Inflamatia - curs 1

 O agresiune la nivelul unui testut care nu este de intensittate prea mare determina o
reactie inflamatorie
 Daca organismul este agresat la nivel vascular (endotelial) va avea loc hemostaza

hemostaza <=> inflamatia *reactii gemene

 Daca intensitatea este prea mare pentru o perioada de timp organismul intra in reactie
sistemica postagresiva - daca aceasta nu poate sa reechilibreze organismul la starea
initiala atunci se intra in soc (din el se iese doar prin terapie intensiva)
 Reactia inflamatorie este un mecanism al imunitatii innascute
 Imunitatea presupune incercarea organismului de a-si mentinte homeostazia; atunci
cand aceasta este atacata => reactiile imune
 Primul nivel de aparare este reprezentat de imunitatea innascuta - un mecanism de
aparare vechi, prezent la toate formele de viata; este un mecanism de aparare
nediscriminator - acelasi mod/mecanism indiferent de tipul agresiunii

Imunitatea innascuta

1. Barierele biologice, fizice si chimice

o Piele si mucoase
o Substantele chimice dispuse pe ele astfel incat barierele sunt cea mai eficienta
treapta
*90-95% din agresori de opresc aici
2. Inflamatia - se declanseaza atunci cand sunt depasite barierele
* 1+2 presupun mecanisme nespecifice

Imunitatea dobandita

 Presupune RIU (raspuns imun umoral) si RIC (raspuns imun celular)

 Toate reactiile sale au specificitate
 Are memorie imunologica
 Rapsunsul imun adaptativ nu poate avea loc fara inflamatie, insa inflamatia poate avea
loc fara sa se mearga mai departe in proces, spre raspunsul imun adaptativ => un
constant schimb informational
 Inflamatia, prin mecanismele sale celulare, dicteaza tipul de raspuns imun : RIU/RIC

Reactia inflamatorie

 Este cel mai important mecanism de aparare nespecifica declansata de actiunea unor
agenti inflamatori care pot fi fizici, chimici, biologici
o Factori fizici : temperaturimult diferite de temperatura optima a mediului intern,
traumatisme, corpi straini,vibratii, radiatii inonizante, radiatii electromagnetice
 o Factori chimici : acizi, baze, metale grele, toxine bacteriene sau alt fel de toxine,
alergeni
o Factori biologici : microorganisme, componente metabolice ale unor microogr
( toxine de ex), complexe imune aberante, celule tumorale, enzime alterate
 Rolurile reactiei inflamatorii :
o Prin ea se poate localiza agresiunea
o Daca este eficienta, rezultatul este eliminarea agentului inflamator
o Limiteaza leziunile tisulare si in final se reface structura si reiau functiile testului
agresat

Clasificare

 Dupa evolutie
o Acuta - incepe la cateva secunde dupa actiunea agentului inflamator - dureaza zile
/ saptamani
o *daca e eficienta organul isi revine
o Cronica - dureaza luni/ani
o - originea poate fi o reactie acuta ineficienta sau cauza initiala este
persistenta- exista si posibilitatea de a fi cronica de la inceput, dar in acest caz
tabloul clinic este nespecific

Posibilitati de finalizare ale reactiilor inflamatorii

 Rezolutia ad integro - revenire perfecta la normal dpdv structural si functional, fara

semne
 Evolutie spre supurare, formare de abces - e nevoie de tratament prin drenaj chirurgical
-> cicatrice, deci nu se poate numi ad integro (fara semne)
 Persistenta agentului cauzal poate sa determine cronicizarea unei inflamatii acute sau,
in cazul in care este deja cronica inflamatia, ea va conduce spre insuficienta de organ

*Indiferent de tipul agresiunii, organismul raspunde pe acelasi model in inflamatie - 4 faze

Faza silentioasa

 Celulele din testutul agresat descarca primele cantitati de mediatori inflamatori - astfel
este initiata inflamatia, insa fara manifestari clinice

Faza vasculara

 Au loc 2 evenimente suprapuse : vasodilatatie si crestere a permeabilitatii vaselor mici

*VD - rubor, eritem local
*Cresterea permeabilitatii determinca iesirea apei, electrolitilor si celulelor sangvine ->
tumor
Faza celulara

 Presupune infiltrarea leucocitelor in tesutul agresat, unde vor descarca substante cu rol
in distrugerea agentului inflamator. Leucocitele migreaza si intra in tesut ca urmare a
activarii acestora.
 In paralel cu aceasta faza, dar si cu cea vasculara, are loc si stimularea TNL -> raspuns
nervos la inflamatie prin durere
 Separarea celor doua faze, celulara si vasculara, are rol didactic, plastic, intrucat ele sunt
foarte puternic suprapuse temporal

Faza regenerativa

 Reparatia tisulara
 Au loc urmatoarele procese : diviziunea celulelor epiteliale, regenerarea vaselor
(neovascularizatie) si reinervarea tisulara
 Este singura faza care are loc la distanta temporala mare fata de celelalte

Mecanismele reactiei inflamatorii

1. Faza silentioasa
o In orice tesut exista mastocite si macrofage rezidente - mastocitele mansoneaza
vasele
o La nivelul tuturor receptorilor din membranele celulare (celule epiteliale,
endoteliale, TNL, fibroblaste, macrofage, mastocite, bazofile) are loc o destabilizare
la nivel subatomic produsa de atasarea ligandului. Astfel informatia ligandului este
transmisa succesiv celor 3 segmente ale receptorilor, pentru ca ulterior sa fie
transmisa celulei.
o Se poate spune, deci, ca orice modificare din mediu exterior este transmisa celulei
prin convertorii de energie care sunt "activati" de fixarea ligandului
o PRR - pattern recognition receptors - superfamilia receptorilor care sunt implicati
in transmiterea informatiei de la agentii inflamatori
o In urma primei destabilizari transmise intracelular toate celulele vor raspunde din
mediul intern
o Primul raspuns este la nivelul membranei celulare : informatia ajunge in segmentul
transmembranar al receptorului si se transmite membranei astfel incat va
determina o miscare ondulatorie a acesteia in vederea reorganizarii plutelor
lipidice astfel incat sa se adune toti receptorii implicati intr-o singura zona a
membranei => concentrarea acestora are rol in AMPLIFICARE - semnalul care va fi
transmis intracelular va fi mult mai amplu, datorita insumarii
o O alta amplificare are rol datorita faptului ca receptorii au strucuta circulara
repetitiva, putand considera ca este ca un arc cu 7 spire, iar fiecare dintre ele
traverseaza odata membrana, deci un receptor transmite de 7 ori informatia spre
interior.
o Urmeaza transmiterea inormatiei catre citoschelet care se va activa, prin urmare
favorizand deplasarea veziculelor si lizozomilor spre membrana
 o Odata ce informatia ajunge la segmentul intern al receptorului, din citosol vor veni
proteine adaptor langa receptor - un receptor este ancorat de mai multe proteine
adaptor
o Aceste proteine adaptor vor prelua, la randul lor, oscilatiile (informatia)
o Proteinele adaptor au fie rol inhibitor, fie rol activator, existand astfel posibilitatea
reglarii intensitatii - a treia etapa unde poate avea loc amplificarea
o Enzimele din citosol preiau oscilatiile de la proteinele adaptor, numai dupa ce au
fost recrutate si pozitionate optim de catre PA
o Enzimele vor declansa cascade de semnalizare cu antrenarea unor kinaze (alt mod
de aplificare) - din ce in ce mai multe kinaze vor ataca ( fosforila) din ce in ce mai
multe strcuturi
o Finalitatea procesului de activare in cascada a kinazelor este activarea factorilor de
transcriptie ( acestia au nevoie de informatii foarte puternice pt a se activa, de
aceea abia dupa multe etape de amplificare de ajunge la activarea lor)
o Astfel vor ajunge in nucleu unde se vor fixa pe regiunea promotor a unei gene si
vor determina citirea acesteia, pentru ca in final sa aiba loc sinteza proteica
o Rezultatul, prin aceste proteine sintetizate, este raspunsul celular
o O parte dintre proteinele sintetizate vor ramane in mediu intracelular si vor fi
enzime care determina raspunsul biochimic intern
o Alte proteine raman in membrana - sunt receptori (amplificare) sau canale ionice
o Altele vor fi externalizate si vor determina stimulare autocrina (autoamplificare,
autoreglare)
o Alte proteine extracelulare se fixeaza pe receptorii celulelor invecinate - stimulare
paracrina
o Proteine externe - transmitere endocrina
o Prin activarea acestor mecanisme, toate celulele agresate declanseaza primul
raspuns _ degranularea celulara in care este implicat si citoscheletul activat
o Astfel se vor descarca enzime lizozomale din celulele epiteliate si din leucocitele
rezidente si compusi din granulatii din mastocite

Curs fiziopat 2

• Faza silentioasa are rolul de a descarca primele cantit de mediatori inflamatori

• -PRR - rec ai imun innascute - ei recunosc non selful (sens larg), nu antigenul ppzis

• non self - 2 categorii :

 PAMP- fragm structurale care se regasesc in strct tuturor germenilor, sunt comune
indif daca vb de bacterie, virus, parazit. Doar omul nu le are. Rec pt PAMP nu stiu de
unde e acel fragment
 DAMP- fragm din propriile celule ale organismului rezultate in urma agresiunii sau
in urma unei tranformari pe care o realizeaza celula; exemple - HSP(saperoninele)
sunt in mod normal intracel; fragm and, arn, rec mb care se desprind, fragm de mb,
enzime intracel care scapa din cauza leziunii celulei
• PRR - 3 tipuri:
 Rec soubili (secretati, mobili) - ca soldatii - permanent in spatii interstitiale,
circulatie, lichide biologice. Ei functioneaza ca opsonine - fct generala a lor-
recunoaste non selful si il imbraca, astfel realizand : neutralizarea non selfului si
localizarea acestuia (favorizeqaza recunoasterea non selfului pe mb fagocite); creaza
conditiile declansarii cascadei complementului pe toate cele 3 cai. Exemple :
colectinele (lectinele) MBL(P) manan bindinig lectin - este esentiala pt declansarea
caii lectinince a complementului; familia pentraxinelor - 2 reprezentanti PCR si
amiloid; C3b; IgM, IgG - functioneaza ca opsonine dupa un raspuns imun umoral
 Rec de endocitare - subofiterii - sunt plasati pe mb fagocitelor ( neutrofile, mf, cel
dendritice ). Sunt de 2 tipuri ptc non selful ajunge in 2 feluri la rec - neopsonizati si
atunci intervin MR/FR (manoza/fucoza) sunt rec pt bacterii neopsonizate; pt cei deja
opsonizati- CR ( pt complement - recunosc opsonina C3b deja legat de PAMP si
DAMP) rec recunoaste doar opsonina; FcgamaR - recunosc IgG deja fixate pe non
self. Toti acesti rec urmeaza sa fie internalizati prin vezicule de endocitare cu rec,
PAMP DAMP, opsonina, non self -> activare enzime lizozomale care incep sa taie;
non selful in pamp si damp incep sa fie degradate -> 2 posibilitati de evolutie ale non
selfului : 1. non self total degradat pana la radacina de baza. 2. non selful partial
distrus si partial pastrat. Acele fragmente care sunt pastrate sunt acele componente
structurale cu cea mai mare semnificatie imunologica, antigenica - vor deveni epitopi
care vor fi prezentati si declanseaza raspunsurile imune. Concluzie ; ei servesc pt
distrugere non self in fagocite si pt comutarea spre imunitatea adaptativa.
 Rec de semnalizare - sunt singurii care transmit spre genom date despre non self.
Sunt prezenti pe mb tuturor cel dintr-un tesut. In nr cel mai mare se gasesc pe mb
leucocitelor, respectiv macrofagelor rezidente. Ei fixeaza PAMP, DAMP neopsonizate.
Nu realizeaza endocitarea non selfului. Sunt si localizati intracelulari - in citosol, pe
mb organite, pe mb nucleara.

• TLR - toll like receptors - PRR din membrana externa

 Au in structura lor LRR - leucine rich repetitive- in partea extracel.

 In portiunea intracel au TIR - toll-interleukin1 like receptor.
 Pe TLR se fixeaza PAMP, DAMP si urmeaza sa ii destabilizeze structura subatomica ->
transmitere info spre membrana - se activeaza, destabilizeaza, activeaza plutele lipidice care
aduc in stransa proximitate inca un TLR care a fixat alta molecula non self. Odata ce a avut
loc aceasta apropiere creste f mult afinitatea de legare intre cei doi receptori astfel incat incep
sa se constituie forte de atractie intre gruparile de aa si -> o dimerizare a TLR ( o noua
modalitate de amplificare a info. Info ajunge in celula si se transmite la proteinele adaptor -
4 tipuri folosite de TLR: 3 sunt stimulatoare, una inhibitorie. Myd88, MAL, TRAM, TRIF.
MAL e inhibitorie. Ele vor transmite destrabilizarea spre citosol si vor fi atrase enzimele si se
vor atasa la proteinele adaptor.
 Enzimele pt TLR apartin familiei MAP kinazelor - ele se vor fosofrila reciproc si vor
declansa cascade de fosforilare -> AMPLIFICARE. Orice grupare fosfat care trece de la o
kinaza la una care inca nu e fosforilata nu e altceva decat o molecula care a preluat
destabilizarea de la PAMP, DAMP. In final, aceste semnale ajung pe factorii de transcriptie -
min 3 tipuri de factori de transcriptie pe care semnalizeaza TLR : NF-kB, AP1, IRF - intra in
nucleu si se fixeaza pe regiunile promoter si incepe citirea unor gene - arn mesager - sinteza
de proteine.
 aceste proteine raman unele in interior si o parte din ele vor deveni enzime cu diferite
roluri :
A) Activarea metabolica - cel agresata incepe sa accelereze krebs - mult atp, glicoliza
anaeroba
B) Fosoforilare proteine citoscheletale -> activare si concentrare in juru mb granulatiilor din
celula -> contractie prot citosch granulatiile sunt impinse spre mb celulara -. varsa continutul
graulatiilor ca prima incercare de aparare. Cel endoteliala - enzime litice din lizozom. Daca e
mf rezident si mai multe enz litice -> cantit de mediator inflamator.
 proteine sintetizate care raman in membrana celulara = receptori ca TLR, rec pt
citokine, rec de adeziune pt leucocite ( mai ales cele endoteliale pt a atrage leucocitele),
canale ionice pt adaptare schimburi intre celula si med extern.
 alte proteine vor fi externalizate- se impart in 3 contingente :
1. Contingent pt stimulare autocrina pe rec nou sintetizati - AMPLIFICARE, ADAPTARE
RASPUNS
2. Paracrin
3. Endocrin - vizeaza 3 tinte:
a) ficatul - va descarca proteine de faza acuta- ele trec in sange si ajung in focarul inflamator
b) Maduva hematogena - semnal pt sinteza mai ales de leucocite -> leucocitoza
c) Hipotalamus - reactie febrila - cel ht comuta punctul de temp med intern - febra e cel
mai imp mecansim intern prin care se activeaza leucocitele

 Faza vasculara
• ppune 2 modificari esentiale - crestere permeabilitate si vasodilatatie
• vd = aflux mai mare de sg
• crestere perm = posibilitate elem de aparare sa treaca in t inflamat
• vd initiala din primele secunde dupa actiunea ag inflamator e declansata prin
degranularile mastocitelor, apoi se adauga diversi mediatori veniti de la mf rezidente, de
la cel epiteliale, treptat si de la leucocitele care au trecut in tesut -> valuri de mediatori
care vor induce vd si crestere permeabilitate.
• elem declansator = histamina din mastocite prin stimulare pe TLR
• substratul molecular al actiunii mediatorilor inflamatori, mai exact al histaminei :
 jonctiunile interceulare - occludine, claudine.
 occludinele transmb se articuleaza pe prot intermediare din familia zonula occludens
- zo 1, 2, etc. Ele sunt articulate pe fibre de actina citoscheletale
 pt jonct adherens - prot transmb VE cadherina (vasculoendothelial) - carboxil int,
amino ext - face punti de calciu care se fixeaza pe extremitatile amino. In interior
prot intermediare - catenine - articulate pe fibrele de actina citoscheletale. Cand cel
endoteliale sunt in repaus fibrele de actina sunt dispuse armonic, ordonat, in contact
cu prot intermed -> benzi corticale de actina.
• mastocitele descarca histamina - ea difuzeaza usor. Pe mb cel endoteliale sunt multi rec
pt histamina si ea se va fixa rapid dupa ce difuzeaza -> destabilizare - tranmitere semnale
in interior excat pe modelul de la TLR.
 (actiunea moleculara a histaminei. Rec HR apartin unei superfamilii - rec cuplati cu G GPCR-
se cunosct 4 tipuri de rec histaminici h1-h4. in inflamatie la cel endo semnalele sunt transmise
prin H1. el e imp pt perm vasculara. Apoi avem prot adaptor cu amplificare -> activare
enzime : [Link] [Link]. Prin plcbeta -> cascada fosfatifil inozitolilor -> IP3 si DAG -> Ca
mult brusc -> activare citoschelet in ce endoteliala - se activeaza o kinaza : MLCK ->
contractia actino miozinica. Prin PKG se activeaza MAP kinazele -> se fosforileaza alte prot
citoscheletale, inclusiv cele jonctionale : alfa actinina, troponina)

• contractia determina actina din benzile corticale sa fie trasa in interiorul celulei -> sunt
tractionate prot intermed si apoi prot transmb -> se rup jonctiunile intre 2 celule
adiacente si se rup si leg dintre prot transmb si cele intermediare -> un GAP
interendotelial prin care vor migra leucocitele in faza celulara

S-a observat ca prot jonct sunt internalizate si depozitate in organite, mai ales in vaculoe si
lizozomi ( nu sunt distruse!)

Concluzie

 prin semnalizarea pe HR se creeaza GAP urile care permit transportul interendotelial al

elucocitelor. Mai exista si o a doua forma de transp suprapus - cel transedotelial -
molecule din sg vor trece spre focarul inflamator prin celula. Actina care a fost
tractionata spre interiorul celulei se va localiza in citosol in forma neregulata = filamente
dezordonate = fibre de stres
 H1R sunt prezent si pe mb cel musculare netede, mai ales din arteriole. Pe acelasi mec de
semnalizare se realizeaza relaxarea fibrelor musc netede->crestere lumen vascular cu
cantit suplimentara de sange.
 fenomenele care caract faza vasculara se produc peste tot in vasele mici, dar vd este mai
ales la nivel aretriolar, pe cand cresterea perm se realiz mai ales la nivelul venulelor.

Faza celulara

 Inseamna infiltrarea leucocitelor in t agresat - ea se realiz in 5 etape

1. Marginatia si captura

 Marginatia are loc in urma descarcarii de mediatori care determina o semnalizare in cel
endoteliale prin rec TLR deci se activeaza; pe de alta parte, din profunzimea t afectat
incep sa difuzeze un nr mic de molecule de mediator -. Leucocitele sesizeaza si incep sa
se orienteze spre marginea vasului; ele circula cu o viteza considerabila inca. Imediat ce
in cel endo s-a procesat semnalizarea, ele incep sa sint proteine. Primele activari
endoteliale duc la expunerea pe versantul vascular a unei oligoproteine numita p
selectina (strct glicoproteica; nu e un constituent normal al mb); leuco au receptori
PSGL in mod constitutiv - cele marginalizate incep sa faca leg cu p selectina prin acesti
receptori - aceste prime leg stau la abza fen de captura.
 Captura este de scurta durata in faza initiala (ca o minge care sare) - aceasta fixare este
suficienta pt a incetini viteza de deplasare a leuco; cel endo mai expune un alt ligand - L
selectina ( glicoproteina si ea) cu rol in captura

2. Etapa de rolling

 In f scurt timp cel endo isi amplifica activarea si creste din ce in ce maimult nr de
molecule de p selectina astfel incat se formeaza din ce in ce mai multe leg intre p sel si
psgl - leuco ajungand acum la aprox 4000 microni / sec - sub viteza de depl a
erotrocitelor; se poate considera ca datorita acestui nr mare de leg leuco se vor "rula"pe
suprafata endoteliala. Cel endo sint din ce in ce mai multe strct de adeziune si incep s
apara in nr mic si alte molecule de adeziune : E selectina . Leucocitul nu trebuie neglizat
ptc incepe si el sa fie bombardat cu molecule din focarul inflamator - devine si el
informat si incepe activarea prin TLR si in urma acestei activari incepe sa sint si o noua
molecula de adeziune - CD18 - apartine familiei integrinelor si nu e un ligand constitutiv
- apare doar dupa activarea leucocitului prin TLR. Aceste noi leg scad mult viteza de
deplasare ajungandu-se la o velocitate critica"- 5-10 microni/ sec
 Molecule care s-a dovedti ca stim leuco sa sint CD18
o Citokine proinflamatorii din mf rezident ca sursa principala : TNF alfa, IL 1beta,
IFN gama

3. Rollingul lent

4. Adeziunea ferma

 Continuarea adeziunii - incep sa expuna din ce in ce mai multe tipuri de mol de

adeziuni si incep sa se formeze din ce in ce mai multe cupluri de adeziune intercelulara
 Apar si alte molecule de adeziune : ICAM 1 formeaza cuplu cu LFA 1 (apare in urma
activarii leuco), ICAM 2 formeaza cuplu cu Mac 1, VCAM formeaza cuplu cu VLA 4
 Toate leg sunt f puternice

5. Diapedeza

 In interiorul leuco s-au activat toate cascadele kinazice astfel incat prot citoscheletale
sunt fosforilate si acestea prin contractie incep sa se orienteze spre anumite zone de mb
al leuco:
o Zonele pe care s-au format cuplurile de adeziune - aici incep sa det o presiuni din
int pe mb astfel incat incepe sa emita preloungiri - psudopode
 In vf pseudopodelor se conc enzimele litice : colagenaze, elastaze, metaloproteaze ( pt
liza matricei extracel)
 Aceste enz litice incep sa atace pucntiform mb bazala si produc liza partiala, limitata, in
colagenul mb bazale. Pe aceste zone de liza sa fixeaza pseudopodul - loc de aderenta
 Leuco traverseaza spatiile interendo, trec in afar vasului si deplasarea pseudopodelor are
la baza tot liza limitata a compusilor matricei extracel -> patrundere leuco in t agresat,
iar aceasta nu se poate face decat sub actiunea chemoatractantilor
 Odata intrate in focar prin diapedeza, leuco incep sa se activeze prin pamp si damp, deci
creste exponential nr de cel activate
  Orice leuco activat descarca mediatori proinflamatori
 Scopul mediatorilor e atacul strct non self

Mediatorii inflamatori

 2 categorii :
o Preformati - deja existenti -> sunt primii descarcati in focar, toate cel ii au
o Neoformati - apar mai tarziu, au nevoie de sinteza de novo, ei nu existau -> latenta
de descare mai mare; este nevoie de ei ptc med preofrmati sunt in conc mici - nu
sunt suficienti pt aparare si sunt si usor neutralizati; ei sunt in conc mult mai mari
si sunt de mult mai multe tipuri; ei ataca agresorul, dar si strct self - actiune
nespecifica

Mediatori preformati

 Histamina

o Sursa - mastocitele, mai ales bazofile

o E med initial, prototip, initiaza faza vasculara
o Actioneaza pe rec celulari H1 - H4, dar cel mai implicat este H1
o Toti r histaminci sunt cuplati cu prot G
o Pe acesti rec actioneaza aproape toti compusii umorali
o H1 se gasesc pe mb cel endoteliale si pe mb cel musculare netede vasculare din
vasele mici si prin ei se semnalizeaza vd si cresterea perm vasc (vd este in primul
rand la arteriole, pe cand cresterea perm mai ales la niv venular)
o H1 - histamina induce puternic ef chemoatractant pt eozinofile -> printre primele
leuco intrate in focar sunt eozinofilele - ele descarca imediat histaminaza deci ii
neutralizeaza actiunile; astfel se evita acumularile mari de histamina
o H1 - contractia musculaturii netede non vasculare - mai ales repsiratorie si
secundar digestiva -> asa se explica de ce histamina induce crizele de astm bronsic
o H2 - au aceeasi localizare. Prin ei histamina semnalizeaza vd in continuare, dar
apar 2 ef noi :
 Este inhibata chemoatractia eozinofilelor
 Inhibarea descarcarii hist din mastocie
o Legarea pe cei doi rec e modulata de conc - conc mica H1, conc mare H2 - in
functie de afinitate : H1 are afinitate f mare, H2 are afinitate mai mica

 Serotonina

o Sursa mastocie
o Det cresterea permeabilitatii, dar cu vc
o Vc si pe musc non vasculara neteda
o Efectul dolorigen - stim TNL

 Proteoglicanii
 o Granulatii mastocitare
o Efectul lor este de a controll(inhiba) descarcarea si actiunile histamine -> rol de
prot4ectie impotriva histaminei
o Prin ei hist e impachetata rapid, in granule secretorii
o Ei stabilizeza mb mastocileor - ele devin mai insensibile la act prin TLR

 Enzimele litice

o Colagenaze, elastaze, carboxipeptidaze, triptaza, chimaza, hidrolaze acide

o Ele sunt orientate impotriva pamp si damp, dar actioneaza neselectiv
o Rec PAR - rec activati de proteaze- prin ei actioneaza si lizeaza colagen si altele ( pt
colagen nu exista receptori)
o Ajuta la migrarea leucocitelor dupa ce au intrat prin diapedeza

Mediatorii neoformati

 Metabolitii acidului arahidonic

o Se mai numesc mediatori lipidici ai inflamatiei

o Un mediatori inflamator act asupra unei mb -> TLR transmit semnal la PA
(destabilizarea oscilatiei) -> ele recruteaza enz din celule, in acest caz PLA2 -
localizata imd sub mb si odata ce a preluat info de la PA si se activeaza ea ataca
fosfolip mb -> primul compus : Ac arahidonic - va fi prelucrat simultan pe 2 cai :
 Calea COX(ciclooxigenaza) -> dupa primele prelucrari apare PAF, apoi
genereaza PGG2. din ea vor rezulta TxA2(proagregant) si PGI2 (prostaciclina,
antiagregant). Din Txa2 -> TxB2. di TXB2 -> PGH2 iar din ea PGD2, PGE2,
PGF2 mai ales PGF2 alfa
 Calea LOX
 15LOX-> 15HPETE ac 15hiroxiperoxieicosatetraenoic-> LXa4 si LXB4
 5LOX -> 5HPETE si 5HETE -> LTA4, LTB4, C4, d4, f4 etc
o Ei sunt rapsunsul membranei la agresiune, dar mai ales cea mastocitara, a mf
rezident si a leucocitului activat
o Vasodilatatie si crestere perm vasculara
 PGI2 si PGE2, d2, f2alfa
o VC si ef proagrgant :
 Txa2 si PAF
o Cresterea perm vasculare + contractie musc netede nonvasculare
 Lt c4,d4, e4 - ele constituie SRSA - slow reacting substance of anaphylaxis
o Chemotaxia pt fagocite
 Ltb4, 5HETE, PAF
o Efectul pirogen
 PGE2

 Sistemul kininelor plasmatice si tisulare

 o Aceste kinine sunt med extrem de agresivi si puternici -> org trb sa ii controleze f
strict, de aceea ele se secreta sub forma inactiva ( sunt oligopeptide) - kininogeni
care pot fi plasmatici (HMWK si LMWK - sint de ficat) tisular ( T-kininogen)
o Trb controlate f strict enz care activ kininogenii - ele sunt niste proteaze care fac
liza limitata - ele sunt kalikreine - la inceput sint sub forma inactiva - sub forma de
prekalikreinogeni - lizat partial in prekalikreina -> liza partiala in kalikreina
o Cand cel hepatica sint kininogenii sint obligagtoriu si antikininogenii
o Sint si o a3a grupa de ceva care controleaza ambele subst de mai sus
o Sint kinine plasmatice - tip cascada
 Leziune cel endoteliala -> proteaze si Fxii : protezele act pe fxii si -> fxiia -
>prekalikreinogen si il transforma in prekalikreina; tot fxiia act pe
prekalikreina -> kalikreina -> act pe kininogen si -> kinina prototip :
bradikinina (9aa)
 In paralel fxiia -> act pe fxi si apare fxia-> hemostaza sec pe cale intrinseca
 Fxi circula cu hmwk in am echimolecular
o La nivel tisular :
 Ag inflamator -> cel -> proteaze -> prekalikrinogen care devine prekalikreina ->
ea devine kalikreina care actionează pe kininogen t -> bradikinina
 Bradikinina - extrem de agresiva :
 Vd puternica
 Creste perm vasc extrem de intensa
 Contractie musc netede nonvasculara
 Stim TNL si apare un puternic ef dolorigen - este f imp ca sainformeze
constientul in legatura cu problema
 Stim sint metab ac arahidonic ( toate kininele plasmatice si tisulare)
o Bradikinina are o "contrasubstanta" - odata ce a fost prod e atacata de
carboxipeptidaza sint de ficat si tesuturi - carboxipeptidaza ii taie un rest de
arginina si rezulta un compus fara arg - desargbradikinina - e inactiva
o Cel hepatica sint si antikininogen ( antiproteaze) - ele sunt alfa1 ai alfa 2
globulinele plasmatice

 Lipoxinele - rol de antagonizare leucotriene

 Chemoatractanti

o Induc chemotaxie - miscare cel stimulata si directionata

o Are un caz particular - leucotaxie - in plus fata de stim si directionata :
chemokinezie (stimulata dar nedirectionata) si miscarea dezordonata uzuala
o Chemokinezia e indusa de fact chemotactici ( chemotaxine) - dupa origine :
 Exogeni - oligopeptide bacteriene : FMLP - formil metionil leucin phenialanina;
lectine bacteriene; prot denaturate - din bact, virusuri, paraziti; lipopolizah,
lipide
 Endogeni - umorali si celulari :
 Umorali - prezenti strict in plasm a: C5a(se prod pe toate cele 3 cai),
Ba(doar pe calea alterna), fragmente de fibrinogen = fibrinopeptizi,
kalikreina, activatorul plasminogenului
 Celulari - LTB4, PAF, citokine din leuco activate ( IL3, IL5, IL8, IL12)
 o Modul de actiune :
 Fixare pe leucocite aflate in rolling sau in adeziune ferma - fixare pe receptori -
se tranmite modif oscilatorie si prima care se sctiveaza si integreaza info e
membrana - activare citoschelet si deschidere canale ionice - prin deschidere
canalelor apare o noua destabilizare completa electrica - in urma acestui
dezechilibru PA se transmite la enz si avem activarea sintezei de AMPc si
GMPc, are loc accelerarea fluxului ionic transmembranar, activare ciclu krebs,
activare cascade kinazice -> activare fosfolipaze -> activare proteine
contractile si consum ATP
 Proteinele contractile se fixează pe zonele de membrana leucocitară aflate in
contact cu celulele endoteliale, se emit pseudopose care contin in varf enzime
litice si in urma acestor modificări de dispunere de proteine contactile
leucocitele capata o forma triunghiulara cu varful cel mai ascutit orientat spre
concentratia maxima de factori chemoatractanti -> ghidaj leucocitar pe baza
concentratiei
 Leucocitele pot fi directionate si prin unde electromagnetice

Curs 4

 SRO - speciile reactive de oxigen - radicali liberi

o Sunt produse in toate celulele

o Cele mai mari cantiti sunt generate in neutrofile si macrofage - aceasta sint se realiz daorcand
leucocitul e activat prin TLR -> trebuie sa existe o cantit suficienta de pamp si damp ca sa activeze
leuco si sa produca SRO
o Diferenta de act a SRO e data de concentratie : cand sunt sint in cantit f mici (in toate celelalte cel
din org) rolul lor e de semnalizare, ele activeaza linii enzimatice; cand sunt prod in conc f mari ( in
fagocite activate) ele distrug toate strct cu care se intalnesc

 Sinteza SRO in inflamatie

o NADPH oxidaza - principala enz de raspuns in sinteza SRO
o NADPH - 5 subunit proteice - cand cel e in repaus cele 5 sunt dezasamblate - 2 atasate mb, in citosol
3
o Cele atasate mb - GP22 ( subunit alfa) legata covalent (disulfidic) de GP91 (subunit beta) - ele sunt
considerate ca apartinand membranei - beta e subunit catalitica
o s-a observat ca la extremitatea carboxil din beta exista un situs pt NADPH - aici se va fixa prin
complementaritate structurala o molecula
o Spre extremitatea amino se afla un alt situ unde se fixeaza tot prin afinitate structurala o molecula de
FAD; tot la extrem amino exista 3 grupari HEM si structura GP prezinta 6 spire
o Pe subunit alfa - HEM iar la extrem amino se afla un situs f important - aici e gazduit oxigenul atomic;
inainte de acest situs avem 3 spire in structua GP
o Ptc exista HEM in structura acestui ansamblu a fost denumit citocromul b558
o Acum este in repaus acest ansamblu
o In citosol - ansamblul trimolecular : GP 40, 47, 67 (denumire de la greutatea moleculara) - acest trio
nu mai e atat de puternic legat prin leg covalente disulfidice
o Pe GP47 este atasta o GTP-aza - Rac 2
o TLR - pe el se fizeaza PAMP, DAMP si pornesc modificari - modificare oscilatie in rec - acestea sunt
preluate de prot adaptor si ele vor transmite info activatoare si spre Rac 2 -> se activeaza Rac 2 si
catalizeaza liza GTP in GDP + o grupare fosfat
 o Gruparea fosfat se fixeaza imediat pe GP47 si se prod fosforilare acestei proteine ( cu cat sunt mai
intense semnalele prin TLR se fixeaza mai multe molec pe GP47 )
o Cand GP47 e suficient fosofrilata - tot ansamblul isi modif conformatia si se mobilizeaza spre
membrana - comanda porneste de la GP47
o Pe GP67 exista un situs si pe el se poate fixa cu mare afinitate NADPH
o Cand se prod glisarea trio spre mb, GP67 se fixeaza pe subunit beta prin situsul NADPH - se fixeaza
pe situsul corespunzator de pe subunit beta - in acest moment s-a constituit NADPH oxidaza activa
- ansamblu penta
o GP47 e cea care se fosofrileaza -> energia necesara pt deplasare
o Ancorarea ansamblului de citb558 se face prin fuz gp67 pe aceeasi mol de NADPH cu subunit beta
o Acum nadph oxidaza devine capabila sa preia electroni din citosol - electronii sunt mai intai preluati
pe nadph, incep reactiile redox - de pe NADPH -> FAD, iar de pe FAD intra in cele 6 spire ale subunit
beta, apoi in alfa, iar in cele 3 spire ale lui alfa, sunt accelerati in tot acest salt si trecere prin spire
o NADPH oxidaza este un accelerator de perticule
o Electronii accelerati vor bombarda oxigenul atomic de pe subunit alfa de la extremitatea amino
o Ox atomic preia rapid toata energia cinetica a atomilor si oxigenul trece intr-o stare energetic excitata
- ea poarta numele de anion superoxid - prima SRO
o Anionul superoxid nu se simte bine termodinamic - e instabil in stare excitata -> are tendinta de a
bombarda diferite substraturi pt a ceda surplusul energetic -> revenire la stare de echilibru
o Prin aceasta actiune anionul superoxid bombardeaza toate strct non self -> creeaza daune
o Cand GP47 e fosforilata ii creste de aprox 50 de ori capacitatea de legare a moleculei Rac 2 -> Rac
poate sa furnizeze mult mai usor grupari fosfat suplimentare
o Cand GP47 e complet fosofrilata ii creste de aprox 100 de ori afinitatea pt GP67
o Daca nu s-ar realiza fosorilare s-ar pierde GP67 prin citosol -> trebuie amplificata energia leg cu GP67
o GP22 - e mult mai mica, dar e mereu in rap 1:1 cu GP beta - s-a dovediti ca gp alfa stabilizeaza gp beta
si este strans legata funtional de TLR ( primeste info direct de la TLR)
o Electronii daca nu sunt accelerati suficient nu pot sa transforme ox atomic
o Sist de accelerare e dezasamblat in mod normla - se asambleaza doar la semnale puternice prin TLR
o Alte sisteme enzimatice unde se produc SRO : sist xantin oxidazelor, sist sintazelor oxidului nitric,
lantul resp mitocondrial (citocromi)
o Anionul superoxid nu e singura specie de SRO - de la el se genereaza alte clase de SRO - generare in
cascada

 Superoxidul cedeaza energia altor substrate - poate sa o cedeze si intracel in fagocit - prima reactie:

1. Reactia de dismutare

 Se poate prod spontan cu viteza mai mica sau poate fi catalizata enzimatic de SOD : O + 2H -> H2O2 + O2
 Prin aceasta r, o parte din energie e transferata la H2O2 - o alta SRO

2. Reactia Haber-Weiss

 Anion superoxid cu fe trivalent - au afinitate intrinseca

 De aici rezulta fe stabil si oxigen moelcular

3. Reactia Fenton

 H2O2 + fe divalent -> fe trivalent + OH. (o noua SRO) + OH-

4. Reactia catalizata de mieloperoxidaza

 Mieloperoxidaza in lizozomii neutrofilelor - ea catalizeaza r intre peroxidul de hidrogen si Cl anionic ->

anionul hipocloros ( un radical, o noua SRO) si un hidroxil anionic (OH-)
 Hipocloritul are act asupra endotoxinelor bacteriene

 Speciile reactive de azot SRN - specii mixte de O si N mai exact

 o Principalul compus este NO - el se poate gasit concomitent sub forma obisnuita de NO care e vd f
bun sau sub forma de No radicalic - are act distructiva
o NO e prod in sist enz ale NOS - 3 feluri :
o NOS 1 - sintaza neuronala -> NO vd
o NOS 2 - sintaza inducibilia - nu funct permanent, nu e fiziologica. E indusa de mediatorii inflamatori-
> NO radicalic; ea e puternic stim de semnale prin TLR si de citokinele proinflamatorii descarcate
care stim leucocitele - e predominant leucocitara
o NOS 3 - sintaza endoteliala -> NO vd
o NO odata constituit are energie mare molec - are tendinta sa intre in r cu anionul superoxid -> o noua
specie, mai puternica : radicalul peroxinitrit ONOO - atat de instabil incat daca nu izbeste nibic
gaseste niste protoni si tranfera energia prin formare de NO2 - alt radical liber + hidroxilul in forma
radicalica

 Efectele speciilor reactive

1. Peroxidarea lipidelor

o Modifica toate lipidele membranare - din toate membranele si endomembranele

o Modif chimica :
 Dublele leg trec din cis in trans - modif alosterica completa a lipidului
 Intercalarea gruparilor peroxi (gr polare) intr-o mb hidrofoba (nepolara) - se pot atasa alti
compusi polari din mediul extracelular - pol neg peroxi cu pol pozitiv de la ceva extracel si va
traversa membrana - de ex apa -> mb isi pierde hidrofobia
 Scade raportul dintre ac arahidonic si ac linoleic in mb -> creste ac linoleic -> scad
toatesemnalizarile prin arahidonat -> cel devine mult mai putin functionala
o Consecintele celor 3 tipuri de modif chimice :
o Modif pe mb enxterna - creste perm, isi scade selectivitatea -> devine o membrana mult mai fluida
decat normal -> papa cel atacata
o La niv mb lizozomale -> deversare enz litice in citosol -> ataca tot ce gasesc in ctiosol si apoi mb ext
si celelalte organite ( autodigestie enzimatica) - reactia la MDA (malon dialdehida) ne ajuta sa punem
in evidenta autodigestia - enz liz ataca si peroxizii lipidici formati anterior si un compus rezultat din
aceasta degradare este MDA -> r pozitiva la MDA -> cel in stres oxidativ (autodigestie)
o Creste perm mb externe mitocondriale -> in citosol incep sa se descarce compusi care nu ar trebui sa
iasa din mito :
 O grupa in citosol - creste citocromul c si cel demareaza apoptoza ( ap prin mec mitocondrial)
 O grupa resimtita de mito - mito nu mai poate functiona in krebs -> apare o mare privare
energetica -> moare celula

2. Oxidarea proteinelor

 Mai ales la niv nucleelor aromatice din aa si gruparile tiolice (sulf - hidrogen) -> degradare functionala f
rapida a proteinelor oxidate

3. Atacul oxidativ asupra ADN nuclear si mitocondrial

 Apar microdeletii, mutatii spontane, activari de oncogene -> se confirma obs clinica conform careia orice
infl cronice predispune la carcinogeneza

Sistemul complement
 o Este un ansamblu de aprox 30 de glicoprot aflat atat in ser cat si in interstitii si in lichidele biologice,
dar si pe mb celulalre
o Acest sist gp este sint in primul rand in hepatocit - ficatul e furnizorul de complement din lichide
o Include factori complement, inhibitorii lor si receptorii cel pt complement
o Regula de baza : factorii complementului sunt descarcati de ficat sub forma inactiva
o Toate prot sintetizate sunt perfect simetrice - cand sunt simetrice sunt inactive - pt activare se
indeplineste principiul ruperii de simetrie - este o rupere partiala, localizata - daca se rupe grosolan
o sa moara structura
o Ruperea de simetrie se face prin proteoliza limitata - principiu prezent peste tot la activari
o Factorii compl sunt sint in forma inactiva - proteaza pt liza limitata pe anumiti aa
o Prin prima lizaapare un fact activ al compl - este o proteaza activa care va rupe simteria unei alte prot
care era un fact inactiv - activare in cascada pana cand se atrag in aceasta "hora"de proteolia lim tot
mai multe molecule
o Scopul final al sis complemetn este formarea complexului de atac membranar - ansamblul c5b,
c6,c7,c8,c9 = MAC
o MAC prin c9 ataca mb non self
o C9 e o strc proteica in froma de tirbuson care perforeaza mb non self si se formeaza niste leziuni
tubuliforme care au mereu din unui atom de Na -> prin acesti pori intra Na in cel non self - aceasta
intrare creste osmolaritatea in non self si automat este atrasa apa extracel (Na niciodata nu e pur, in
jurul tuturor moleculelor e apa in strat) -> cel explodeeaza prin liza osmotica
o Functioneaza pe 3 cai :

a) Calea clasica - activata prin complex imun ag-ac -> apare cand avem RIU -> este o cale
activata mai tardiv; IgG, IgM

b) Calea alterna - functioneaza pe 2 niveluri :

 Nivelul bazal- este permanent si are rolul esential de a constitui c3b (opsonina)
 Nivelul amplificat - cand creste cocn de pamp si damp si aici vom avea intensit similara
cu calea clasica si pct final e tot formarea MAC
*nu are nevoie de RIU pt activare

c) Calea lectinica - e activata direct de zaharidele bacteriene, dar s-a descoperit ca si complexele
imune cu IgA activ aceasta cale- recunoasterea non self se face prin MBL (rec PRR mobil
secretat cu aceeasi actiune cu c1q din calea clasica-com de recunoastere) - e identica celei
clasica cu exceptia etapei de recunoastere - lectinica cu MBL cu 2 proteaze asociate, in calea
clasica - c1q cu 2 proteaza asociate

 Actiunile sistemului complement

1. Liza strct non self - realiz prin MAC

[Link] - c3a, c5a, c4a - act esential proinflamatorii (vd, creste perm si contractie msc netezi
non vasculari + efect chemoatractant pt fagocite)
 C3a e cea mai putenica anafilatoxina, urmeaza histamina, urmeaza ach, apoi c3a, apoi c4a
 Intre c5a si c3a scade de 100 de ori forta de actiune, iar intre c5a si c4a de 1000 de ori
 Exemplu : C3 - se rupe simetria si rezulta C3a si C3b -> intotdeauna in integ se afla 2 factori cu actiune
opusa : a ramane mereu in faza solubila, in sange, secretii etc si are act proinflamatori; b e greu, se
ataseaza pe mb si opsonizeaza mb non self - PRINCIPIU GENERAL

3. Efectul chemoatractant - c5a si c1q - pt neutrofile si monocite in special

4. Receptori CR - fixeaza C3b, C4b, C5b - sunt prezenti pe mb self si non self - doar ca mb self nu vor fi
atacate de MAC ptc au mecaniseme de protectie anti complement - mb self sunt repr in primul rand
de fagocite care fixeaza prin CR nonselful opsonizat
 5. Inhibitorii sistemului complement - vor actiona la inceputul cascadei - nu controleaza toate
treptele -> exista inhib pt c1q9clasica), inhib pt c3 (alterna), inhib pt sist MBL (lectinica) - indivizii cu
deficite genetice pt inhibitori vor face inflamatii atat de distructive -> autoliza in r inflamatorii care
nu pot fi controlate

Curs 5

Citokine

 GP solubile, de natura nonIg, care actioneaza in conc de la nanomolar la picomolar prin fixarea pe rec
celulari specifici in scopul de a controla functiile celulare
 De natura nonIg - pt ca principalele gP solunile sunt IG doar ca ele sunt in conc de grame
 Transmit info de la o cel la alta, iar modul general de actiune ar putea fi sintetizat :
o Ck ->CKR -> PA->+K(MAPK)-> +STAT-> genom-> sint proteine -> interne, pt mb, externalizate
 4 categorii mari de molecule semnal :
1. Neurotransmitatori
2. Hormoni
3. Autacoizi
4. Citokine

Clasificare :

1. Grupa limfokinelor
 Secretate de Th activate - semnalizeaza mai ales in raspunsurile imune - imunit dobandita
 Aici se adauga si monokinele - descarcate de macrofagele activate
 Monokine : MAF, HRF, MCF

2. Interleukinele
 IL1- IL22

3. Interferoni :
 Alfa -> epsilon

4. Factori stimulatori ai coloniilor leucocitare

 G-CSF, M-CSF, GM-CSF - actioneaza in MOH - stim diferentierea si eliberarea granulo si monocite

5. Factori de crestere
 Familia GF
 FGF-A si FGF-B (acid si bazic), EGF, VEGF, PDGF, NGF (neurotrofinele)

6. Factorii de crestere si transformare

 TGF alfa si beta

7. Chemokinele
 Chemoatractanti : IL8 (mai ales pt neutrofile), MCP, MIP(proteine inflamatorii pt macrofage, care le atrag
in focar inflamator)

8. Proteinele de stres celular

 Nu sunt intalnite in conditii normale
 Sunt descarcate doar cand celula este agresata
 HSP (saperonine), ubiquitina, SOD
 Au fost introdusein grupa citokinelor pt ca act pe rec celulalri si transmit info

Comportamentul citokinelor proinflamatorii

  Intr-un focar inflamator, sursa principala de citokine este repr de leucocitele activate in focar; este
obligatorie activarea leucocitelro prin TLR pt a produce citokine
 Cand un PAMP sau DAMP de fixeaza prima data pe TLR, info care va fi transmisa pana la genomul
leucocitului respectiv va activa transcriptia pt valul 1 de ctk proinflamatorii - TNF alfa, IL1 beta si IFN gama
 Aceste ctk sunt sint atunci cand e o conc destul de mare de PAMP si DAMP
 Sunt deversate in afara celulei si incep sa semnalizeze autocrin, paracrin, endocrin
 Prin semnalizare autocrina se fixeaza pe rec la fel ca in modelul general - activeqaza MAPK, apoi STAT,
acesta ajunge in genom, iar aici ctk din valul 1 stim 2 tipuri de sinteze - isi stim propriile gene, sa produca
in continuare, dar declanseaza si o a doua transcrpitie genica pt ctk valului 2
 Ctk valului 2 sunt IL6 si IL8
 Prin semnalizare paracrina, ctk valul 1 exercita acelasi tip de efecte asupra leucocitelor vecine, daca
actioneaza asupra cel enodteliale din vecinatate aceste incep sa expuna tot mai multe molecule de adeziune
(ca sa atraga leuco in focar)
 Actiunea endocrina are 3 tinte :
1. Ficatul - hepatocitele stimulate la fel ca restul, descarca prot de faza acuta care trec in circ si se duc in focar
2. Maduva hematogena - stim sint leuco si trombocite
3. Hipotalamusul - aparitia r febrile - modif set pointului
 Citokinele din valul 2 vor act auto, para, endocrin
 Stimularile pracrine si endocrine sunt identice cu valul 1
 Stimularea autocrina e diferita(IL6) :
o Se fix pe rec din propriul leuco - transmit semnal care blocheaza citirea genelor pt valul 1 stim genele
doar pt valul 2
o Cu toate acestea, vom gasi intotdeauna ctk din ambele valuri ptc sunt mereu leuco proaspat stimulate
o Sint de val 2 continua pana cand scade conc de PAMP si DAMP ( nu se mai stim TLR)
o Semnalele prin TLR incep scada ctk valului 2, cand stim autocrin leucocitul, vor genera un alt tip de
rasp din genom - aici se opreste transcpritia pt valul 2 si incepe citirea pt valul 3, adica IL10 - o ctk
antiinflamatorie - astfel fen inflamatorii incep sa se stinga

Proteinele de faza acuta

 Reactantii de faza acuta sunt sinttetizati in primul rand de ficat, in urma stim cu ctk din valul 1 si 2
 Ficatul sint oricum majoritate prot plasm (albumine, globuline) intr-un rap care asigura echilibrul coloidal
al pasmei - A/G = 1,3 - 1,5
 Cand hepatocitele sunt stim cu ctk, profilul de sint proteica se schimba, chiar se inverseaza, crescand sint
de golobuline mult, deci scad albuminele
 Se instaleaza o stare de disproteinemie, dezechilibru colidal - scar rap a/g prin crestere g -> prot de faza
acuta fac parte din fam globulinelor
 2 grupe mari :
1. Pozitive - conc creste cu cel putin 50%
2. Negative - scad in inflamatie si sunt repr de albumine, tranferina, apolipoproteine

Proteinele de faza acuta pozitive

1. Majore le creste conc si de pana la 1000 de ori de la val normala : prot C reactiva, amiloidul seric ( mai ales
A)
2. Componentele sist complement
3. Prot coagularii, mai ales fibrinogenul
4. Antiproteazele - sunt desc de ficat, pleaca in sg, intra in focar si delimiteaza distructia : alfa 1 antitrpsina,
alfa 2 macroglobulina, alfa 1 gp acida, alfa 2 antiplasmina
5. Proteinele fixatoare de metale - haptoglobina, hemopexina, ceurloplasmina, SOD
6. Alte proteine : hemoxigenaza, MBL (manoze binding lectin), LPS-BP ( prot fixatoare de lipopolizaharide)

Roluri :

1. Opsonizeaza strct non self - prin ea non selful e neutralizat si este mult imbunatatita recunoasterea
imunologica a non selfului
  Opsonine : prot C reactiva mai ales, MBL, LPS-BP, C3b
2. Blocarea obstructiei, blocarea focarului inflamator, prin inhibarea proteazor
3. Efectul chemoatractant - cheama in focar neutrofile si monocite circ - mai ales C5a, C3a
4. Inhibarea metabolismului bacterian - prot fixatoare de metale - mai ales pt Fe si Cu si prin act lor atingem
2 tinte simultan : blocare met bacterian si inhibarea prod SRO ( si CU poate fi in r Fenton)
5. Intervin in repararea tesutului la sf inflamatiei

Proteina C reactiva
 O pentraxina - 5 subunitati moelculare legate fiecare pe un ax (axina) - cea mai puternica opsonina
cunoscuta
 A fost descoperita ca avand o f mare abilitate de a fixa polizaharidul C din capsula pneumococului - asa i s-
a dat numele
 Opsonieaza bact, virusuri, paraziti de mici dimensiuni\
 Opsonizeaza microogra si izolate si in complexe imune
 Poate sa actieze complemetul pe cale clasica atunci cand se fixeaza pe un non self

Amiloidul seric (A)

 Un grup de proteine polimorfe care au o partic comuna : sunt apolipoporteine
 Prot de mici dimensiuni si se fixeaza pe suprafata HDL (lipoprot cu densit inalta) - mai exact pe HDL 3 - si
ii creste f mult capacitatea de a se fixa pe Mf si de a extrage surplusul de colesterol din ele - le elibereaza de
colesterol
 Astfel le creste durata de viata macrofagelor
 Intr-o inflamatie acuta amiloidul este esential ptc ajuta Mf
 Daca inflamatia este cronica si nu poate fi oprita, el se acumuleaza din ce in ce mai mult in tesut si apare
amiloidoza - induce insuficienta organului afectat

Faza de regenerare (proliferativa, de reparatie)

 Primele 4 sunt suprapuse temporal

 Focarul inflamator este un camp de batalie aflata la final - acum in focar avem strct non self distruse, cel
epiteliale din t distruse, leucocite (unele deja moarte, altele inca sunt active), multe proteine serice,
eritrocite si trombocite, multe citokine de toate felurile, TN distruse, vase distruse

1. Angiogeneza – neuovascularizatia

 Trombocitele incep sa actioneze - intra in focar si gasesc fragmente de colagen (rezultat din liza localizata)
-> trombocitele se activeaza la contactul cu colagenul modificat si incepe hemostaza ptc sunt si fact ai
coagularii veniti
 Trombo activate degranuleaza si un component imp din granulatiile lor este fibronectina - ea se aseaza pe
reteaua de fibrina formata prin hemostaza -> o tesatura din fibrina si fibronectina = matricea viitorului tesut
 Ctk sunt in conc mare, iar focarul inflamator are particularitatea ca din cauza distrugerii tisulare duce lipsa
de ocigen - hipoxie - aici cel care traiesc comuta pe glicoliza anaerboa -> acidoza ptc ac lactic din glicoliza;
acestia sunt 2(ctk si hipoxia) stim esentiali pt t integru de la marginile focarului
 Cel endoteliale sunt stimulate si ele (cele din vasele integre de la periferie): VEGF, PDGF si altele + hipoxia
-> sunt activate pe calea generala de semnalizare, iar reultatul e activarea citosceheltului -> cel endo se rup
din jonctiuni (aleator) si devin cel stem prin stimulare capata partic de cel tanara; in paralel ele emit prin
citoschelet pseudopode; in vf pseudopodelor cel endo stem aseaza enz litice de tip colagenaze, activatori ai
plasminogenului, metaloproteaze -> cel endo lizeaza matricea de fibronectina si de fribrina + coloagen
 Pe locurile de liza partiala de aseaza pseudopode si avanseaza pe matricea de fibronect si fibrina, spre centru
focarului si toate cel endo care au intrat incep sa se lege intre ele acum, dar nu inainte de a se aseza pe fibre
de colagen care vor servi drept mb bazala - astfel se creeaza niste cilindri plini cu cel endo - nu au lumen
 La un momentdat, cel din centru intra in apoptoza si s-a creat lumenul noilor vase - se va face bransarea la
vasele functionale de le periferia focaurlui -> revascularizare
 Cel endo care au migrat in plus vor intra in apoptoza

2. Fibroplazia si formarea t de granulatie

 (paralel cu angiogeneza)
 Aceeasis stim -hipoxia si ctk- vor stim si fibroblastii de la perif (FGFa, EGF etc)
 Prin aelasi mec se activ citoscheletul si vor dezvolta pesudopode in vf carorca pun tot enzime litice - >
avanseaza pe retea si incepe sa secrete factori de aderenta
 Fibroblastul incepe sa secrete si fibre de colagen
 Acum se constituie un t provizoriu care umple golurile din focarul inflamator - t de granulatie
 T de granulatie : mai multe cel decat fibre (endo, fibroblasti, epit), are si leucocite, deja o mica parte dintre
fibro incep sa se transforme in miofibroblasti si ambele tiprui vor secreta comp unei matrice extracel
provizorii care include GAG,proteoglicani, mult acid hialuronic si fibronectina - toti sunt osmotic activi si
ei atrag apa -> t de granulatie este puternic hidratat
 Hidratarea e imp pt ca favorizeaza migrarea
 Fibrovlastii intra in focar cam la sf zilei 2 dupa agresiune si devin cel majoritare la sf primei sapt de la debut

3. Productia de colagen

 Incepe de la sf zi 2 si va atinge un maxim de la sf primei sapt pana la sf ele de-a 3 a

 Se prod mult colagen, dar e aparent ciudat ptc fibroblastul pe d-o parte in descarca si pe de alta prod
colagenaze -> 2 procese contrarii
 La inceput sint de colagen depaseste degradarea, apoi dupa 2-3 sapt deja se atinge un platou cu echilibru
intre cele 2 procese
 Acest colagen infiltreaza treptat t de granulatie -> la sf sapt 3 t de gran s-a schimbat si are majoritar fibre -
> orientare spre cicatrice
 Fibroblastii care sunt supranumerari intra in apoptoza

4. Reepitelizarea

 Ppune acelasi model - hipoxie si ctk - desprinderea cel ept din jonct la perif focarului si migrarea lor in
centrul focarului unde se ispun tot pe fibre de colagen care devin mb bazale
 Ctk : EGF majoritar
 Activate citosch, emitere pseudo, enzime, deplasare etc
 Se schimba mb cel epit in sensul ca integrinele care erau pe mb si erau mb de adeziune sunt retrase de cel
ept in schimb sunt concentrate in pseudopode multe fil de actina pt migrare
 Cel ept supranumerare - apoptoza
 Arhitectura tesutului nou - datorata unor campuri morfogenetice din jurul focarului - se trimit informatii
prin ceva biofotoni si e decriptata cumva
 La sf primelor 4 etape t poate sa se reconstituie perfect si atunci vorbim de restitutio ad integrum; daca
distructia din focar a fost mare se constit o cicatrice si abia acum vorbim de etapa 5 si 6
 5. Contractia cicatricei

 Incepe doar daca nu a fost restructurare ad integrum

 Cel principale sun miofibroblastii - odata cu patrunderea lor in focar o parte dintre ei se transforma in
miofibriblasti prin cresterea sint de prot contractile (actina mai ales) - aparitia lor e inreg la sf primei saptde
la debutul inflamatiei si dur4eaza cateva sapt in medie iar daca focarul a fost f mare dureaza cateva luni
 Miofibro se dispun in mod particular la marginile focarului inflamator si respecta acelasi tipar de migrare
cu toate cel noi : sunt atrasi de fact de crestere de tip ctk dar mai ales FGF si TGF beta
 Miofibro se deplaseaza pe reteaua de fibrina si fibronectina doar ca se opresc la marginile cicatricei si incep
realiz jonct intre ei - elem jonct e asigurat mai ales de fibrina locala - se form st5rct de adeziune de tip
fibronexus prin care ei se leaga intre ei si de cel de la amrginea focaruluiiar dupa ce ele s-au format, sub
influenta acelorasi fact se activ citoscheletul si incepe contr prot contractile iar aceasta duce la apropierea
marginilor cicatricei
 In conditii normale, prin contractie si supr si vol scad intre 40 si 80%
 Fibroblastii care raman puri secreta colagen, reepitelizarea si angiogeneza se desfasoara
 Se mai observa si ca matricea extracel (era provizorie) isi modif componentele si comp chimica si asistam
la o scadere imp a ac hialuronic in paralel cu crestere condroitin fosfati - prin scadere ac hial cicatricea nu
mai atrage atata apa -> deshidratare treptataiar condroitin fosfatii blocheaza migrarea elem celulare si
blocheaza prolif fibroblasti si secretia de colagen scade
 Aceasta transformare a matricei este un fenomen suprapus apoptozei in care intra toate cel in suprlus

6. Maturarea si remodelarea cicatriei

 Cea mai lunga etapa - poate sa dureze peste 1 an

 O cicatrice este matura cand se atinge un ech intre sint si degradare colagen
 La inceput colagenul secr de fibroblasti este de tip III - mai putin rezistent si fibrele sunt dispuse destul de
dezordonat - pe masura ce se remodeleaza cicatricei colagenul III e inlocuit de colagen I - definiti, mai
rezistent, care se dispune armonic, pe linia fortelor care act asupra tesutului respectiv
 Acest fenomen poate sa aiba tente patologice : cheloidul - cicatrice dismorfe cu f mult t fibros care se
dispune fara dlegatura cu arhitectura initialaa tesutului; imposibilitatea cicatrizarii - genereaza ulceratii :
ulcerele trofice de gamba spre ex in care din cauza insuf venose t e hipoxic, hranirea e deficitara si nu s
epoate remodela; ciroza hepatica - sub act unei agresiuni t hep incearca o regerare permanenta - "se pierde
memoria tiparului structural" -> apar noduli de regenerare micro sau macro

Hemostaza

 Proces fiziologic prin care se opreste hemoragia declansata de o injurie asupra vaselor de calibru mic si
mijlociu
 Hemostaza in vasele mari e posibila doar prin interventie externa
 Este o r de aparare nespecifica prin care vedem cum se apara un vas in fata unei agresiuni
Etape
 VC initiala - f rapida ptc nu implica un centru nervos - reflex de axon -> se reduce hemoragia
o Reduce viteza sangelui in vas pt a facilita contactul trombocit-vas
o Se asociaza cu VD colaterale
 Aderarea trombocitelor la zona de leziune
o Se rup cel endoteliale prin lezare -> se expune mb bazala cu colagen; daca se rupe vasul cu totul se
expune colagenul subendotelial
o Trombocitele au acum contact cu colagenul numai ca ele nu pot sa adere, au nevoie de un
intermediar - factorul von Willebrand
 o Este obligatoriu ca mai intai factorul sa se fix pe colagen si abia pe urma sa fie fixat pe trombocite -
invers apar fen patologice
o Rezultatul acestei conexiuni declanseaza primele semnale activatoare in trombocit a I acesta intra
in etapa urmatoare - agregarea
 Agregarea - nu trebuie sa se prod inaintea aderarii
o Are loc doar dupa ativare metabolica -> citosch trombocitar se activ iar prot contractile sunt
deplasate la mb si apar pseudopode
o Prin pseudopode trombocitele se leaga intre ele, dar legarea directa e imposibila - se realiz prin
fibrinogenul descarcat din granulatiile trombocitare
o Prin formare pseudopode -> retea celulara - aparitie dop plachetar care e nehemostatic momentan -
prin pseudopode poate sa mai treaca sg (inca hemoragie dar mult diminuata) ptc i=ochiurile retelei
sunt inca largi
 Metamorfoza vascoasa
o O sufera trombocitele dopului daca sunt activate in continuare - in mb lor se deschid canale ionice :
intai intra Na si prin crestere osmolaritate este atrasa si apa -> edematierea trombocitelor =
metamorfoza vascoasa -dispar sp dintre trombocite
o Acum dopul este hemostatic, dar are un mare defect : este slab legat de peretii vasului
o Daca vasul anuleaza contractia si reincepe fluxul sanguin dopul e f usor inlaturat - e nevoie de
ancorare puternica
 Coagulare
o Factorii plasmatici ai coagularii care vin si se fixeaza prin leg specifice, prin rec pe mb trombocite
din dop si o parte dintre fact coagularii se ataseaza chiar pe cel endoteliale
o Cand conc de fact a crescut suficient se declanseaza coagularea ppzisa - o cascada de proteoliza
limitata la sf careia intregul dop este legat la endoteliu prin reteaua de fibrina
o 2 variante de dop : unul alb - doar trombocite; unul rosu - daca in retea sunt atrase si hematii
o Fluxul sanguin poate sa fie reluat ptc dipul e bine ancorat, doar ca aceasta ultima etapa amorseaza
la randul ei ultima etapa
 Fibrinoliza
o Rol de echilibrare
o Activare in cascada cu proteoliza lim in asa fel incat plasmina lizeaza treptat cheagul
o E nevoie de o coordonare perfecta intre fibrinoliza si refacerea vasului - se termina cand vasul s-a
refacut complet dedesubt

Clasificarea hemostazei
 3 etape : I II III
 I
o Vasul lezat si trombocitele - protagonisti
o La sf ei apare dopul
 II
o Fact plasmatici - protagonisti - trebuie sa se act doar pe supr trombocitelor din dop
o La sf ei - dopul fibrinoplachetar
 III - fibrinoliza
o Reluare flux si restructurare vas la sf ei
 Hemostaza I nu poate sa demareze pana cand nu e putin hemostaza II sa o actieveze
 E singurul fenomen din lumea vie cand se schimba starea de agregare in vivo astefel incat in ac loc
coexista solul si gelul

Hemostaza I
 Descriere trombocite, endoteliu, mecanisme

 Trombocite
o Fregm cel anucleate
o Diam 2-3 mironi
o Caract printrg-o mare conc de granulatii : dense si alfa
o Gran dense : cantit mari de ADP imp pt activare autocrina; ATP - sursa de ADP; Ca ionic;
Serotonina, histamina, adrenalina - imp in reglare locala tonus vascular
 o Gran alfa : cantit imp de fibronectina; fibrinogen; factori plachetari ai coagularii; citokine : fact de
crestere - PDGF, TGF beta
o Toate aceste strct provin din etapele cand trombocitul avea nucleu - megacariocit
o 150000-400000 / mm cub - acest nr ascunde o f mare rezerva functionala ptc tulburarile
trombocitelor apar doar sub 50000/ mm cub
o Sunt sint in MOH din cel stem unipotenta care este inf de fact de crestere pe toata durata -
trombopoietina, IL3,6,11
o Trombopietina - a fost studiata, are un rec specific pe mb tuturor precursorilor trombocitari, dar f
interesant s-a dovedit ca exista si oe mb cel endoteliale si pe mb hepatocite - hep fetale tiunte in
mediu de cultura si adaugata trombopoietina -> diferentiere in hepatocite
o Rec pt trombopoietina a fost dovedit si pe mb leuco din leucemia acuta mieloblastica
o Diferentiere cel stem unipotenta :
o Megacarioblast
o Promegacariocit
o Magacariocit granular
o Megacariocit trombocitogen
o Trombocite
o Circula in sg sub forma de placute netede care prez o durata de viata medie de 10 zile
o Cand un trombocit e stimulat metabolic isi schimba forma - din placuta devine sferic si creste
o Toate aceste modif de froma si dim e permisa prin activ microfilamente si microtubuli
o Prin activ sunt multe canale ionie - se poate considera ca e un sist deschis
o Membrana trombocitului
 rec pt factorii coagularii - pt fact plasmatici, dar si pt porpii fact plachetari - cel mai imp e rec
pt trombina FIIa
 Selectine si integrine - funct ca rec de adeziune intercel
 Rec esentiali pt functii - rec pt F vW - complex proteic GBIb-IX-glicocalicina (anslamblu rec);
rec pt agregare GPIIb-IIIa- fixeaza fibrinogen astfel incat sa se lege pseudopodele intre ele; rec
pt ADP - ADPR
 Antigenele cu rol in reactiile transfuzionale : PLA-1

 Endoteliul
o Proprietati antitrombotice : antiangregante, anticoagulante, profibrinolitice
 Ctk proinflam - endoteliu intact dar incepe hemostaza ptc e inflamatie in zona
 Compusi bacterieni - mai ales endotoxine - activ direct endoteliul
 Curgerea sanguina turbulenta activ endoteliul
 Excesul de lipide circulante activeaza
 Propr antiagregante:
1. Strct intacta a endoteliului prin separare trombocite de colagen
2. Prod PGI2 si NO - VD si antiagreg
 PGI2 - cel endo au pgi2 sintetaza dar nu au tromboxana2 sintetaza
 NO - in cel endo e prod prin NOS3 - din arginina si oxigen molecular in pres NADPH se sint NO - in cond
normale e gaz soubi, nu radical -> VD si antiagreg - mec de actiune : in cel msc netede vasc se fiox pe
guanilat ciclaza ( enz cu ucleu hem) -> declansare prod de GMPc care semnalizeaza prin kinaze si -> VD
 Prop anticoagulante indirecte :
Molecule heparin like - proteoglicani si heparan sulfati - mec de actiune : expuse doar pe versantul luminal si au
afinitte fata de o proteina circ numita antitrombina III - cand ea e fixata pe heparin like molecules se activeaza si
blocheaza fact cheie ai coagularii : trombina si fact X,IX,XII activati
Trombomodulina - fixeaza trombina cand e prea multa - cand e atasata isi schimba proprietatile - fixeaza
proteina C anticoagulanta - prot c poate sa lizeze fact V si VIII activati
Proteina S - sint de endoteliu - cofactor pt prot C anticoag
 Proprietati profibrinolitice:
 Tt-PA
o Proprietati protrombotice
 Prop proagregante : sint fact vW de catre cel endo - se initiaza adrerare trombo si se sctiveaza
agregarea
  Prop procoagulante : endo are rec pt fact IX si X activati - prin aceasta fixare factorii sunt
stabilizati si se activeaza si mai puternic decat pe trombocitele dopului; f III in cond de stres (
tromboplastina tisulara) - prin el se activ imediat coagularea pe cale extrinseca
 Prop antifibrinolitice : inhibitori ai activatorilor tisulari pt fibrinogen

Mecanismele hemostazei I – curs 7

 Incepe cu aderarea trombocitelor la endoteliu

 Trebuie sa se intample obligatoriu expuerea colagenului - el poate sa provina din mb bazala a vasului daca
leziunea nu a rupt vasul de tot sau poate sa fei colagen din strct subendoteliale
 Acest colagen contine asezate oe supr moleculara multe resturi hidroxil - ele apartin prolinei si lizinei
 Resturile hidroxil odata expuse spre sange sunt imediat revunoscute de FvW - are mare afinit pt ele si se
va atasa pe aceste grupari
 Se fixeaz fvW
 FvW
o sint in primul rand de cel endoteliale, dar si in precursori trombocitari care au inca nucleu
o Se afla si in strct subendoteliale
o Studii -> agonistii si antagonistii secretiei de factor
o Agonisti :
 Trombina - FIIa
 Adrenalina
 Vasopresina ADH
 Ac nicotinic - la orice tigara stimulam prod de FvW -> mec protrombotice
 Insulina
 H tiroidieni
 H din CSR
 H de sarcina, starea de graviditate - in sarcina trebuie oprite hemoragiile placentare - usor
status protrombotic
o Mecanismele prin care stim agonistii secretia de FvW:
 Adrenalina, ADH se fixeaza pe rec membranari cuplati cu prot G -> destabilizare oscilatorie -
> activare adenilat ciclaza-> creste prod de AMPc-> activeaza PKA-> activeaza GTP-aze mici
(GTP-aza Ral)
 Trombina (FIIa) se fixeaza pe rec activati de proteaze (GPCR) -> semnalizare -> PLC-
>IP3+DAG
 IP3 -> creste conc Ca care se descarca din reticul -> activare Calmodulina ->activeaza
GTP-azele mici -> conversia din GTP in GDP + energie rexulatat din ruperea leg fosfat
macroergice - aceasta e este suficienta pt activare citoschelet si pt sinteza in
corpusculuii Wieber - Palade a FvW- in jurul acestor corpusculi se aduna prot
citoscheletale activate si se prod mobilizarea si exocitoza corpusuluilor si a FvW; odata
ce el este descarcat circula in vecinatatea peretelui vasc si dac aintalneste resturi de
hidroxiprolina si lizina se ataseaza -> FvW se poate atasa atat pe colagen vi cat si pe
colagen I si III din strct subendoteliale
 Odata ce FvW se ataseaza pe colagen este destabilizat si are loc o modif de conformatie
: factorul care e f voluminos capata o forma sferica de dim apropiate de dimensiunea
unui trombocit (2-3 microni) astfel incat FvW expune un mare nr de situsuri de
interact cu trombocitul - aceasta expandare permite fixarea cat mai multor trombocite
pe o meloceula de fvw iar ele se ataseaza de factor prin complexul gp1b-ix-glicocalicina
 !!! Trombocitele nu trebuie sa se fixeze pe FvW decat dupa ce acesta a format legaturi
cu coalgenul - atasarea inainte este patologica si duce la tulburari
 GP 1b de pe mb trombocit este un heterodimer cu lant alfa si beta - el fixeaza fvw prin lantul alfa care in
segm extracel prez 7 bucle repetitive -> au rol de a apmplifica semnalul transmis spre trombocit
 Dupa ce trombocitul primeste semnale prin gp 1b, in interiorul lui incepe activarea metabolica
 Concluzie : trombocitul nu trebuie sa se activeze inainte de aderare
 *prod de fvw are 2 trepte - cea bazala are intensit mica - e permanenta - e asigurata in primul rand prin
adrenalina si ADH; in conditii de leziune vasculara factorul declasator al sin abundente este trombina
 Activarea trombocitelor

 Pe zona de leziune au loc 2 mecanisme funamentale pt activarea lui

1. Ajung semanle activ spre interior dupa legare de hridoxili
2. Expunerea fIII - o prez toate cel dar in general cele in contact c sg o au internalizata iar prin distrugerea
cel ado se elib si activ f7 iar el activ f10 care f10a activ f2 si il trqansforma in trombina - cale extrinseca
care se termina la trombina ptc aceasta e mere obrinuta in cantitati mici pe aceasta cale
 Aceste cantit mici de trombina sunt esentiale pt activarea trombocitelor
 Trombina va fi imediat atasata pe rec de trombina al gtrombocitului care, surprina, este si el cuplat cu
prot g si are 7 bucle care intra si ies din mb
 La extrem carboxil rec se ataseaza pe ansamblul heterotrimeric al proteinelor g??
 trombina este o proteaza si rupe un fragm de la extrem amino - el este rapid indepartat si apare o noua
extrem amino pe care acum se fixeaza din nou trombina -> e ca si cum se activeaza receptorul prin
aceasta liza partiala - incepe un lant de semnalizari care intra intr-un ciclotron- amplificare oscilatii
 Odata semnalul ajuns la prot g acestea se activeaza - mai ales de modif pe subunit alfa - prin conversia
GDP-GTP
 In urma acestei activari subunit alfa se desprinde de betagama
 Subunit alfa va activa PLC -> preia si ea semnalul de la trombina
 Plc va ataca fosoflipidele mb -> declansare cascada fosfatidilinoxitoldifosfat -> IP3 + DAG
 IP3 difuzeaza in rpfunzime si de fix pe mb RE pe IP3R - rec specific
 In urma aceste fixare mb RE se destabilizeaza si din el ies cantit mari de ioni de Ca fara c0nsum energetic,
doar prin gradient de conc
 Acesta creste a conc de ca activ alte enz - PLA2 - ea ataca fosfolipidele mb cu formare de ac arahidonic si -
> metab pe cale COX -> tromboxan A2 si PGH2 ( si altele )
 Prin tb si pg se decalnseaza activarea metab a trombocitelor - pe toate caile biochimice
 Tot prin crestere conc ca din citosol este activ kinaza lanturilor usoare ale miozinei MLCK - ea va genera
fosforilarea miozinei care permite fixarea actina miozina si contractia acestor prot contractile -> modif de
morfologie si de contractilitate, motilitate in trombocit - ele sunt puternic sustinute prin activare
metabolica
 DAG -> activ PKC -> activ P47 - prot specifica trombocitului- prin activarea ei se realizeaza degranularea
 Heterodimerul betagama porneste sa semnalizeze prin activ PLC -> decurge la fel - tot Ca
 Dupa ce trombocitul si-a indeplinit misiunea pe subunit alfa din prot G se retransforma GTP in GDP ->
subunit alfa se desprinde de enzime si se intoarce la mb si atrge betagama si se reconstituie trimerul
inactiv

Consecintele activarii trombocitelor

 Prin activare metabolica si de prot contractile elementele citoscheletale au suficineta energie pt a se

deplasa la mb si incep sa exercite presiuni din loc in loc pe mb - pe aceste loluri mb emite prel care devin
pseudopode; in vf pseudopode trombo aseaza un nou asamblu receptorial : GP 2b-3a; aceste pseudopode
sunt emise acolo unde se afla mb trombocitelor vecine astfel incat pseudopodele incep sa lege tb vecine
numai ca gp 2b-3a nu se pot lega direct intre ele si au nevoie de un intermediar care nu este FvW, ci este o
molecula de fibrinogen - el nu vine din circulatie, e eliberat din granulatii tb
 Prot P47 activata pe calea PKC induce degranularea tb cu eliberarea unor compusi esentiali - fibrinogen,
ADP (mult) care realiz stim autocrina si paracrina -> porneste al treilea semnal activator; prin aceste 3
tipuri de stim tb se activ suficient de puternic incat sa poata mentine niste legaturi stabile cu tb vecine si
sa se realiz dopul plachetar
 Tot prin activ metab si trombina se deschid in mb tb o multime de canale ionice in asa fel incat tb activat
devine un sist deschis fata de sg - canal de Na - Na influx, creste p osmotica si automat intra apa si tb se
balonizeaza : metamorfoza vascoasa - acum se realiz dopul plachetar hemostatic
 Prin degranulare pe mb tb activat se expun factori ai coagularii : Fi, v, vi, viii, ix
 Fixarea factorilor plasmatici ai coagularii - cand e conc destul de mare pe mb trombocit de declanseaza
coagularea (hemostaza II) prin care tb se conecteaza la peretii vasului
 Pe toata durata semnalelor activatoare prot citoscheletale sunt stimulate sa se contracte si astfel dopul
plachetar isi micsoreaza volumul - prin aceasta contractie se consolideaza cheagul si se permite o circ app
normala a sangelui
 Hemostaza secundara

 Calsic s-a considerat ca proc de coagulare se poate face pe cale intrinseca sau extrinseca - ele se unesc pe
calea comuna la sf careia se form fibrina
 Intrinsec - denumire data ptc s-a dovedit initierea prin factorul care nu este in sist sanguin - FIII
 Extrinsec - denumire data ptc fact ai coagularii din sist circ si participarea vasului
 In majoritate a r de coagulare din vivo declansarea se face pe cale extrinseca dar este inusuficienta ca
intensit si se opreste doar la trombina in cantit mici
 Trebuie sa vina calea intrinseca - activare atat de puternica incat trombina formata e in catit mult mai
mari deci poate sa trandforme fibrinogelul in fibrina
 Pacientii cu deficit severe de FVII prez manifestari hemoragice grave chiar daca toti fact din calea
intrinseca sunt normali
 Pacientii cu deificit de fact IX si VIIc prez manifestari hemoragice grave chiar daca fact VII e normal

Caracteristicile funtionale ale factorilor coagularii

1. Cei cu activ enzimatica ppzisa - rol de serinproteaze : FXII, FXI, FIX, FVII, FX, FII
2. Cofactori : FVIIIc, FV, FIV (Ca), FIII (tromboplastina tisulara - cofactor anormal)
3. Factori ai coagularii de sine statatori : FvW, FI(fibrinogen), FXIII
4. Prot reglatorii : prot C anticoagulanta, cofactorul ei prot S, trombomodulina, antitrombina III

 Fact coag circula in forma inactiva - si enzimele si cofactorii VIII si V - iar mec de activare e proteoliza
limitata - desfasurata in cascada
 Ultima proteaza din caog, cea mai complexa - Trombina FIIa, - pana la ea toate evenimentele decurg in
faza solubila - cand ea act pe fribrinogen formeaza monomerii de fribrina care incep sa se lege intre ei si
prin ac leg s-a transformat strea de agg ptc monomeri legati = fibrina in gel (include si ceilalti fact ai coag)
- coag = transf de stare de agg f bine reglata ptc se face in timp ce sg curge in rest

Cascada coagularii

 FIII din cel lezate sau activate (conditii de activare a cel endo prin ctk proinflamatorii mai ales IL-1beta,
TNF alfa, activ direct prin toxine bacteriene - endotoxine, activ prin exces de lipide plasmatice sau curgere
turbulenta a sangelui ) -> expunere tromboplastina FIII - atrage din sg cu mare afinit FVII
 Dintre toti fact coag FVII este singurul pe care ficatul il sint si il secreta intr-o stare preactivata -> el ar
putea direct si singur sa il activeze pe X doar ca o face mult mia greu si de fapt prin fixare FIII creste de
30.000 de ori forta de a il scinda pe X a lui fVIII
 fVII activat actioneaza pe X si -> Fxa
 Fxa poate sa act direct asupra protrombine si -> trombina FIIa numai ca aceasta act e destul de slaba si se
obtin cantit mici de trombina
 Fxa la randul sau il poate activa pe FVII -> inchidere bucla de autoactivare
 FVIIa il poate activa pe FIX-> FIXa
 Aeste fenomene de pe cale extrinseca si calea comuna pana la trombina sunt perfect controlate : prin
inhibitor de tromboplastina tisulara - FIIIi - el se fix pe Fxa si in aceste conditii si Fxa nu il mai poate fixa
pe FVII nici FVII nu mai poate atasa tromboplastina tisulara - prin aceste mec inhibitor - daca nu vine
calea intrinseca sa ajute cu intensitate mare, calea extrinseca se opreste la cantit mici de trombina
 Concluzie : formarea complexelor tromboplastina tisulara-FVII det doar initierea coagularii, iar cantit
mici de trombina formate pot fi rapid inactivate prin antitrombina III si etc de la endoteliu
 Aceste cantit mici de trombina sunt fundamentale ptc prin ele se initiaz activ trombocite, ptc prin aceste
cantit mici se activeaza cofactorul VIIIc (antihemofilic) -> FVIIIca - aceasta activare e esentiala pt calea
intrinseca de la IX in jos; FVIIIc in prex Ca si fosfolip din mb trombocitelor dopului -> FIX il ataca cu mare
forta pe FX; acest ansamblu - complexul tenazei
 In complexul tenazei VIIIca are rol fundamental ptc numai el reuseste sa pozitioneze corect enz fata de
substrat (FX fata de FIXa)
 Concluzie : calea intrinseca a coagularii este obligatoriu sa se intample de la FIX in jos - faza de contact nu
e obligatorie
  Incepe calea comuna - tot cantit mici de trombina il activ pe FV si in prez Ca si fosfolip sin tb Fxa il activ
cu mare forta pe FII si cresc mult cantit de trombina - acest ansamblu format din FV Ca si Pl = complexul
protrombinazei
 Acesti cofactori V si VIII aplifica de la 100.000 pana la 300.000 activ factorilor Ix si X activati
 Cand trombina este in cantit mari si f mari se opreste activarea cofactorilor VIII si V

Faza de contact

 Porneste de la leziunea endoteliala -> cel agresate descarca proteaze ataca prekalikreionogenul si ->
prekalikreina si tot acele proteaze o tranforma in kalireina iar ea face 2 lucruri :
1. Il ataca pe FXII si -> FXIIa
2. Ataca kininogenul -> bradikinina -> inflamatie
 FXII il ataca pe FXI si -> FXIa, iar FXIa in prez Ca il ataca pe FIX-> FIXa
 Aceste etape = faza de contact si nu este obligatorie
 fXIIa acum inchide si el o bucla de autoactivare ptc sitmuleaza tranf si kalikreionogen etc
 Trombina poate activa FXII si chiar si pe FXI

Calea comuna – curs 8

 Fxa -> II -> II a ( in prezenta complexului protrombinazei)

 Fosfolipidele din complex sunt resturi de fosfatidil inozitol si fosfatidilcolina
 Cantit mari de trombina - ea transformat fibrinogenul in fibrina instabila
 Fbg e molecula f voluminoasa dormata din 3 lanturi aa notate A, B, C ( respective alfa, beta, gama) - ele
sunt f bine solidarizate intre ele prin leg disulfidice
 Fbg nu migreaza la electroforeza ptc e f voluminos
 Trombina e o proteaza cu forta destul de mare incat sa atace proteolitic lanturile A si B la extrem amino si
le scindeaza, iar fragm mici care rezulta poarta numele de fibrinopeptizi A si B - ei sunt markeri imp de
activare a coagularii si de fibrinoliza si ii putem doza prin D Dimeri - aflam date despre cat de intesa este
coagularea
 Lanturile a si b rezulate incep sa se lege intre ele prin aceste noi extrem amino (ramase dupa fibrinoliza)
prin leg de H care sunt mai slabe
 Fbg caruia I s-au lizat extrem amino poarta numele de monomer de fibrina si cand acestia incep sa se lege
intre ei se creaza polimerii de fibrina - fibrina instabila
 Chiar daca fibrina e instabila aceasta r e fundamentala ptc in ea se prod modif starii de agg
 In f scurt timp asupra polimerilor de fibrina va actiona f XIII (ele activat de trombina in cantit mari) -> f
XIII a e stabilizator al fib rinei si act la extrem carboxil ale lanturilor C si are act tip transglutaminaza -
incep sa se form legaturi puternice covalente intre extrem carboxil din lanturile C
 Dupa transglutaminare se form fibrina stabila
 Trombina este cel mai complex dintre toti factorii coagularii -> complexitatea ei e modulata prin conc
prorpii astfel incat la conc mici executa activarea trombocitelor pe rec cuplati cu prot G, activeaza
cofactorii VIII c si V - esentiali ptc fara ei nu se ajunge la cantit mari de trombina; cand e in cantit mari
trombina poate sa transforme fbg in fibrina instabila si poate sa activeze stabilizatorul fibrinei; cantit f
mari inhiba activarea cofactorilor VIIIc si V
 Functionarea in cascada a fact coagularii poate fi explicata prin intensitatea r biochimice - la inceputul
coagularii fact III amplifica actiunile lui VII de aprox 30.000 de ori, mai tarziu cand intervine si calea
intrinseca cofact VIIIc si V mplifica r in care participa de la 100.000 - 300.000 de ori
 Cascada coag ca si celelalte tipuri de cascade din organism se bazeaza pe ef de masa - pe supr
trombocitelor din dop trebuie sa se acumuleze suficient de multi fact plasmatici si plachetari ptc altfel
fenomenele nu se declanseaza; numai cand se atinge ef de masa in conc trombinei abia atunci se
declanseaza ultima etapa : liza fbg
 Nu exista o departajare temporala reala intre hemostaza I si cea II - factorii care actioneaza la finele caii
comune (trombina mai ales) stimuleaza f multi dintre ceilalti fact ai coagularii care act "mai devreme" -
trombina activeaza si pe XII si pe XI si pe IX si chiar trimite semnale activ spre cascada kininelor deci de
fapt sunt niste schimburi info suprapuse permanent
 Fiziopatologia hemsotazei

 In toate tulb de hemostaza apar sdr hemoragipare

 Sdr hgp - clasif in fct de nivelul perturbarii si etiologie :
o Cauza din hemostaza I - care vizeaza vasul sau tb = sdr purpurice
o Cauza din hemostaza II = sdr hemofilice

Sdr purpurice
 Purpure vasculare si purpure trombocitare
 3 tipuri de manifestari semiologice :
1. Semnele cutanate
 De tip petesii - au o particularitate - sunt simetrice in afectari de hemostaza I si apar predom pe mb inf
 Ca aspect local vor fi de 2 tipuri :
a. Petesii simple/ plane - in purpurele trombocitare
b. Petesii papulare - in purpure vasculare - uneori de pot necroza
 Diferentierea intre vasculara si trombocitara - prin testul garoului - este pozitiv mereu cand este o cauza
vasculara si e negativ in cea trombocitara
1. Osteo muscula articulare
 Lipsesc hemoragiile la acest nivel
2. Din mucoase si viscere
 Sunt posibile, dar sunte destul de rare

Sdr hemofilice
 Au la baza deficitul unui sau mai multor fact ai coag ( sau absenta)
 Ori de cate ori e absenta unui fact cauza este 100% genetica
 Deficitul unui factor poate sa fie genetic sau dobandit
1. Semnele cutanate
 Mult mai zgomotoase - sunt sufuziuni sau hematoame sau echimoze care particular sunt asimetrice
 Apar dupa trauamtisme minime - chiar si zona de contact a tegumentului su lenjeria intima
2. Muculor asteo articulare
 Hemoragii intraarticulare si intramusculare - apar dupa mici traumatisme si se tot repeta in asa fel incat
hematoamele formate nu mia au timpul necesar sa se resoarba complet si pe astfel de hematoame
intraartic se depun saruri de calciu si apare ankiloza articulara
3. Viscerale si mucoase
 Frecvente si foarte variate

Fizpat hemostazei I

Sdr purpurice vasculare

 Purpure vasculare dobandite - cele mai frecvente
1. Purpura anafilactica/reumatoida/ Henoch-Schonlein
o Are la baza o capilarita autoimuna acuta
o Este intalnite cel mai frecvent la copii in cursul infectiilor resp streptococice
o Mai apare dupa vaccinari, muscaturi de insecte sau in intoxicatii cu medicament sau anumite
alimente
o Mecanism : streptococul b hemolitic e considerat un superantigen (sparge regula fundamentala
conform careia un ag stimuleaza o singura clona de LF - superantigenul poate sa faca activare
policlonala - pot sa activeze 20-40% din toate clonele limfocitare) -> induce un rasp imun f intens si
este insotit de o r inflamatorie proportionala
 Ag streptococ tranverseaza portile de intrare si intra in circulatie si stim RI care are 2 variante
de raspuns :
 Rasp de intensit f mare cu r inflamatorie distructiva asociata
 La excesul de ag streptococice sist imun sa reactioneze f slab - Lf confruntate cu cantit mare
de ag pot intra in inhibitie de protectie - se vor activa predom mecanisme supresoare -> RIU
este de intensit mai slaba -> complexe imune dar diferite fata de cele normale ( in cele
 normale exista exces de anticorpi -> complexe imune de talie mare; cele anormale vor aea
esxces de antigene ptc RI e inhibat -> complexe imune de talie mica) -> aceste complexe
imune raman in sg o perioada mult mai lunga decat ar fi normal ptc nu au capacitatea de a
fixa pe comp de ac C3b cum ar trebui la un complex normal - c3b se fix pe eritrocite care au
rec pt complement si le tranp in sist reticuloendotelial - splina - mf curata sg -> la complexele
imune patologice nu are loc aceasta epurare in sist reticuloendotelial si ele de acumuleaza
excesiv si ele au o singura posibilitate : sa paraseasc vasul prin gradient de conc - forteaza
iesirea din vas doar prin capilare si numai in zone cu o hemodinamica speciala : zone cu circ
trubulenta ( zone cu multe curburi in unghi strans); vasele cu regim de filtrare (p mare
hidrostatica asupra peretelui) -> glomeruli renali, strct vasculare din piele, in circ retiniana,
plexurile coroide, sinoviala articulara - aici CI circ vor forta si vor iesi din vas prin gradient de
conc -> odata ce au iesit in interstii CI sunt imediat recunoscute de sist de supraveghere
imunologica si de complement C1q care recunoaste Ig din CI - se fixeaza pe Ig, atrage C1r si
apoi de atrage si C1s si declanseaza cascadac compl pe calea clasica -> activ inflamatie->
anafilatoxine C3a, c5a, c4a si ele fac VD si cresterea perm -> crest aflux sg si diapedeza
leucocitara (activarea lor si descarcarea mediatorilor) si ies mai multe CIC (circulante);
anafilatoxinele activ si mastocitele si -> degranulare -> Histamina
 Prin aceste mec se explica manifestarile clinice : aparitia petesiilor ( mai ales pe brate, coapse,
fese) pe zonele de crestere a perm vasculare ptc trec si eritrocite; durere articulara cu
tumefierea articulatiei si apare impotensta funcionata de artic respectiva; glomerulonefrita
acuta care se manif clinic prin proteinurie si hematurie - pe zonele de inflamatie capilara se
activ si hemostaza si apar microtrombi care blocheaza vasele glomerulare si blocand practic
functionarea glom -> IRA
2. Purpura simplex
o Foarte frecventa dar nu I se cunoaste mecanismul
o Mai frecventa la femei - a fost incriminat efectul estrogenilor dar nu s-a dovedit
o Toate testele de coagulare sunt normale, la fel si cele trombocitare; singurul test pozitiv este cel al
garoului -> cauza vasculara dar cu etiologie necunoscuta
o Nu are antecedente traumatice si apare mai ales pe mb sup, fese si coapse
o Nu e inf de tratament

3. Purpura din scorbut

o Ceva???
o Deficitul sever sau absenta vit c scad f mult act hidroxilazei -> mare deficit numeric de resturi de
hidroxiprolina si lizina in colagen - ei sunt rec vasc pt FvW -> nu se mai poate fixa pe vas deci
devine f dificila aderarea tb
4. Senila
o Caract varstinicilor - aparitia unor echimoze de culoare rosu inchis/ maroniu oe fetele dorsale ale
mainilor ai antebratelor
o Aceste pete nu sunt decat depuneri de hemosiderina : apar degenerari molecula colagen, alterari
enzimatice cu scaderea rezist vasc si acum f usor eritro traverseaza vasul si se depun extravasc unde
sufera fenomenul de liza cu elib hb si cu desfacerea hb in hem si globina
5. Disproteinemica
o Alterarea rap A/G
o Teoretic poti sa ai rap crescut cand cresc A sau cand scad G sau ambele - crestere A nu e posibila
ptc ficatul secreta maximal A oricum; scaderea G e rarisima ptc sint de G e in totdeauna mai usoara
o Ca sa scada rap - scad A si cresc G - asta se intampla, cealalta varianta nu
o In amiloidoza - in inflamatia cronica amiloidul incepe sa se depuna si aceasta se face tot prin
gradient de conc si este perivasculara -> va crea o permeabilizare vasculara -> fragilitate vasc si trec
si eritrocite -> petesii; amiloidul are si propr de a fixa FX
o Crioglobulinemia - crioglob se cheama asa ptc sunt niste Ig anormale care precipita in vase si si
perivasc in zonele expuse la temp mai joase ( maini, picioare, fata) - ele sunt de fapt niste ac
monoclonali care apar in malignitati ale sist limfatic - sint monoclonala intensa e patologica - din
tumora se secreta o sturct monoclonala - structuri Ig like de fapt- se mai cheama paraproteine; apar
in : macroglobulinemia Waldenstrom (doar IgM)
o Hipergamaglobulinemii : ac normali a caror sint e excesiva in bolile autoimune
 6. Mecanica
o Doar pe mb inf

7. Hormonala
o Patologie endocrina care altereaza strct si functia colagenului
o Hipercatabolism proteic : in exces de glucocorticoizi (e cel mai frecvent indus terapeutic), h
tiroidien

 Congenitale

Tulburarile congenitale – curs 9

 Telangiectazie hemoragica ereditara - sdr Rendu-Weber-Osler

o Trasnmisa autozomal dominant
o Afecteaza relativ egal ambele sexe
o Prsupune defecte in angiogeneza - lipseste tunica musculara si colagenul din peretii vaselor mici -
cele mai afectate sunt venulele
o Vasul respectiv pe zonele de defect prez doar endoteliu
o Tulb de angiogeneza nu afecteaza vasele pe toata lungimea lor - sunt tulnurari locale la distante
variabile
o Pe zonele pe care ramane doar endoteliu automata rezist vasc e mult mai mica si acestea vor prez
proem in afara conturului - dilatatii vasculare, mai ales venulare - zone de ectazie unde vasele se
rup foarte usor la eforturi mecanice mici sau crestere hta si apar hemoragii care nu se pot opri
spontan sau se opresc foarte greu - nu e posibila hemostaza fiziologica
o Oprirea nu are loc din cauza ca unde lipseste tunica msc vasul nu poate face VC, iar unde lipseste
colagenul nu are pe ce sa se fixeze fvW - nu se poate declansa aderarea, hemostaza I
o Aceste sdr trebuie suspectat cand vedem indivizi care prez ectazii venoase pe fata, mucoase (limba,
mucoasa bucala, nazala, buricele degetelor)
o Nu e un sdr atat de rar
 Sdr Ehlers-Danlos
o Autozomal dominant
o Tulburari severe calit si cantit ale colagenului
o Consecinte :
i. T conj are mare fragilitate
ii. Hiperflexibilitate articulara - generata de laxitatea ligamentelor si tendoanelor - da
posibilitatea unor miscari pe care un individ normal nu le poate executa - contorsionisti
iii. Pliu cutanat foarte mare - hiperelasticitate tegumentara
o Imp pt hemostaza tipul 4 si tipul 6
o Tipul 4 : alterari in sint colagen III - prezent in peretii aortei si la niv intestinal - consecinte :
dezvolta anevrisme aortice care pe masura ce avanseaza in varsta si creste hta devin din ce in ce mai
voluminoase cu mare risc de rupere si cu aparitia hemoragiilor cataclismice, fulminante in care
moarte apare in aprox 2 minute; la niv perete intestinal peretii intestinului se rup f usor, inclusiv
vasele mezenterice si apar hemorahii intraperitoneale si continutul int ajunge in cavit peritoneala si
apare peritonita septica
o Tipul 6 : apare un deficit genetic al lizil hidroxilazei - introduce gruparile hidroxil pe resturile de
lizina ale colagenului - in conditii de deficit scade f mult prod de hiroxilizina deci scade mutl nr de
rec pt fvW -> scade aderarea tb -> tulb de hemostaza I

Sdr purpurice de etiologie trombocitara

 2 mecanisme : Sdr purpurice prin trombopatii si sdr purpurice prin trombocitopenii

 Trombopatii - alterari calitative de tb
o Nu se pot realiz functiile tb
o Se clasifica in trombopatii ereditare si dobandite
 Trombopatii ereditare

1. Boala von Willebrand

 Nu este ppzis o trombopatie ptc este afectat fvW , dar deficitul fvW face imposibila aderarea tb
 Dpdv clinic si paraclinic e imposibila fct de aderare - se confunda cu o tbpatie ppzisa

2. Pseudo boala von Willebrand

 Tb prezinta un nr exagerat de rec pt fvW -> aceste tb vor fixa f rapid fvW -> fvW e atast pe tb inainte ca el
sa se fix pe colagen -> inversare a evenimentelor -> lui fvW ii scade afinitatea pt colagen si nu se mai poate
fixa -> manif clinic ca si cum nu ar fi FvW

3. Distrofie hemoragica ereditara - Sdr Bernard-Soulier

 Autozomal recesiv
 Au fost dovedite multiple defecte tb care duc la acelasi rezultat
 Principalul defect vizeaza GP Ib - defect strct sau deficit cantitativ - ea il fixeaza pe FvW -> scade fixarea -
> scade aderarea
 Trombostenina - defect structural- e o proteina citosceletala esentiala a tb -> tb nu mai poate emite
pseudopode sau emite f putine -> scade agregarea; scade si degranularea
 Deficit pt rec de trombina (GPCR) - scade activarea metabolica a tb si scade metamorfoza vascoasa
 GP IX - fixeaza F XI -> deficit gp IX scade fixarea F XI instalandu-se un deficit al fazei de contact din calea
intrinsec - nu da manifestari hemoragice deosebite ptc faza de contact nu e obligatorie

4. Trombastenia Glanzmann
 Sdr tb obosite
 Autozomal recesiv
 Este f rar
 Multe tulburari, cauze, modif genetice care dau aceleasi manifestari clinice
 Cel mia frecvent este defectul/ deficitul definitoriu vizeaza complexul IIb-IIIa - e asezat pe vf pseudopode
si e esential in agregarea tb -> agregarea e f puternic alterata
 Deficit de enz glicolitice, mai ales de piruvat kinaza sau de gliceraldehid-3 fosfat dehidrogenaza -> scade
formare ATP in tb -> e afectata contractia prot citoscheletale, scade emiterea de pseudopode si
degranularea
 Deficitul pt receptorul trombinei - duce la imposibilitatea unei activari metabolice corecte si
imposibilitatea metamorfoei vascoase - tb nu isi poate exercita fct

5. Deficitul ereditar al reactiei de eliberare

 R de eliberare este termenul folosit cel mai mult pt degranulare
 Acest deficit se paote prod prin 2 mecanisme
a. Absenta granulatiilor ( sau deficitul)
o Poate sa existe def de gran clare alfa, def de gran dense delta sau ambele
o Deficitul de alfa duce mai ales la tulburari in exprimarea pe pseudopode a GP IIb-IIIa
o Tot in gran alfa sunt continuti toti fact pt aderarea inclusiv FvW secretat cat timp tb are nucleu (
megacariocit) - cand apare alterare pe alfa avem si def de aderare si de agregare
o Pt gran dense comp principala, esentiala este ADP - el prod stimularea autocrina a tb - ectiveaza
suplimentar si definitiv tb -> deficitul de gran dense duce la o scadere a asctivarii tb -> scade
agregarea si metamorfoza vascoasa
b. Prezenta normala a granulatiilor, dar imposibilitatea expulziei acestora
o Alterarea unor enzime - deficitare enzimele implicate in activarea tb
o Ex: enz din calea arahidonatului - PLA2, COX, TxA2 sintaza; enz de pe calea PLC2 - plc act si
genereaza DAG si IP3 dar pe RE al tb nu sunt suficineti rec pt IP3 -> imposibilitate elib Ca2+ si RE si
daca nu se elib Ca nu se activeaza prot contractile -> nu se poate realiz degranulare si emiterea de
pseudopode

Trombopatiile dobandite
1. Insuficienta renala cronica
 Nr de nefroni scade ireversibil sub 50% din normal
 Compusii toxici pe care rinichiul ii elim in mod normal incep sa se acumuleze in organism : acid
guanidinsuccinic - genereaza pe mb si prin penetrate in tb tulb funct prof de aderare si agregare

2. Bolile autoimune
 Apare mai ales in LES - cea mai mare prod de autoanticorpi - pot sa fie antitrombocitari si sunt descrisi in
LES autoanticorpi anti Ib-IX, anti GP Iib-IIIa, anti rec pt trombina - toti functioneaza ca strct blocante ->
bolcata si agregarea sia derarea si activarea si metamorfoza vascoasa

3. Trombopatia etanolica
 Din metab etanol -> acetaladehida (comp intermediar)-> ac acetic netoxic prin aldehiddehidrogenza
 Acetaldehida genereaza mari probleme ptc aditioneaza pe tot ce intalneste si formeaza comp de aditie -
adducts - se fix pe prot, lipide, ac nucleici si altereaza strct si functia - se fix pe enz tb si sunt blocatea
toate fct tb

4. Trombopatia medicamentoasa
 Cea indusa de aspirina - ac acetilsalicilic inhiba atat COX cat si TxA2 sintaza - micsoreaza mult agregarea

5. Trombopatia din trombocitemie

 Cresterea nr tb peste 1 mil pe mm cub
 Pana la 1 mil folosim termenul de trombocitoza
 Trombocitemia e de 2 feluri : esentiala ( idiopatica ) - crestere cu tb normale, cu fct normala- tratament
hidratare si aspirina; trombocitemiea maligna - tb prez tulb fucntionale, se ascoiaza cu alte malignitati
sangvine - de multe ori insoteste policitemia vera dar ea pote sa insoteasca si leucemia granulocitara
cronica

Trombocitopeniile

 Alterari cantitative de tb
 Nr normal 150.000 - 400.000 pe mm cub
 Sub 100.000 tbpenie
 Riscul hemoragic nu exista decat sub 80.000 de tb
 Dpdv al riscului hemoragic :
o Intre 80.000-50.000 - doar risc teoretic, hemoragiile apar doar daca avem alote tulb de hemostaza
asociate
o Intre 20.000-50.000 - apar sangerari prelungite posttraumatice
o Intre 5.000 si 20.000 - sunt posibile si hemoragii spontane dar mai ales inspre 5.000
o Sub 5.000 - hemoragii spontane iminente si grave

 Ereditare sau dobandite

Ereditare
 F rare
 Intra in tabloul bolii Fanconi - aplazie medulara congenitala (AMC)
 AMC - poate sa afecteze toate liniile de elem figurate -> apare si tbpenia, iar fenomenul poarta numele de
pancitopenie - poate sa afecteze si doar unasau 2 dintre seriile de celule
 Defect genetic care vizeaza mai ales cel stem pluripotenta
 Nu trebuie confundatqa cu sdr Fanconi care e o tulb genetica a TCP care da diabet renal
 In boala Fanconi se asociaza si alte anomalii : malformatii renale, cardiovasculare, osoase - cea mai tipica
malf osoasa este absenta radiusului
 Nn cu boala Fanconi mor de obicei in primul an de viata

Dobandite
 2 grupe :
o De cauza centrala - centru e MOH - etiologie:
  Tratamentele cu citostatice - in romania toate sunt extrem de agresive - distrug cel sangvine
ptc au ritm de diviziune mare; pot sa apara tablouri de tip pancitopenie sau doar pe cate o
linie
 Intoxicatiile - benzenul e cel mai agresiv - liposolubil = topeste membranele si sunt alterate si
endomb si mb cel din precursorii elem figurate - cea mai mare vuolnerabilitate o au tb si
precursorii lor
 Medicamentele (tot la categoria toxice) - cloramfenicol - mai ales da anemie aplastica dar si
tbpenie - interfera cel stem unipotente; diureticele tiazidice; fenilbutazona (AINS) - alterarile
din cauza med sunt reversibile
 Etanolul (tot toxic) - aditie prin acetaldehida - altereaza precursorii tb
 Radiatiile ionizante
 Inlocuirea tesutului MOH - t hematopoetic este inlocuit cu strct patologice de tip : t
metastatic, t de fibroza, grasime bruna - ! Cu t fibros si grasime e una dintre cele mai grave sit
si genereaza aplazia medulara idiopatica - maduva nu mai prod -> pancitopenie - evolutie f
rapida spre exitus
 Prezenta autoanticorpilor anti cel stem pluri sau uni potenta in boli autoimune
o De cauza periferica - periferia e orice altceva
 Mecanism imunologic
 aparitie autoanticorpi antitb
 Purpura trobocitopenica autoimuna - poate fi acuta sau cronica
 Acut - dupa viroze
 Mecanism : unele ag virale au o asemanare struct izbitoare cu ag tb si apare
mimetism molecular -> ac care sunt deja sint in convalescenta incep sa atace
incrucisat ptc nu pot distinge corect si ataca atat virusurile si fragmentele virale
dar si strct tb si se vor constit compleze ag-ac pe mb tb - complexe autoimune -
dupa formare complxe se activeaza cu viteza mare comp C1q a complementului
si se fixeaza pe ac din complece autoimune - c1q atrage c1r si c1s -> initiaza
complex enzimatic activ -> activeaza calea clasica -> constituirea MAC (c5b-c6-
c7-c8-c9) - c9 act ca un tirbuson si perforeaza mb tb si se creeaza canale care au
dimensiunile unui atom de Na -> prin ele intra Na in celula si atrage si apa pt
egalizare osmotica si tb este distrus prin liza osmotica - liza intravasculara - este f
usor de realizat in tb ptc ele nu se pot apara anticomplement ptc nu au nucleu ->
nu pot sa sint proteine care sa act ca enz care sa repare mb 0 tb care au scapat in
vas vor fi distruse in splina : tb au pe mb ag si pe ele sunt Ig - pe Ig vine
complementul si din activarea comp de for C3b - eritro au rec pt complement si
eritro fixeaza C3b si asa eritro transporta tot ansamblul de tb si in duce la splina
unde asteapta Mf care au atat rec pt complemetn cat si rec FcgamaR - prin CR fix
complexul autoimun pe c3b si prin fcgamar fixeaza pe Ig si e endocitat complexul
si vor fi distruse tb in splina - este o liza paralela : intravasculara si splenica
 Cronica - in bolile autoimune, mai ales LES si este intalnita mai ales la femei
 2 mecanisme simultane : 1. din diferite motive Ag specifice tb se modif -> devin
non self si se activ sist imun; 2. tb sunt normale dar limfo si-au pierdut toleranta
imuno - au uitat selful - incep sa sint autoanticorpi, declanseaza RIC - din mom
in care s-au format autoanticorpii mec sunt identice cu cele de la forma acuta
 Purpura medicamentoasa (curs 10)
 Dgn se pune pe baza anamnezei pt ca pacientul descrie in urma cu aprox o
saptamana adm unui nou medicament
 Mecanismul fiziopat : medic se comporta ca o haptena si are 2 posibilitati de a-si
gasii carrier (gaseste niste prot de pe mb tb- niste ag specifice; se intalneste
direct in circ cu niste prot pe care sa se fixeze) - in ambele cazuri se declanseaza
mec de distructie
 Candh aptena se fix pe ag tb acestea prez fct de carrier si se sintetizeaza un ag
complet - imunogen nou -acest imunogen e imediat detectat de cel imune si in
aprox o sapt se declanseaza un RIU cu sint de IgG fata de mb tb modificata;
aceste complexe imun e mb atrag f rapid comp c1q a complementului - c1q se fix
pe igg din complexul imun - acum sunt constituite complexe din ag, igg, c1q -
complex trimolec care declanseaza activare compl pe cale clasica f repede
  In urma acestei activari se form complexul de atac mb C5b,C6,C7,C8,C9 - din
acest complex activ C9 act ca o perforina - strct spiralata - si creeaza brese
tubulare cu dim atom de Na in mb tb -> din sg intra Na in tb - creste
osmolaritatea si tb atrage apa -> balonizare si explodeaza prin liza osmotica
 Tb = elem anucleat -> nu poate sa sint proteine, adica enzime prin care sa se
repare mb perforata -> tb sunt foarte sensibile la atacul complementului -> liza
intravasculara a tb
 Cand haptena se fix pe prot plasmatice care au rol de carrier - se contituie ag
imunogene libere in circulatie - acestea vor induce RIU - prod IgG -> complexe
imune care se vor fixa pe mb tb pt ca si tb au rec pe Ig ( rec FcgamaR) - structura
e rec imd de c1q si se activeaza compl pe cale clasica deci sunt iar sanse majore
de liza intravasculara pt tb prin acelasi mecanism ca mai sus
 Tb care reusesc sa scape de liza intravasculara sunt purtate prin torent si intra in
splina unde, in pulpa alba, stau Mf care au pe mb rec FcgamaR si rec pt
complement CR -> Mf splenice fixeaza intregul ansamblu tb-igg-prot plasmatica;
daca pe acest complex mai vine o fractiune a complementuui Mf pot sa fixeze
acest complex prin rec CR; daca nu este C3b MF splenice fixeaza complexul prin
FcgamaR prin IgG - cert este ca mf poate endocita tot complexul si apare liza
intrasplenica
 Dupa oprirea adm med fenomenele se remit de la sine
 Medicamente raspunzatoare de acest fenomen : chinidina (antiaritmic), chimina,
carbamazepin, metil dopa, aspirina, antidiabeticele orale, rifampicina
 Purpura din izoimunizare
 Se poate face fie posttransfuzional fie fetomatern
 Cam 90% din populatie prez pe mb tb un ag specific - GP PLA-1
 Izoimunizare posttransfuzionala - daca un individ din cei 10% pla-1 neg primeste
sg sunt sanse mari sa primeasca sg pla-1 pozitiv -> in circ primitorului intra ag
pla-1 care e foarte imunogen -> in scurt timp primitorul declanseaza RIU f
puternic cu IgG anti PLA-1 - acestia se fix pe mb tb primite, activeaza
complementul si de aici mec e identin cu mai sus
 Acesti anti PLA-1 vor actiona si in conditiile unei noi transfuzii ulterioare -> liza
masiva
 Izoimunizarea feotmaterna - daca o femeie PAL-1 neg este gravida cu un fat PLA-
1poz de la tata prima sarcina decurge normal - la nastere insa indiferent de tipul
ei, in timpul travaliului daotrita contr puternice uterine s einverseaza presiunile
de sg in circ materna fata de cea placentara si atunci sg fetal in cantit mici trece
in circ materna iar Lf materne sesizeaza PLA-1 -> RIU f intens cu IgG si distrug
acele mici cantit de tb fetale - la o noua sarcina tot cu fat PLA-1 IgG vor t4raversa
placenta si se fix pe tb fetale cu activarea complementului si cu distrugerea unui
nr mare de tb fetale - sansele sunt destul de mici ptc sunt putini indivizi PLA-1
neg

 Sechestrare intrasplenica
 Apare in 2 situatii
 HT portala
 HTP = crestere pres sg in v porta si afluenti peste 15-20 mmHg
 Cauza HTP este fibroza intrahepatica in ciroza - cea mai frecventa- fibroza
este de fapt ultima etpa a unei inflamatii a ficatului pe care org nu o mai
poate controla -> fibroza produsa anarhic si inglobeaza toate strct
hepatice, inclusiv zona de jonct sinusoidala intre circ portala si cea cava ->
scadere importanta a conexiunii porto-cave din ficat -> sg stagneaza mai
mult in porta si afluenti (mai ales v splenica) -> staza sanguina in splina ->
splina se mareste -> apare hipersplenism anatomic -> staza sanguina
genereaza hipoxie intrasplenica -> toate cel din splina comuta metab pe
glicoliza anaeroba -> creste prod de ac lactic -> acidoza metab
intrasplenica -> metab energecit tb este afectat (tb din sg splenic) - scade
prod ATP - asta e resimtit de atp-aze mb si mb tb nu isi mai mentine
 integritatea si incepe sa prez modif structurale; activarea enz lizozoale di
Mf splenice - ele vor liza f usor mb Mf si ies la ext declansand o r
inflamatorie (Mf doar activate fara distrugere mb sesizeaza modif de mb
ale tb - o opsonina o sa sesizeze mb tb modif si se fixeaza, le opsonizeaza -
asta duce la captare pe Mf si vor fagocita aceste tb - hiperspenism
hematologic) *nr tb de la pacientii cu HTP scade prin 2 mecanisme : a.
sechestrarea mecanica a tb in splina; b. distrugerea unei parti din tb
sechestrate prin hipersplenism hematologic
 Splina este infiltrata cu tesut patologic care ii mareste dimensiunile
 Inflamatiile cronice ( dar si in cele acute, dar mai putin) - are timp si
imunitatea dobandita sa intervina -> hipertrofiere foliculi limf din splina -
infiltrarea inflamatorie a splinei e mai evidenta in TBC si malarie
 Prin marirea foliculilor limf sunt comprimate strct vasc din vecinatate ->
staza vasculara mai ales venoasa -> hipoxie -> acidoza -> acelasi mec de la
HTP
 Bolile metabolice - tezaurismoze - comp metab aberanti care maresc vol
spline -> compresiune a strct vasculare de vecinatate -> hipoxie -> acidoza
-> activare Mf ( la fel ca mai sus)
 Infiltrare cu t neoplazic - mai ales in limfoame si leucemii - intai apare RIU
(stimulare Ag) iar el nu mai poate fi blocat -> toate t limfoide se
hipertrofiaza enorm - se ajunge la dimensiuni enorme - splina poate sa
ajunga in pelvis -> restul mecanismului
 Leucemia limfatica cronica in care splina atinge dim impresionante

 Consum de tb in CID

Fiziopatologia hemostazei II

 =coagulopatie
 Specific dpdv clinic pt toate coagulopatiile e sangerarea in 2 timpi - intai este leziunea vasculara si apare
prima hemoragie care se opreste ptc intervine hemostaza I si la sf ei se formeaza dopul plachetar
hemostatic numai ca acest dop nu poate sa primeasca si fibrina ptc undeva nu merge hemostaza II si
atunci dopul este slab legat la peretii vasului - cand vasul iese din VC acest dop este usor mobilizat si
apare a doua hemoragie care se opreste greu - spontan sau cu interventie din exterior

1. Coagulopatii prin deficit izolat de fact ai coagularii -> e deficitar un sg factor - mereu genetice
 Deficite de fact din calea intrinseca - toate poarta numele generic de hemofilii
o Hemofilia A
 Deficit genetic F VIIIc - globulina antihemofilica
 Gena pt acest factor este localizata pe cromozaomul X deci teoretic femeile sunt purtatoare
de info si numai desc de sex masculin prezinta boala - exista insa situatii in care si femeile pot
sa fie clinic manifeste - si tatal si mama trebuie sa aiba pe cromozomul x info alterata pt
factorul VIIIc
 In populatia genrala lucrul acestaeste aprox imposibil - apare in conditii de consangvinitate -
in marile case regale unde pt a se pastra infromatia de sg se ajungea la castorii foarte
apropiate
 Conc plasmatica e f mica pt f VIIIc - aprox 0,1 microgr/ml
 Locul de sint pt f VIIIc e in cel endoteliala
 Se sint un singur lant polipept si ptc urmeaza sa act in mediu ext sint e in RER - imd ce se sint
aceste lant polipept trebuie sa fie impachetat prin constit unor leg de sulf intracatenare - tot
in aceasta perioada riscul f mare pt orice proteina este sa precipite in RER ptc mediu din
reticul nu seamana cu nimic altceva din ce exista in interiorul unei cel - e un mediu extrem de
dur, ostil, cu mult Ca si multi comp oxidanti deci noile prot sunt varsate in acest mediu care
aparent e inexplicabil - in acest mod noile prot sunt imd pregatite pt a lucra in mediul
extracel care e la fel de ostil - in acest mediu noile prot sunt protejate de saperonine daca sunt
corect sintetizate ptc ele executa si un control riguros al noilor proteine - orice prot gresit
sint sau impachetata este aruncata din RER prin translocon - ajunge la proteazomi
  Globulina antihemofilica este protejata de saperonina FvW - un polimer
 VIIIc dupa ce este sint ca un sg lant sufera o proteoliza executata la extrem amino - aici
ramane un fragm greu si unul usor (fosta extrem amino) dupa care extrem amino vine si se
lipeste de fragm greu in alta pozitie - cand s-a constit aceasta noua structura (un
heterodimer) ea prez aseamari izbitoare cu f V si cu ceruloplasmina - toti 3 prez Cu pe
molecula
 Legarea VIIIc de FvW - roluri
 Protectie si stabilizare strct a lui VIIIc - ptc FvW e saperonina
 FvW stim gena de pe crom X pt VIIIc
 FvW protejeaza si in afara cel endoteliale fatorul VIIIc pe toata durata deplasarii prin
circulatie - il prot de atac proteolitic
 FvW e mare - practic il transporta pe VIIIc -> o si concentreaza la locul leziunii
 FvW protejeaza pe VIIIC in fata activarii premature pe care o pot realiza fXa, fIXa, FXIIa -
activari accesorii
 El nu protejeaza VIIIc in fata cantit mici de trombina care reprez mec fizio de activare
 Activarea lui VIIIc presupune liza pe 2 resturi de aa - restul 372 si 1689 - pe ei intervine si
trombina si 10a si 9 a si 12 a (mai putin 9 si 12) - exista indivizi cu mutatii pe genele care
codifica aa din aceste pozititii si nu se mai poate activa VIIIc -> sangerari masive de tip
hemofilie A si cand facem dozarea fact anithemofilic e normal cantit
 Hemofilia A e deficitul mare de glob antihemofilica si descriem 3 forme :
 Forma severa - glob antihemo e sub 1% din conc normala
 Sangerari mari care atrag atentia inca de la nastere din mom taierii cordonului
ombilical
 Copilul e relativ asimptomatic pana cand incepe sa mearga si incepe sa cada - la mici
traumatisme apar hemoragii intraarticulare si intramusculare f severe - apar
hematoame la genunchi, la coate, echimoze
 Aceste hematoame si hemoragii se tot repeta incat nu mai au timp sa se resoarba -
riscul imediat este de suprainfectie, riscul pe termen mediu este depunerea de saruri de
Ca care se vor solidifica si apare ankilozele articulare si acest pacient va fi dependent
toata viata de transfuzii de sg si admin ritmica de VIIIc
 Forma medie - intre 1-5%
 Aceleasi manifestri, dar de intensti mai redusa

3. Forma usoara - 5-20%

 Hemoragii mai prelungite dupa interventii chirurgicale si stomatologice
o Boala von Willebrand
 Deficit de FvW
 Gena pt vW e pe crom 12 - locul de sint cel mai imp e cel endoteliala dar se sint si in
megacariocite
 FvW e sint in RER si e initial un monomer - in aceasta forma stim gena pt VIIIc - exista un
sincronism molecular 1:1 - dupa sinteza ca monomer FvW trebuie sa polimerizeze si sub
aceasta forma paraseste locul de sint impreuna cu VIIIc
 Dpdv al bolii exista 3 tipuri :
 Tipul 1 - sint normala de monomer -> si VIIIc se sint normal; acesti fact sunt f dificil sau deloc
eliberati in circulatie si atunci apar deficite asociate de hemostaaza I si II
 Tipul 2 - varianta a. monomerii sint normal -> VIIIc normal, dar monomerii nu se pot asambla -
nu apare polimerizarea -> deficit de hemostaza I; varianta b. monomeri normali, VIIIc
normal, asamblare normala dar FvW rezultat e incativ -> deficit de hemostaza I
 Tipul 3 - cel mai grav - deficit sever in sint monomer -> VIIIc e f deficitar -> apar deficite si de
hemostaza I si II
o Hemofilia B
 Deficit de factor IX si gena pt fact IX e pe cromozomul X -> femei purtatoare cu desc de sex
masculin au boala
 IX e din complexul protrombinic (II, VII, IX, X) - complexul se sint in ficat in prez vit K
 Deficitul de fact IX genereaza aceleasi amnif clinice ca la hemofilia A doar ca sunt mult mai rare
o Hemofilia C
o Hemofilia Hagemann
  Deficite izolate de fact din calea extrinseca si comuna - parahemofilii
2. Coagulopatii prin deficite asociate - implicati cel putin 2 fact - f rar genetice - cel ma

Curs 11

2. Coagulopatii prin deficite asociate - implicati cel putin 2 fact - f rar genetice - cel mai frecvnet sunt
dobandite
 Asociere cel putin 2 fact deficitari
o Deficit/ absenta vit k
 Vit k - liposolubila -> abs intestinala dep de emulsionare - saruri biliare
 Vit k are 2 surse : sursa externa ( K1 - vegetale - strct de baza naftochinonica, iar K1 are legat
un rest de ac fitic), sursa endogena ( in flora intestinala - K2 - este amprentata prin faptul ca
pe naftochin se leaga un rest de ac difarnezilic)
 Cand e abs intestinal e inactiva - e obligata sa aj in teritoriul portal - ficat - activare (oxidare
cu trecere din naftochinona in epoxid - abia acum poate act cu gamacarboxialza)
 Mecanismele deficientei/absentei vit K :
 Deficit de aport- vizeaza si K1 si K2 si este intalnit si la nou nascuti si la adulti- la nn
mai ales in prematuritate pt ca flora int este puternic imatura si nu poate sa sint K2,
copilul nu mananca vegetale deci nu are d eunde K1 iar laptele matern e sarac in K -
acesti nn fac complicatii infectioase care necesita atb -> se sterilizeaza flora int care si
asa era imatura -> apare boala hemoragica a noului nascut; la adulti fen apar dupa trat
atb de lunga durata si fara corectrea florei intetinale
 Deficit de absorbite intestinala - intalnit in deficit de saruri biliare(colestaza in litiaza
biliara, filarioza, tumori endoluminale sau de vecinatate, inflamatii) deficit de lipaza (in
pancreatite acute si cronice), sindrom de malabs intestinala prin cauza de perete (
practic edem de mucoasa intestinala)
 Deficit de transport in HT portala care apare in fibroza hepatica - vit K este mult mai
putina in ficat -> ii scade f mult activarea; vit K se acumuleaza in terit portal si cand v
porta nu mai poate sa tina tot sg se deschid jonct porto sist de rezerva - anastomoze
periombilicale, anastomoze esofagiene, anastomoze hemoroidale - in toate aceste
situatii vit K scurtcircuiteaza ficatul si ajunge in perif inutila, inactivara
 Deficitul de utilizare in ficat - insuficienta hepatica - se bazeaza pe scaderea mare a nr
de hepatocite functionale si pe scaderea sint de fact ai coagularii

o Insuficienta hepatica
 Scaderea masiva a nr de hepatocite
 Hepatocitele restante prez grave anomalii strct si functionale
 Apar manifestari hemoragice prin mecanisme :
 Deficit de sinteza de fact de coag sint in ficat : 1,2,7,9,10,5,13,11
 Deficit de vit K asociat care este atat prin deficit de utilizare hepatica si deficit de abs si
transport
 Hipersplenism hematologic - sechestrare si distrugere tb ( in caz de HTp)
 Riscul de rupere a dilatatiilor venoase generate de anastomozele de rezerva - mai ales la
varicele esofagiene
 Aparitia unei hiperfibrinolize - intotdeauna patologic : hiperfibrinoliza foate sa fie si
fiziologica daca are loc o coagulare intensa inainte; in insuf hep este hiperfibrinoliza
fara trombi inainte de ea- plasmina se activeaza si incepe si ataca factorii coag liberi
prin circulatie - cei mai vulnerabili la atac sunt f I , II, V, VIII - aceast activare anormala
de plasmina are loc prin : 1. ficatul insuf nu mai poate sa elim toxine sau comp toxici si
o mare parte dintre ei act ca activatori ai plasminogenului; 2. ficatul insuficient nu mai
poate sa se opuna plasminei deci nu mai poate sa sint inhibitori ai activatorilor
plasminogenului -> plasmina ataca factorii liberi si apare coagulopatia de consum
o CID
  Coag intravasc diseminata e un sdr caract prin exacerbarea imposibil de controlat a coagularii
care se desfasoara pe suprafete vasculare intinse de calibru mic
 Etiologie :
 Cid prin activare cale intrinseca - echivalent cu leziuni endoteliale intinse
 Leziunile endoteliale intinse apar in starile de soc - mai ales hipovolemic si toxicoseptic
 Socul hipovolemic -> scadere brutala a volemiei cu min 30% -> scadere DC -> hipoxie
periferica -> comutare met pe glicoliza anaeroba -> mult acid lactic -> acidoza met
severa -> surplus protoni blocheaza in cel enz ciclului krebs -> deficit grav de ATP ->
blocare toate atp-azele -> mb e compromisa -> apare leziuni mb care declanseaza coag
 Socul toxicoseptic - descarcare brutala de toxine bacteriene - mai ales endotoxine care
au ef lezional direct asupra endoteliului - perm mb -> activare cale intrinseca, apoi
incepe si calea extrinseca -
 Cid prin activare cale extrinseca - echivalent cu descrcari mari de III
 Dezlipire prematura de placenta -> din partea fatului: hipoxie, suferinta fetala acuta,
moarte in uter - in cateva ore cadavrul fetal in lichid amnio incepe sa se macereze si se
descrca fragm strct care devin toxine cu multa tbplastina si trec plin placenta inca
fucntionaola la mama -> CID; in plus apar consecinte direct asupra mamei : acolo unde
placenta s-a dezlipit sangele continua sa se acumuleze dinspre uter -> hematom
retroplacentar; in plus din placenta se descarca tromboplastina - mama -> CID
 Embolia cu lichid amniotic - se comporta ca o tromboplastina
 Moartea fatului in uter de alta cauza decat dezlipirea de placenta
 Hemoliza intravasculara - din mb cel lizate se descara tbplastina direct in sg -> anemie
hemolitica cu deficit de O2 + CID
 Tumorile maligne de mari dimensiuni - tumorile vegetante : au un ritm f mare de
diviziune celulara care nu este insotit de ac viteza in dezvoltarea vaselor astfel incat cu
cat o tumora devine mai voluminoas, cu atat perif ei sunt mai departe de circulatie ->
sunt puternic hipoxice si se necrozeaza, se rup -> fragm rupte sunt tbplastine f
puternice -> CID
 Consecinte CID :
 Apar microtrombi diseminati - pot sa devina trombi mari care pot fi fibrinoplachetari
sau doar trombi fibrinosi - ei blocheaza vasele mici, apare hipoxie, ulterior anoxie si
apoi necroza cu insuf multipla de organ
 In unele vase trombii nu reusesc sa astupe complet lumenul -> pe spatiile mici libere
eritrocitele trec ca printr-o sita, fiind pe de-o parte comprimate mecanic si pe de alta
parte jenate de endoteliu si multe dintre ele sunt distruse astfel -> anemia hemolitica
microangiopatica -> amplificare hipoxie si agravare CID
 Apare un consum masiv de tb care sunt sechestrate in trombi si in paralel si consum
masic de fact ai coagularii; pe de alta parte trombii formti activ imd plasminogenul si
plasmina incepe sa lizeze trombii dar la sfarsit nu mai are cine sa o opreasca ptc sunt
consumati factorii coagularii - nu mai are cine sa se opuna fibrinolizei si apare marele
paradox din CID - este oag diseminata dar moarte survine prin hemoragii imposibil de
controlat - cer d dimer ( fibrinopeptizi si prod de degradare a fribrinei ) cand testul d
dimer se pozitiveaza -> CID + fibrinoliza - admin procoagulante - e nevoie de
plasmafereza

Fiziopatologia met hidroelectrolitic

 50-60% din greutatea unui adult (peste 80% nou nascut) - apa
 In celula apa e 99% molar - 1% prot, glucide, lipide etc
 Apa formeaza paturi concentrice - paturi de hidratare - aprox 4 straturi in jurul fiecarei molecule
 in jurul fiecare structuri exista 3 tipuri de apa in cele 4 straturi :
o Apa legata direct de molecula/structura - 4 molecule de apa legate la 90 de grade - "apa structurata"
o Apa legata intr-o ordine relativa - regiune cibotactica - semiordonata
o Apa dezordonata, in miscare browniana - complet nestructurata
 Durata de viata a acestor polimeri de apa - 10 la -9 pana la 10 la -12 sec
 Legarea apei de o alta structura genereaza energie electromagnetica - emisie de informatie
 Apa celulara
o 40-45%
o Celula este o structura homeostatica -> toate variatiile din cel sunt comandate de variatii din
mediul extracel
o P osmotica a plasmei aprox 300mosm/l - aici variatii care afecteaza apa si electrolitii din celula
o Compenente osmotic active extracel : Na -135-150 mEq/l (aprox 50% din p osm extracelulara); Cl -
100 mEq/l; HCO3 23-27 mEq/l; glucoza 5 mosm/l (ea poate sa suporte modif mari de concentratie);
uree 5mosm/l (poate sa creasca foarte mult in IR); proteinele plasmatice aprox 2 mosm/l

 Apa extracelulara
o 15-20%
o Dif de gradien hidrostatic si osmotic determina miscarile de apa dintre vas si interstitiu
o La capatul arteriolar al capilarului - p hidrostatica 25 mmhg, in interstitiu ph este -7
o P coloid osmotic in vas 28, in interstitiu 4,5 - forta care se opune iesirii apei la capatul arteriolar
o Calitatea peretelui vascular controleaza deplasarile - ea confera o permeabilitate normala
o
 Vas aprox 5%

 Interstitiu 10-15%

 Na si glucoza controleaza miscarile de apa intre celula si mediu extracelular
 P osmotica eficienta a plasmei = tonicitatea plasmei - e generata de na si gluoza
 Se considera ca o solutie este normotona sau izotona daca are aceeasi tonicitate cu plasma normala

Tulburarile hidrice

 Tulb hidrice ascoiate cu modif ale tonicitatii

o Hipertonie extracelulara
 Prin hipernatremie
 Absoluta
 Relativa
 Prin hiperglicemie
o Hipotonie extracelulara
 Prin hiponatremie
 Absoluta
 relativa
 Tulb hidrice fara modificari ale tonicitatii (izotone)
o Hiperhidratare = edem
o Deshidratare = soc hipovolemic

Hipertonia extracelulara

Hipertonia prin hipernatremie

 hiperNa orice crestere peste 147

 Hipernatremia absoluta
o Cresterea capitalului de Na din organism = cresterea cantit totale de Na
o Cauze : ingestia de apa de mare (apare la inecatii resuscitati sau la naufragiati), cauza iatrogena -
adm iv de perfuzii saline la pacienti care sunt in insuf renala cu oligoanurie; hiperaldosteronism
sever - aici excesul mare de ald det abs unei cantit imp de Na in tubul distal, Na trece prin nefrocit
si ajunge in interstitiu unde creste osmolaritatea si obligatoriu si consecutiv creste si reabs de apa
din urina, dar intotdeauna se abs mai putina apa decat Na - in toate aceste situatii in mediul
extracel intra o sol apoasa de Na, dar in aceasta e mai mult Na decat apa -> hipertona ->
hiperhidratare extracelulara hipertona
o P osm mare extracel atrage apa din celule si atunci apa iesind din cel -> deshidratare celulara -
tulburare hidrica mixta care afecteaza si cel si mediul extracel - tulburare divergenta
 o Consecintele hiperhidratarii extracel : creste volemia -> creste DC -> creste TA -> genereaza
complicatii precum EPA prin decompensarea cordului stang si AVC hemoragic
o Consecintele deshidratarii celulare : tulburari metabolice; nu se mai poate elimina caldura din org
ptc scade secretia gl sudoripare -> hipertermie; uscaciunea mucoaselor - tulb de fonatie si de
deglutitie; se poate ajunge la coma si moarte
 Hipernatremia relativa
o Scaderea volumului de apa extracel -> creste cantit de Na indirect - sdr de hemoconcentratie
o Cauze :
 pierderi de lichide din organism - pierderi hipotone :
 Pe cale digestiva : sdr diareice, varsaturi, fistule digestive, spalaturi/aspiratie gastrica
repetata
 Pe cale renala : poliurie - ea apare in cazul : IRC (faza compensata din IRC - aici
rinichiul nu mai poate sa concentreze urina ptc nu mai are suficienti nefroni pt asta);
IRA in faza de reluare a diurezei; in dibetul zaharat; in diabetul insidip (deficit de
ADH)
 Pe cale cutanata : in transpiratii abundente si in episoade de plasmexodie care apare in
arsurile intinse
 Pe cale pulmonara : in hiperventilatie de pierde apa sub forma de vapori
 Scaderea aportului de apa :
 Lipsa apei
 Imposibilitatea de adm a apei prin stenoze faringiene sau esofagiene
 In hidrofobie
 Absenta senzatiei de sete - la comatosi, in anumite boli psihice
o Consecinte :
 Deshidratare extracel hipertona
 Scade volemia -> scade DC -> scade TA -> scade perfuzia tisulara - hipoxie tisulara
generalizata; in forme severe apare socul hipovolemic
 Deshidratare celulara -> tulburare mixta convergenta
 Vezi hipertonia prin hipernatremie - cele mai grave consecinte sunt asupra SNC, pe
locul 2 ca suferinta este nefronul -> IRA de cauza prerenala

Hipertonia prin hipergricemie

 O crestere a conc de gluc cu 18% genereaza o crestere a osm plasmei cu 1%

 Conc normala de glucoza este intre 70 si 110 mg/100
 Hiperglicemia severa da hipertonie - diabet zaharat sever, decompensat
 Deficit imp de insulina -> blocheaza kinaza care fosforileaza glucoza fie in pozitia 6 fie 1 -> glucoza desi
intra in celule nu mai este recunoscuta de enzime -> se tot acumuleaza extracel -> hipertonie -> atrage
apa din celula pt echilibrare -> deshidratare celulara -> apa iesita din cel nu rmane in vase, ci se pierde
prin urina - apa va insoti glucoza eliminata prin urina - TMG (transp max de glucoza in TCP) - 380
mg/min - e un parametru renal care corespunde unui parametru sanguin - unei glicemii maxime : pragul
renal de reabs a glucozei 160-180 mg/100 - poliurie osmotica -> deshidratare extracelulara + respiratia
acidotica - deficitul de insulina genereaza deficit de ciclu Krebs -> deficid de ATP deci toate ATPazele vor
functiona mult mia slab -> cel trebuie sa comute pe glicoliza anaeroba -> productie mai mare de ac
piruvic -> ar trebui sa intre in ciclul Krebs, dar acesta e blocat -> acid lactic *in paralel deficitul de insulina
obliga la intrarea in r energetice de rezerva : cetogeneza si apar corpii cetonici -> mereu acidoza
metabloica in deficitul de insulina -> plamanul incearca sa elimine o parte din acid sub forma de ac
carbonic CO2 -> hiperventilatie - respiratia Kussmau?? -> deshidratare

Fiziopatologia metabolismului hidro-electrolitic

I) Tulburari hidrice asociate cu modificari ale tonicitatii

B) Tulburari hidrice asociate cu hipotonie osmotica extracelulara

1) Hipotonia prin hipoglicemie: pentru a da tulburari hidrice, hipoglicemia trebuie sa fie foarte severa - concentratii de
glucoza atat de mici incat nu ar permite supravietuirea SNC, deci nu poate exista

2) Hipotonia prin hiponatremie ([Na] < 135 mEq/L)

Normal [Na] este de 135-145/150 mEq/L (mOsm/L). Hiponatremia poate fi absoluta sau relativa.

a) Hiponatremia absoluta

Este scaderea din mediul extracelular a capitalului de Na (concentratia totala de Na din mediul extracelular).
Pentru a scadea, trebuie sa existe pierderi din organism de Na in solutie, nu pur. Pentru a se ajunge la o scadere
importanta, treuie sa se piarda mai mult Na decat apa (o solutie hipertona).

Concluzie preliminara: hiponatremia absoluta se realizezaza prin pierderi se solutii hipertone

Cauze:

 iatrogen:
o tratament abuziv cu inhibitori de aldosteron, care functioneaza tot ca diuretice
o tratament abuziv cu diuretice - frecvent intalnit, deoarece actual valorile TA trebuie tinute foarte jos
(100-120, borderline la 130 mmHg), iar orice antihipertensiv are si o componenta diuretica,
eliminand Na
 hipoaldosteronism sever → scade mult absorbtia de Na predominant la nivelul tubului distal → scade
reabsorbtia de apa → urina va avea mult mai mult Na
 genetica - sunt indivizi care se nasc cu ,,nefrita care pierde sare”: deficit genetic al reabsorbtiei tubulare de
sodiu (poate fi si dobandit; mecanismul nu este prin aldosteron) → copii bolnavi au tendinta de a manca
foarte multa sare

Consecinte: pierderea de Na si apa → deshidratare extracelulara hipotona, pierzandu-se mai mult sodiu. In
celula, presinea osmotica este mai mare decat in mediul extracelular → apa va intra in celula → hiperhidratare celulara
- tulburare hidrica mixta divergenta: deshidratare extracelulara si hiperhidratare celulara, fiecare cu consecinte
proprii:

 deshidratare extracelulara (vezi CURS 13)

 hiperhidratare celulara: cele mai grave consecinte se inregistreaza in SNC, la nivelul neuronilor: apare edem
cerebral (cresterea volumului encefalului intr-o cavitate osoasa inextensibila) → hernie a trunchiului cerebral
prin gaura occipitala mare, in situatii extreme → centrii vitali din TC vor fi blocati prin constrictia in diametul
gaurii occipitale mari → stop cardiorespirator → moarte.

b) Hiponatremia relativa

Nu presupune pierderi de Na, ci dilutia mediului extracelular prin acumulare excesiva de apa.

Cauze:

 iatrogen: administrarea IV de solutii saline izotone (NaCl izoton) la pacienti cu IRC in oligoanurie
 la pacientii care nu reduc aportul de sare si au IRC - pacientii care fac hemodializa cronica, care trebuie sa
respecte anumite reguli: sa nu manance sarat/fructe
 sindromul secretiei inadecvate de ADH: in patologie cerebrala sau pulmonara se secreta prea mult antidiuretic
→ initial este o hiperhidratare hipotona extracelulara → celula are osmolaritate mai mare si o parte din apa
extracelulara intra in celule → hiperhidratarea celulara: tulburare mixta convergenta: hiperhidratare atat
extracelulara cat si intracelulara, fiecare cu consecinte:
o hiperhidratarea extracelulara (vezi CURS 13)
o hiperhidratare intracelulara: hiperhidratare neuronala → edem cerebral → posbilitatea de angajare a
encefalului prin gaura occipitala mare

II) Tulburari hidrice fara modificari de tonicitate extracelulara

Sunt tulburari hidrice izotone, fara modificari de Na sau glucoza.

A) Deshidratarea celulara izotona

 Inseamna pierderi proportionale de Na si apa.

Cauze:

 hemoragii acute/cronice: sangele este o soultie echilibrata de Na si apa

 plasmoragii: in arsuri
 hipoaldosteronismul moderat

Consecinte: hipovolemia, care

 in forme blande este bine tolerata

 in forme severe se instaleaza socul hipovolemic

B) Hiperhidratarea celulara izotona (Edemul)

Intr-o hiperhidratare, apa difuzeaza din vas in interstitiu si apare edemul. Sunt interferati factorii care
controleaza deplasarile intre vas si interstitiu.

Mecanisme:

1) Cresterea presiunii hidrostatice din capilar

Cauze principale:

 retentia hidrosalina prin hiperaldosteronism moderat - cel mai frecvent in:

o insufucienta cardiaca: scade debitul cardiac → organismul creste volemia prin activarea SRAA
o insuficeinta hepatica: ficatul insuficient nu mai poate metaboliza aldosteronul
 staza venoasa:
o insuficienta cardiaca stanga: cordul stang nu mai poate primi sange suficient din plaman → periferia
nu mai pate varsa suficient sage venos in inmia dreapta
o insuficienta cardiaca dreapta
o insuficienta cardiaca globala
In toate cazurile, sangele stagneaza in venele mari → ficatul de staza, edeme gravitationale in
membrele inferioare, ascita (transsudarea apei si electrolitilor in cavitatea peritineala).

2) Scaderea presiunii coloid osmotice

Minimum 60% dn presiunea osmotica este generata prin concentratia de albumina→ scaderea presiunii
osmotice apare in hipoalbuminemie.

Cauze:

 scaderea sintezei
 albuminurie: sindrom nefrotic (se pierd minimum 3,5 g de proteine in 24h, iar primele proteine care ies sunt
albuminele, deoarece sunt cele mai mici)
 pierderi digestive: sindroame diareice, inflamatii severe
 pierderi cutanate: fenomene de plasmexodie din arsuri - infalmatia este atat de intensa incat permeabilitatea
vaselor creste extrem → se pierd si albumine, pe langa apa si electroliti (zeci de L intr-o zi)
 malnutritia protein-calorica

3) Scaderea drenajului limfatic

Apare prin obstructii de vase limfatice → edeme limfatice, casificate in 2 grupe:

a) regionale

 obstructii prin parazitoze (cel mai frecvent filarioza)

  metastaze ganglionare
 fibroza de vase limfatice dupa iradiere

b) sistemice: insuficienta cardiaca dreapta - ventriculul drept nu mai poate pompa suficient si nu mai permite intrarea
sangelui din atriu drept → atriul drept nu mai poate primi sange din vene mari si canalul toracic → staza venoasa si
limfatica

Cresterea permeabilitatii peretelui capilar:

 in orice inflamatie, mai ales in socul anafilactic: inflamatie extrema - se descarca imense cantitati de histamina,
mult mai mult decat intr-o inflamatie obisnuita)
 in orice situatie de hipoxie tisulara: in celulele hipoxice se activeaza enzimele lizozomale si se descarca atat
continutl lizozomal, cat si alti mediatori → cresterea permeabilitatii

Clasificarea edemelor dupa intindere:

a) locale: edeme inflamatorii - mecanismul este cresterea permeabilitatii peretelui capilar

b) regionale

 insufucienta cardiaca dreapta, daca edemele sunt pe membrele inferioare

 cresterea presiunii hidrostatie prin insuficienta cardiaca stanga si dreapta → staza venoasa: edem pulmonar
acut si sataza in membrele inferioare
 blocare de statii ganglionare: blocare tumorala
 ascita
o mecanism primar- scade presiunea coloid osmotica
o meanism secundar- insuficienta cardiaca si staza venoasa severa

La inceput, ascita este un transsudat (apa si electroliti in cavitatea peritoneala) → posibilitati de evolutie:

 se poate suprainfecta → inflamatie → apar si albuminele → exssudat

 poate exista o transformare maligna in ficat → exssudat
 carcinoza peritoneala → exssudat

c) sistemice: trebuie sa actioneze minimum 2 factori - de obicei creste presiunea hidrostatica si scade presiunea coloid
osmotica. La inceput este doar un factor si prin evolutie apar si al doilea, al treilea si al patrulea.
 Fiziopatologia potasiului

Normal [K] este de 3,5 - 5,5 mEq/L. K este principalul ion al mediului extracelular.

Rolurile potasiului:

 formeaza aproape in totalitate ,,scheletul osmotic al celulei”

 rol esential in excitabilitatea neuro-musculara: este la fel de implicat ca Na in depolarizarea si repolarizarea
membranelor neuronale si musculare
 participa la EAB
o intra in alcatuirea sistemelor tampon intracelulare: saruri de K
o rol esential in incercarea de compensare a acidozei, in primul rand in acidoza metabolica: surplusul de
protoni intra la compensare (atat intracelular cat si extracelular) - cand un proton intra intr-o celula
pentru a fi neutralizat, iese un ion pozitiv (K) pentru a se mentine echilibrul celulei → risc de
hiperpotasemie in acidoza
o in tubul distal: aldosteronul reabsoarbe Na si elimina K si protoni in functie de pH-ul mediului intern:
daca in mediul intern predomina acidoza, aldosteronul va elimina protoni/ daca predomina alcaloza,
va elimina potasiu
 participa la sinteza de insulina si glucagon

Exista 2 sindroame:

I) Hiperpotasemia ([K] > 5,5 mEq/L)

Potasemia trebuie urmarita la un pacient cu IRC (creatinina si uree crescute). Cand creste peste 6,5-7 (tulburari
cardio-vasculare) se face obligatoriu fistula pentru dializa

Cauze majore:
A) Cresterea aportului de K

 iatrogen: greseala terapeutica la pacientii care au hipopotasemie - pentru echilibrare se administreaza o doza
(gresita) de KCl
 administrarea de transfuzii: in sangele conservat (,,mai vechi”) o parte din elementele figurate au liza de
membrana → iese K. Cu cat sangele este mai vechi, cu atat liza este mai mare.

B) Scaderea eliminarilor renale

 insuficienta renala cu oligoanurie, atat acuta cat si cronica - rinichiul nu mai poate elimina K → acumulare
 hipoaldosteronismul
 administrarea abuziva de diuretice antialdosteronice - foarte utilizate: spironolactna in special. Sunt
considerate mult mai apropiate de fiziologic fata de diureticele de ansa (de urgenta), deoarece fac economie
de K si stimuleaza doar eliminarea de Na si apa. Daca se greseste cu cantitatea de spironolactona
→ ,,economie prea mare”. ,,Pacatul” diureticelor de ansa elimina si K, aminoacizi si alte oligoelemente.

C) Iesirea K din celule

 acidoza metabolica, secundar intrarii protonilor la taponare; de asemenea, cand protonii sunt prea multi in
celula, se fixeaza pe situsuri enzimatice → blocheaza enzime cheie, mai ales din ciclul Krebs → deficit de ATP →
deprimarea tuturor ATP-azelor, inclusiv ATP-aza Na/K → K ramane in afara celulei si Na ramane sechestrat in
celula.
 traumatisme severe si interventii chirurgicale pe suprafete mari: sunt distruse mase celulare → iese K
 sindrom hemolitic sever
 tratamente cu citostatice → distrug neselectiv celulele cu rata mare de diviziune
 necroze tisulare intinse

D) Deficitul de insulina → deficit de ATP → blocarea ATP-azei Na/K si ramane K la exterior

Consecintele: tulburari de excitabilitate neuro-musculara

A) la nivel cardiac
  in primul rand: scade conducerea A-V, cu instalarea diferitelor tipuri de bloc A-V, de la forme simple pana la
disociatie A-V
 tulburari de ritm - extrasistole izolate, pana la fibrilatie si flutter ventricular
 in forme extreme cordul se opreste in sistola

2) musculatura striata:

 apar paralizii musculare cu tendinta centripeta - incep de la membrele inferioare → trunchi → membrele
suprioare → cap si gat → musculatura respiratorie in ultimul stadiu
 abolirea reflexelor osteo-tendinoase

3) musculatura neteda

 paralizii abdominale - ileus dinamic: mimeaza semilogic tabloul de abdomenul acut → paralizeaza musculatura
intestinla in contractie;

II) Hipopotasemia ([K]<3,5 mOsm /L)

A) Scaderea aportului: inanitie prelungita

B) Scaderea absorbtiei intestinale: nu vizeaza doar K, ci apare in orice sindrom de malabsorbtie intestinala. In general
malabsorbtia are o baza inflamatorie.

C) Cresterea eliminarilor

 cale digestiva: sindroame diareice severe, varsaturi, fistule digestive, tratamentul abuziv cu laxative
 cale renala: hiperaldosteronism (cu cat este mai sever, cu atat se piere mai mult), abuz de diuretice de ansa,
hipersecretia de glucocorticoizi, nefrita care ,,pierde potasiu” (independent de aldosteron - au mecanism
genetic)

D) Intrarea potasiului in celule: in alcaloza - cu cat este mai severa, cu atat intra mai mult

E) Excesul de insulina: supradozare si alte conditii in care creste insulina

Concluzie: tulburari de excitabilitate neuro-mmusculara:

 cardiaca: aceleasi tulburari ca la hiperpotasemia, cu diferenta blocurilor (oprirea cordului in diastola)

 musculatura striata si muscuatura neteda - aceleasi tulburari ca la hiperpotasemia