FARMACOCINETI

GENERALA

CURS 2
FARMACOCINETICA – studiază fenomenele care
intervin în procesele de absorbţie, distribuţie,
biotransformare şi eliminare a medicamentelor.
 TRANSFERUL PRIN M
Tipuri de membrane
biologice:
- membrana celulară

BIOLOGIE
- membranele
organitelor
intracelulare;
- endoteliile capilarelor
- epiteliile mucoaselor
- epidermul pielii
 Factorii ce intervin i
prin membranel
 Factori ce depind de substanţa
medicamentoasă.

 Factori ce depind de membrană.

 Factori ce depind de mediul de pe cele două

feţe ale membranelor.
 medicamen
Factorii ce depind d
• structura chimică;
• greutatea moleculară (masa moleculară);
• constanta de disociere (pKa) şi gradul de
disociere;
• liposolubilitatea formei nedisociate
(coeficientul de partiţie în lipide - apă);
• doza şi concentraţia.
 Factorii ce depind d
 tipul membranei (piele, mucoasa bucala, mucoasa
gastrica, bariera hematoencefalica, epiteliul renal
etc);
 lipidele;
 porii membranari;
 sistemele membranare active de transport;
 polarizarea membranei;
 starea fiziologică sau patologică a membrane.
 Factori ce depind de
cele două feţe ale
 calitatea proteinelor din mediul respectiv: cavitare,
plasmatice, tisulare;
 pH-ul mediului;
 alte substanţe, cu care substanţa respectivă poate
interacţiona;
 vascularizaţia şi debitul circulator local.
 prin mem
Reguli generale
Trec mai uşor substanţele cu greutate moleculară mai mică,
mai solubile şi nedisociate.
Trec foarte uşor moleculele cu un coeficient de partiţie
lipide/apă foarte mare; de exemplu tiopentalul (coeficient =
102, în cloroform/apă).
Nu trec substanţele legate de proteine;
Masa moleculară reprezintă un factor important pentru
transferul prin membranele biologice;
Difuziunea moleculelor depinde de agitaţia moleculară,
funcţie de mişcarea browniană care este cu atât mai mare
cu cât masa moleculară este mai mica.
- Difuziune pasivă TIPURI DE
- Difuziunea
TRANSFER PRIN
facilitata
- Filtrarea MEMBRANELE
- Transportul activ BIOLOGICE
- Macrotransferul
(endocitoza/
exocitoza )
 Modalitati de
transmembranar
de ene
 Difuziune
pasivă
- presupune trecerea, fără consum de energie, a
medicamentului, direct prin masa bimolecular lipidică, în
sensul gradientului de concentraţie;

Difuziunea este cu atât mai intensă cu cât:

gradientul de concentraţie este mai mare;

medicamentul este mai liposolubil;
mărimea moleculei este mai mică.
Rata de transfer (viteza difuziunii) a moleculelor prin
membrană este:

- direct proporţională cu:

 coeficientul de partiţie grasimi/apă;

- si invers proportional cu:

 gradul de ionizare
 masa moleculara.
 Filtrare
Difuziunea apei şi a substanţelor
hidrosolubile se realizează prin porii
existenţi în interiorul membranelor
citoplasmatice (filtrarea), delimitaţi de
proteine transmembranare care
constituie canalele pentru apă denumite
aquaporine a căror structură a fost
identificată recent.
Existenţa unor gradiente de presiune hidrostatică sau
osmotică la nivel transmembranar face ca apa să se
mişte într-o cantitate mai mare decât prin difuziune
simplă, fenomen cunoscut sub numele de „bulk flow”.
 facilita
Difuziun

ă:
a
Proteinele transmembranare pot delimita:

a. canale ionice;

b. transportor transmembranar de natură

proteică.
 Transportul
Presupune:
 existenţa unui transportor specific de care se leagă
medicamentul la una din suprafeţele membranare formând un
complex medicament-transportor;
 consum de energie;
se realizeaza împotriva gradientului de concentraţie;
 este saturabil;
depinde de disponibilul energetic al sistemului.
Macrotrans
 ABSORBŢIA MEDIC
Absorbţia medicamentelor reprezintă procesul prin care
medicamentele părăsesc locul administrării pentru a
pătrunde în sânge şi este un parametru esenţial pentru
alegerea căii de administrare a medicamentelor.
 Absorbţia presupune traversarea
membranelor biologice.

Excepţie:

 situaţia în care medicamentele se administrează direct

în torentul sanguin (intravenos sau mai rar intraarterial),
când nu putem vorbi de absorbţie.
 cu atât mai bună cu cât:

administrării medicamentul reali

are,

e absorbţie este mare şi

ţia este bogată.

ASPECTE GENERALE
 Forme farmaceutice
administr
FF sunt specifice:
 caii de administrare si
 scopului terapeutic.

Substantele medicamentoase administrate sunt:

 active biologic
 promedicamente
 Efecte la nivelu
administr
Efectele medicamentelor, la nivelul căii de administrare pot fi:
 absente;
 prezente:
- utile,
- nocive.

Majoritatea medicamentelor nu au efecte semnificative la

nivelul căii de admnistrare.
 Factori ce influenţ
Sunt:
- factori generali;
- factori particulari.
- Factori generali
 Factori ce influenţează dizolvarea;
 Factori ce influenţează trecerea prin membrane
- Factori particulari (specifici căii de administrare)
 Tipul de membrană biologică;
 Condiţiile locale: suprafaţa şi grosimea membranei;
vascularizaţia, timpul de contact, conţinut, pH;
 Efectul primului pasaj;
 Stare fiziologică sau patologică a căii şi cea generală.
 Alegerea căii de a
Este in funcţie de multiple considerente legate de bolnav
şi medicament, şi anume:
 starea bolnavului (conştient, comă, vărsături);
 locul acţiunii urmărite;
 viteza instalării efectului;
 biodisponibilitatea medicamentului pe diferite căi
(coeficientul de absorbtie, precum şi efectul primului
pasaj intestinal, hepatic sau/şi pulmonar).
 Cai de administ
medicame
- Administrarea interna, orala, po;
- Administrarea parenterală,
injectabil;
-Aplicarea medicamentelor
extern- pe mucoase (sublingual,
perlingual, intranazal, inhalator,
intrarectal etc) sau tegumente
(transdermic).
 Administrare
- este considerată cea mai convenabilă cale
de administrare;
- absorbţia după administrarea orală are loc
practic pe toată lungimea tubului digestiv;
- se face preponderent la nivelul intestinului
subţire datorită:
 suprafeţei mari de absorbţie,
 vascularizaţiei bogate,
 Factorii specifici ce influen
biodisponibilitatea
Sunt:
A. factori fiziologici specifici;

B. factori corelaţi cu stările fiziologice particulare (sarcină, nou-

născut, vârstnic);

C. stări patologice:
 ale căii (aclorhidrie, spasm piloric, tranzit intestinal accelerat);
 generale (febră, debit sanguin local diminuat prin insuficienţă
cardiacă);

D. asocieri (medicament - medicament, medicament - aliment).

 Factorii fizi
1. Factori locali:

- pH-urile extreme (acid gastric şi bazic intestinal), mult diferite

de pH-ul sanguin, favorizează gradul de disociere şi
defavorizează absorbţia;

- Motilitatea gastrică şi intestinală influenţează timpul de contact

cu mucoasele absorbante;

- Timpul de golire a stomacului (influenţat şi de absenţa sau

prezenţa diferitelor alimente sau medicamente) este factor
limitant pentru absorbţia intestinală;
- Sistemele enzimatice (amilolitice, proteolitice şi lipolitice) din secreţiile
salivară, gastrică, pancreatică şi de la nivelul marginii "în perie"
intestinală pot degrada unele structuri chimice;

- Bacteriile intestinale pot determina degradarea unor medicamente;

- Circulaţia venoasă de la nivelul mucoaselor stomacului şi intestinului

drenează direct în sistemul venos port, ce intră direct în ficat (ţesut
specializat pentru metabolizare); enzimele hepatice reduc cantitatea de
substanţă medicamentoasă activă, a priori atingerii circulaţiei sanguine
sistemice arteriale şi ţesutului ţintă pentru locul de acţiune.

- Absorbţia prin sistemul limfatic nu contribuie substanţial la absorbţia

totală a moleculelor de medicament, deoarece debitul limfei este lent;
excepţie fac moleculele mari şi cele intens liposolubile (ex. griseofulvina,
cloramfenicolul).
2. Efectul primului pasaj

Primul pasaj intestinal se soldează cu

biotransformarea unor medicamente, sub acţiunea
enzimelor peretelui intestinal.

Primul pasaj hepatic provoacă biotransformările

medicamentelor, sub acţiune sistemelor enzimatice
hepatice.

Primul pasaj pulmonar constă în biotransformarea

unor medicamente, sub acţiunea enzimelor din
ţesutul pulmonar.
 B. Stări fiziologice particulare, ce i
 Starea de graviditate este însoţită de:
 hiposecreţie de suc gastric (reducere cu 40%)
 hipomotilitate a tubului digestiv (până la 50%),
 cu prelungirea timpulu de golire a stomacului;
 rezultă modificări ale absorbţiei la nivel gastric şi intestinal

 Nou-născutul are:
 un pH gastric neutru la naştere (pH = 6 - 8), care scade

sunt:
progresiv până la 2 - 3 ani, când se ating valorile de la adult (pH
= 1 - 3);

 Vârstnicul prezintă:
 o reducere a secreţiei gastrice acide, o întârziere a golirii
stomacului şi tranzitului intestinal şi o reducere a sistemelor de
 C. Stări patologice ale căii or
- Aclorhidria;
- Spasmul sfincterului piloric;
- Tranzitul intestinal accelerat/incetinit

Stări patologice sistemice, ce influenţează absorbţia "per

os".

- Febra reduce aciditatea gastrică (cu 1/3) şi reduce motilitatea

gastrică, cu intarzierea evacuării conţinutului gastric,
- Anumite boli, precum insuficienţa cardiacă, pot diminua debitul
 D. Asocierea medicamentelor cu a
medicamentoase sau alimente
- Medicamentele care modifică pH-ul gastric;
- Medicamentele ce influenţează motilitatea gastrică;
- Ionii bi- şi trivalenţi pot forma chelaţi cu substanţele
medicamentoase active;
- Substanţele cu proprietăţi adsorbante pot adsorbi o parte din
substanţa;

absorbţia.
- Substanţele mucilaginoase reduc absorbţia substanţelor
medicamentoase;
- Băuturile acide;
- Alimentele.
 Substanţe medicamento
Substanţele medicamentoase absorbite prin mucoasa gastrică.

Mucoasa gastrică, fiind o membrană lipidică, este permeabilă

pentru substanţele nedisociate şi lipofile, care se absorb prin
difuziune simplă.

În conformitate cu teoria pH-partiţiei se vor absorbi bine

substanţele acide (acizi organici slabi), cu pKa mai mare decât 2,5
- 3 şi în funcţie de coeficientul de partiţie lipide - apă al formei
nedisociate.

Exemple: sulfamide, peniciline, acid folic, acid acetilsalicilic, acid

ascorbic, barbiturice.
Substanţe medicamentoase absorbite prin mucoasa intestinului
subţire.

Intestinul subţire este locul principal al absorbţiei per os.

Mucoasa intestinului subţire (duoden, jejun şi ileon), fiind o membrană

lipidică cu pori şi având sisteme membranare de transport activ, este
permeabilă pentru:

- substanţe nedisociate lipofile, în funcţie de coeficientul de

liposolubilitate, prin difuziune simplă;
- substanţele hidrosolubile, prin filtrare;
- ioni, substanţe polare şi substanţe disociate cu structuri analoage
compuşilor alimentari absorbabili (ca aminoacizi, monozaharide,
hexoze), prin transport activ;
Substanţe medicamentoase absorbite prin mucoasa
intestinului gros.

Mucoasa intestinului gros (colon, sigmoid şi rect), fiind o

mucoasă lipidică cu pori, absoarbe apă şi substanţe hidro-
sau liposolubile, prin transfer pasiv.

Se absorb la acest nivel substanţele neabsorbite la nivelul

intestinului subţire.
 Avantajele caii orale:
- Reprezintă calea naturală, fiziologică de aport, cu o
autoadministrare comodă a medicamentelor;

- Poate fi utilă mai ales pentru administrări repetate şi

tratament de întreţinere precum şi pentru medicamente cu
efect retard;

- Poate fi locul activării unor substanţe medicamentoase. Ex.

uleiul de ricin inactiv este transformat prin intermediul
lipazei pancreatice în acid ricinoleic, activ pe
chemoreceptorii intestinali, având astfel acţiune purgativă;
- Substanţele iritante ale mucoasei gastrice se pot
administra “pe stomacul plin” (după masă), asociate cu
mucilagii sau în forme farmaceutice enterosolubile;

- Substanţele cu gust sau miros neplăcut se pot încorpora

în forme farmaceutice orale, care le maschează sau pot fi
transformate în esteri; exemplu: cloramfenicol palmitat.
 Dezavantajele c
 Latenţa (debutul acţiunii) este relativ mare şi deci nu reprezintă o cale
pentru urgenţele medicale;
 Biodisponibilitatea este mai mică decât a căii parenterale;
 Biodisponibilitatea este în mod particular influenţată negativ de
efectele primului pasaj intestinal (biotransformarea de către enzimele
peretelui intestinal şi bacteriile intestinale) şi hepatic (biotransformarea
de către sistemele enzimatice hepatice);
 Viteza absorbţiei intestinale este influenţată şi limitată de timpul de
golire a stomacului, acest timp reprezentând un factor limitant al
absorbţiei intestinale;
 Absorbţia este dependentă de funcţionalitatea tractului gastro-
intestinal;
 Este inutilizabilă la bolnavii inconştienţi (în comă), cu varsaturi, în
crizele convulsive şi la sugari.
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR PE CALE SUBLINGUALA
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR PE CALE RECTALA
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR PE CALE RESPIRATORIE
(NAZAL, PULMONAR)
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR PE CALE OCULARA
ABSORBTIA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANATA
 (INJECTA
ABSORBŢIA PE CĂ
Căile artificiale, injectabile, numite şi parenterale (gr. para
enteron = în afara intestinului) sunt:
Intravasculare:
intravenos (i.v.);
intraarterial (i.a.);
intracardiac.
Extravasculare:
intramuscular (i.m.);
subcutan (s.c);
intraosos;
intraseroase - intraperitoneală, intrapleurală,
intrapericardică;
 intraarticular;
intrarahidian (subarahnoidian);
intraventricular.
 Căile intrava
Calea intrave
- este indicată exclusiv pentru acţiune generala, în cazuri de urgenţă
(înlocuitori de sânge în hemoragii acute, antidot otrăviri, cardiotonice în
edem pulmonar acut etc.);
- pentru efect rapid (anestezice generale);
- pentru volume mari, până la 500 ml (în perfuzii, pe timp de ore) .

Particularităţi farmacocinetice ale căii i.v.:

 Timpul de absorbţie = 0.
 Timpul de transport = 25 - 45 s
Important! Viteza de administrare este un factor ce determină alura curbei
concentraţiilor sanguine.

Atenţie! Se recomandă ca injectarea să se facă în minim 1 minut.

 efectul primului pasaj pulmonar este posibil, în funcţie de structura

Substanţele administrate i.v, sunt exclusiv hidrosolubile.

Se pot administra:
- substanţe iritante pentru ţesuturi (de exemplu: aminofilină, digoxină,
săruri Ca 2+);
- soluţii iritante, datorită pH-ului care nu este egal cu 7,4 (pH-ul sângelui
şi lichidului interstiţial) sau/şi unei presiuni osmotice mai mari de 0,9%
întrucât sangele conţine sisteme tampon şi prin circulaţie permite
diluarea rapidă.

Nu se administrează:
- substanţe ce produc hemoliză;
- substanţe ce precipită proteinele plasmatice.

Formele farmaceutice sunt:

- Soluţii apoase;
- Foarte rar emulsii ulei-apă, cu particule extrem de fine (exemplu:
perfuzii cu lipide).
Avantajele şi dezavantajele căii i. v. sunt:

Avantaje:
- Latenţa efectului fiind scurtă (timpul de absorbţie = 0), calea
i.v. este calea de urgenţă utilizată curent;
- Pot fi administrate volume mari de soluţii (sub formă de
perfuzii).

Dezavantaje: sunt posibile accidente ca:

- frisonul şi reacţiile febrile (datorate prezenţei pirogenilor
bacterieni în solutiile injectabile incorect preparate şi
sterilizate);
- declanşarea unei insuficienţe cardiace prin creşterea presiunii
arteriale (la administrarea unor volume excesive de soluţie).
 Calea intraarterială (i
Utilizare: rar.
Exemple
- în tratamentul unor tulburări circulatorii periferice grave (vasodilatatoare
în
arterite, insulină în gangrena diabetică);
- în vederea diagnosticului radiologic (substanţe radioopace de
diagnostic);
- în tumori canceroase (se administrează regional substanţe citotoxice),
în situaţii de excepţie.
Substanţe administrate: exclusiv hidrosolubile.
Forme farmaceutice: exclusiv soluţii apoase, sterile şi apirogene.

Dezavantaje:
- poate declanşa spasmul arterial;
- poate provoca apariţia de hematom la locul injecţiei şi tromboză.
Avantaje:
 Căile extravascular
Căile extravasculare sunt:

 Căi intratisulare:
 intramuscular (i.m.);
 subcutanat (s.c);
 intraosos;

 Alte căi (căile intraseroase).

Condiţii obligatorii: excluse substanţele iritante tisulare.

 Calea intramuscul
Administrarea se face prin injectare, direct în ţesutul muscular.

Calea im, este indicată pentru:

- acţiune generală;
- forme cu efect retard; exemplu: procain- şi benzatin-benzil-penicilina.

Particularităţile căii i.m:

Absorbţia are loc la nivelul endoteliului capilar din ţesutul muscular, ce
reprezintă o membrană lipidică cu pori mari.

Comparativ cu calea s.c., calea i.m. prezintă:

 spaţii intercelulare mai mari;
 reţeaua de capilare sanguine şi limfatice mai bogată;
 inervaţia senzitivă mai redusă.
Substanţele absorbite i.m. sunt lipo- şi hidrosolubile.
Nu sunt admise substanţe iritante pentru ţesuturi.

Formele farmaceutice sunt:

 Soluţii şi suspensii apoase, uleioase sau în alţi solvenţi

miscibili sau nemiscibili cu mediul interstiţial.
 Soluţiile trebuie să fie izotone sau uşor hipertone şi cu pH-
ul aproximativ 7,4.
 volumul favorabil administrat = 5 ml.
 Forme de depozit (depot) cu efect retard. Exemplu:
suspensia de benzatin-benzyl-penicilină (Moldamin)
eliberează lent, prin hidroliză, penicilina G.
 Calea subcutanată (s.c.)
Administrarea se face prin injectare la nivelul dermului.

Calea s.c, este indicată pentru:

- acţiune generală;
- forme farmaceutice cu efect retard.

Particularităţi:
- Absoarbţie mai lentă decât i.m. (vascularizaţie redusă);
- Cale durerosă (inervaţie senzitivă bogată).

Factorii specifici, ce influenţează absorbţia s.c. sunt similari caii i.m.

- Grăbirea absorbţiei: prin asociere cu hialuronidază;
- Întârzierea absorbţiei: prin asociere cu vasoconstrictoare sau
macromolecule ca polivinilpirolidona (P.V.P.)
Substanţele administrate s.c, sunt substanţe lipo- şi hidrosolubile.
Nu se administrează substanţe iritante pentru ţesuturi.

Forme farmaceutice specifice căii s.c. sunt:

 Soluţii apoase, izotone cu pH = 7,4; în volume de 0,5 - 2 ml. Sunt posibile

şi volume mari (500 - 1000 ml), în administrarea sub formă de infuzii, pe
timp 1 oră;
 Suspensii foarte fine de substanţe greu solubile care se dizolvă lent
(exemplu: preparatele de insulina, ca protamin-Zn-insulina);
 Implante subcutanate, de formă plată sau sferică;
 Forme farmaceutice moderne sunt micropompele osmotice, reîncărcabile
Exemplu: micropompa cu insulină, cedarea insulinei fiind controlată şi
reglată de nivelul glicemiei.
 Dispozitiv cu pompe computerizate pentru autoadministrare pe cale sc
(bolus sau infuzie), a analgezicelor morfinomimetice, controlate de către
pacient (PCA), posologia fiind prescrisă de către medicul curant.