viscere (exp:ficat plaman ochi)
 leziuni tegumentare specifice
 splenomegalia
 hipergamaglobulinemia
 ACE  media + 2 SD
Prognostic global - favorabil dar 50% păstrează un grad de disfuncţie viscerală permanentă
Cauze de deces

 fibroza pulmonară cu IR cronică

 afectarea cardiacă - moarte subită

6
imunologie curs 10

 asocierea cu limfoame

Tratament
Decizia de tratament
 20% au manifestări severe şi trebuie trataţi imediat
 restul se urmăresc 6 luni pt. remisia spontană (dc dai tratament, scazi sansa de remisie
totala)
 !!!! perioada de urmărire NU influenţează răspunsul la tratament
Mijloace terapeutice
1. Corticoterapia sistemica – prednison si prednisolon
2. Daca nu raspunde la corticoterapie – medicamente citotoxice sau imunomodulatoar
 Hidroxiclochina
 Azattioprina, metotrexat – citostatice imunosupresoare
 Micofenolat mofetil – imunomodulator
3. Fiindca avem Ac monoclonali si stim care sunt citokinele implicate:
 Ac anti TNF alfa
 Ac impotriva IL23
 Ac immpotriva Il 1 beta
Indicaţii corticoterapie

 manifestări oculare sau neurologice severe

 sarcoidoza cardiacă
 hipercalcemia malignă
 poliartrita şi polimiozita severe
 stadiul II simptomatic (dispnee severa si hipoxie) sau progresiv (rata declinului funcţiei
pulmonare)
 stadiul III
Posologie (doza) - prednison/prednisolon po 0,5-1 mg/ kc /zi 8-12 săptămâni cu scădere
treptată a dozei la 10-20 mg/zi continuată 6-18 luni în terapie alternativă la două zile
Corticoterapie topică

 corticosteroizi inhalatori - sarcoidoza endobronşică

 dermocorticoid intralezional (injectabil in sarcoid) sau sub pansament ocluziv
 corticosteroizi topici oculari - uveită

7
imunologie curs 10

DERMATITA ATOPICA

Prevalenta
 Boala atopica, debut frecvent in copilarie
 15-30% la copii si 2-10% la adulti
 Evolutia e de obicei cronnica si persista la adulti
“Marsul atopiei”
 Daca ai un teren genetic predispus,
prima manifestare de atopie e
alergia alimentare a copilului mic.
 In parallel in cepe leziunea
tegumentara (60% din cazurile de
dermatita atopica au debut in primul
an de viata). Dupa care dermatita
atopica poate sa dispara la adulti
sau poate sa persiste (2-10%)
 Astmul atinge varful la 7 ani
 Ultima apare rinita alergica
Patogenie
Cel mai imp lucru care este generator de dermatita atopica – lezarea barierei cutanate care de
combina cu mecanisme inflamatorii de tip T2 si cu inflamatie cronica si remodelare
Determina lezarea barierei cutanate si aparitia proceselor inflamatorii:
Factori genetici predispozanti – deficitul genetic care codifica proteina FLG (filagrina) care
asigura bariera tegumentare

 Factori de mediu – expunere la polen, antibiotice, alegeni animale sau alimentare

 Perturbarea microbiomului cutanat – pierderea diversitatii microbiomului protectiv la
nivelul pielii; e inlocuit cu o bacterie – stafilococ auriu
Activarea imunitatii inascute – cel limfoide de tip 2 cu activarea Toll receptorilor

 Initial profil de tip Th2 care ulterior se poate complica

Structura barierei cutanate:
 Stratul cornos
 3 straturi granuloase – la nivelul stratului granulos de tip 2 exista jonctiunile stranse
 Stratul spinos
 Stratul bazal
 La nivelul stratului spinos si bazal cu extensie catre stratul granulos se gasesc celule
prezentatoare de Ag – cel Langerhans

8
imunologie curs 10

Sunt importante 2 sedii:

1. La nivelul stratului cornos unde avem lamele lipidice intracelulare, se realizeaza o
interfata aer-lipid bazata pe lipide
2. Stratul 2 granulos cu jonctiunile stranse imp pentru a mentine apararea pentru straturile
profunde si izolarea celule din stratul granulomatos 2
Deficitul de filagrina
 de obicei prezenta in stratul cornos si asigura bariera lipidica
 Daca e mai putina – apare permeabilitate crescuta cu penetrare iritanti (haptena) si
imflamatie necontrolata la nivelul dermului
 Deci alergenul poate sa patrunda mai usor spre straturile profunde si poate declanda
rasppuns imun
o Dermatita atopica (risc de 3 ori mai mare daca ai deficient de dermatita)
o Poate sa fie poarta de intrare si pentru alteboli atopice: deficit la nivelul pielii 
raspuns imun la nivelul tubului digestiv (alergie alimentara) sau raspuns imun la
nivel pulmonar (astm, in deosebi in asociere cu dermatita atopica )
Reducerea functiei de bariera
 Str granulomatos de tip 2 – jonctiuni stranse: claudine, ocludina si zonula ocludens
o In pielea normala – expresie coresta
o In dermatita atopica – ele dispar ca si expresie in functie de prezenta leziunilor
sau nu
 Scadere expresie peptide antimicrobiene (favorizeaza colonizare microbiana mai ales
cu stafilococ)
 Defect jonctiuni stranse (penetranta antigene, iritanti)
Dc apare disfunctie de bariera care poate fi accentuata de deshdratate prin lipsa FLG, penetranta
alegenilor o sa fie mai mare cu stimularea excesiva a cel epiteliale. Din cel epiteliale se elimina
o citokina = TSLP care declanseaza inflamatia de tip Th2 cu citokinele corespondente (IL4,13)
 stimularea LB care sintetizeaza IgE indreptati impotriva alergenelor si Ag prorii
(autoreactivitate). In timp se adauga alte limfocite activate (pe langa Th2) : Th22, 17 si 1  fac
tranzitia de la forma acuta (th2) predominant la copil catre forma cronica la adult.
Se secreta Il38 – actioneaza asupra terminatiilor nervoase din piele, impreuna cu TSLP 
declanseaza prurit (caracteristic pentru dermatita atopica). Pruritul duce la scarpinare excesiva
care duce leziuni de grataj (da la o parte str superficial al pielii) si actentueaza disfunctia barierei

Dermatita atopica de tip 2

Foarte caracteristic predominenta inflamatiei Th2.
LTh2 cu factorul de transcriptie caracteristic infiltreaza dermul, colaboreaza cu celula
prezentatoare de Ag (langerhans), secreta citokinele caracteristice, recruteaza eozinofilele si
mastocite si sintetizeaza IgE indreptat impotriva aeroalergenilor (acarieni, polen),
autoantigenelor si impotriva infectiilor care complica frecvent (s. Auriu, ciuperca Malassezia).

9
imunologie curs 10

In patogenie: perturbarea
microbiomului este extrem de
imp – dezechilibru intre
diversitatea microbiana (scade) si
suprainfectie cu stafilococ. Ele
merg impreuna cu severitatea
bolii. Rezolvarea o sa fie
revenirea microbionului si
scaderea stafilococului. Reparatia
diversitatii microbiene este si una
din metodele terapeutice.

Suprainfectia stafilococica

 Favorizata de: Pierderea filagrinei  disfuntie de bariera si pierdere de apa, scaderea

peptidelor antimicrobiene si cresterea pH cutanat
 Stafilococul elibereaza toxine: gamma toxina  degranuleaza direct mastocitul si si
adauga, pe langa Il 31, prurit (dat de histamina) si un puseu de acutizare.
 Stafilococul se protejeaza, stau unul langa altul si formeaza colonii care sunt protejate
la suprafata de structuri foarte bine puse la punct = biofilm
 Actiune:
 gamma toxina
 Sursa de superAg  sinteze de IgE, activeaza direct mastocitul si bazofilul, celulele
prezentatoare de Ag (langerhans) cu profil Th2, activeaza keratinocitele, biofilmul
induce apoptoza keratinocitelor, agravand disfunctia de bariera, in asociere cu
citokinele proinflamatorii (TSLP)

Cai patogene majore in dermatita atopica de tip 2

 Activarea caii Il4, 13
 Sinteza sistemica de IgE (cele mai mari nivele de IgE apar in dermatita atopica)
 Mai putin Il 5
Tinta terapeutica in dermatita de tip 2 – Il 4,13 si dupilomab (prioritar in tratamentul
dermatitei atopice). Secundar tb sa ne ocupam de productia sistemica de IgE.
Cai patogene majore in dermatita atopica non T2 (avem deja boala cronica)
 Defectul de bariera
 Activarea caii T12
 Inflamatia neurogena (Il31)

Tablou clinic – 3 elemente definitorii

 Prurit – cel mai important - extrem de intens, nocturn, in timpul somnului
 Piele uscata, Eczema cu hiperkeratoza si liniaritate accentuate

10
imunologie curs 10

 Inflamatie la nivelul pielii

Localizari diferite in functie de varsta :

 Sugar – aparitia la nivelul fetei (obraz, frunte, urechi, scalp) si abdomen si miembre inf.
NICIODATA IN ZONA SCUTECULUI
 Copil – distributie flexurala (coate, genunchi, gat); poate pastra inflamatia la nivelul
fetei
 Adolescent, adult – dispozitie flexurala, accentuarea intense la nivelul gatului (nu doar
flexura, ci si posterior) si leziuni la nivelul mainilor
Fsctorii trigger difera in functie de varsta:
 Copil mic – triggeri alimentari (se pierde catre varsta de adult) si infectiile bacteriene si
virale (la toate categoriile)
 Adult – se poate afauga alergie respiratorie (polen, acarieni) sau tip IV de alergie
 Se adaugaa in timp malassaesia (de la pubertate incolo)
Diferenta intre dermatita de tip T2 ( extriseca, alergica) si cea non T2 (intrinseca, non alergica):

Evaluarea severitatii
 Scorul SCORAD (scorul dermatitei atopice) - evaluare pe regiuni
o Prezenta eritemului, edem, cruste, escoriatii, lichenificare si uscaciune –
absente, usor, moderat, severe
o Simptome subiective – prurit – obligatoriu present cu perturbarea sau nu a
somnului
o Extensia leziunilor. Intensitatea lor

11
imunologie curs 10

 Alte scoruri de severitate:

o Eczema Area and Severity Index (EASI) – nu are simptome subiective
o Investigator Global Assessment scale (IGA) – 4 stadii de severitate

Diagnostic diferential
 Dermatita alergica de contact
 Lichen simplex
 Lichen plan
 Psoriasis
 Scabie
 Tinea (infectie micotica)
 Dermatita seboreica
 Ichtioza (piele uscata)

Tratament
Scorul de severitate SCORAD ghideaza tratamentul

 SEVERA: SCORAD >50 / sau eczema persistenta - Imunosupresie sistemica:

corticoterapie po cura scurta, ciclosporina A, micofenolat mofetil. Tratament local +
antihistaminice generatia 2 si 3 (pt prurit)
 MODERATA: SCORAD 25-50 / sau eczema recurenta - Tratament proactiv cu
tacrolimus/pimecrolimus, crisaborole sau corticoterapie topica clasa II (amcinonide,
halcinonide, fluocinonide, diflorazon, betametazon dipropionate) sau III (fluticazone,
triamcinolon), impachetari umede, fototerapie (UVB 311 n)
 USOARA: SCORAD <25 / sau eczema tranzitorie - Tratament reactiv cu corticoterapie
topica (maxim 2 saptamani), inhibitori de calcineurina(tacrolimus/pimecrolimus),
crisaborole, antiseptice
Cel mai important – tratament de BASELINE – se foloseste pentru toate gradele de severitate

 Programe educationale, emoliente, hidratare (peros si cutanata), evitare alergene

relevante clinic (diagnostic alergologic corect)
Se mai adauga :
 Imunoterapie specifica pentru acarieni - IgE specifice pentru Der p, Der f, Exacerbari
DA toamna/iarna
 Evaluare diagnostica pentru alergene fungice- IgE pentru Malassezia spp si Aspergillus
 Forme rezistente la terapia sistemica - tratate in functie de entotip cu Ac monoclonari
o Dupilumab (anti IL4/IL13)
o Ustekinumab (anti Th2/Th22)
o Nemolizumab (anti IL-31R)
o Tezepelumab (anti TSLP)
o Tofacitinib si Baricitinib (anti JAK1 si 2)

12
imunologie curs 10

 Omalizumab - DA asociata cu astm, rinita alergica, polisensibilizare – functie de nivelul

seric IgE total (< 1300)
In centre de specialitate – stratificare functie de fenotip si endotip

 Puseu acut de boala – raspuns imun de tip T2

 Pielea nelezionala – contributie egala intre raspuns imun de tip T2, disfunctie
epiteliala si inflamatie Th22, 17
 Forma cronica cu recaderi – inflamatie de tip T1, disfunctia epiteliala (f imp!) si mai
putin raspuns imun de tip T2
Ingrijirea corecta a pielii:
 Piele - Emoliante, evitarea iritantilor, aplicatii locale cu grudon de carbune (efect
aniinflamator)
 Tratament prurit cu antihistaminice, Sa poarte manusi peste noapte ca in timpul
somnului sa nu faca leziuni de grataz
Fototerapia
• Afectare tegumentara extensiva
• Control bun al pruritului
• Efecte carcinogenice reduse prin utilizare UV-B banda ingusta (311nm) – preferat si
UV-A1
Impachetari umede – lasa piele si imflamatia sa se vindece
• Cearceaful se pune in apa calduta
• Se spala copilul 15-20 pentru a elimina toti facotrii iritanti
• Se usuca copilul fara sa-l frecam
• Se adauga lotiunea hidratanta si se lasa 3 minute
• Se stoarce cearceaful si se imbraca copilul  se lasa 24 de ore pana cand se usuca
Tratamentul suprainfectiei
• Tratament corect al inflamatiei
• Tratament TOPIC antimicrobian
• Bai cu hipoclorit
Refacerea microbiomului cutanat -Unguente cu Vitreoscilla filiformis, Roseomonas mucosa
Refacerea barierei cutanate – lipseste filagrina  transfer cu Liposomi, cubosomi, etozomi,
nanofibrile

13
curs 11

Transplantul de organ
-ceea ce trnasplanta s.n grefa
Tipuri de grefa:
 autogrefa donorul e acelasi cu acceptorul (ptr transplant de piele si oase mai ales)
-nu exista probleme de compatibilitate
 izogrefa/ singrefa  donatorul si acceptorul sunt indentici dpdv al sistemului major de
histocompatibilitate (asa ceva nu exista, inclusiv intre gemenii monozigoti exista
diferente)
 allogrefa grefa de la aceeasi specie, sistem majos de histocompatibilitate neidentica
 xenogrefa grefa de la o alta specie (porcul e cel mai apropiat de om)
Tesuturi privilegiate (ele nu exprima antigene ale HLA, deci vor fi tolerate fara probleme de
reject de grefa) :

 cornee
 os, cartilaj, tendon
 embrion
 tesuturi obtinute prin inginerie genetica
Surse de grefa:

 donator viu  ptr transplantul de maduva osoasa (cel mai frecvent), lob pulmonar (nu
poti da un intreg plaman ptr ca faci IR), rinichi
 donator cadavru tineri sanatosi aflati in moarte clinica
 xenogrefade la alte specii
-provenienta grefelor e extrem de limitata ptr ca grefa pe care o folosim trebuie sa fie de buna
calitate/ tesut sanatos (ft putin probabil sa decedeze un om sanatos asa incat sa furnizeze o
grefa buna)
Cold-ischemic time
-timpul de ischemie la care este supusa grefa
-se defineste ca fiind perioada de timp de la recoltarea grefei pana la implantarea ei la
acceptor si e data de manevrele care au loc pana la implantarea corecta, trasnportul (ptr ca
grefa se recolteaza undeva si trebuie sa ajunga altundeva)
-grefele sunt limitate geografic
-incercand sa suplinim lipsa de grefa si problema de timp ischemic, s-a inventat ca sursa de
grefa:

 grefele obtinute prin inginerie tisulara tesuturi care nu exprima antigene HLA, si
fiind obtinute prin ingineriefacem inmultiri de celule in culturi de celule

1
Testarea donatorului

 trebuie sa vedem daca exista compatibilitate cu acceptorul in ambele sisteme: AB0 si

HLA
 screening ptr infectii ptr ca donatorul transmite infectii o data cu grefa; testam ptr
infectiile mai raspandite (HIV, VHB, VHC, citomagalovirus, Epstein Barr,
toxoplasma gondi, sifilis)
Testarea acceptorului

 Compatibilitate AB0 si HLA

 screening ptr infectii ptr ca ele se pot reactiva sub tratamentul imunosupresor
-ptr citomegalovirs, Epstein Barr, Toxoplasma gondi, sifilis, tuberculoza
-daca pacientul acceptor are risc de TBC se face inttradermoreactia daca e pozitiva si
pacientul provine din zona endemica/ zona cu chimiorezistenta sau daca are prezente leziuni
pe radiografia pulmonara atunci imediat dupa transplant se face chimioprofilaxie cu
izoniazida 2 luni posttransplant (deci nu asteptam sa faca TBC)

Testarea acceptorului-serologie ptr virus varicelozoosterian

-daca se activeaza sub tratament imunosupresor poate sa dea infectii severe
-daca e seronegativ (deci n-a avut infectie cu virus varicelozoosterian) se face vaccinare
pretransplant si se urmareste raspunsul in anticorpi

-intre donator si acceptor compatibilitatea trebuie sa fie absoluta ptr sistemul AB0
-ptr HLA trebuie sa o compatibilitate relativa, se admin 2 nepotriviri din 6 (clasa 1: A,B,C;
clasa 2: DR, DP, DQ) se admite acest lucru doar ptr transplantul de organe solide
-ptr transplantul de maduva osoasa  compatibilitatea HLA trebuie sa fie absoluta

Testarea compatibilitatii
-prin determinarea genelor HLA la donor si la acceptor prin PCR (deci codificarea genetica)
sau expresia antigenelor HLA la suprafata leucocitelor prin flowcitometrie
-mai putem face teste aditionale:

 Test de limfocitotoxicitate
 Reactia de cross-matching
 Reactia mixta limfocitara

Testul de limfocitotoxicitate
-mai rar se face ptr ca avem la-ndemna flowcitometria sau PCR

2
-limfocitele acceptorului si donorului sunt incubate fiecare dintre ele cu seruri antiHLA poli si
monovalente si cu sursa de complement ca sa apara liza
-in fc de liza respectiva determin ce antigene HLA sunt prezente pe limfocite
-distrugerea limfocitelor se evidentiaza prin tripan-eozina

Reactia de cross-matching
-identifica prezenta de Ac antiHLA ale donatorului in sangele acceptorului
-uneori acceptorul se poate sa fi intrat accidental in contact cu HLA ale donatorului si sa fi
dezvoltat Ac care sunt preexistenti (cel mia frecvent in timpul sarcinii sau in transfuzia de
sange)
-a intrat in contact cu HLA straine si s-au generat Ac impotriva HLA straine
-deci acesti Ac sunt preexistenti, nu stim de ei ca nu au dat niciun semn, dar daca primeste
vreo grefa cu acele HLA, acesti Ac preexistenti vor ataca grefa si o vor elimina
-serul acceptorului presupus a contine acesti Ac antiHLA este pus in contact cu limfocitele
donorului care exprima antigene HLA pe suprafata
-se vor lega Ac de limfocite, daca exista Ac preexistenti si vizualizam reactia in felul urmator:

 prin procentul de celule distruse (creem o reactie de citotoxicitate prin adaugarea unei
surse de complement si celulele moarte se numara prin coloratie tripan-eozina)
 prin procentul de celule marcate fluorescent (pe care le vedem prin flowcitometrie
folosind Ac antigamaglobulina umana marcati fluorescent); fiindca folosim
flowcitometrie are avantajul separarii LT si LB care sunt atacte de Ac antigrefa

Reactia mixta limfocitara

-identifica incompatibilitatea donor/acceptor ptr antigenele HLA minore (sunt cam 40 de
antigene HLA minore)
-este greu sa faci flowcitometrie ptr 40 de antigene, si atunci mai corect facem aceasta reactie
mixta limfocitara
-limfocitele donorului trebuie iradiate in prealabil si isi pastreaza doar capacitatea antigenica
(adica nu prolifereaza, doar raman antigenice)
-sunt puse in contact cu limfocitele acceptorului, care daca sunt stimulate antigenic de
limfocitele donorului , o sa prolifereze , de aia ii spune reactie mixta limfocitara
-limfocitele acceptorului vor prolifera prin stimulare allogena (allogen incompatibilitate in
sistemul HLA)
-numaram cate limfoblaste sunt generate in reactia mixta limfocitara (limfoblastele sunt date
de aceasta proliferare a limfocitului prin stimularea llogena)

3
-toleranta vs fi invers proportionala cu nr de limfoblaste; cu cat e mai mare cu atat o sa avem
rejet de grefa
-pentru transplantul medular este admis sa avem doar sub 5 % blasti

Evenimente posttransplant

 Rejectul hiperacut
 Reject acut
 Reject cronic
 Infectii si neoplazii pacientul dupa transpant e supus unui tratament imunosupresor
ca sa tolereze grefa/ sa deprime raspunsul imunitar; daca e supus unui tratament
imunosupresor inseamna ca poate sa dezvolte infectii, neoplazii (ptr ca sist. imunatar
avea rol in apararea impotriva acestor doua)
-aceste complicatii sunt prezente in toate cazurile cu exceptia autogrefei si singrefei sau a
tesuturilor obtinute prin inginerie genetica ptr ca nici acelea nu au probleme de
incompatibilitate

Rejectul hiperacut
-apare in rpimele ore/zile posttransplant imediat ce se stabiliste revascularizarea grefei
-cauza rejectului hiperacut este reactie de hipersensibilitate de tip 2 (prin Ac de tip IgG, IgM)
prin Ac anti AB0 sau anti HLA ale grefei care sunt preexistenti in serul acceptorului si care
apareau prin reactia de cross-matching
-aceste 2 cauze sunt complet evitabile
-nu exista tratament, ci trebuie un retransplant
-profilaxie : compatibilitate AB0 absoluta si facem aceasta reactie de cross-matching ptr Ac
preexistenti

Rejectul acut
-apare la o luna pana la un an posttranplant
-25 % din cazuri sunt asimptomatice si se detecteaza doar prin biopsie repetata
-marker histologic: infiltrarea grefei cu LT citotoxice dispuse perivascular care conduc la
apoptoza si necroza celulelor grefei
-apare in reactia de hipersensibilitate de tip 4 mediata de LT citotoxice indreptate impotriva
HLA ale donorului; deci LT citotoxice ale acceptorului vad grefa ca non self fiindca are HLA
care nu se potrivesc , dezvolta LT citotoxice si vor sa elimine ceea ce este non-self
-cu cat exista incompatibilitate mai mare donor/acceptor cu atat avem mai mare
posibilitatea de reject acut

4
-tratament:

 imediat ce e diagnosticat  corticoterapie in doze mari imunosupresoare; se numeste

puls terapie: 1g/zi metilprednisolon, 5 zile, urmata de dublarea dozelor de cortizon
preexistente cateva luni, apoi scaderea lenta a dozelor
 ser antitimocitar, ser antilimfocitar (are risc de inductie a bolii serului=vasculita)
 Ac anti lant alfa al receptorului ptr IL2 : basiliximab si daclizumab
 CTLA4 Ig (molecula tolerogena care inlocuia CD28 in interactiunea cu B7.1,B7.2
cuplata cu o imunoglobulina)

Rejectul cronic
-prezent in 100% din cazuri
-lent instalat (in ani de zile)
-incetinit, dar nu oprit, de tratamentul imunosupresor
-clinic se manifesta prin pierderea progresiva a functiei organului transplantat
-histologic, organul transplantat sufera leziuni caracteristice fiecarui organ transplantat:
 in plamani de ex apare bronsiolita obliteranta (=aparitia de tesut granulomatos care
astupa bronhiile)
 ateroscleroza accelerata a arterrelor coronare
 ficatul  disparitia ductelor biliare
 rinichifibroza glomerulara progresiva
-factorii favorizanti:

 incompatibilitatea in sistemul majos de histocompatibilitate (HLA) cu raspuns imun

celular si umoral
 infectia cu citomegalovirus
ea stimuleaza expresia moleculelor HLA ale donorului
inhiba efectul ciclosporinei (medicament care se da postransplant
ca sa tolereze grefa)
stimuleaza eliberarea de citokine, deci creaza inflamatie care va
favoriza rejectul
 numarul de episoade de reject acut in antecedente (cu cat are mai multe in primul an
cu atat creste riscul de reject cronic)
 ischemia organului transplantat (cold-ischaemic time; deci cu cat trece mai mult de la
prelevare pana la implatare, cu atat e mai mare riscul de reject cronic)
-tratament:

 intensificarea/ modificarea schemei tratamentului imunosupresor eficienta scazuta

 retransplantul necesar in majoritatea cazurilor

5
 Regimul imunosupresor posttransplant standard
-corticoterapie, doze mari : 1-1,5 mg/gg/zi cu scaderea lenta a dozei pana la intrerupere; la
un moment dat corticoterapia este intrerupta si se continua cu ciclosporina
-ciclosporina are toxicitate renala semnificativa se monitorizeaza lunar sau mai des
nivelul seric ptr a ajusta doza; se pot folosi analogi cu toxicitate mai redusa care s.n
tacrolimus/ sirolimus
-micofenolat mofetil

Neoplazii posttransplant
-daca au existat infectii anterioare cu virusuri:
 VEBrisc de aparitie limfom
 VHB, VHC risc cancer hepatic
 papiloma virus risc de carcinom cu celule scuamoase cu localizare genitala/
pulmonara/ digestiva

Infectii posttransplant-prima lunainca nu s-a instalat efectul imunosupresorinfectii

nosocomiale
Infectii postransplant- 1-6 luni
-dai cele mai mari doze de tratament imunosupresor risc
-apare reactivarea infectiilor latente (de aceea se testau inainte de transplant)
-infectii cu oportunisti (pneumocistis carini, aspergillusm histoplasma, coccidiomicoza etc)
Infectii posttransplant la mai mult de 6 luni
-80 % din pacienti de obicei incep sa tolereze bine grefa , adica nu mai apisoade de reject
acut incepi sa scazi tratamentul imunosupresor si atunci o sa scada riscul de infectii
-riscul de infectii si spectrul agentilor microbieni identic cu populatia generala
-20 % nu tolereaza grefa raman in continuare pe tratament imunosupresor in doza mare
-la acestia continua reactivarea infectiilor latente (10-15 %)
-sau din cazua ca nu tolereaza bine grefa  ajung iar in spital si o sa apara infectii
nosocomiale (5%)

Tratament antibiotic la pacientii transplantati

-tratamentul antibiotic trebuie sa nu interfere cu cel imunosupresor
-macrolidele/ nafcilina (beta lactamina) cresc metabolizarea hepatica si scad nivelul seric al
ciclosporinei cu risc de rejet

6
-izoniazida/ rifampicina scad metabolizarea hepatica si o sa creasca nivelul ciclosporinei cu
risc de toxicitate renala
-aminoglicozidele/ florochinolonele cresc toxicitatea renala a ciclosporinei
-antibioticele de electie la pacientii transplantati:
 beta lactaminele cu exceptia nafcilinei
 florochinolonele doze mici

Transplant medular
Indicatii
 in neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)
 in aplazia medulara (=disparitia maduvei osoase cu pancitopenie)
 boli genetice: sindroame de imunodeficienta ( ceea ce lipseste din sistemul imunitar se
pune la loc prin transplant medular) SCID (sdr. de imunodeficienta severa combinata),
WAS; talasemie, siclemie (hemoglobinopatii trebuie sa inlocuim eritrocitul cu un
eritrocit normal , deci facem transplant medular)
 in neoplazii solide si boli de tesut conjunctiv severe
 in cancere e nevoie de regim imunosupresiv toxic (citostatice  r. adversa :
toxicitatea pe hemtapoieza, deci pe maduva osoasa )
 se scoate maduva osoasa, se conserva in afara corpului, se face regim
imunosupresiv ca sa inhibi tumora, dupa care reintroduci maduva la pacientul
respectiv (adica se face autotransplant medular; deci ai scos maduva ca sa o
protejezi de regimul imunosupresiv pe care il folosesti si apoi o reintroduci)
Tipuri

 allotransplant
-transplant de la aceeasi specie
-trebuie sa avem compatibilitate absoluta HLA, sub 5% blasti la reactia mixta limfocitara care
era sistemul minor de histocompatibilitate si mai adaugam testarea compatibilitatii in sistemul
KIR-KIR ligand ptr celulele NK

 autrotransplantul medular
-se face in :
 neoplazii hematologice la varstnici
 se scoate maduva, se curata de celulele neoplazice/leucemice si se
readministreaza la acelasi pacient
 doar la varstnici ptr ca apar recaderi in timp dat fiind faptul ca maduva nu
poate fi in total curatata (la varstnici putem face asta, la un tanar nu avem voie
sa recada)
 neoplazii solide/ boli de tesut conjunctiv (explicat mai sus)

7
Recoltarea MO

 biopsie medulara din creasta iliaca

-se recolteaza pana la 20 % din MO ca sa nu afectam donatorul ptr ca dupa ii facem lui deficit
de hematopoieza
-donatorul este intotdeauna viu
 in stern in cantitate prea mica

-ptr autotransplant folosim inafara de maduva ,si celule stem colectatate din sangele periferc
pe care le recunoastem printr-un marker specific CD34, pe care le recoltam prin
flowcitometrie dupa pretratament cu GM-CSF (care va stimula eliberarea de celule stem din
maduva in sange)

Etapele transplantului de MO
1.Mieloablatie prin regim imunosupresor toxic + radioterapie (adica distrugem complet
maduva acceptorului)
 pentru distrucţie celulelor neoplazice în leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
 pentru a face loc grefei
 pentru instaurarea unui sistem hematopoetic complet nou (daca facem transplant ptr
hemoglobinopatii sau sindroame de imunodeficiente)
2.Transferul grefei de MO
-dupa transplant, maduva trebuie sa isi inceapa functia, dar nu si-o incepe prea repede
-celulele transplantate incep hematopoieza supa 6-8 saptamani de la revascularizare
-in acest timp pacientul nu are hematii, leucocite, trombocite si trebuie suplinite prin
trasnfuziecomplicatie lecucocitele de la alt individ au pe suprafata Ag HLA care sunt
imunocompetente si sunt administrate unui pacient care are imunodepresie apare o boala
care s.n. boala grefa contra gazda (GVH)
-neavand leucocite risc maxim de infectii, deci masurile de profilaxie ptr transplantul de
MO trebuie sa fie mentinute 2 luni si sa fie ft serioase
-dupa 6-8 saptamani se reface complet sistemul hematopoietic cu exceptia LT care raman fara
maturare timica
-daca transplantul medular s-a facut dupa involutia timusului nu mai au unde sa se
matureze LT raman permanent imature grad de imunodeficienta celulara permanent
posttransplant

Complicatiile transplantului de MO
 rejet de grefa
8
  imunodeficienta celulara permanent posttransplant
 boala grefa contra gazda (GVH)

Boala grefa contra gazda

-este o varianta de sindrom de imunodeficienta
cerinte:
 diferenta de histocompatibilitate donor-acceptor
 celulele grefei sa fie imunocompetente , dar celulele gazdei sa fie imunoincompetente
situatii:
 la bolnavi cu imunodeficiente celulare cum ar fi pacienti dupa transplant
 daca primeste celule imunocompetente, si aceste celule imunocompetente pot fi:
 transfuzii de sange cu limfocite
 transplant de timus mai mare de 14 saptamani ptr ca deja exprima Ag HLA sau
de ficat fetal
 transplant de MO
Forme clinice
acuta
 rash maculopapular generalizat
 diaree
 hepatosplenomegalie
 icter
 infiltrate pulmonare
-forma acuta are susceptibilitate crescuta la infectii si de obicei decedeaza prin septicemie
supraacuta
 rash maculopapular evolueaza pana la epidermoliza toxica (se desprinde epidermul)
 diaree severa
 exit precoce- moare prin deshidratare si alte complicatii
cronica
 displazie unghiala
 descuamare cronica tegumentara
 diaree cronica, tulburari de crestere la copil
 hepato-spleno-adenomegalie
 infectii recurente
Prevenirea GVH
-transfuzii de sange administrare in primele 8 saptamani trebuie iradiate in prealabil ca sa
eliminam LT

9
-regim imunosupresor posttransplant cu tinta pe LT ale grefei
-curatarea grefei pretransplant de LT mature si transplantam fara LT imunocompetente
-daca curatam grefa de LT avem dezavantaje:
 unele LT mature (GVL=grefa versus leucemie) ale grefei au 2 efecte benefice:
 Efect grefă versus leucemie în care limfocitele GVL inhibă reapariţia
posttransplant a celulelor leucemice
 Efect grefă versus rejet în care limfocitele GVL inhibă apariţia rejetului grefei
-deci acest subtip GVL al LT mature ar trebui pastrate

Celulele NK
-Importante în toleranţa grefei de MO prin efect similar cu GVL
-acest efect de tip GVL este dat de alloreactivitate, deci celulele NK nu trebuie sa se
potriveasca in sistemul kir-kir ligand
-daca exista aceasta alloreactivitate, deci celulele NK nu se potrivesc in acest sistem o sa
creasca toleranta de MO chiar daca nu se respecta compatibilitatea absoluta HLA
-deci cu cat e mai mare alloreactivitatea celulelor NK cu atat e mai bine fiindca ihiba rejetul

-cand curatam grefa o curatam de celule imunocompetente, dar pastram ceea ce face bine ptr
toleranta grefei, si anume GVL si celule NK

Transplantul hepatic
Indicatii
-in boli care duc la insuf hepatica (daca faci insuf hepatica nu ai posibilitatea de dializa si
conduce la deces

 ciroza biliara primitiva (boala autoimuna)

 hepatita cronica autoimuna
 hemocromatoza
 ciroza hepatica postvirala
-ciroza postalcool acolo nu se face trasnplant hepatic fiindca e o toxicitate voluntara si nu
avem suficiente grefe
Contraindicatie relativa
 neoplasm hepatic exista risc mare de recadere
Raspunsul imun hepatic
-raspuns regional hepatic tolerogen

10
-ficatul are un nr crescut de limfocite NK-T
-inductia LT reglatorii care deprima raspunsul imun
-L CD8 care ar putea sa declanseze rejetul de grefa (sunt cele citotoxice Ag specifice) sunt
recrutate in ficat si distruse , deci limfocitele T citotoxice care ataca grefa sunt distruse in ficat
 Inductia LT reglatorii
-prezentarea Ag se face de celulele hepatice (CPA) catre limfocitele naive la nivel hepatic si
nu la niv ggl limfatici
-deci vom avea contact direct si prelungit intre hepatocite si limfocitele naive inducand in loc
de raspuns imun, toleranta adica aparitia de LT reglatorii
 direct ptr ca exista fenestre in sinusoidele hepatice si atunci limfocitul se lipeste direct
de hepatocit
 prelungit ptr ca circulatia sangelui este lenta la nivelul sinusoidelor hepatice

 Recrutarea si retentia hepatica a LT CD8 antigen-specifice cu distructia lor in situ

-recrutarea se face fiindca LT CD8 exprima receptorul ptr CC chemokine (CCR5 ) pe
suprafata acestora
-distructia se face prin faptul ca ficatul exprima receptor ptr CXC chemokine de tip 3 si
ligandul acestuia la nivelul endoteliului sinusoidelor hepatice prin secretie autocrina si
paracrina din epiteliul biliar, stimulata de IFN gama si TNF alfa
-distructia in situ se face prin apoptoza pe calea fas-fas ligand si TNF alfa
-deci raspunsul imun hepatic este predominant tolerogen, deci:

 avem o toleranta buna trasnplantului hepatic care este singurul transplant care in timp
nu mai necesita tratament imunosupresor fiindca e ft bine tolerat
 pe de alta parte infectiile vor deveni cronice (raspuns tolerogen va tolera infectia cu
virus)
-de aceea si vir hepatitic B, C , citomegalovirus se gasesc in ficat ptr ca raspunsul este
tolerogen

Ruperea tolerantei hepatice

 daca apare un răspuns inflamator sistemic şi local

 daca are loc prezentarea antigenului în gg. limfatici
 modificare afinitatii receptorului ptr Ag (a TCR-ului)
Toleranta grefei hepatice
 data de raspunsul imun hepatic tolerogen
 faptul ca ficatul trasnplantat contine celule stem ce se reactiveaza sub tratament
imunosupresor si se transforma in limfocitele GVL (care inhibau rejetul de grefa) care
sunt tolerate desi sunt allogene

11
  in timp , pe masura ce creste nr de limfocite GVL scade necesarul de tratament
imunosupresor

Particularitatile grefei cardiace

-atunci cand punem grefa cardiaca nu putem reface si inervatia vegetativa cordul
transplantat o sa aiba frecventa nodului sinoatrial care va fi dependenta doar se subtantele care
vin din fluxul sangvin (deci nu mai avem influenta vagala sau simpatica care sa faca
tahicardie sau bradicardie)
-daca nu avem inervatie nu avem aferente ptr durere ischemie miocardica silentioasa
-rejetul cronic apare ca ateroscleroza accelerata obstruare vase si ischemia grefei
 e diferita de ateroscleroza clasica ptr ca leziunile sunt concentrice si disuza (in
ateroscleroza obisnuita avem o leziune excentrica ptr ca avem o placa de
aterom, nu e pe toata circumferinta vasului)
 neinfluentata de tratamwntul ateroslerotic clasic ptr ca nu exista acumulare de
lipide cu celule spumoase ca si substrat histologic
 favtor major de risc ptr ateroscleroza accelerata este infectia cu
citomegalovirus (CMV)

Transplantul pulmonar
Indicatii

 fibroza chistica- boala genetica cu hiperproductie de mucus

 bronsiectazii difuze
 BPOC
 HT pulmonara
 Fibroza pulmonara idiopatica
Tipuri

 Transplant pulmonar unilateral

-BPOC, Ht pulmonara
-un donator 2 acceptori
 Transplant pulmonar bilateral
-Fibroza chistică, fibroza pulmonară idiopatică, bronşectazii difuze
-un donatorun acceptor
 Transplantul cord-pulmon
-sindromul Eisennmenger deficit congenital cardiac care se complica cu HT pulmonara
 Transplantul de lobi pulmonari de la 2 donatori vii

12
-Fibroza chistică
-2 donatori vii un acceptor ptr ca un donator nu poate sa dea mai mult decat un lob

Alocarea organelor
-Se face întotdeauna conform listei de aşteptare
Excepţii:
 insuficienţa hepatică gravănu exista posibilitatea de dializa si moare
 insuficienţa cardiacă severă ce nu răspunde la dopamină
 pentru fibroza pulmonară idiopatică se admite un avans de 90 de zile
-trebuie anticipat intervalul de timp in care se ajunge in stadiul final ptr a se potrivi cu lista de
asteptare si cu timpul pana vine grefa asa incat sa nu moara pacientul
Grefe insuficiente pentru necesar
 Număr scăzut de donatori care să asigure grefă de calitate, compatibilă imunologic şi
ca dimensiuni
Cold-ischaemic time
 Maxim 6 ore de la recoltare până la transplant
 Distribuţia geografică a allogrefelor este limitată
Noi direcţii în obţinerea grefelor
 Xenotransplant de la animale modificate genetic ca sa semene cu tesuturile umane
 Grefe obţinute prin inginerie tisulară cu punct de plecare celulele embrionare ce nu
exprimă HLA
-s-au sintetizat pana la ora actuala prin inginerie valve cardiace care pot fi bine
administrare
-tesut bronsic

Răspunsul imun antitumoral

Antigene tumoarale
Antigene asociate tumorilor (TAA)

 expuse şi pe ţesuturile normale embrionare/adulte şi pe ţesutul tumoral

 nu au specificitate pentru tumor
 valoare în concentraţii serice foarte mari
 ex: Ag specific al prostate care creste si in adenom(PSA), 1 fetoproteina, antigenul
carcinoembrionar

13
Antigene specifice tumorilor (TSA)

 expuse numai pe tesutul tumoral si sunt absente in cele normale

 rol cheie in carcinogeneza; sunt fie proteine de fuziune, fie proteine de semnalizare
intracelulara, fie sunt mutatii ale protoconcogenelor, fie sunt translocatii
cromozomiale; deci implicate in initiarea procesului de carcinogeneza
-RI antitumoaral il impartim in 2 mari clase:

 innascut
-celule NK, macrofage de tip M1, mastocite
 specific
CPA care este DC si celulele efectorii care sunt LT citotoxice, Th 1 si LT reglatorii

-infiltrarea cu limfocite si DC a tumorii este frecvent factor de prognostic favorabil sistemul

imunitar tine tumora sub control

Etapele raspunsului imun antitumoral specific

-CPA este o celula dendritica si prezinta Ag tumorale simultan, adica asa:
 CPA in context HLA de clasa 1prezinta Ag catre un LT citotoxic care are pe suprafata
CD8 (perechea ptr HLA 1); trebuie sa existe moleculele de co-stimulare intre CPA si
LT; LT citotoxic distruge celulele tumorale pe calea fas-fasL sau prin perforine
 CPA nu are preferinta doar ptr LT citotoxice CD8 ptr ca are pe suprafata si HLA de
clasa 2 si atunci va prezenta informatia catre un LT h 1 care are pe suprafata sa CD4;
si aici trebuie sa existe molecule de costimulare intre CPA si limfocit
-LTh1 poate sa ajute prin secretie de IFN gama (stimulator important al LT citotoxice)
sau sa faca o prostie si anume stimulare LB cu transformare in plasmocite si generarea
de Ac antitumorali (nu sunt citotoxici)
Raspunsul imun antitumoral nespecific
-mediat major prin celulele NK
-aceste celule NK sunt si ele stimulate de IFN gama sau direct pric celulele tumorale prin
recunoasterea de catre NK la suprafata celulelor tumorale a proteinelor MIC (proteine
asociate moleculelor HLA, nu fac parte din sistemul HLA, dar sunt similare structural)
 cand era vorba de celule self, NK nu au voie sa le atace ; cand nu ataca celula self
inseamna ca ea exprima MHC pe suprafata (expresia MHC pe celula self inhiba celula
NK)
 daca e vorba de o celula non-self care nu exprima HLA , ca de ex o celula tumorala, 
se pierde frana pe NK si se vor activa (situatie ce se intampla in disparitia caracterului
de self, ca de ex in bolile autoimune)

14
  self indus: situatie in care apar proteinele MIC pe suprafata ( ca pe celula tumorala);
nu mai exista ft multe Ag self care sa inhibe NK, deci ele inlocuiesc o parte din Ag
self
 activare extrema in rejetul de grefa
-alloantigenele sunt recunoscute ca non-self si sunt asociate cu expresia proteinelor
MIC
-deci MHC-self inhibitie
-disparitia MHC activare NK
-prezenta lor, dar in asociere cu MIC cum se intampla in celulele tumorale activare mai
mare decat doar absenta MHC
-alloantigene de la alta specie + MIC activare extrema a celulelor NK
-tot in cadrul raspunsului imun antitumoral nespecific alte celule efectorii: neutrofile
asociate tumorii (TAN)
-2 tipuri : N1( tumoricide) si N2 (tolerogena; adica infiltrarea cu neutrofile, dar tumora sa nu
fie distrusa)
-mai avem 2 subtipuri pe care le clasificam in functie de cum le vedem in densitate:

 HDN –high density neutrophils (tumoricide): ex N1

au numeroase granule care sa distruga prin fagocitoza
 LDN-low density tolerogene: N2
Daca avem celule de tip N1:
 ele vor face citotoxicitate tumorala directa
 activare de celule T citotoxice
 citotoxicitate celulara Ac dependenta
-deci ele vor distruge tumora prin cele 3 mecanisme
-ele sunt induse de IFN de tip 1 si sunt inhibate de TGF beta
Daca avem celule de tip N2:
 favorizeaza carcinogeneza prin eliberarea de ROS (ptr ca sunt tolerogene)
 prin elastaza din neutrofile si metaloproteinaze favorizeaza cresterea tumorala si
metastazarea
 de asemenea metastazarea e formata de capcane extracelulare dupa degradarea
neutrofilelor
 secreta oncostatina, metaloproteinaza, factor de crestere vascular endotelial care face
angioneaza
 imunosupresie prin secretia sintetaza oxidului nitric si a arginazei
-aceste celule N2 sunt favorizate de TGF beta si inhibate de IFN de tip 1

15
-al treilea subtip de celula a sistemul imun innascut este mastocitul
-depinde de tipul de tumora, de localizare (peri sau intra tumoral) si de micromediul citokinic
local
-verde rol antitumoral
rosurol de favorizare a tumorii

16
Celulele efectorii ale RI antitumora

 Din cadrul RI innascut

-Celule NK, neutrofile N1, mastocite
 Din Ri adaptativ
-LT citotoxice: prin perforina si prin apoptoza
-Ac antitumorali de obicei nu sunt xitotoxici, uneori pot sa favorizeze activarea
complementului
-Lt citotoxice si celulele NK o sa fie inhibate de aparitia in cantitate mare a LT reglatorii

-daca avem o acumulare de celule neoplazice ele vor fi eliminate :

 de catre macrofagele M1 prin secretia de monokine

 de catre celulele NK prin graenzime si perforina
 de catre mastocite prin citoliza directa si secretie de subst eliberate din mastocite
 de catre neutrofilele N1 care distrug celule neoplazice
 de catre LT citotoxice
-Ac au rol minor in distructia tumorilor

Ineficienta raspunsului imun antineoplazic

-impotriva tumorii in sine
e datorata unui nr mare de Lt reglatorii care inhiba LTC sau prezenta de macrofage
M2 care de asemenea sunt tolerogene
-poate sa apara o imunosupresie generalizata a imunitatii celulare
din cauza unui nr mare de LT reglatorii sistemice (deci nu doar in tumora, ci cand
cresc sistemic)
o sa apara ca si consecinta 2 lucruri care complica evolutia unei neoplazii:
1. infectii cu germeni cu localizare intracelulara
2. a 2 a neoplazie

Mecanismele evaziunii neoplazice

 Furisarecelulele se pot furisa sa scape sistemului imunita

 Ihibare celule efectoriitumora ataca sistemul imunitar, e agresiva
 Inhibarea mecanismelor de distructie tumorala

17
Mecanismele de furisare
-lipsa expresieie Ag tumorale sau a proteinelor MIC nu sunt recunoscute de CPA sau nu
sunt recunoscute ca sa dclanseze activarea de celule NK
-Secreţia unor factori tumorali ce scad expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de co-
stimulare pe suprafaţa celulelor imune  sinapsa imunologica nu poate sa aiba loc ptr ca
aveam legea celor 2 semnale
-Învelirea antigenelor tumorale cu Ac antitumorali nepatogeni cand trece LT citotoxic pe
langa ea vede Ac antitumorali, deci nu o ataca
-Invelirea TCR (al receptorului ptr Ag) cu ICAM1 solubil secretat de tumora este mascat si
nu mai poate sa vada Ag din cauza faptului ca este acoperit de acest ICAM1 solubil

Inhibarea celulelor efectorii

-Secreţie de către limfocitele T reglatorii şi de către celulele tumorale a TGF  şi IL10
-Expresie CTLA4 de către limfocitele T reglatorii sau celule dendritice pot fi tolerogene si
atunci inhiba celulele efectorii
-Secreţie de către celulele tumorale sau CD4iNKT a citokinelor din profilul TH2 (IL-13)
fiindca TH2 inhiba raspunsul imun cu mediere celulara
-Rolul macrofagelor de tip M2 si al monocitelor supresoare
-Rolul neutrofilelor de tip N2

-daca avem macrofag de tip M1 se va produce eliminarea, dar uneori macrofagul de tip M1
poate sa fie reprogramat in macrofag de tip M2 care sunt tolerogene proliferare si
reprogramarea M1 asa incat sa devina si ele tolerogene

Monocitele supresoare
-nu sunt bune in neoplazii
-inhiba migrarea, maturarea si prezentarea Ag de catre DC, inhiba celulele NK, LB, LCD4 si
CD8
-stimuleaza LT reglatorii , LB reglatorii (si ele secreta IL10 si TGF beta),macrofagele de tip
M2
-inhibarea LT prin PD/ PD-L1 care induc apoptoza LT corespondente

-M2 secretie IL10 favorizare LT reglatorii care inhiba mai departe RI

-M2 inhibare CD4 +CD8 prin varii substante ca arginaza, oxidul nitric, ROS, TGF beta

18
-monocitele supresoare inhiba si ele limfocitele CD4, CD8 si stimuleaza proliferarea tumorala
-macrofagele de tip M2 favorizeaza angiogeneaza si proliferarea tumorala
-celulele dendritice tolerogene (care exprima CTLA4 pe suprafata) vor determina absenta RI
-aceste celule iNKT care secreta citokine din profilul TH2 , vor inhiba prin acestea LT
citotoxice

Inhibarea mecanismelor de distructie tumorala

 Apare rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale

-LT citotoxice distrug prin apoptoza celula tinta, dar celula tumorala poate sa secrete fas
solubil si atunci fas solubil se duce si blocheaza fasL de pe suprafata LT citotoxice si atunci
nu mai pot sa se lege de pe fas-ul de pe celula tumorala
-sau celulele tumorale up-regleaza proteina proapoptotica bcl2
-contraatacul Fas: celula tumorala exprima ea insasi fasL (celula devine killer), iar Ltcitotoxic
o sa exprime fas pe suprafata datorita TGF beta secretat de tumora
-se inverseaza sistemul , deci in loc ca LTC sa distruca celula tumorala, celula
tumorala va distruge LTC
-expresia fasL este stimulata de survivina
-expresia fas e stimulata de TGF beta

19
Importanţa expresiei moleculelor de adeziune la suprafaţa celulelor tumorale
-Expresie crescută caderine = adeziune fermă între celulele neoplazice
-Expresie crescută 1 integrine (VLA; aveau ca ligand proteinele matricei extracelulare) =
creşterea potenţialului metastazant
-raportul caderine/ beta 1 integrine ne spunea daca tumora sta la un loc sau incepe sa
metastazeze

20
 Imunomodularea in tratamentul neoplaziilor
- Interferon : creste expresia HLA, stimuleaza expresia Fas pe celulele
tuumorale si stimuleaza LTC si celulele NK
- Inhibitori TGF-b
- IL2
- CpG
Terapia genica a celulelor dendritice
De obicei se face ex vivo: se scot celulele dendritice si se prelucreaza.
Putem sa le stimulam expresia HLA, CD40, B7.1 si B7.2 .
Terapia genica a celulelor tumorale
La fel putem sa prelucram ex vivo celulele tumorale: stimularea expresiei
antigenelor tumorale ca sa fie recunoscute de celula prezentatoare de antigen.
Anticorpi monoclonalii antiTSA cuplati cu citostatice – magic bullets

Ce facem ca sa stimulam expresia antigenelor tumorale?

Din tumora se recolteaza celula si
comparam cu tesutul normal. Ne intereseaza
sa eliminam antigenele care inhiba
raspunsul imun antitumoral si sa le alegem
doar pe cele favorabile stimularii celulei
prezentatoare de antigen.
Folosim un antigen care codifica proteina
sistemului major de histocompatibilitate.
Facem ce se cheama neoantigen fiindca
folosim din antigenele tumorale numai cele
care stimuleaza raspunsul imunitar.
Dupa care il administram celulei
prezentatoare de antigen care va recunoaste
doar antigenele tumorale, favorabile
raspunsului imunitar.

1
Vaccinul antitumoral poate sa fie de 3 feluri:
1. De tip aderent
2. De tip codificat si folosim un vector viral pentru informatia genetica
respectiva
3. Derivat din antigenul tumoral

Vaccin antineoplazic personalizat

Din tumora recoltam cateva celule tumorale, le lizam si cu antigenul stimulam
celulele dendritice.
Celulele dendritice recoltate de la pacient sunt
puse in contact cu antigen tumoral dar in
conditiile in care le controlez eu sinapsa
imunologica, insemnand ca adaug factori de
crestere gradulocitomastocitari si IL4 in asa
fel incat aceasta celula dendritica sa fie super
pregatita de apararea antitumorala.
Favorizeaza sinapsa imunologica furnizand
antigen tumoral si stimuland cu interferon gamma si cu lipopolizaharide.
Inseamna ca aceasta celula dendritica pe care o pregatesc eu ex-vivo este foarte
eficienta in prezentarea antigenului si in stimularea limfocitelor T citotoxice.
Readministram in teritoriile limfatice, intr-un ganglion limfatic.

2
Vaccinul antitumoral de tip celular
Poarta numele de Terapia CAR-T in care se recolteaza limfocite T din sange prin
folosirea unui vector viral sau nonviral. Aceste limfocite T sunt prelucrate in asa
fel incat sa faca acest receptor pentru antigen chimeric (de aici vina CAR-T).

Fata de receptorul clasic, eu inlocuiesc molecula MHC cu antigen care este

exprimat pe suprafata celulelor tumorale.
Transferul este de obicei fie viral, fie nonviral.
Daca este non-viral folosesc sistemul CRISPR/Cas-9, transpozomi cu ADN sau
electroporatie mARN.
Acest receptor chimeric dupa ce prezinta antigenul o sa faca o populatie care se
expandeaza de limfocite T prelucrate, dupa care le adauga impreuna cu IL2 si apoi
pacientul primeste chimioterapie.
Receptorul clasic TCR (receptor pentru antigen care este in 95% din cazuri o
proteina de tip alfa-beta) si mai avem o molecula CD3 de ancorare in membrana.
Ca sa facem acest receptor chimeric scindam in 2 receptorul pentru antigen.
Folosim o proteina de fuziune intre fragmentul variabil al unui anticorp
monoclonal specific antitumoral care este cuplat cu proteina de semnalizare
intracelulara a TCR-ului. Practic, mimez ceea ce se intampla dupa stimularea prin
TCR a unei celule, dar de data asta folosesc un anticorp monoclonal specific
antitumoral.

3
Exista 3 generatii de receptori modificati:
1. Mimam doar structura unui anticorp monoclonal cu regiuni variabile
2. Adaugam molecula CD28 care este importanta in sinapsa imunologica sau
proteina de semnalizare intracelulara care stimuleaza raspunsul imunitar
3. Ambele, si CD28 si 4-1BB.

Inhibitori ai punctelor de control (Check-point inhibitors)

Sunt:
- Limfocitul T citotoxic
- Celula reglatorie
- Celula tumorala
Receptorul limfocitului T citotoxic recunoaste antigenul de pe suprafata tumorala,
dar raspunsul imun este inhibat daca in acelasi timp cu recunoasterea antigenului
se produce si sinapsa inhibitorie
intre PD1 si PD1L (ligant).
Cand se produce aceasta sinapsa
inhibitorie celula tumorala scapa
atacului limfocitului T citotoxic.
Ceea ce fac acesti inhibitori ai
check-pointului – interfera aceasta
sinapsa inhibitorie.
Daca nu are loc sinapsa inhibitorie inseamna ca limfocitul T citotoxic va distruge
celula tumorala.

4
Administrand acesti inhibitori inseamna ca favorizez raspunsul imun antitumoral
major: limfocitele T citotoxice vor putea sa distruga celula tumorala.
Inhibitori ai PD1:
- Nivolumab (Opdivo)
- Pembrolizumab (Keytruda)
- Cemiplimab (Libtayo)
Inhibitori ai PD1-L:
- Atezolizumab (Tecentriq)
- Durvalumab (Imfinzi)
- Avelumab (Bavencio)
Inhibitori ai CTLA4:
- Ipilimumab (Yervoy)

Uneori pot sa apara si neoplazii ale sistemului imun care ar trebui sa se ocupe cu
supravegherea antitumorala si din pacate se intampla si neoplazii ale sistemului
imun:
- Leucemii
- Limfoame
Particularitati:
- Sunt de la inceput diseminate pentru ca sunt celulele sistemului imunitar si
circula (sunt circulante)
- Celula raspunsului imunitar isi pastreaza functia initiala, doar ca o exercita
aberant. Exemple: plasmocitul si limfomul.
Plasmocitul tumoral in mielomul multiplu secreta aberant (exagerat de mult)
imunoglobuline sub forma de component monoclonal (cantitate foarte mare).
In limfomul cu celule Natural-Killer (NK) acestea prezinta citoxicitate excesiva.
Intotdeauna neoplaziile sistemului imun sunt cele mai greu de tratat dintre toate
neoplaziile pentru ca prezinta aceste 2 proprietati.

5
 Raspunsul imun antiinfectios

Etapele raspunsului imun antiinfectios:

- Contact initial intre antigen si sistemul imunitar
- Semnale de activare fie pentru sistemul imun innascut, fie pentru cel adaptativ
- Elementele efectorii si substantele solubile care elimina agentul patogen
- Tinta : ce anume din microorganismul respectiv este eliminat

Componentele bacteriene si fungice:

- Contact initial: complementul este primul care se activeaza (activare a
complementului pe cale alterna sau MBL)
- Semnale de activare: C3b (opsonina), C5a (fractiunea chemotactica)
- Elemente efectorii: activat pana la complexuul de atac membranolitic C5b-C9
- Tinta: bacteriile gram negative si virusurile cu invelis

Sisteme de backup:
1. .
- Contact initial: complementul este activat
- Semnale de activare: C3b, C5a
- Elementele efectorii: fagocite circulante
- Tinta: bacterii, fungi

2. .
- Contact initial: Toll-like receptori de pe celula epiteliala
- Semnale de activare: chemokine
- Elementele efectorii: fagocite circulante
- Tinta: bacterii, fungi

3. .
- Contact initial: Toll-like receptori de pe macrofage
- Semnale de activare: IL1, TNF-alfa, celule endoteliale, chemokine

6
 - Elemente efectorii: fagocite circulante
- Tinta: bacterii, fungi

Componente bacteriene si fungice ADN, ARN, proteine virale

- Contact initial: Toll-like receptori din celula epiteliala
- Semnale de activare: - (pt ca e vorba de Toll-like receptori intracelulari)
- Elemente efectorii: peptide antimicrobiene
- Tinta: bacterii, fungi, Chlamydia, virusuri cu invelis

ADN, ARN, proteine virale - intracelulare

- Contact initial: Toll-like receptori de pe celula epiteliala
- Semnale de activare: chemokine
- Elemente efectorii: celule NK
- Tinta: celule infectate viral

- Contact initial: Toll-like receptori de pe macrofage

- Semnale de activare: IL2
- Elemente efectorii: celule NK
- Tinta: celule infectate viral

Virus:
- Contact initial: celula infectata viral (modificata prin infectarea cu virus)
- Semnale de activare: - (pt ca are deja localizare intracelulara)
- Elemente efectorii: celule NK
- Tinta: celule infectate viral

Exemplu pentru virus SARS-COV2:

Virusul intra in celula folosind 3 tipuri de receptori de membrana. Este un virus cu
ARN, elibereaza ARN-ul viral, acesta intra in replicare si se elibereaza in acelasi
timp si proteine virale.

7
Dupa ce virusul s-a inmultit, incepe sa se ansambleze folosind sistemul de sinteza
al celulei gazda, folosind proteine din celula infectata ca sa isi asambleze un nou
virion. In momentul in care este complet, paraseste celula pe care a parazitat-o, e
eliminat in circulatie si va infecta o celula ulterioara. Virusul este un parazit care
foloseste masinaria celulei respective ca sa se inmulteasca.
In mod normal, receptorul pentru angiotensina 2 leaga angiotensina 2 si ii scade
concentratia (o tamponeaza).
Daca virusul ocupa acest receptor si intra in celula inseamna ca angiotensina 2 va
ramane nelegata de acest sistem tampon. In loc sa fie tamponata ea se va lega de un
alt tip de receptor care poarta numele de AT1 receptor.
Dupa legarea de receptorul de stimulare, stimuleaza o alta proteina de legare
numita ADAM17 care activeaza receptorul pentru TNF-alfa. Receptorul pentru
TNF-alfa este cumplat cu receptorul pentru IL6 si se va activa factorul de
transcriere intracelulara pentru citokinele antiinflamatorii cum ar fi de exemplu
IL6.
Dupa ce intervine raspunsul imun innascut intervine raspunsul imun adaptativ
(TH1+TH17) si o sa avem crestere de interferon gamma.
Vindecare: intervine raspunsul imun adaptativ de tip T2 si limfocitele T reglatorii.
T2 inhiba T1 si o sa avem IL4, 13.
Raspunsul imun reglator: IL10 si TGF-beta.

8
In momentul in care incepsa creasca aceste citokine scade inflamatia si scade
raspunsul imun adaptativ.

IL5 va recruta eozinofile si in momentul in care pacientul o sa inceapa sa aiba

eozinofile, intra in faza de recuperare pentru ca incepe sa intervina raspunsul imun
de tip T2.
IL9 recruteaza mastocite si e foarte importanta in apararea antivirala, in raspunsul
imun de tip T2.
Citokine eliberate din epiteliu: IL25, IL35, TSLP sunt extrem de importante in
modularea raspunsului imun in asa fel incat sa nu aveti inflamatie excesiva.

9
Cel mai important este raspunsul imun innascut reprezentat de interferon de tip 1,
alfa si beta, celulele NK, monocitele.
Intervine raspunsul imun adaptativ care se bazeaza pe limfocitele Th1 si imfocitele
T citotoxice ca la orice infectie virala.
Limfocitele Th1 sunt tinute sub control de limfocitele Th2 si de limfocitele T
reglatorii care tin sub control limfocitele T citotoxice cat sa nu se produca
inflamatie excesiva.
Interventia raspunsului imun innascut:
- IL5 va recruta eozinofile
- IL9 va recruta mastocite
Raspunsul imun umoral nu ne ajuta foarte mult, anticorpii de tip IgA, IgG, IgM
ajuta la eliminarea virusului indeosebi prin stimularea limfocitelor Th folicular dar
nu foarte mult.

Sindroame de imunodeficienta

Clasificare:
1. Primare (defectul este al sistemului imun innascut, incidenta nu e rara: 1/5
indivizi)
2. Secundare (infectiei cu virus, tumorilor, medicamentelor, etc)
3. Sediul defectului – unde se gaseste (sunt afectate limfocitele B, limfocitele
T, amandoua, fagocitele sau complementul)
Imunodeficienta = deprimarea sistemului imunitar
Elemente sugestive:
1. Infectii recurente (de obicei) sau cronice (nu poate sa elimine agentul patogen
cand in mod normal ar trebui sa-l elimine).
Aceste infectii se caracterizeaza prin:
- Etiologie neobisnuita: germeni oportunisti (Pneumocystis carinii), flora
normala
- Raspuns slab la tratament antibiotic, evolutie prelungita a infectiei

10
2. Diaree cronica/ malabsorbtie prin perturbarea microbiomului intestinal normal
3. Eczema cronica la nivelul tegumentelor
4. Hepatosplenomegalie – sistemul monocito-macrofagic
5. Autoanticorpi/ BAI (boli autoimune) – limfocitele T reglatorii care ar trebui sa
tina sub control sunt imunodeficiente si atunci o sa apara autoanticorpi

Evaluarea screening a imunodeficientei celulare (IDC)

- Numar de leucocite si numar de limfocite - flowcitometrie
- Numar de limfocite T si subseturi - flowcitometrie
- Intradermoreactie (IDR) – folosim un Ag care necesita interventia limfocitelor
T (necesita imunitate celulara): PPD (din bacilul Koch), candidina, tricofitina,
virusul urlian, toxoid tetanic

Evaluarea completa a imunodeficientei celulare (IDC)

- Stimularea limfocitelor T:
Antigene exogene, proliferare - mitogene (fitohemaglutinina – PHA), celule
allogene (de la alt individ recunoscute ca non-self)
- Dupa stimulare: nivel citokine sau activitate citotoxica
- Numar de monocite-macrofage – flowcitometrie

Evaluarea screening a imunodeficientei umorale (IDU)

- Imunoelectroforeza – cele 5 clase de imunoglobuline
- Izohemaglutinine – Ac coresp grupei de sange
- Raspunsul in Ac la stimulare Ag (titrul de Ac trebuie sa creasca de 4 ori)–
polizaharid pneumococic, toxina difterica

Evaluarea completa a imunodeficientei umorale (IDU)

- Electroforeza (cantitatea totala de imunoglobuline)
- Dozarea IgE – ELISA, nefelometrie
- Dozarea subclaselor IgG – ELISA, nefelometrie
- Evaluarea IgA in secretii/ explorarea sectoarelor limfoide – IF
11
 - Numar de limfocite B si subseturi cu IgG, IgM, IgD, IgA pe suprafata –
flowcitometrie

Evaluarea screening a fagocitozei

- Numar de leucocite, numar de PMN
- Testul la nitroblautetrazoliu (NBT), chemiluminiscenta
- Activitatea celulelor NK
In testul la nitroblautetrazoliu, dupa ce le stimulam, 99% din neutrofile au culoarea
caracteristica la pacientii normali(dreapta). Avem capacitate enzimatica normala.

Evaluarea completa a fagocitozei

- Evaluarea chemotaxiei
- Curba distructiei intracelulare
- Teste enzimatice – glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, mieloperoxidaza
- Glicoproteinele membranare – IF sau FCM (molecule de adeziune cu care se
poate deplasa)

12
Evaluarea chemotaxiei cu camera Boyd

Le trec prin membrana semipermeabila in compartimentul unde exista stimulul

chemotactic. Le numaram cate au trecut intr-un interval de timp si stim care este
procentul normal, cat ar trebui sa treaca.

Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza – deficit frecvent intalnit la fagocite

De obicei se foloseste testul cu fluorescenta si poate sa fie complet absenta.

13
Glicoproteinele membranare – IF sau FCM
In imunofluorescenta – in rosu mieloperoxidaza si in
verde expresia de glicoproteine la suprafata neutrofilelor.

Evaluarea screening a complementului

- CH50 (complement hemolitic 50) – imunodifuzia radiala simpla (hemoliza),
nefelometria

Evaluarea completa a complementului

- Dozarea fractiunilor – ELISA, nefelometrie
- Dozarea C1INH
- Exprecia receptorilor pentru complement pe fagocite – imunofluorescenta
- Eseuri de hemoliza pentru fractiuni – imunodifuzia radiala simpla

14