Page 1

Page 2
 PENICILINE DE
SEMISINTEZA
• -AMINOPENICILINE
• -CARBOXIPENICILINE
• -IZOXAZOLILPENICILINE
• -UREIDOPENICILINE

3
Page 3
Relatia structura
chimica - activitate

4
Page 4
 SAR
• Pozitia 1:
• Atomul de sulf poate fi
• oxidat la sulfona sau sulfoxid,
• crescand stabilitatea in mediul
• acid, dar scade activitatea antibacteriana; (S nu este neaparat necesar,
poate fi inlocuit cu C sau O);
• Pozitia 2: cei 2 substituenti metil – nu se pot inlocui – necesari pt.
activitatea antibacteriana;
• Pozitia3: gruparea carboxil – nu se poate inlocui – inlocuirea cu
grupari alcoolice /ester => scade activitatea antibacteriana; de obicei
este ionizata si sub forma de saruri de Na sau K; Esentiala pentru
recunoasterea locatiilor BPB;
• Pozitia 4: Azot – necesar;
• Pozitia 5 – nu se substituie => orientarea cis este esentiala pentru
atomii de H din poz 5 si 6.
Page 5
•
SAR
- Ciclul β-lactamic -> ciclu aromatic
• sau heteroaromatic pentru o activitate
• antibiotica minimala;
• - substitutii in pozitia α la benzil-penicilina => creste rezistenta
la hidroliza acida; cresterea rezistentei este datorata elecronilor
cedati gruparii amido-carbonil din pozitia 6; atomul de C acil din
pozitia α poate fi parte dintr-un ciclu sau heterociclu (Cloxacilina,
Oxacilia);
• - substitutii in poz. orto a inelului fenil creste ecranarea sterica a
ciclului beta-lactamic => protectie impotriva enzimelor (amidaze);
• - substituiri cu gr. lipofile => creste legarea de proteinele
plasmatice. Ex: oxacilina, cloxacilina legarea de proteine este de
80-90%, ampicilina si
• amoxicilina 20-30%
amoxicilina Page 6
oxacilina
Mecanism de actiune
• Reacția de reticulare (cross-linking) este catalizată
• de o clasă de transpeptidaze cunoscute ca proteine de legare
• a penicilinei;
Peptidoglicanul (mureina) = proteina
formata din lanturi de aminoacizi,
componenta importanta din structura
peretelui celular bacterian = lanturi de
N-acetilglucosamine (NAGA) si
N-acetilmuramic acid (NAMA); o parte
critică a procesului este recunoașterea
secvenței D-Ala-D-Ala a lanțului lateral
al peptidei din PBP.Interferarea cu această
secvență perturbă sinteza peretelui celular
bacterian: Page 7
•
*
β-lactamele imită structura lanțului
• D-Ala-D-Ala și se leagă la locul activ al
• PBP-urilor, perturbând procesul de
• reticulare.
• Amida din inelul β-lactam este foarte
• reactivă datorită unui aranjament
• conformațional care nu permite perechii
• singulare de electroni de la azot să interacționeze cu dubla legătură
a gr. carbonil.
• β-Lactamele acilizează gruparea hidroxil din restul serinic al
situsului activ PBP într-o manieră ireversibilă.
• Această reacție este în continuare favorizată de gruparea
carboxilică vecina, care stabilizează intermediarul tetraedric și
astfel reduce energia din starea de tranziție: Page 8
 Etape:
• Gr.Hidroxil din restul serina al peptidoglicanului
• atacă amida și formează un intermediar R S
Me
• tetraedric: Me
N
OH
O
COOH
SER
H

• Intermediarul tetraedric se prăbușește, legătura amidică este ruptă și

azotul este redus: R
S
Me

Me
N
O
O
COOH
SER
H

Page 9
• PBP este acum legat covalent de *
• medicament și nu poate R
S
Me
• continua acțiunea de reticulare:
Me
HN
O
O
COOH
SER
• Bacteriile au multe metode pentru combaterea efectelor AB de tip β-
lactam:
• - Protecții intrinseci, cum sunt pompele de eflux,prin care pot
elimina β-lactamele din celulă. β-lactamazele sunt enzime care
hidrolizează legătura amidică a inelului β-lactamic, făcând AB
inactiv.
• - Bacteriile pot dobândi rezistență prin mutații la genele care
controlează producția PBP, modificând situsul activ și afinitatea de
legare pentru β-lactamă. Page 10
 B. PENICILINE
ENZIMOREZISTENTE
• PENICILINE DE SEMISINTEZĂ
• (ANTISTAFILOCOCICE – GENERATIA A II A)
• Antipenicilinazice, rezistente la betalactamaze
• Se pot administra per os, au un spectru larg de actiune, niveluri
sanguine ridicate (dar scurte), motiv pentru care administrarea se
repetă la 6 ore. Toate sunt pulberi albe, solubile în apă; Dozele
orientative (pro dosis): 20 mg/kgc.
• Această grupă, datorită substituţiei nucleului penicilinic, este mai
rezistentă la efectele enzimelor betalactamaze produse de
microorganismele Gram+ rezistente, în special Staphylococcus
aureus.
• Penicilinele din această grupă nu sunt la fel de active împotriva
multor bacterii Gram+ în comparaţie cu penicilina G şi sunt inactive
împotriva a aproape tuturor bacteriilor Gram-.
• Prototipul este METICILINA, dar datorita nefrotoxicitatii a fost
inlocuita de derivatii mai avantajosi (oxacilina, cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina11(izoxalil – peniciline) si nafcilina).
Page 11
•
*
Penicilinele care au grupări laterale
• voluminoase pot bloca β-lactamazele care
O
• hidrolizează inelul de lactamă.
NH
S
Me

Me
N
O

COOH
• Aceste lactamaze sunt predominante în S. aureus și S. epidermidis
și le conferă rezistență la penicilina G și V => necesitatea de
dezvoltare a penicilinelor semisintetice prin proiectarea rațională a
medicamentului.
• Meticilina, este prima penicilină dezvoltată cu acest tip de
modificare și de atunci toate bacteriile care sunt rezistente la orice
tip de penicilină sunt desemnate ca rezistente la meticilină. (MRSA
- Staphilococus aureus cu rezistență la meticilină)
Page 12
Degradarea enzimatica
a penicilinelor

Acid 6-aminopenicilanic (6-APA)

Acid peniciloic

13
Page 13
 REPREZENTANTI
• METICILINA
• OXACILINA
• CLOXACILINA
• DICLOXACILINA
5-metil-3-fenil-
• FLUCOXACILINA 4-izoxazolil
(2’6’-diclorofenil)-5-
metil-4-izoxazilil
• NAFCILINA

2,6-dimetoxi- (2’-cloro-6’-
Nafcilina 3-o-clorfenil-5-
fenil fluorofenil)-5-
metil-4-izoxazolil metil-4-izoxazolil
14
Page 14
STRUCTURA:
Inelul izoxazolil
• Intercalarea heterociclului izoxazol in structura clasica a
penicilinelor => cresterea stabilitatii in mediul acid astfel ca
acesti compusi pot fi administrati si pe cale orala, crescand in
acelasi timp si stabilitatea la beta-lactamazele produse de
Staphylococcus aureus.
• Inelul izoxazolil protejeaza inelul beta-lactamic nu numai
steric dar si prin caracterul atragator de electroni, conferind
stabilitate in mediul acid.
• Datorită grupării laterale voluminoase, toate medicamentele
antistaficicocice au dificultăți de penetrare a membranei
celulare și sunt mai puțin eficiente decât alte peniciline.
Page 15
 *
• Pentru a mări intervalul de activitate, pornind
• de la penicilina, aceasta a fost modificată prin adaugarea de mai
multe grupări hidrofile, permițând medicamentului să pătrundă în
bacterii Gram (-) prin porine. H NH2
• R = Fenil => Ampicilina H
C N
• R = OH-Fenil => Amoxicilina R C S
Me

O Me
N
O
• Aceste AB au un spectru de activitate
COOH
• mai larg decât AB naturale, iar datorită
grupurilor laterale voluminoase nu sunt susceptibile de a fi atacate
de β-lactamaze.
Page 16
*

Page 17
 Farmacocinetica
• Difera intre ele prin unele caracteristici farmacocinetice:
• - Meticilina este inactivata de acidul clorhidric gastric;
• - Oxacilina si alte izoxazolil-peniciline sunt relativ stabile la acidul
clorhidric si se absorb partial din intestin – ele se pot administra pe cale
orala (in infectii usoare).
• Se leaga de proteinele alimentare, de aceea trebuie administrate cu cel
putin ½ ora inainte de mese sau la 2 ore dupa mese.
• Penicilinele antistafilococice se leaga in proportie mare, 90 – 96%, de
proteinele plasmatice.
• Efectul este de scurta durata, corespunzator unui timp de injumatatire de
30-60 minute. Se distribuie larg in tesuturi si realizeaza in lichidul pleural,
pericardic, peritoneal si sinovial, niveluri corespunzatoare celor din
plasma; concentratiile din oase sunt suficiente pentru eradicarea
stafilococilor; nivelurile din lichidul cefalorahidian sunt mici. Trec prin
placenta, se excreta in lapte. 18Page 18
•
*
Eliminarea - predominant pe cale renala cu
• realizarea de concentratii urinare mari; oxacilina si
• nafcilina sunt in parte metabolizate.
• La nou-nascuti timpul de injumatatire este prelungit.
• Reactiile adverse sunt relativ rare:
• Ca si la celelalte peniciline, pot aparea fenomene alergice, dar socul
anafilactic este rar. Uneori survin tulburari digestive, mai ales
pentru preparate orale, rareori se dezvolta o enterocolita
pseudomembranara cu Clastridium Difficilae .
• Au fost semnalate ocazional leucopenie, cresterea transaminazelor,
icter colestatic, nefrita alergica sau toxica.
• Dozele foarte mari, administrate la bolnavii cu insuficienta renala,
pot provoca convulsii. 19
Page 19
1.METICILINA (DCI)
• AZAPEN, STAPHCILIN, CELBENIN
• 2,6-dimetoxibenzamido-penicilina
• A fost dezvoltat de compania
• Beecham în 1959 fiind utilizată
• anterior pentru tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii gram
pozitive care produc beta-lactamază, (Staphylococcus aureus), dar nu
mai este folosită clinic.
• Datorita toxicitatii nefrotice ridicate a fost înlocuită în mare măsură
de flucloxacilin și dicloxacilin, însă termenul " Staphylococcus
aureus rezistent la meticilină "(MRSA) continuă să fie folosit
pentru a descrie tulpinile de Staphylococcus aureus rezistente la
penicilină.
• Mecanismul de actiune: inhibarea sintezei peretelui celular
intrevenind in sinteza polipeptidglicanului.
20 Page 20
• Este prima penicilina rezistenta la
*
• penicilinaza stafilococica. Eficienta sa este relativ mica
• si este inactivata de acidul clorhidric, de aceea nu poate fi folosita
decat in administrare parenterala. Frecventa mare a nefritei
interstitiale a eliminat practic acest antibiotic din terapie.
• Prezența grupului
• orto-dimetoxifenil direct la
• gruparea carbonil din catena
• laterala a penicilinei, determina
• rezistența la beta-lactamază,
• deoarece enzimele prezinta o
2,6-dimetoxi-fenilpenicilina
• intoleranța relativa la o catenă laterală sterică.
• Administrare: i.m., i.v., i.pleural, i.articular, aerosoli
21 Page 21
 MRSA
• Staphylococcus aureus rezistent la
• meticilină (MRSA = Methicillin-resistant
• Staphylococcus aureus) = bacterie responsabilă
• pentru mai multe infecții dificil de tratat la om
• (pneumonii, infectii chirurgicale), care se
• propaga prin fluxul sanguin si poate pune viata Meticilin-resistant
Staphylococcus
• in pericol. aureus
• MRSA este orice tulpină de S. aureus care, prin procesul de selecție
naturală, a dezvoltat rezistența la antibioticele beta-lactamice,
incluzând peniciline (meticilina, dicloxacillin, nafcilina, oxacilina,
etc.) și cefalosporine. Tulpinile care sunt sensibile la aceste
antibiotice sunt clasificate ca S. aureus meticilino-sensibile, sau
SAMS. MRSA creeaza o problematică deosebita în spitale, în cazul
rănilor deschise, dispozitive invazive, precum si in cazurile cu un
sistem imunitar scazut. Termenii HA-MRSA (MRSA asociat
asistenței medicale), CA-MRSA (MRSA asociat comunitatii) și LA-
MRSA (animale-asociat) reflectă22
această distincție.
Page 22
Scanarea prin micrografie electronică
a unor neutrofile umane care au ingerat o
specie MRSA:
• MRSA a debutat ca o infectie dobandita in
• spital și în comunitate.
• Studiile au debutat in 1961 cand intr-un studiu
• britanic au fost evidentiate primele tulpini MRSA. Din 1968 până in
1990, procentul de infectii cu S. aureus cauzate de MRSA a crescut în
mod constant, iar MRSA a devenit recunoscut ca un agent patogen
endemic. În 1974, 2% din infectii cu S. aureus nosocomiale sunt
atribuite MRSA. Rata a crescut la 22% până în 1995, iar in 1997
procentul infectiilor MRSA a atins 50%.
• Meticilina a fost utilizata in teste de laborator pentru a determina
sensibilitatea la Staphylococcus aureus pt. alte peniciline care se
confruntă cu rezistența la β-lactamice; acest rol a fost acum transmis
altor peniciline (cloxacilina). Page 23
2.OXACILINA (DCI)
• OXACILINAR, OXACILLINR, PROSTAPHILLINR,
• BRISTOPENR (5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina
• Este izoxazolil-penicilina antistafilococica cu activitate mai
mare decat meticilina:

• R1, R2 = H
• Se utilizeaza sarea de sodiu monohidrat, sarea unei peniciline de
semisinteza, cu actiune crescuta fata de actiunea penicilazelor.
• Efectele sterice ale radicalilor 3-fenil si 5-metil din inelul
izoxazolil impiedica degradarea
24 inelului beta-lactamic.Page 24
 Farmacocinetica
• Este rezistenta si la hidroliza acida a secretiei
• gastrice => administrare orala: capsule care au o absorbtie digestiva
mai buna; dozele eficiente se ating la aprox. 1 ora de la administrare.
• Absorbtia intestinala este limitata, biodisponibilitatea sistemica
dupa administrarea orala este de numai 33%. Doza de 500 mg,
administrata oral, realizeaza o concentratie plasmatica de 4 μg/ml
dupa o ora si 1 μg/ml dupa doua ore; dupa sase ore antibioticul nu mai
este detectabil.
• Aceeasi doza, injectata i.m., realizeaza o concentratie plasmatica
maxima de 14-16 μg/ml.
• Oxacilina se leaga in proportie de 92% de proteinele plasmatice. Se
distribuie larg in lichidele organismului.
• Eliminarea se face atat prin metabolizare (45% din doza administrata)
cat si prin eliminare renala (46%).
25 Page 25
Indicatii-administrare
• - Doza orala este de 2-4 g/zi (in 4 prize - la 6 ore),
• pentru adulti si 50-100 mg/kg/zi pentru copil.
• - Injectabil i.m. sau i.v. in doza de 2-12 g/zi (fractionat la 4-6 ore)
pentru adulti, 100-300 mg/kg/zi pentru copii.
• Prezintă două avantaje față de benzilpenicilină:
• 1. Se poate administra și pe cale orală;
• 2. Rezistă la acțiunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni.
• Spectrul de acțiune este asemănător cu al penicilinelor naturale fiind
activă și pe germeni care secretă beta-lactamază.
• Indicații terapeutice:
• - infecţii stafilococice
• - profilaxia infecţiilor postoperatorii ortopedice - osteomielita
• - infecţii stafilococice ale pielii şi ţesuturilor moi: furunculoză,
piodermită.
26 Page 26
Efecte adverse
• Administrarea injectabila trebuie efectuata cu prudenta
• putand apare efecte secundare ca si la alte peniciline.
• Efecte adverse: tulburări digestive - greață, vărsături și diaree;
• Uneori prezinta rezistență încrucișată cu alte peniciline
antistafilococice;
• Leucopenia, cresterea transaminazelor, icterul colestatic, desi rare,
sunt ceva mai frecvente decat pentru alte antibiotice apartinand
aceleesi grupe.
• Este contraindicată la gravide în primele 4 luni de sarcină; nou
născut: risc de icter nuclear; alergici.
• Se impune prudență la nou-născuți, sugari și copii și în caz de
suferințe hepatice.
27
Page 27
Page 28
3.CLOXACILINA (DCI)
• CLOXACILLIN, CLOXAPEN,
• ORBEINE,
• TEGOPEN; (3-o-clorfenil-5-metil-4-izoxazolil)-penicilina

• R1 = Cl; R2= H
• Se utilizeaza sarea sodica monohidrat, solubila in apa, pH-ul
solutiei apoase fiind 5-7;
• Atomul de clor din pozitia orto a ciclului fenil (R1) determina
activitatea mai accentuata, comparativ cu Oxacilina datorita
cresterii nivelului sanguin. 29 Page 29
 Indicatii-doze-
Reactii adverse
• Indicatii terapeutice: în infecții stafilococice pulmonare,
• stafilococii cutanate, arsuri suprainfectate.
• Rectiile adverse sunt cele obisnuite. Frecventa diareei (3-5 % este ceva
mai mare decat pentru celelalte penicilini antistafilococice).
• Efectele adverse constau în tulburări digestive, reacții alergice,
suprainfecții cu fungi.
• Este contraindicată în caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline
și cefalosporine, în nefropatii, hepatopatii și la nou-născuți;
• Se poate administra pe cale orală și pe cale parenterală (i.m.).
• Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei (0,5 – 1 g/6 ore).
• La copii doza este de 50 mg/kg/zi; Se foloseste sub forma de sare sodica,
se administreza oral sau i.m., 250-500 mg la fiecare 6 ore pentru adulti,
50 de mg/kg/zi pentru copiii cantarind mai putin de 20 de kg.
30 Page 30
Page 31
4.DICLOXACILINA (DCI)
• DICLOXACILLIN, DICHLORSTAPENOR,
DICLOCIL, DYCILL; [3-(2’6’-diclorofenil)-
• 5-metil-4-izoxazilil]-penicilina

• R1=R2 = Cl
• Se utilizeaza sarea de sodiu monohidrat;
• Substitutia cu cei 2 atomi de clor asigura o mai mare stabilitate
a AB.
32 Page 32
Farmacocinetica
• Are o eficienta superioara, este stabila fata de
• acidul clorhidric si biodisponibilitatea sistemica dupa
administrarea orala este de 50-85%.
• Doza de 500 mg administrata oral realizeaza o concentratie
plasmatica eficienta; i.m. in aceeasi doza realizeaza o concentratie
plasmatica maxima, ca si celelalte izoxazolilpeniciline, dar nivelul
se mentine eficace si la 6 ore.
• Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 96%.
• Este epurata predominant pe cale renala.
• Timpul de injumatatire mediu este de 42 minute.
• Se foloseste sub forma de sare sodica administrata oral sau in
injectii i.m. 250-500 mg la fiecare 6 ore pentru adulti si copiii
mari, 25 mg/kg/zi pentru copii sub 20 de kg.
• Are proprietăți similare oxacilinei
33
și cloxacilinei.
Page 33
Page 34
5.FLUCLOXACILINA (DCI)
• FLUCLOXACILLIN, STAPHILEX
• [3-(2’-cloro-6’-fluorofenil)-5-metil-4-izoxazolil]-penicilina

R1 = Cl; R2 = F
Este de cca. 10 ori mai activa decat Meticilina fata de stafilococii
rezistenti la penicilina G si de asemenea rezistenta la sucul
gastric;
35
Are o eficienta asemanatoare cloxacilinei. Page 35
Farmacocinetica
• Dupa administrare orala realizeaza niveluri plasmatice mari si
relativ prelungite, la fel ca dicloxacilina. Se leaga in proportie de
93% de proteinele plasmatice. Este epurata in cea mai mare parte
pe cale renala.
• Timpul de injumatatire este de 42-60 minute.
• Se administreaza oral sau in injectii i.m. 500 mg - 1g la 8 ore.
• In infectiile grave doza se poate creste la 100 mg/kg/zi; la copiii
mici se recomanda 40-100 mg/kg/zi.
• Are proprietăți similare cu oxacilina.

36
Page 36
Page 37
6.NAFCILINA (DCI)
• UNIPENR, NAFCILINR OXIPENR
• 6-(2-etoxi-1-naftil)-penicilina

• Substituentul etoxi din pozitia orto-naftil confera importanta

sterica in stabilitatea Nafcilinei fata de actiunea penicilazelor.

• Se utilizeaza sarea de sodiu fiind o penicilină semisintetică, rezistentă la

penicilinaze, obtinuta in urma studiilor asupra compusilor rezistenti la
penicilaze. 38
Page 38
 *
• Este o alta penicilina antistafilococica,
cu eficienta mare, similara dicloxacilinei;
foarte activa si fata de pneumococ.
• Dozele mari pot fi eficace pe enterococ;
• este eficienta si impotriva speciilor de streptococi beta-
hemolitici.
• Administrare:
• - orala – absorbtia se realizeaza lent, nivelul sanguin
corespunzator se obtine dupa aprox. 1 ora;
• - injectabil – i.m., i.v. – niveluri sanguine ridicate – in infectii
grave
39
Page 39
 Farmacocinetica
• Absorbția pe cale digestivă este incompletă,
• de aceea se preferă calea parenterală, i.m. sau în perfuzie i.v.;
• Este inactivata in parte de acidul clorhidric si se absoarbe incomplet
si inegal in intestin, nefiind avantajoasa in administrarea orala.
• Este epurata in majoritate prin metabolizare hepatica si se elimina
cca 10% prin bila; prin urina se excreta in proportie de 30%.
Timpul de injumatatire mediu este de o ora.
• Nafcilina se injecteaza i.m., cate 500 mg la intervale de 4-6 ore; in
infectiile severe se introduce i.v. in injectie lenta sau perfuzie, 500
mg - 1 g la fiecare patru ore.
• Dozele recomandate la copii sunt de 25 mg/kg intramuscular la
intervale de 12 ore; la nou nascuti se injecteaza 10 mg/kg la 12 ore.
• Provoaca reactii adverse obisnuite, cu o frecventa mai mare a
leucopeniei.
40
Page 40
 C. PENICILINE CU SPECTRUL
LARG DE ACTIUNE
Ampicilina
•
Aminopeniciline
(Peniciline A)
Amoxicilina
Hetacilina
Pivampicilina
Deriv. de Ampicilina
Bacampicilina
(Precursori)
Talampicilina
Cyclaciclina
Deriv. de Amoxicilina Hetamoxicilina
Carbenicilina
Carboxipeniciline
Ticarcilina
Azlocilina
Ureidopeniciline Piperacilina
Mezlocilina 41
Page 41
 *
• Penicilinele din această grupă sunt compusi de
• semisinteza, activi împotriva majorităţii bacteriilor gram-
pozitive şi gram-negative:
• Cu toate acestea ele sunt uşor inactivate de β-lactamaze (nu
sunt rezistente la penicilaze);
• Multe peniciline din această grupă sunt rezistente la acizi şi
sunt administrate atât oral cât şi parenteral;
• Unele peniciline semisintetice cu spectru larg sunt active
împotriva Pseudomonas aeruginosa, unele tulpini de Proteus
spp., chiar şi împotriva tulpinilor de Klebsiella, Shigella şi
Enterobacter spp. în anumite cazuri.
•
42 Page 42
 C.1.AMINOPENICILINE
• AMPICILINA si precursori:
• HETACILINA
• PIVAMPICILINA
• BACAMPICILINA
• TALAMPICILINA
• CYCLACILINA
• AMOXICILINA si precursori:
• HETAMOXICILINA
Page 43
C.1.1. AMPICILINA (DCI)
• PENBRITIN, OMNIPEN, AMCIL, POLYCILLIN;
• D-α – aminobenzil-penicilina

• Este mai activa asupra germenilor gram -, avand chiar actiune

bactericida;
• Asupra germenilor gram + activitatea este mai scazuta comparativ
cu cea a Penicilinei G, dar superioara altor AB.
44
Page 44
 *

• Odata cu descoperirea Ampicilinei (1961) – s-a initiat

• o noua cale in cercetarea penicilinelor de semisinteza, cu spectru
antibacterian diferit de cel al Peniciliniei G.
• Mecanismul de actiune: Nu este pe deplin cunoscut, dar se
presupune ca gruparea α-amino confera proprietatea de a traversa
peretele celular bacterian, bariera impenetrabila pentru alte AB.
• Proprietati:
• Ampicilina anhidra este putin solubila in apa (1:170), formele
hidratate sunt mai solubile dar mai putin stabile, sarea de sodiu
este foarte solubila, solutia apoasa are pH= 8-9;
• Prezinta activitate optica: forma D-(-)-ampicilina este mai activa
decat forma L-(+)- ampicilina
45
Page 45
 Farmacocinetica
• Se absoarbe foarte bine pe cale orală, însă absorbția
• este relativ lentă;
• Are o bună distribuție tisulară, difuzează rapid în ţesuturi- excepţia:
ţesuturilor insuficient vascularizate: ţesuturi necrotice, tegumente;
• difuzează bine în pleură şi sinoviale; LCR - cantităţi mici.
• Se elimină pe cale renală și biliară;
• Spectrul de acțiune este larg, este activă pe cocii gram-pozitiv și
gram-negativ și pe bacilii gram-pozitiv și gram-negativ;
• Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A, streptococ
viridans, enterococ, pneumococ, gonococ și meningococ.
• Este activă pe bacilul cărbunos, Clostridii, Bordetella, Salmonella,
Shigella, Brucella, Hemophillus influenzae;
• Germenii gram-pozitivi sunt mai puțin sensibili în comparație cu
benzilpenicilina;
• Ampicilina este activă și pe unele tulpini de Escherichia coli;
• Este relativ bine tolerată pe 46
cale orală.
Page 46
• *
Scheme polichimioterapice - eradicarea
• Helicobacter pylori.
• Indicatii:
• Infecții urinare acute cu colibacili, enterococ, proteus; Cistite,
pielonefrite; Infecții intestinale, colecistite, angiocolite;
• Bronșite cronice, bronșiectazii; Abcese, flegmoane, furunculi,
infecții chirurgicale, piodermite;
• Sterilizarea purtătorilor de bacili tifici în doze de 75-100
mg/kg/zi,timp de câteva săptămâni;
• Este AB de electie pentru infectiile produse de Haemophilus
influenzae;
• Deoarece beta-lactamazele produse de bacteriile gram-, rezistente
la Ampicilina, au devenit tot mai numeroase, pericolul fiind mare
in special pentru H.influenzae si Neisseria gonorrhea, putine
tratamente alternative sunt eficace in tratamentul infectiilor
provocate de aceste bacterii.
• Efectele adverse constau îndeosebi în manifestări alergice, comune
47 suprainfecții cu Candida.
penicilinelor. Poate să producă Page 47
• Nu este toxica, nu distruge *
• flora intestinala, fiind bine
• suportata, indiferent de
• calea de administrare.
• Este contraindicată în
• infecțiile cu germeni rezistenți, la persoanele cu alergie la peniciline și
contraindicată în primele 4 luni de sarcină;
• Ampicilina se poate administra pe cale orală sau parenterală;
• Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale orală și fracționate la 6 ore;
• La copii doza este de 100 mg/kg/zi; Injectabil- în apă distilată; i.m., i.v.,
adulţi – 2 – 3 g/zi la 4 ore; cazuri grave : 4 – 6 g/zi; copii şi sugari –
0,075 – 0,150 g/zi la 6 ore; Intrarahidian: 0,003 – 0,005 g/zi
• Condiţionată: granule - suspensie omogenă 125 – 250 mg/5ml
• Capsule 250-500 mg
• Injectabil: 250-500 mg 48
Page 48
Precursori ai
ampicilinei
• - HETACILINA
• - PIVAMPICILINA
• - BACAMPICILINA
• - TALAMPICILINA
• - CYCLACICLINA
• Au fost obtinuti prin modulari structurale pe molecula
Ampicilinei:

49
Page 49
1).HETACILINA (DCI)
• PENPLENUM, VERPASEN,
• VERSATREX;Acid 6-(2’2’-dimetil-
• 5’-oxo-4’-fenil-1’-imidazolidinil)-
HETACILINA
• penicilanic
• A fost obtinuta in 1966 prin condensarea
• Ampicilinei cu acetona; Se utilizeaza
Ampicilina
• sarea de sodiu; PROMEDICAMENT – creste stabilitatea
• Spectrul de actiune: identic cu al ampicilinei, actiunea sa se datoreaza
hidrolizei enzimatice din organism, cu eliberare de ampicilina;
• Este excretata mai lent, nivelurile sanguine initiale sunt mai joase decat
doza echivalenta de ampicilina, de aceea Hetacilina reprezinta numai o
alternativa de administrare a ampicilinei fara a avea avantaje evidente
fata de aceasta. Administrare: oral, i.m. asociata cu Lidocaina la
50
pacientii care nu o pot utiliza oral; i.v. in infectii grave. Page 50
 Esteri ai
•
ampicilinei:
*

etoxi-carbonil-oxietil

2). Bacampicilin
3). Pivampicilin
pivaloil-oxi-metil
4).Talampicilin
Scopul acestor
promedicamente:
cresterea distributiei
51 ftalidil
Page 51
*Esteri ai
ampicilinei
• Sunt promedicamente ale ampicilinei, prin hidroliza elibereaza
ampicilina, stabili in mediul acid;
• Se utilizeaza sub forma de clorhidrati;
• Pivampicilina = esterul pivaloil-oxi-metil;
• Bacampicilina = esterul etoxi-carbonil-oxietil;
• Talampicilina = esterul ftalidil.
• Studiile clinice demonstreaza o eficacitate sporita dupa
administrarea orala a fiecaruia dintre acesti esteri, comparativ cu
ampicilina;
• Doze: 175 – 350 mg la 6 – 8 ore.
• Absorbtia este superioara ampicilinei, realizeaza niveluri sanguine
superioare. 52
Page 52
*

Page 53
Page 54
5). CYCLACILINA (DCI)
• CYCLAPEN
• 1-amino-ciclohexil-penicilina;
• precursor al ampicilinei

• R = 1-amino-ciclohexil: A fost introdusa in terapeutica in

1979, cu proprietati foarte
asemanatoare cu ale ampicilinei, cu
spectrul de activitate identic cu al
NH2 55 acesteia.
Page 55
Cyclacilina
• Avantajele ciclacilinei:
• - absorbtia orala mai rapida si mai completa;
• - tendinta mai scazuta de a forma antigeni; efecte adverse
semnificativ mai puține și mai ușoare decât la ampicilina;
• - toleranță crescută, în special la copii;
• - dupa administrare orala, studiile au relevat ca se obtin
niveluri sanguine mai mari;
• - incidenta reactiilor alergice este mai scazuta, comparativ cu
ampicilina.
• A fost inlocuita in terapeutica de alte AB mult mai eficiente.
56
Page 56
C.1.2.AMOXICILINA (DCI)
• AMOXIL, LAROTID, POLYMOX,
• OSPAMOX; Acid 6-[D-(-)-α-amino-p-hidroxifenil-acetamido]-
penicilanic; D(-)-α-amino-p-hidroxibenzil)-penicilina

ampicilin

• Are structura asemanatoare ampicilinei:este analogul p-hidroxi al

ampicilinei, obtinut prin acilarea acidului 6-AP cu D-tirozina.
• A fost obtinuta in anul 1974, prin semisinteza prin fermentare din
Penicillium spp. 57 Page 57
Farmacocinetica
• Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv și realizează
• concentrații crescute în urină, fiind foarte eficace în infecțiile urinare;
• Este rezistenta la hidroliza acida a sucului gastric, susceptibila la
hidroliza bazica si la actiunea beta-lactamazelor.
• Administrata oral prezinta avantaje fata de ampicilina:
• - absorbtie gastrointestinala completa
• - concentratii serice superioare
• Din aceste motive poate inlocui ampicilina in anumite infectiile
bacteriene ale tractului urinar.
• Este mai eficace decat ampicilina in dizenteria bacilara, probabil
datorita absorbtiei gastrointestinale superioare.
58
Page 58
• Spectrul de actiune: *
• Are spectrul de acțiune și indicațiile ampicilinei;
• Germeni grampozitivi (coci și bacili), cu excepția celor producători de
penicilinază; Coci gram-negativi; Spirochete; Unii bacili gram-
negativi (Escherichia Coli, Haemophilus Influenzae, Salmonella,
Shigella, Enterobacter, Klebsiella, Bricella, Proteus mirabilis)
• Indicatii:
• Infecții cu germeni sensibili la amoxicilină, la nivel:
• respirator (rinofaringite, sinuzite, traheite, bronșite etc.)
• digestiv (enterocolite, purtători de bacili tifici, infecții ale căilor
biliare)
• uro-genital (infecții urinare, gonoree, infecții genitale)
• tegumentelor (inclusiv mușcături de insecte/animale)
• cardio-vascular (endocardită)
• Infecții ale sistemului nervos (meningite)
• Infecții osteo-articulare. 59
Page 59
 Administrare
• Adulţi şi adolescenţi 250 mg la 8 ore, doza
• maximă este de 4,5 g/zi. Copii 20 mg/kg/zi divizată în 3 prize
• la intervale de 8 ore (copii sub 2 ani 62,5 mg de 3 ori pe zi, copii peste 2
ani 125 mg de 3 ori pe zi).
• În infecţiile severe sau cu agenţi mai puţin susceptibili dozele se
dublează.
• În infecţiile căilor respiratorii inferioare, adulţi 500 mg la fiecare 8 ore,
copii 40 mg/kg/zi divizată în 3 prize.
• În gonoreea necomplicată, bărbaţi si femei, 3 g într-o singură doză.
• În septicemii, meningite, endocardite, adulţi 6 g/zi, copii şi nou-născuţi
150 mg/kg/zi.
• În febra tifoidă, adulţi 2-4 g/zi timp de 14 zile, copii 2 g/zi timp de 21
zile. Purtătorii de bacili tifici 2-4 g/zi până la negativarea coproculturii.
• În enterocolite 1-2 g/zi. 60
Page 60
 Reactii adverse
Manifestări alergice, în special la pacienții cu alergie
la peniciline sau cefalosporine (sensibilizare încrucișată);
• Tulburări digestive (greață, vărsături, diaree);
• Modificări tranzitorii ale rezultatelor investigațiilor de laborator
(creștere a transaminazelor serice, anemie, leucopenie,
trombopenie).
•Nu prezintă risc de a produce malformații fetale și poate fi
administrată la femeile gravide pe toată durata sarcinii. Este un
medicament din categoria A, în clasificarea realizată de
Berglund și colab. (Acta Obst. Gynecol Scand., suppl.126, 1984):
medicamente folosite de un număr mare de femei gravide fără
sa fi produs efecte definite asupra procesului reproducerii.
•Se poate administra în siguranță la femeile care alăptează. Este un
medicament din grupa II (medicamente care trec în lapte, dar nu
influențează sugarul, la doze terapeutice)
61
Page 61
Forme de prezentare
• Amoxicilina 250 mg;
• Amoxicilina Forte 500 mg - capsule continand cantitatea
echivalenta de trihidrat de amoxicilina corespunzatoare la 250,
respectiv 500 mg amoxicilina baza.
• Amoxicilina 125 mg/5 ml;
• Amoxicilina 250 mg/5 ml,
• Amoxicilina 375 mg/5 ml – pulbere suspendabila pentru
prepararea a 60 ml suspensie orala, continand 1,5 g, 3 g,
respectiv 4,5 g amoxicilina anhidra sub forma de trihidrat si
excipienti pana la 30 g.
• O lingurita dozatoare (5 ml suspensie) contine 125 mg, 250 mg,
respectiv 4,5 g amoxicilina anhidra sub forma de trihidrat.
• Suspensia reconstituita are gust dulce aromat de fragute.
• Flacoane injectabile: 500 – 1000 mg
62
Page 62
Page 63
PRECURSOR AL
AMOXICILINEI- HETAMOXICILINA
• HETAMOXICILINA;
• Acid 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-p-
• hidroxifenil-1-imidazolidinil)
• -penicilanic
Are structura asemanatoare
• Hetacilinei;
• Se obtine prin condensarea
• amoxicilinei cu acetona;
• Are acelasi spectru de actiune
• ca si hetacilina;
• Administrare: orala, i.m., i.v. 64 Hetacilina
Page 64
 C.2.CARBOXIPENICILINE
(ANTIPSEUDOMONAS)

• - CARBENICILINA
• - TICARCILINA
• - CARINDACILINA
65
Page 65
C.2.1.
CARBENICILINA (DCI)
• GEOPEN, PYOPEN; α- carboxi-benzilpenicilina:

• Structural difera de Ampicilina prin gruparea carboxil ionizabila,

situata la atomul de carbon din pozitia alfa a catenei laterale care
contine grupare benzil:

66
Page 66
•
*
Introdusa in terapeutica in anul 1970,
• se utilizeaza sarea disodica;
• Este foarte solubila in apa, dar este termolabila: la incalzire se
decarboxileaza formand sarea de sodiu a benzilpenicilinei;
• Este foarte activă pe germenii gram-negativi si nu se absoarbe pe cale
orală.
• Spectrul de activitate:
• Este mai larg decat al oricarei peniciline datorita prezentei gruparii
carboxil ionizabile, care asigura patrunderea moleculei prin peretele
membranei celulare;
• Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella, Pseudomonas
aeruginosa, Proteus, Escherichia coli;
• Nu este stabila la hidroliza acida si este inactivata de penicilaza
stafilococica; prin decarboxilare
67 se obtine Penicilina G-instabila in
mediul acid. Page 67
Indicatii-
doze terapeutice
• Indicații terapeutice: infecții în sfera genitală și urinară,
• artrite piogene, arsuri infectate, septicemii, meningite și infecții cu
etiologie multiplă, inclusiv cu anerobi, intraabdominale sau
ginecologice;
• Indicația principală este tratamentul infecțiilor cu Pseudomonas.
• Doze: 100-600mg/kg/zi, pe cale i.m. sau în perfuzie i.v.;
• În infecțiile sistemice grave sau în cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40
g/zi fracționate la 4-8 ore;
• În infecțiile grave cu Pseudomonas se asociază cu gentamicina 5-7 mg/
kg/zi i.m.; Datorita toxicitatii reduse se pot administra doze mari in
infectii grave; este recomandata asocierea Carbenicilinei cu
Gentamicina in infectii grave cu Pseudomonas; Din punct de vedere
chimic cele doua AB sunt incompatibile, de aceea se recomanda ca
acestea sa nu fie niciodata administrate
68 combinat in aceeasi solutie
perfuzabila. Page 68
 Reactii adverse-
contraindicatii
• Efecte adverse: manifestări alergice cutanate;
• În doze mari are acțiune antiagregantă plachetară și
• prelungeste timpul de sângerare;
• Afectează ficatul și rinichii (nefrită interstițială); poate produce
convulsii.
• Contraindicatii: Alergie la peniciline (se testeaza hipersensibilitatea);
prudenta la alergici, la astmatici, in insuficienta renala si atunci cand
aportul de sare poate fi daunator.
• Nu se amesteca in perfuzii cu preparate de sange, solutii de proteine sau
hidrolizate proteice, emulsii lipidice; nu se introduce in aceeasi seringa
cu aminoglicozidele (le inactiveaza).
• Forma farmaceutica: Flacoane carbenicilina 1 g sau 5 g, ca sare
disodica sub forma de pulbere69pentru prepararea de solutie injectabila.
Page 69
C.2.2.
TICARCILINA (DCI)
• TICAR; α-carboxi-3-tienil-penicilina:

Carbenicilina

• Este izoester al Carbenicilinei, in care gruparea fenil este inlocuita

cu tienil; se utilizeaza sarea disodica.
• Este mai eficienta decât carbenicilina, avand in general acelasi
spectru de actiune.
• 70
Page 70
 *
• Indicații terapeutice: septicemii, infecții ale
• pielii și țesuturilor moi, infecții urinare cu germeni
• sensibili, infecții cu Pseudomonas, enterococ și germeni
anaerobi, infecții respiratorii.
• În asociere cu clavulanatul de potasiu este activă pe
germenii penicilinazo-secretori.
• Asocierea este utilă în infecții nosocomiale, infecții ale
oaselor și articulațiilor, infecții severe ale pielii și țesuturilor
moi, infecții urinare, intraabdominale și ginecologice.
• În infecții la cei cu imunitatea deprimată ca și în infecții cu
Pseudomonas este eficace în asociere cu un aminoglicozid
(gentamicina).
• Se administrează în perfuzie i.v. 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g
la fiecare 6 ore.
• Efectele adverse sunt cele71comune penicilinelor. În doze
mari produce convulsii. Page 71
 *
• Fata de Carbenicilina prezinta avantaje:
• - niveluri serice mai ridicate;
• - durata de actiune mai lunga;
• - activitate antimicrobiana mai buna asupra speciilor de bacterii
gram-, in special Pseudomonas aeruginosa si Bacteroides fragilis.
• Se asociaza cu inhibitori de betalacatamaze
• (clavamati) in forme
• farmaceutice
• injectabile:TIEMENTIN

72
Page 72
C.2.3.
CARINDACILIN (DCI)
• UROBAC, GEOCILLIN; CARBENICILIN INDANIL
SODIU. Sarea de sodiu a esterului indanil al
carbenicilinei.

• Carboxpenicilină semi-sintetică cu
• spectru larg, cu activitate bactericidă.
• Geocilina (carbenicilina indanil sodic)
• este indicată în tratamentul infecțiilor acute și cronice ale tractului
urinar superior și inferior și în bacteriuria asimptomatică din cauza
tulpinilor sensibile ale următoarelor organisme:
• Escherichia coli, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Enterococci
Page 73
 Mecanism de actiune
• Carbenicilina acilează Domeniul C-terminal al transpeptidazei
sensibile la penicilină, ceea ce duce la deschiderea inelului lactam al
antibioticului. Această inactivare împiedică formarea legăturii
încrucișate a catenelor de peptidoglican, inhibând astfel a treia și
ultima etapă a sintezei peretelui celular bacterian.
• Ca urmare, integritatea peretelui celular este
• compromisă și poate urma lizia celulară.
• Acest agent este utilizat în principal pentru
• infecții gram-negative și are o acoperire si
• gram-pozitivă.

Page 74
C.3. UREIDOPENICILINE
(Antipseudomonas)

• - AZLOCILINA
• - MEZLOCILINA
• - PIPERACILINA
75
Page 75
 *
• Contin o grupare uree in pozitia alfa =>
• Ureidopeniciline
Caracteristici g-rale:
- administrare injectabila
- in g-ral mai active decat carboxipenicilinele
(Streptococus, Haemophilus spp.) Ampicilina
-activitate pe germeni gram-
-Azlocilina activa pe Pseudomonas
-Piperacilina – asociere cu IBL (Inhibitori de
beta-lactamaze) (Tazobactam)

Page 76
 C.3.1.
AZLOCILINA (DCI)
• Acidul 3,3-dimetil-6-oxo-7-[2-(2-oxoimidazolidin)-carbonil-2-
fenil-acetil] amino-2-tia-5-azabiciclo [3.2.0] heptan-4 carboxilic

• sau:

•
• Este similară piperacilinei;
• Este indicată în infecții grave cu Pseudomonas, septicemii cu
germeni gram-negativi, infecții urinare, infecții pulmonare și la cei
cu neutropenie și imunitate compromisă;
77
• Este foarte eficace în asociere cu un aminoglicozid Page 77
Actiune terapeutica
*
•Penicilina de semisinteza din grupa penicilinelor
• acilureidice cu spectru larg de actiune bactericida asupra bacteriilor gram
negative si gram pozitive avand efect crescut fata de Pseudomonas
Aeruginosa (b. piocianic).
•Activitatea antibacteriana este de 4-8 ori mai mare decat a carbenicilinei.
•Indicatii: Medicament de electie in toate infectiile sistemice si/sau
locale provocate de Pseudomonas Aeruginosa: infectii ale rinichilor si
cailor urinare, endocardite, meningite, infectii ginecologice, peritonite,
infectii ale tubului gastrointestinal, infectii ale cailor respiratorii, ale cailor
biliare, infectii osoase.
•Flacoane a 1 g sau 2 g
•pulbere pentru solutie
•injectabila i.v. continand
•azlocilina sodica.
78
Page 78
 Administrare-
Reactii adverse
• Se administreaza intravenos sub forma de
• injectie sau perfuzie din solutia care contine
• cel mult 100 mg azlocilin/ml. Prin perfuzie
• se administreaza 50-100 ml solutie in
• aproximativ 30 minute. In infectii grave doza este de 5 g azlocilin la 8
ore. In infectiile urinare doza este de 2 g la 8 ore.
• Reactii adverse
• Pot aparea unele efecte secundare specifice antibioticelor beta-
lactamice: urticarie, diaree, meteorism, febra, depresie leucocitara,
cresterea trecatoare a fosfatazei alcaline, eozinofilie.
• Este contraindicata administrarea produsului la pacientii care
prezinta hipersensibilitate la 79
peniciline si cefalosporine.
Page 79
C.3.2.
MEZLOCILINA (DCI)
• BAY f1353, BAYPEN; TIENAM (asociat cu clavamati)
• Acid 6-[(R)-2-(3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolin-carboxamido)-2
fenil-acetamido]-penicilanic

Diferenta structurala fata de azlocilina

Se utilizeaza ca monohidrat si este foarte greu solubila in apa;
Este o penicilina de semisinteza cu spectru larg de actiune, fiind activa fata
de germeni gram- aerobi si anaerobi; are actiune terapeutica
asemanatoare Azlocilinei. Asociat cu inhibitori de beta-lactamaze are
spectru de actiune mult mai larg.
80
Page 80
• Indicatii:
• -infectii oftalmice, ale
*
• tractului respirator,
• urinar, afectiuni
• ginecologice;
• - infectii abdominale, ale cailor
• respiratorii inferioare; septicemii; infectii ale tractului genito-urinar;
infectii ale oaselor si articulatiilor; infectii ale pielii si tesuturilor moi;
endocardite.
• Administrare in general injectabila, i.v.;
• Produsul Tienam este o asociere dintre mezlocilina si Acid clavulanic,
inhibitor de beta-lactamaze, cu un spectru de actiune mult mai larg;
• Activitatea Tienam pe un spectru neobisnuit de larg de patogeni il face
deosebit de util in tratamentul infectiilor polimicrobiene si mixte cu
agenti aerobi/anaerobi, precum si in tratamentul initial, inainte de
identificarea agentilor etiologici microbieni.
81
• Page 81
C.3.3.
PIPERACILLIN (DCI)
• PIPRACIL; Acidul 6-{[(2R)-2-[(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1-
carbonil)amino]-2-fenil-acetil]amino}-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxlic

Piperacilina este un antibiotic β-lactamic

cu spectru larg din clasa ureidopenicilinei.
• Structura chimică a piperacilinei, ca și
• a celorlalte ureidopeniciline, încorporează un lanț lateral polar care
îmbunătățește penetrarea în bacteriile gram-negative și reduce
sensibilitatea la clivaj de către enzimele beta-lactamază gram-
negative. Aceste proprietăți conferă activitate împotriva agentului
patogen important Pseudomonas aeruginosa. Astfel, piperacilina este
uneori denumită „penicilină anti-pseudomonas".
Page 82
 *
• Piperacilina este utilizată cel mai frecvent în
• combinație cu inhibitorul de beta-lactamază
• tazobactam (piperacilină / Tazobactam), care
• îmbunătățește eficacitatea piperacilinei prin
• inhibarea beta-lactamazelor la care este susceptibilă.
• Cu toate acestea, administrarea concomitentă de
• tazobactam nu conferă activitate
• împotriva MRSA, întrucât
• penicilinele (și majoritatea
• celorlalte beta lactame) nu se leagă
• de proteinele care acestui agent
• patogen.
Page 83
Page 84
C.4. PENICILINE DE
SEMISINTEZA CU STRUCTURI
DIVERSE
• 6-β-amidino-peniciline
• - PIVMECILLINAM
• - MECILLINAM
• Sunt peniciline de semisinteza active pe
Enterobacteriacee
85
Page 85
6-β-amidino-
peniciline

Page 86
 C.4.1.
MECILLINAM (DCI)
• AMDINOCILLIN; Acid 6-β-(hexahidro-1H-azepin)-
metilen-amino-penicilanic:

• Structural difera de alte peniciline nefiind un derivat acil ci mai degraba

un aminoderivat al acidului 6-AP;
• Aceasta diferenta structurala confera proprietati biochimice si
antimicrobiene unice 6-β-amidino-penicilinelor.
87
Page 87
 *
•-Are actiune antimicrobiana asupra germenilor gram-,
•in special asupra Enterobacteriacee, chiar si asupra celor rezistente la
ampicilina;
•Dar are un spectru relativ îngust, fiind activ pe bacterii gram-negative,
mai ales Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Klebsiella
etc;
•Este utilă asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice, acțiunea fiind
sinergică;
•Nu se absoarbe in tractul gastro-intestinal;
•Este indicat în infecțiile urinare cu germeni
•sensibili;
•Se administrează în doze de 5-10 mg/kg la
•fiecare 6-8 ore pe cale i.m. sau88în perfuzie i.v.
Page 88
C.4.2.
PIVMECILLINAM (DCI)
• Este esterul pivamoil al mecillinamului, stabil in mediul acid sub
forma de clorhidrat; promedicament al compusului Mecillinam.
• Este foarte bine absorbit in tractul gastro-intestinal si sub actiunea
enzimelor din plasma este hidrolizat, cu punerea in libertate a
mecillinamului, fiind considerat un precursor al acestuia;
• Este inactivat de beta-lactamaze;
• Este indicat în infecții urinare și în
• salmoneloze.

89
Page 89
Metabolizare ester pivamoil

• In organism este scindat

• enzimatic la mecillinam:

90
Page 90
PENICILINE:Relatia structura
chimica-activitate
Tip Penicilina DCI Catena laterala Caracteristici
Benzilpenicilina Benzil: rest Sensib. la sucul gastric, sensib.
electrodonor la penicilinaze.
Uz parenteral

Peniciline
naturale Fenoximetil- Fenoximetil: Rez. la sucul gastric, sensib. la
penicilina rest penicilinaze.
electroatrăgător Uz oral

Peniciline Meticilina Rest acilant Rezistenţă la hidroliza

rezistente la voluminos şi penicilinazei stafilococice.
penicilinaze lipofil Uz parenteral
(dimetoxifenil)

Oxa-, cloxa-, Rest acilant Rezistenţă la hidroliza

dicloxa-, voluminos (fenil- penicilinazei stafilococice,
flucloxacilina 91
izoxazolil) rezistenţă la sucul gastric
Page 91
Tip DCI *
Catena laterala Caracteristici
Penicilina
Amino- Ampicilina, rest alfa- Rezistenţă la sucul gastric,
peniciline Amoxicilina aminobenzilic lărgirea spectrului de
activitate şi pe bacili G -,
sensibilitate la penicilinaze.
Oral, parenteral
Carboxi- Carbenicilin rest alfa- Ameliorarea penetrarii în
peniciline Ticarcilina carboxibenzilic bacteriile G-. Specificitate
Carindacilin pe Pseudomonas.
Parenteral

Ureido- Piperacilina, rest ureidic (din Ameliorarea penetrarii în

peniciline Azlocilina, aminopeniciline) bacteriile G-. Spectru
Mezlocilina ultralarg. Specificitate pe
Pseudomonas. Parenteral
92
Page 92
D. INHIBITORI DE
BETA-LACTAMAZE
(IBL)
• 1.OXAPENAMI:
• ACIDUL CLAVULANIC
• 2.PENICIL-SULFONE (ACIZI PENICILAN-
SULFONICI):
• SULBACTAM
• TAZOBACTAM
• - inhibă puternic beta- lactamazele secretate de stafilococi
• - inhibă în parte beta-lactamazele secretate de unele bacterii gram
negative 93
Page 93
Inhibitori de betalactamaze:
• Acizii olivanici (izolaţi din Streptomyces
• clavuligerus şi S. olivaceus)- primii inhibitori:

Acizii Olivanici sunt structurati

pe un schelet de carbapenem și
au un spectru larg ca inhibitori
carbapenem
β-lactamici.

Datorita instabilității chimice și penetrarea slabă a peretelui celular

bacterian, cercetarea pe acizii olivanici nu a continuat, dar la scurt timp
au fost descoperiti două inhibitori de β-lactamază cu eficienta superioara:
Acidul clavulanic din S. clavuligerus, primul inhibitor β-lactamază
disponibil clinic și din Streptomyces cattleya Tienamicina - primul
carbapenem utilizat ca model pentru toate carbapenemele ulterioare.
94
Page 94
Acizi olivanici –
structura tip carbapenema
IBL: substraturi „sinucigaşe” (parteneri „de sacrificare”)
fără activitate
antibacteriană intrinsecă:

•- model de substrat----> structura betalactamică

•- leagă enzima şi protejează penicilina cu care se asociază
95
•- farmacocinetică apropiată penicilinei cu care se asociază Page 95
• Au structura asemanatoare nucleului *
• beta-lactamic, cu o slaba acțiune antibacteriana, dar au
• acțiune intensa asupra unor beta-lactamaze.
• Sunt foarte active pe beta-lactamazele care hidrolizeaza diferite AB.
• Sunt eficiente pe enzimele secretate de stafilococi, H.influenza,
N.gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E.coli și K. pneumoniae.
• Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial și
induse de bacilii G-negativi (Enterobacter, Acinetobacter și
Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generația a-II-a și a-
III-a.
• Intre cei 3 inhibitori exista diferențe minime in ce privește
proprietațile farmacologice, potența, stabilitatea și activitatea. Toate
acestea au o semnificația clinica minora si sunt disponibile in
diverse combinații cu penicilinele specifice.
96
Page 96
 D.1.OXAPENAMI-
CLAVAMI
• Unii dintre compuşii naturali şi semisintetici pot inhiba multe
dintre enzimele de tip betalactamaze produse de bacteriile
penicilino-rezistente, numindu-se de aceea inhibitori de
batalactamaze (IBL). Sunt similare cu penamii, dar cu un oxigen
substituit cu sulful, cunoscuți și sub denumirea de oxapenami.
• În combinaţie cu peniciline cu spectru larg determină un efect
sinergic notabil, deoarece penicilina activă este protejată de
hidroliza enzimatică, astfel încât acţionează în totalitate împotriva
gamei variate de bacterii rezistente

97
Page 97
 D.1.1. ACIDUL
CLAVULANIC (DCI)
• Din grupa oxapenamilor face parte ACIDUL CLAVULANIC,
compus înrudit structural cu penicilinele - conţine inelul β-lactamic.
• Se obţine prin fermentaţie din culturi de Streptomyces clavuligerus.
• Acidul clavulanic este un inhibitor specific şi ireversibil a unei
categorii largi de betalactamaze.
• Acid 2-hidroxi-etiliden-clavan-
• 2-carboxilic
• Se utilizeaza, cel mai frecvent în
• combinaţie cu amoxicilina;
• Combinatia conţine un raport de 1:4 (acid clavulanic : AB)- de obicei
disponibil sub formă de clavulanat de potasiu - şi amoxicilină trihidrat
98 Page 98
 • *

Page 99
AMOXICILINA +
• ACID CLAVULANIC
Asocierea cu amoxicilina => administrare pe cale orală;
• compoziţia nu este afectată de sucurile gastrice şi intestinale, fiind
mai repede absorbită de la nivel gastro-intestinal.
• Combinaţii peniciline - acid clavulanic
ACID CLAVULANIC (Clavulanat de potasiu) + AMOXICILINA =
susp., caps., fl. uz i.v, la 8 ore ; cpr. 625 mg (500 amoxicilină + 125
mg clavulanat de potasiu); cpr.1 g (875+125); 1 – 2 cpr. de 2 – 3 ori/zi
la 8 ore, la începutul meselor
• AUGMENTIN, AMOKSIKLAV,
• BIOCLAVID, MOXIKLAV,
• CLAVUCID

100
Page 100
Page 101
 TICARCILINA +
ACID CLAVULANIC
• Ticarcilină (carboxipenicilina – antipseudomonas) + clavulanat
de potasiu:
• TIMENTIN –pb. inj. Asocierea acidului clavulanic cu
ticarcilina, face posibilă administrarea i.v.

Page 102
*

Page 103
Indicatii
terapeutice
• Amoxicilină-clavulanat K ( oral, rar parenteral)
•  otite, sinuzite
•  infecţii respiratorii (bronşite, pneumonii)
•  infecţii urinare cu germeni rezistenţi la amoxicilină
• Ticarcilină-clavulanat K (parenteral)
•  infecţii pulmonare, urinare, intra-abdominale, ginecologice.
• Infectii severe: Septicemii, Bacteriemii, Peritonite; post-chirurgicale;
osteo-articulare; cutanate si ale partilor moi; ale tractului respirator;
renale grave sau complicate (ex. pielonefrite); ale sferei ORL.
• Fata de unele microorganisme, Timentin actioneaza sinergic cu
aminoglicozidele, fata de Pseudomonas. Prescris concomitent cu o
aminoglicozida, Timentin-ul poate deveni antibioticul ideal in
tratamentul pe termen lung al104 unor infectii, in special la pacientii cu
apararea antiinfectioasa deficitara. Page 104
D.2.PENICIL-SULFONE
(ACIZI PENICILAN-
SULFONICI):
• SULBACTAM
• TAZOBACTAM
• Derivaţi ai acidului penicilanic, obţinuţi prin sinteză, inhibitori ai
penicilinazelor.
• Astfel, acidul penicilan-sulfonic – sulbactam – protejează ampicilina
de acţiunea hidrolitică a numeroase betalactamaze, inclusiv cele
secretate de stafilococi.
• Inhibă în special betalactamazele mediate plasmatic; cu enzima
formează un complex stabil, blocând-o ireversibil.
105
Page 105
D. 2.1.
SULBACTAM (DCI)
• Acid penicilan-sulfonic:

• Sulbactamul se utilizează în combinaţie cu ampicilina si amoxicilina.

•  Asocierea cu ampicilina (SULTAMICINA) determină o acţiune
sinergică împotriva tulpinilor rezistente de Staphilococcus aureus,
Pasteurella spp. şi Haemophilus pleuropneumomiae - se
administreazǎ i.v.
•  Sultamicilina prezintă un spectru antibacterian mai larg decât
ampicilina, fiind activă şi pe bacteriile devenite rezistente la acţiunea
acesteia. 106
Page 106
• Doua forme farmaceutice: *
• - pentru administrare parenterala (i.v.), dezvoltat în
• 1987 și comercializat sub denumirea comercială
• UNASYN, antibiotic intravenos.
• - o formă orală = SULTAMICILLIN (hidroximetilesterul
ampicilinei cu sulbactam), este comercializat sub denumirea
comercială AMPICTAM.
• Sulbactam blocheaza enzima care descompune ampicilina și
astfel permite ampicilinei sa dezvolte actiunea sa bactericida.

• +

107
Page 107
CEFOPERAZONE
+ SULBACTAM
• Asocierea dintre o cefalosporina generatia a-3-a si Sulbactam:
• Cefoperazona exercită efectul bactericid prin inhibarea sintezei
peretelui celular bacterian și sulbactamul acționează ca inhibitor
beta-lactamazic, crescand activitatea antibacteriană a cefoperazonei
împotriva organismelor producătoare de beta-lactamază. Spectru
larg de activitate fiind utilizată
• in infectiile tractului
• respirator și urinar, ale pielii și
• ale tractului genital feminin.

Page 108
Page 109
D.2.2.
TAZOBACTAM (DCI)
• 3-metil-4,4,7-trioxo-3-(1H-1,2,3-triazol-
• 1-ilmetil) -thia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilic acid
• Penicilin sulfonă, analog structural al sulbactamului:

Inhibitor ireversibil al
betalactamazelor cu spectru
larg se utilizează în
combinaţie cu
peniciline:

piperacilina: piperacilin (4g) + tazobactam (0.5g) – 3x4.5g/zi, perfuzie

i.v. (30 min); mai recent, cu cefalosporine
110 - ceftriaxona, cefoperazona
Page 110
 *

TAZOCILLINE, TAZOCINE - piperacilină-tazobactam-flac.inj.

(raport 8:1), ZOSYN.
•Tazobactam in combinatie cu piperacilina, este una dintre
combinatiile elective in pneumonia nosocomială cauzată de
Pseudomonas aeruginosa.
•Tazobactam lărgește spectrul de actiune al piperacilinei, făcând
piperacilina eficienta împotriva organismelor care secreta β-lactamază
și care in mod normal ar degrada piperacilina.
•Indicatii:
•infecţii nosocomiale grave: pulmonare, abdominale, ale pielii şi
111
ţesuturilor moi, osoase, septicemii. Page 111
Page 112
 Inhibitori de betalactamaze

• IBL autorizaţi inhibă doar unele betalactamazele.

• AVIBACTAM
• VABORBACTAM
• RELEBACTAM

113
Page 113
 AVIBACTAM
(NXL 104)
• Structură non-beta-lactamică- diazabiciclo[3,2,1]octanonă
• - studiat clinic - asociat cu ceftazidima (2015) şi ceftarolina
• - activ pe majoritatea claselor de betalactamaze
• Combinatii: ceftazidime-avibactam (4:1), ceftaroline-avibactam (1:1)

114
Page 114
 *
• Creșterea rezistenței la cefalosporine printre
• agenții patogeni bacterieni Gram (-), în special în
• infecțiile dobândite in spital, rezultă în parte din producerea de
enzime β-lactamază care dezactivează aceste antibiotice.
• În timp ce administrarea concomitentă a unui inhibitor de β-
lactamază poate restabili activitatea antibacteriană a unei
cefalosporine, inhibitorii de β-lactamază aprobați anterior,
(tazobactam și acidul clavulanic), nu inhibă clase importante de β-
lactamaze, inclusiv Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPCs),
New Delhi metalo-β-lactamază 1 (NDM-1) și β-lactamaze de tip
AmpC.

Page 115
IBL

Page 116
 RELEBACTAM
• Cod: MK-7655; 7-oxo-2-((piperidin-4-il)
• carbamoil)-1,6-diazabiciclo(3.2.1)octan-6-il hidrogen
sulfat monohidrat
• Structura similara cu avibactam fiind tot derivat
diazabiciclo[3,2,1]octanona: in pneumonie și infecții
bacteriene;
• Combinatia imipenem: relebactam in curs in studii clinice

avibactam
Page 117
*

a) acid clavulanic
b) tazobactam
c) sulbactam
d) avibactam
e) avibactam:
reprezentarea caii de
inactivare a beta-
lactamazelor
bacteriene

Page 118
VABORBACTAM
• Acidul 2-hidroxi-3-[2-(tiofen-2-il)acetamido]-1,2-
• oxaborinan-acetic

• IBL utilizat in combinatie cu meropenem / vaborbactam (Vabomere)

pentru infecții complicate ale tractului urinar și pielonefrită.
• Vaborbactam este un inhibitor al acidului boronic al β-lactamazei cu o
afinitate ridicată pentru β-lactamaze, inclusiv Klebsiella pneumoniae
carbapenemase (KPC).
• Vaborbactamul este un inhibitor de β-lactamază foarte specific. În
concordanță cu specificitatea ridicata in vitro, vaborbactam a
demonstrat un profil de siguranță bun în studiile clinice din faza I
umană.
Page 119