ci ci+1

NO IUNI DE FARMACOCINETIC GENERAL

ti ti+1 t

NO IUNI INTRODUCTIVE
Farmacocinetica Defini ie: evalueaz modific rile cantitative si calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas , n func ie de doz i calea de administrare n procesele de absorb ie, distribu ie, metabolizare (biotransformare) i eliminare. eliminare.

procesele din etapele ADME (absorb ie, distribu ie, metabolizare, eliminare) presupun trecerea membranelor biologice

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (I)

1972 Singer & Nicholson structur bifosfolipidic de 80-100 n mozaic fluid ; matrice pentru enzime, farmacoreceptori i alte proteine func ionale i structurale.

factori dependen i de membran con inutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a membranei, prezen a porilor, existen a unor, sisteme speciale de transport. factori dependen i de medicamente masa molecular , structura chimic constanta de ionizare-pKa). factori dependen i de mediul de pe cele dou fe e ale membranei pH-ul, legarea de proteine, vasculariza ia,

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (II) procese de TRANSPORT PASIV

X
Filtrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori (8) mpreun cu apa (mecanism diferen a de presiune hidrostatic sau osmotic ); moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice Difuziunea simpl Y (pasiv ) are loc datorit diferentei de concentra ie la nivelul celor dou fe e ale membranei; n sensul gradientului de concentra ie; viteza de difuziune depinde de diferen a de concentra ie; Depinde de : LIPOSOLUBILITATE; GRAD DE IONIZARE; LEGARE DE PROTEINE

Z
Difuziunea facilitat (pasiv ) implic transportor dar f r energetic; un specific, consum

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (III) procese de TRANSPORT ACTIV

X
Transport activ (pompe) are loc mpotriva gradientului de concentra ie; necesit consum energetic (hidroliza ATP); are specificitate steric ; exemple: hexozele i aminoacizii (transportori specifici n SNC), pompa de iod (n tiroid )

ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT

Pinocitoza

Transport prin ioni pereche

compu ii cuaternari de amoniu; formare complexe (ioni pereche) cu compu i endogeni (mucina) absorbabile prin difuziune;

nglobarea de c tre celule a unor pic turi care con in substa a dizolvat ; pic tura este nconjurat de o por iune de membran formnd o vezicul , care apoi se deta eaz n citoplasm ; ex: vitamine liposolubile;

PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (I)

Absorb ie Distribu ie Metabolizare Eliminare MEDICAMENT

Absorb ia

p trunderea de la locul de administrare n mediul intern al organismului (procesul prin care substan a activ ajunge n circula ia sanguin ); depinde de 3 factori esen iali care caracterizeaz medicamentul: LIPOSOLUBILITATE; GRAD DE IONIZARE; LEGARE DE PROTEINE

LIPOSOLUBIL (coeficient de reparti ie octanol/ap ); NEIONIZAT (depinde de pH i pKa); NELEGAT de PROTEINE (condi ioneaz m rimea moleculei) ORGANISM Calea de administrare; M rimea suprafe ei de contact cu medicamentul; Circula ia sangvin local ; Func ia fiziologic a suprafe ei de contact; Modific ri patologice (inflama ie, leziuni); Timpul de contact cu membranele absorbante.

ABSORB IA DIN STOMAC

Condi ii existente: pH acid (1-2); enzime proteolitice (pepsina); prezen a alimentelor; suprafa de absorb ie de cca. 0,15 m2; se absorb substan ele medicamentoase liposolubile i cele neionizate (cu caracter acid); administrarea de antiacide, alcalinizarea mediului reduc absorb ia substan elor acide; unele substan e sunt degradate n mediu acid (ex: benzilpenicilina).

ABSORB IA DIN INTESTIN

Condi ii existente:
pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid n duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n jejun 7.5-8) ; suprafa a mare de absorb ie (100 m2) vasculariza ia bogat ; prezen a unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate; enzime proteolitice, s ruri biliare; prezen a alimentelor;

se absorb substan ele medicamentoase liposolubile i cele neionizate (att cu caracter slab acid, ct i slab bazic) ; nu se absorb n form nedegradat substan ele cu structur proteic ; absorb ia are loc la nivelul sistemului port hepatic efectul primului pasaj hepatic!!

ABSORB IA DIN RECT

se absorb substan ele medicamentoase liposolubile i cele neionizate (att cu caracter slab acid, ct i slab bazic) ; forme farmaceutice specifice (supozitoare, clisme) efecte sistemice sau locale; Avantaje: se pot administra medicamente cnd calea oral nu este disponibil ; evit par ial primul pasaj hepatic!!; Dezvantaje: absorb ie variabil incomplet ); (inegal i

ABSORB IA BUCAL
Condi ii existente:
suprafa a mic de absorb ie (0,02 m2) vasculariza ia foarte bogat ;

i SUBLINGUAL

se absorb substan ele medicamentoase foarte liposolubile i neionizate i active la doze mici; efect prompt!; evit efectul primului pasaj hepatic!!

se pot administra: nitroglicerin , hormoni (metiltestosteron), izoprenalin etc.

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR pe piele i mucoase

efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate vaginale, ovule) se administreaz antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, spermicide(efecte locale)

efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice adecvate (unguente, lo iuni, TTS) se administreaz antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, retinoizi de uz topic (efecte locale) analgezice (fentanil), hormoni (testosteron), antianginoase (nitroglicerin ) efecte sistemice;

uz terapeutic sau diagnostic; forme farmaceutice adecvate (colire, unguente oftalmice, dispozitive speciale);

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR prin inhala ie

uz local (antiastmatice, mucolitice); uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)

C I ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

X
C i intravasculare
calea intravenoas (i.v.); calea intraarterial (i.a).

C i extravasculare
calea intramuscular (i.m.); calea subcutanat (s.c); calea intradermic (i.derm.); calea intraarticular ; calea intrarahidian ; calea intraperitoneal ; calea intrapleural etc.

PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (II)

Absorb ie Distribu ie Metabolizare Eliminare

Distribu ia intravascular : Vd} 3 l sau 0,041 l/kg; extracelular : Vd} 12 l sau 0,16-0,18 l/kg; intracelular (Vd}42 l sau 0,61l/kg);
exist substan e care au un volum de distribu ie foarte mare (600-1200 l!) afinitate superioar pentru proteinele tisulare fa de cele plasmatice;

transportul medicamentelor n snge i difuziunea n esuturi;

cantitatea de medicament administrat intravenos (Q) concentra ia plasmatic n mg/l (c0);

Q Vd ! c0

FACTORII CARE CONDI IONEAZ DISTRIBU IA:

Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide pH-ul local Procesele de transport activ  Permeabilitatea capilar (capilare hepatice, capilare glomerulare)

Distribu ia

M
LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE:

k1 k2

MP

M -moleculele libere de medicament; P -moleculele de protein (albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele); MP -complex format medicament-protein ; k1 - constanta de asociere; k2 - constanta de disociere.

Procentul de fixare - reprezint raportul dintre frac ia liber i cantitatea total de medicament din plasm ; fn frac ia liber sau nelegat (singura activ farmacodinamic); Forma legat (de proteinele plasmatice) este inactiv , deoarece moleculele de medicament n aceast form nu vor putea trece prin membrane;

fn !

concentratia medicamentului nelegat concentratia total

Interac iuni de deplasare; la administrarea mai multor medicamente n procesul de legare de proteinele plasmatice, acestea pot intra n competi ie pentru acela i loc de legare, avnd loc "interac iuni de deplasare cre terea ac iunii farmacodinamice; ex. AINS + anticoagulante orale; AINS + antidiabetice orale

DISTRIBU IA n teritorii speciale: Bariera hemato-encefalic M (bariera snge-creier)

format din celule endoteliale, pu in permeabile; prezena jonciunilor strnse i de adeziune lipsa fenestraiilor lipsa vacuolelor de pinocitoz

obstruc ia spa iului intercelular; caracteristica esen ial a substan elor care trec BHE: LIPOFILIA; sisteme de transport activ pentru hexoze, aminoacizi;

N Bariera feto-placentar
membran lipidic cu pori largi, care permite trecerea unor medicamente de la mam la f t determinnd apari ia unor nivele tisulare de medicament la f t care pot avea uneori consecin e teratogene

 o etap prin care organismul transform unii compu i de provenien exogen , printr-un lan de reac ii biochimice, catalizate enzimatic, n compu i inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuat ; consecin : modificarea structurii chimice a moleculei medicamentoase (liposolubil hidrosolubil); detoxifiere (compu i mai u or de eliminat)

Z
(biotransformarea)

Metabolizarea

LOCALIZARE:
ficat; alte organe i esuturi (perete intestinal, rinichi, snge)
Reac iile fazei I (nonsintetice)

PROCESE METABOLICE:

Medicament liposolubil

Metaboli i primari cu grup ri hidrofile

Conjug ri Reac iile fazei II (sintetice)

reac iile non-sintetice (reac iile fazei I) apar sau sunt eviden iate grup ri func ionale care confer un grad de polaritate metabolitului primar reac iile de sintez (reac iille fazei a II-a) metaboli ii primari sunt conjuga i cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare),

Hidrolize Oxid ri Reduceri

Metaboli i finali conjuga i, intens hidrosolubili

(biotransformarea)
structura chimic a medicamentului; specia; starea fiziologic particular ; vrsta; fluxul sanguin hepatic; induc ia i inhibi ia enzimatic .

Metabolizarea

Factorii care influen eaz metabolizarea :

TIPURI DE ENZIME CARE metabolizeaz medicamentele:

ENZIME MICROZOMIALE (OFMM oxidaze cu func ii mixte microzomiale):
localizare: microzomii hepatici (fac parte din sistemul enzimatic al citocromului P450); specificitate: lipsa specificit ii de substrat (metabolizeaz xenobiotice cu structuri extrem de diferite); sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor cre te sub ac iunea unor inductori enzimatici); catalizeaz mai ales reac ii de oxidare (dar i reducere sau glucuronoconjugare)

ENZIME NEMICROZOMIALE:
localizare: enzime libere (plasm , ficat, alte esuturi); specificit ii de specificitate: (sunt enzime ale substrat metabolismului intermediar metabolizeaz compu i endogeni i substan e cu structur asem n toare acestora); NU sunt inductibile; catalizeaz mai ales reac ii de oxidare, hidroliz , decarboxilare.

(biotransformarea)

Metabolizarea

CONSECIN ELE METABOLIZ RII MEDICAMENTELOR

inactivarea substan ei; activarea biologic a substan ei - n acest caz se administreaz un pro-drug (compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic cre terea efectului terapeutic; ob inerea unor metaboli i activi din punct de vedere farmacodinamic; ob inerea metaboli ilor cu alt efect terapeutic; ob inerea metaboli ilor toxici ; ob inerea de compu i toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

INTERAC IUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI DE BIOTRANSFORMARE

INDUC IA ENZIMATIC
proces metabolic care const n stimularea sintezei unor enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor sub ac iunea unei substan e exogene numit inductor enzimatic; viteza de metabolizare a medicamentelor; concentra ia plasmatic a acestora ineficacitate terapeutic , necesitatea m ririi dozei de medicament pentru a ob ine acela i efect terapeutic; caracteristici: este dependent de specie; este dependent de doza administrat a substan ei inductoare; este variabil ca durat (lent reversibil); inductori enzimatici: barbituricele (fenobarbital), rifampicina, carbamazepina

INHIBI IA ENZIMATIC
fenomen de sens opus induc iei sub ac iunea unei substan e exogene numit inductor enzimatic (prin inhibitie competitiv sau necompetitiv ); viteza de metabolizare a medicamentelor; concentra ia plasmatic a acestora risc de toxicitate la doze teraputice ; inhibitori enzimatici: imidazolii antifungici (ketoconazol), eritromicina, cimetidina