ROLUL FACTORILOR GENETICI ÎN PRODUCEREA BOLILOR

1. SĂNĂTATEA ŞI BOALA

- sănătatea (OMS) = starea de bine şi confort fizic şi psiho-social, în absenţa unei boli /
infirmităţi manifeste clinic;

= relaţie armonioasă între structurile şi funcţiile organismului uman.

- orice alterare majoră a structurii şi/sau funcţiei normale a organismului (← cauze exogene /
endogene) = stare patologică / boală

- modificările structurale:

← anomalii de formare

← leziunii (pre- / postnatale) unor structuri normal formate;

- modificările funcţionale - dezechilibre ale homeostaziei.

Caracteristici comune ale bolilor:

►Cauzalitatea: nu există boală fără cauză → agenţii etiologici

[gr. „aitia” = cauză; „logos” = ştiinţă]:

◘ exogeni: biologici, chimici, fizici, psihologici, socio-economici

◘ endogeni: genetici;

- în funcţie de nr. factorilor etiologici implicaţi →

● b. monofactoriale: b. genetice, b. ecologice

● b. multifactoriale: acţiune factori genetici + de mediu;

► Reacţia de răspuns a organismului la agresiune – mecanisme patogenice de boală.

► Reducerea capacităţii de adaptare a organismului la mediul extern / social.

Concepţii despre boală:

● Concepţia esenţialistă (William Osler):

1) Fiecare boală este o entitate specifică:

- apare întâmplător la o persoană anterior sănătoasă

- are o cauză specifică

- se exprimă relativ constant, asemănător, la diferiţi bolnavi.

- boli infecţioase + boli monogenice.

2) Bolnavul = maşină stricată pe care medicul trebuie să o repare;

- toate maşinile sunt făcute după un proiect identic → sunt relativ identice

→ nu interesează cine este bolnavul şi de ce s-a îmbolnăvit.

1
3) Medicul are două obiective principale - diagnosticul şi tratamentul: ce are bolnavul şi cum trebuie
tratat ?

- tratamentul priveşte boala şi nu pacientul → identic la toţi bolnavii.

► cum să practicăm medicina, nu gândirea.

● Concepţia nominală (Archibald Garrod):

1) Descrie boala nu ca pe o entitate, ci ca un rezultat al interacţiunii dintre individualitatea biologică a

individului şi agenţii cauzali din mediu → nu există boli, ci numai bolnavi!.

2) Individul bolnav este pe primul plan:

- este un ansamblu unic de gene → în momentul îmbolnăvirii, este o persoană mai

puţin adaptată la un anumit mediu(vulnerabil).

3) Medicul pune diagnosticul şi tratează, dar el răspunde şi la întrebările: de ce acest pacient a făcut
această boală şi ce tratament este corespunzător acestui bolnav?

► cum să gândim în medicină.

Ideal - esenţialist (practica medicală), nominal (gândirea medicală).

2. ECOGENETICA

= partea geneticii medicale care studiază variaţiile individuale

(determinate genetic) la acţiunea unor factori din mediu;

- aceste variaţii → diferenţe de răspuns a organismului uman la

anumiţi agenţi ecologici → predispoziţie diferită la agresiune;

- variabilitatea ← :

● polimorfismul genetic al unor loci care prezintă diferite

variante alelice (unele - asociate cu un risc crescut de boală).

● anumite mutaţii genice sau de un sistem poligenic cu prag

- mai rar.

a) Ecogenetica infecţiilor

Infecţiile = prototipul b. ecologice:

► predipoziţia la anumite infecţii - diferită la persoane diferite („nu există lepră, ci leproşi”),

► modul de manifestare al bolilor - variabil („microbul nu-i nimic, terenul este totul”).

- susceptibilitatea / rezistenţa la infecţii = multifactoriale:

▪ rol important: vârsta, starea de nutriţie, statutul economic şi social;

▪ elementul major: imunitatea (determinată genetic):

2
Ex.:

▪ predispoziţia genetică la tuberculoză: nu toţi indivizii expuşi devin infectaţi; dintre aceştia numai ~
10% dezvoltă b. clinică;

▪ b. infecţioase (TBC, SIDA, hepatită etc.) → răspunsuri imune

puternice/slabe ← anumite combinaţii ale Atg HLA (polimorfism);

▪ HIV → rezistenţa infecţie în cazul pierderii funcţiei R citokinei CCR5 (= poarta de intrare pentru HIV).

▪ sifilis - rezistenţa persoanelor cu gr. sanguină 0 în America Centrală.

b) Ecogenetica nutriţională

= diferenţe genetice la alimente:

▪ intoleranţa la lactoza din lapte / produse lactate → diaree severă

← absenţa/↓ activităţii lactazei intestinale;

▪ hipertensiune arterială ← deficienţe ale pompei Na+-K+ ← sarea alimentară;

▪ boală coronariană (ateroscleroza):

- hipercolesterolemie (← şi mutaţia genei pentru R- LDL) ←grăsimi alimentare (col)

- ↑ nivelului sanguin al homocisteinei = homocistinuria prin deficit de metilen-

tetrahidrofolat-reductază (MTHFR) ← variantă alelică a MTHFR + ingestia ↓ de acid folic;

▪ alcoolism ← alcooldehidrogenază atipică ← alcool

c) Ecogenetica fizică

- radiaţiile UV solare - cea mai importantă cauză a cc. cutanat:

- persoane la care melanina (absoarbe radiaţiile UV) - ↓ /absentă

(blonzi sau persoane cu albinism)

- bolnavi de Xeroderma pigmentosum ← defecte enzime de reparare a ADN-ului.

d) Ecogenetica chimică

- sisteme de detoxifiere:

- încearcă neutralizare efecte agenţi chimici din mediu (fum ţigară, substanţe
industriale, unele componente alimentare,etc);

- intervine nr. mare de proteine codificate de gene; mutaţia genelor → variante

alelice → ↑ rezistenţei / susceptibilităţii la anumite boli (! cancere)

- ex. cel mai clar de boală ecogenetică = emfizemul pulmonar

(= b. pulmonară obstructivă cronică) ← deficitul în α1-antitripsină;

[α1-antitripsina = proteină serică ce inhibă unele enzime proteolitice

(tripsina, chimotripsina sau elastaza pancreatică), dar în principal elastaza leucocitară;

3
 - dacă elastaza nu este inactivată de către alfa1-antitripsină →

distrugerea proteinelor din ţesutul conjunctiv pulmonar (! elastina)

→ dezorganizarea alveolelor pulmonare].

- locusul genei care codifică α1-antitripsina (cromozomul 14) - caracterizat prin înalt polimorfism:

● majoritatea variantelor alelice → variante proteice cu

structură diferită, dar funcţie normală;

● alele rare → variante proteice cu funcţie enzimatică ↓↓:

- cea mai frecventă = alela Z (1-2% din populaţie):

- homozigoţii Z/Z – activitate enzimatică ~ 15% → risc ↑ de boală pulmonară

obstructivă; debut – adult tânăr.

3. FARMACOGENETICA

= ramura geneticii care se ocupă cu studiul variaţiilor individuale (determinate genetic) la acţiunea
medicamentelor: un medicament, administrat în aceeaşi doză, pe aceeaşi cale, la bolnavi de aceeaşi

vârstă şi de acelaşi sex, cu aceeaşi afecţiune → efecte diferite:

- la unii - efecte terapeutice,

- la alţii - nu are nici un efect, iar

- la alţii - reacţii adverse neobişnuite, uneori fatale

(„medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit”).

a) Metabolizarea medicamentelor

- orice medicament → absorbit la nivelul intestinului → transportat în ţesuturi/în lichidul interstiţial:

- interacţionează cu R / enzime;

- degradat (transformat) în metaboliţi (mai solubili în apă + mai uşor de eliminat)

- în final - excretat (urină/fecale).

- din doza totală absorbită:

- o mică parte - efect farmacologic;

- cea mai mare parte - diferite transformări:

- acetilare: sulfamidele, izoniazida,

- conjugare cu acid glucuronic: morfina, codeina,

- oxidare completă / hidroxilare.

- transformările au loc predominant la nivel hepatic, cu ajutorul unui număr mare de enzime (sub
control genetic);

4
 - alterarea prin mutaţie a unei singure enzime → perturbarea etapei metabolice pe care
aceasta o controlează → răspuns anormal la medicament (efect minim / f. sever).

Situaţii:

1) Sinteza unei cantităţi insuficiente de enzimă →

- efecte manifeste la doze mici;

- toxicitate la doze normale.

2) Sinteza unei enzime atipice → efecte secundare prin produşi intermediari toxici.

3) Sinteza unei enzime anormale, hiperdegradative → lipsa efectului farmacologic la doze normale.

- majoritatea defectelor enzimatice sunt descoperite accidental;

► numeroase medicamente nu sunt active ca atare, ci prin produşii lor intermediari (metaboliţi) →
deficienţele enzimatice ↓ efectul terapeutic (cel mai frecvent);

► anomaliile pot interesa receptorii - devin mai puţin sensibili → dozele admin. trebuie să fie ↑↑;

► dacă metabolizarea hepatică/tisulară este deficientă → dozele normale pot fi toxice.

Concluzie: reacţiile individuale la medicamente sunt condiţionate genetic; tipurile de reacţie -

transmise AD, AR, XD/XR sau poligenic (multifactorial).

b) Cinetica metabolizării medicamentelor

Metabolizarea şi efectele unui medicament – studiate prin administrarea, la un număr mare de

persoane, a unei doze standard dintr-un medicament şi determinarea reacţiei (răspunsului) prin
dozarea cantităţii de medicament în sânge la anumite intervale de timp.

- determinarea ratei de metabolizare a medicamentului → variaţii datorate răspunsului individual la

respectivul medicament:

a) continue, gaussiene – determinism multifactorial

b) discontinue - determinism monogenic.

c) Boli farmacogenetice frecvente:

● Deficitul de pseudocolinesterază plasmatică

Pseudocolinesteraza (PCE) = enzimă secretată de ficat; hidrolizează esterii colinei (acetilcolina şi

succinilcolina);

- succinilcolina (suxametoniu) - administrată preoperator (miorelaxant)

► - la persoanele normale → apnee 2-3’ (respiraţia trebuie asistată), degradată apoi rapid de PCE
plasmatică;

- la ~ 1/2000 persoane → apnee prelungită (1h / >) → necesita ventilaţie artificială ← C%

plasmatică a PCE ↓ / absentă;

- sensibilitatea la succinilcolină - controlată genetic de 2 variante alelice (3q21-26) cu acţiune

codominantă:

5
 - uzuală - PCEu

- atipică - PCEa

→ următoarele genotipuri şi fenotipuri:

- homozigoţii PCEu/PCEu - normali, cu nivel enzimatic normal;

- heterozigoţii PCEu/PCEa - nivel enzimatic ↓ la ½ faţă de normal;

- homozigoţii PCEa/PCEa - nivel enzimatic ↓ / absent.

- alela atipică (determină sensibilitatea exagerată la acţiunea succinilcolinei) ← mutaţie cu sens

greşit;

- activitatea anormală a PCE - detectată în laborator (testul la dibucaină = anestezic local care inhibă
enzima).

● Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)

- G6PD catalizează oxidarea glucozo-6-fosfatului (G6P) în 6-fosfo-gluconat (6PG):

G6P + H2O + NADP CO2 + NADPH + H+ + P4 + 6PG

NADPH menţine glutationul în stare redusă → protejează eritrocitele împotriva leziunilor oxidative →
menţine integritatea membranei eritrocitare.

- gena G6PD – locus pe crz. X;

- ~150 de alele (polimorfism alelic), diferite prin:

- mobilitatea electroforetică,

- pH optim de acţiune,

- afinitatea pentru substrat;

- fiecare alelă codifică sinteza unei variante de G6PD.

- mutaţii punctiforme ale genei → variante patologice ale enzimei (deficit enzimatic), transmise
ereditar XR (prezente numai la ♂):

► ♂ (XaY) cu deficit G6PD - hemoliză rapidă, uneori fatală - reacţie adversă la

tratamentul cu anumite medicamente oxidante: antimalarice (primachina), fenacetina,
nitrofurantoina, antibiotice sulfonamidice, aspirină (uneori);

- crizele - declanşate şi de consumul boabelor de fasole din specia Vicia faba (la
purtătorii variantei mediteraniene).

► ♀ (XaX) - în general, asimptomatice; pot prezenta forme intermediare (inactivarea

cromatinei X).

- cea mai frecventă enzimopatie,

- incidenţă ↑ la populaţiile africane şi mediteraniene, în special din zonele cu malarie endemică

(deficitul G6PD - protecţia heterozigoţilor împotriva malariei ← parazitul nu se dezvoltă în aceste
hematii).

● Hipertermia malignă

6
= complicaţie severă a anesteziei ← administrarea de anestezice (halotan) şi a miorelaxantului
succinilcolină:

- în timpul anesteziei - unele persoane pot prezenta:

- creşterea temperaturii corpului (hipertermie, adesea > 42,3˚C),

- spasme musculare

- în final, deces (stop cardiac ← acidoza muşchiului cardiac).

- HM - heterogenă genetic (mutaţii ale unor gene diferite):

- majoritatea ← mutaţia genei 19q13 (codifică un canal ionic de calciu);

- incidenţa = 1:100.000 adulţi.

● Porfiria acută intermitentă

= b. genetică cu transmitere AD cu numeroase tipuri de manifestări:

- dureri abdominale severe,

- paralizii şi tulburări psihice etc.;

- crizele acute ← - ingestie medicamente (barbiturice, sulfonamide),

- unii hormoni steroizi

- inaniţie;

- defectul primar = deficitul de porfobilinogen-dezaminază (porfobilinogen --> precursor Hem);

- administrarea substanţelor menţionate → stimularea sintezei hepatice

de cit P 450 (= proteină cu hem) → ↓ nivelul hem din celulă → declanşarea (feedback) sintezei de
porfobilinogen (nu poate fi metabolizat) → diferitele anomalii neurologice.

Alte boli farmacogenetice:

● Deficitul de N-acetil-transferază

N-acetil-transferaza = enzimă care inactivează:

- izoniazida (medicament folosit în tratamentul TBC),

- hidralazina (medicament hipotensor)

- sulfatalazina (medicament folosit în boala Crohn) .

- enzima N-acetil-transferază care inactivează izoniazida - codificată de o genă cu 2 alele:

- dominantă - determină inactivare rapidă

- recesivă - determină inactivare lentă;

→ 2 fenotipuri: inactivatori rapizi şi inactivatori lenţi.

a) inactivatorii rapizi = homo- / heterozigoţi pentru alela dominantă;

→ nivelul izoniazidei din sânge ↓ rapid (medie după 1h);

7
 - sunt expuşi la leziuni hepatice;

b) inactivatorii lenţi = homozigoţi pentru alela recesivă → enzima – absentă / puţin activă,

→ nivelul izoniazidei din sânge rămâne ↑ (circa 2-3 h);

- expuşi la neuropatii periferice (polinevrite) şi lupuseritematos.

→ necesară stabilirea statusului enzimatic al bolnavului înaintea începerii tratamentului (↓ la

inactivatorii lenţi), pentru a evita efectele toxice.

● Acatalazia

= deficitul de catalază [catalaza = enzimă eritrocitară care descompune peroxidul de hidrogen (H2O2)
în oxigen şi apă];

- lipsa catalazei → H2O2 nu se descompune → ulceraţii mucoase (bucală, nazală etc.);

- b. transmisă AR;

- gena catalazei eritrocitare - cromozomul 11p13.

● Rezistenţa la anticoagulante orale cumarinice (warfarina)

- unele persoane cu infarct miocardic nu răspund la tratamentul cu warfarină (C% plasmatică

a protrombinei nu ↓ după dozele uzuale);

- transmisă AD;

- poate fi ← deficienţe enzimatice / receptori mutanţi;

- incidenţa = 1:80.000.

● Metabolismul deficitar al fenilbutazonei

Fenilbutazona = antiinflamator nesteroidian (tratament forme severe de artrită);

- metabolizată de un complex enzimatic controlat poligenic;

- bolnavii care metabolizează lent fenilbutazona - predispuşi la apariţia reacţiilor adverse:

- anemie hipoplastică

- agranulocitoză.

● Metabolizarea alcoolului

- la nivel hepatic în două etape:

1) transformarea în aldehidă ← alcool-dehidrogenază (ADH);

2) degradarea aldehidei ← aldehid-dehidrogenază (ALDH).

ADH = dimer format din combinaţii a 3 subunităţi polipeptidice diferite (α, β şi γ), codificate de 3
gene (familia genelor ADH - 4q21):

- ADH1 – subunitatea α,

8
 - ADH2 – subunitatea β,

- ADH3 – subunitatea γ;

- anumite combinaţii (! subunităţile β şi γ) - mai puţin eficiente metabolic → stare toxică la consum
cantităţi ↓ de alcool.

ALDH - 2 variante enzimatice:

- ALDH1 (prezentă în citosol)

- ALDH2 (prezentă în mitocondrii);

- deficitul ALDH2 → eritem facial, cefalee şi stare de disconfort chiar şi la cantităţi ↓ de alcool