Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TETRACICLINE
(CICLINE)
Curs 6 1
Consideratii generale
Tetraciclinele sunt un grup mare de AB cu spectru larg obținute prin
biosinteza si izolate din culturi de Streptomyces aureofaciens și Streptomyces
rimosus (tetraciclină, clortetraciclină și oxitetraciclină), procese semisintetice
(demeclociclină, rolitetraciclină și metaciclină) sau sintetice (doxiciclină și
minociclină), cu o bună absorbție orală și o excreție eficientă hepatică.
Sunt denumite CICLINE, datorita structurii generale comune cu un sistem
tetraciclic condensat liniar = NAFTACEN (octahidronaftacen, TETRACEN),
partial hidrogenat si substituit cu diferiti radicali;
Structura a fost stabilita in urma reactiilor de degradare, in perioada 1948-
1953, structura confirmata ulterior prin sinteza a 3 AB izolate si considerate
tetracicline naturale:
CLORTETRACICLINA, OXITETRACICLINA, TETRACICLINA
Prototipul clasei este CLORTETRACICLINA (1954) izolata din culturi de
04/08/2020 2
3
D C B A
04/08/2020 3
*
Denumire R1 R2 R3 R4
compus
Tetraciclina H OH CH3 H
Clortetraciclina Cl OH CH3 H
Oxitetraciclina H OH CH3 OH
Demeclociclina Cl OH H H
Metaciclina H CH2 - OH
Doxiciclina H CH3 H OH
Minociclina N(CH3)2 H H H
Meclociclina Cl CH - OH
*
GLICILCICLINE – a 3-a clasa de cicline, sunt tetracicline de sinteza,
derivati pornind de la structura Minociclinei substituite in pozitia 9: 9-
dimetilglicilamino-tetracicline substituite (DMG):
- MINOCICLINA (DMG-Mino):- DMG-6-demetil- 6 5
4
7
-6-deoxitetraciclina (DMG-DMDOT)
- TIGERCILINA (pozitia 9 substituita)
MINOCICLINA
tert-butil
Clasificare
A. DUPA MODUL DE OBTINERE
1. Tetracicline naturale, de biosinteza 2. Tetracicline de semisinteza
CLORTETRACICLINA DOXICICLINA (VIBRAMICINA) -
(AUREOMICINA) – Streptomices 1958
aureofaciens (1948) METACICLINA (RONDOMICINA)
TETRACICLINA – Streptomices - 1960
viridifaciens (1953) MINOCICLINA – 1964
OXITETRACICLINA – Streptomices TIGECILCINA -2005
rimosus (1950)
DIMETIL-CLORTETRACICLINA
(DEMECLOCICLINA) – Streptomices
aureofaciens (mutant) (1957)
DIMETIL-TETRACICINA - Streptomices
aureofaciens (mutant) (1957)
04/08/2020 6
*
B. Cronologic, dupa momentul descoperii lor
Tetracicline
din I Tetracicline din a-II-a Tetracicline din a-III-a
generație generație generație
04/08/2020 8
CONSTANTA DE ACIDITATE/
disociere (pKa)
Constanta de disociere (pKa) este un parametru important
in farmacocinetica tetraciclinelor (absorbtie, distributie,
metabolism, excretie si toxicitate), influenteaza
solubilitatea, absorbtia, distributia si eliminarea.
Natura substituientilor determina valori diferite ale
constantelor de aciditate (pKa) si a timpului de injumatatire;
Valorile pKa reprezinta date importante pentru înțelegerea anumitor fenomene
chimice care au loc in organism, cum sunt absorbția biologică și legarea
acestor molecule la matricele de mediu și formarea chelaților cu cationi
metalici.
04/08/2020 9
pKa
Datele privind pKa medicamentelor sunt aplicate pentru a estima
dozele terapeutice. În mod special la tertracicline valori pKa pot fi
utilizate pentru dezvoltarea metodelor de separare ale
tetraciclinelor prin diferite tehnici de separare, cum sunt
cromatografia de lichid (LC) și electroforeza capilară.
pKa = 9.5
Cl N
HO H H
7 6 5 4
3
OH
8 pKa = 7.0
5a 4a
D C B A
11a 12a
9 1
NH2
2
10 11 12
pKa = 3 OH
OH O OH O O
SARURI
Sărurile şi clorhidraţii prezintă hidrosolubilitate mai mare. Soluţiile
apoase sunt acide, instabile şi iritante. Hidrosolubilitatea creşte prin
substituire la gruparea carboxamidică (pozitia 3). Minociclina este
deosebit de liposolubilă, Doxiciclina este hidro şi liposolubilă.
Epimerizarea este proprietatea tetraciclinelor de a forma izomeri la
atomul de C4 – inversarea configuratiei => compusi inactivi terapeutic
(se obtin epitetracicline)
4
3
Epimeri
Sub influenta unor factori de mediu – pH, temperatura, natura AB,
epimerizarea este reversibila:
Activa Inactiva
4 6 4
Inactiva
Nefrotoxica
04/08/2020 12
Epimeri:
4 epi-tetraciclina
In mediul acid (pH=2-6)
gr. 4α-dimetilamino se epimerizeaza
in gr. 4β-dimetilamino =>
4-epi-tetraciclina, echilibrul
reactiei stabilindu-se dupa o zi,
in solutie:
11 11
04/08/2020 14
Degradarea in mediul acid:
In condiții acide, tetraciclina suferă deshidratare cand se obțin
anhidrotetracicline:
04/08/2020 17
*
Acesti Complecsi se formeaza ușor cu Fe3 +, Fe2 +, Cu2 +, Ni2 +, Co2
+, Zn2 +, Mn2 +, Mg2 +, Ca2 +, BE2 +, Al3 +, fosfați, citrați,
salicilați, p-hidroxibenzoați, zaharină-anion, cafeina, uree,tiouree,
polivinilpirolidona, albumină serică, lipoproteine, globulinele, și ARN.
Din acest motiv tetraciclinele nu se administreaza impreuna cu antiacide,
produse lactate, compusi de fier.
Complexarea este datorata structurii caracteristice de zwitterion la pH-ul
fiziologic:
04/08/2020 19
Mecanism de actiune
1. Formarea de complecsi cu ionii esentiali pentru activitatea enzimatica a
microorganismelor; explicarea mecanismului de actiune al tetraciclinelor a
permis elucidarea rolului specific al ionilor Mg2+ in procesele moleculare
afectate de aceste AB, tetraciclinele fiind inhibitori specifici ai sintezelor
proteice bacteriene.
2. Legare specifică la ribozomul 30S al bacteriilor, prevenind fixarea ARNt
- aminoacil la complexul ARN-ribozom, cu inhibitii simultane in biosinteza
de proteine.
3.Tetraciclina poate modifica membrana citoplasmatică determinand
pierderi de nucleotide și alți compuși din celula.
Tetraciclinele acţionează esenţial bacteriostatic, acţiunea antibacteriană fiind
favorizată de pH-ul acid.
Efectul antibacterian selectiv se datoreaza permeabilităţii crescute a
04/08/2020 20
R2 R3 R4
R1 N
7 6
H 5 H 4
8 3 OH
. D C B A
9 1 NH2
11 2
10 12
OH
OH O OH O O
04/08/2020 21
* R1
R2 R3 R4
N
- alternanţa fenol-oxo-enol-oxo 7 6
H 5 H 4
8 3 OH
şi grupa dimetilamino în 4-alfa → D C B A
9 1 NH2
indispensabile activităţii; 10 11 12
OH
2
- gruparea OH in C5 (oxitetraciclina) OH O OH O O
6 5
7 4
04/08/2020 32
TETRACICLINE DIN
GENERATIA I
TETRACICLINA
CLORTETRACICLINA
OXITETRACICLINA
DEMECLOCICLINA
04/08/2020 33
Demeclociclina
Generatia I Tetracicline
1. TETRACICLINA (DCI)
(4S,4aS,5aS,12aS)-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-
3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacen-carboxamida
Izolata din culturi de Streptomyces spp., si obtinuta prin hidroliza catalitica a
Clortetraciclinei:
Pulbere cristalina galbena,
stabila la aer, dar se inchide
la culoare la expunere la
lumina; stabila la pH >2, mai stabila in solutii alcaline decat Clortetraciclina,
dar solutiile respective isi pierde rapid activitatea;
Se utilizeaza sarea clorhidrat, solubila 1:10 in apa;
Se administreaza 1 -2 g/zi (doza maxima= 4g/zi) in prize la 6 ore – drajeuri,
capsule; se utilizeaza si extern – unguent in dermatologie si oftalmologie
04/08/2020 35
3. OXITETRACICLINA (DCI)
TERAMICINA - izolata din culturi de Streptomyces rimosus (1950);
Spectrul antimicrobian similar Clortetraciclinei. Oxitetraciclina a fost
brevetată în 1949 și a intrat în uz terapeutic în 1950. Profilul farmacocinetic
mai bun (absorbție superioara conparativ cu tetraciclina) face ca
oxitetraciclina să fie preferata pentru acnee moderat-severă, la o doză de
250-500 mg de patru ori pe zi, de obicei între șase și opt săptămâni.
Administrare: oral (cps., tablete, suspensie)
si parenteral (i.m., i.v.),
Local: spray (+ hidrocortizon); 5
dermatoze, arsuri.
04/08/2020 36
4. DEMECLOCICLINA (DCI)
Declomycin, Declostatin, Bioterciclin,
1 2
Deganol 7 6 5 4
LIMECICLINA
ROLITETRACICLINA
PIPERACICLINA
Avantaj: efect redus asupra florei saprofite
Cresterea solubilitatii in apa
Modulari structurale – reactii de tip Mannich la grupa carboxi-amidica
a tetraciclinei= prodoguri ale tetraciclinei
04/08/2020 46
1. ROLITETRACICLINA (DCI)
Derivat de tetraciclină obținut prin condensarea cu pirolidină și
formaldehidă pentru a obține compusul corespunzător, ca baza
Mannich. Această modificare funcționala crește hidrofilia
compusului (solubil în apă) și permite administrarea pe cale
intravenoasă.
Medicamentul este preferată atunci
când este necesară o concentrație
inițială mare in sânge, sau când nu
se recomandă adm. orală.
La adulți, dozele uzuale sunt de 350 mg sau 275 mg lent intravenos
(2-3 min), o dată pe zi.
În infecții mai severe, doza poate fi administrată de trei ori pe zi.
04/08/2020 47
*
Este promedicament al tetraciclinei, cu hidrosolubilitate crescuta =>
favorabila administrarea atat orala cat si parenterala;
Se activeaza spontan in-vivo prin hidroliza.
Se obtine printr-o reactie de condensare de tip Mannich prin condensarea
dintre tetraciclina, pirolidina si formaldehida, in prezenta de alcool t-butil:
2. LIMECICLINA (DCI)
Lymeciclina este un derivat de tetraciclină,
o carboxamida in pozitia 2, cu spectru larg de
aproximativ 5 000 de ori mai solubil decât baza de tetraciclină și este unic
printre tetracicline, prin farmacocinetica sa: absorbtia printr-un proces de
transport activ prin peretele intestinal, printr-un mecanism rapid și eficient
de absorbție a carbohidraților;
Absorbția mai mare a limeciclinei permite utilizarea unor doze mai mici;
doza standard de 408 mg este echivalentă cu baza de tetraciclină de 300 mg
și, în acțiunea sa, cu 500 mg de clorhidrat de tetraciclină. Limeciclina, spre
deosebire de clorhidratul de tetraciclină, este solubilă la toate valorile
fiziologice ale pH-ului.
Este indicata in special in tratarea acneei infectioase.
*
In organism elibereaza molecula activa de tetraciclina, fiind un
prodrog al acesteia:
Progrese in clasa tetraciclinelor
TETRACICLINE DE GENERATIA A 3-A
CLASA GLICIL-CICLINE,
9-glicilamido-tetracicline
TIGECLICLINA
ORMADACICLINA
ERAVACICLINA
Amino-alchil-cicline
considerate a 4-a
generatie de
tetracicline alaturi de
azatetraciline
2. ORMADACICLINA (DCI)
Apartine subclasei AMINOMETIL-CICLINE,
subclasa considerata similara cu subclasa
glicin-ciclinelor, aflate in studii clinice;
În august 2016, a fost inițiat un al doilea studiu de fază 3 cu omadaciclina
la pacienții cu infecții acute ale pielii, comparând eficacitatea și siguranța
omadaciclinei orale/o dată pe zi, cu cea a linzolidului pe cale orală de
două ori pe zi.
În iulie 2017, analiza datelor a arătat că toate obiectivele primare și
secundare necesare pentru depunerea la FDA și EMA au fost îndeplinite.
Acesta a fost al treilea studiu de faza 3 de inregistrare a omadaciclinei cu
rezultate favorabile.
Administrare: doza unica zilnica, oral sau i.v.
3. ERAVACICLINA (DCI)
Eravacyclina (TP-434), antibiotic sintetic din clasa
alchil-amino-cicline halogenate, cu o gr. pirolidin-acetil-
amino in pozitia C9 si un Fluor in pozitia C7.
Are un spectru larg de activitate împotriva unei varietăți de bacterii Gram-
pozitive și gram-negative, inclusiv tulpini rezistente la medicamente, cum ar
fi Staphylococcus aureus (MRSA) rezistent la meticilină și
Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem.
În prezent este formulată pentru administrarea intravenoasă și orală.
Studiile de fază III în infecțiile complicate intra-abdominale (CIAI) și
infecțiile complicate ale tractului urinar (CUTI) au fost recent finalizate, cu
rezultate mixte. Eravacylcine a primit aprobarea FDA in 2009.
Ormadaciclina
STUDII RECENTE PENTRU NOI
INDICATII TERAPEUTICE
Utilizari noi, aflate in studii clinice ale tetraciclinelor: neurologie, oncologie și virologie.
În același mod în care tetraciclinele acționează ca pro-apoptotice în celulele neuronale, ele
acționează și în metastazele periferice ale celulelor tumorale generalizate (similar
antibioticelor antracicline antitumorale). Datele experimentale care utilizează diferite linii
celulare de carcinom și modele de carcinogeneză animală au arătat că doxiciclina,
minociclina și tetracicline modificate chimic inhibă creșterea tumorală prin inhibarea
metaloproteinazei matriceale (MMP) și prin efectul direct asupra proliferării celulelor.
Prima utilizarea tetraciclinelor în infecțiile virale a fost raportată în 1990, iar in 2005,
Zink a documentat prima activitate antiinflamatorie și neuroprotectivă a
unui antibiotic
împotriva unei
infecții virale foarte
patogene.
V. AB CU STRUCTURI
CHIMICE DIVERSE
V.1. AB aril-alchilice – FENICOLI: CLORAMFENICOL
V.2. AB cumarinice – NOVOBIOCINA
V.3.Fusidanine – ACIDUL FUSIDIC
V.4. Pirani – MUPIROCINA
V.5. Oxazolidine – EPEREZOLID, LINEZOLID
V.6. Izoxazolidin-one- CICLOSERINA
04/08/2020 60
V.1. AB aril-alchilice – FENICOLI -
CLORAMFENICOL
Izolat pentru prima data (1947) din culturi de Streptomyces venezuelae;
ulterior si din culturi de S. lavandulae, S. omiyamensis.
Structura a fost stabilita prin reactii de degradare, confirmata ulterior si
prin sinteza;
Pulbere cristalina de culoare alb-galbuie, gust amar, putin solubila in apa
(1:400), foarte solubila in alcool; solutia apoasa are reactie neutra sau
slab acida; are o mare stabilitate chimica si termica.
Antibiotic „clasic” apreciat, cu spectru larg, foarte folosit în anii 1950 –
1965, a înregistrat o perioadă de declin, determinată de reactii adverse
redutabile, în special deprimarea (uneori ireversibilă) a hematopoezei.
04/08/2020 61
Cloramfenicol- structura
2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihidroxi-1-(4-nitrofenil)propan-2-
yl]acetamida
Este una dintre putinele substante de origine naturala care contine in
molecula o grupare nitro;
Poseda 2 atomi de carbon asimetrici vecini,
diferit substituiti:
Utilizarea sa pe cale orală sau injectabila se
recomandă numai în cazul în care nu pot fi
utilizate antibiotice mai sigure și dacă se
efectueaza monitorizarea nivelurilor sanguine la fiecare două zile în
timpul tratamentului. 04/08/2020 62
Spectru de actiune- Indicatii
AB de electie împotriva speciilor si tulpinilor de anaerobi sporulati si
nesporulati, inclusiv Bacteroides fragilis (actiune similară cu clindamicina si
metronidazolul, cu care se poate asocia); pentru lărgirea spectrului
antimicrobian, se poate asocia cu aminoglicozidele sau cu combinatia
trimetoprim – sulfametoxazol, au efect sinergic.
Indicatii terapeutice sunt restranse astazi. Indicatia principala o constituie
febra tifoida si febrele paratifoide, alte salmoneloze; este indicat in infectii cu
H. influenzae rezistent la ampicilina (meningite). Datorita patrunderii in LCR
este indicat in meningite cu bacili si coci gram-negativi, in abcesele cerebrale
(in general cu anaerobi). Este de a doua alegere in infectii cu ricketsii si
chlamidii, in bruceloza, tularemie (dupa tetraciclina). Mai este eficace in infectii
pulmonare si urinare, in impetigo si in oftalmia gonococica.
Doza uzuală este de 20 mg/kgc, pro die, fractionată în 3 reprize pe zi, la 8 ore
interval. Tratamentul durează 3 – 5 zile.
04/08/2020 63
Efecte adverse
Sunt multiple, cloramfenicolul are o toxicitate ridicata. Poate produce
tulburari digestive: greata, voma, diaree; uneori produce enterita
stafilococica;
Alte efecte adverse sunt: suprainfectii datorita dismicrobismului
(perturbarea florei intestinale normale), afectarea maduvei hematogene
cu leucopenie, anemie, trombocitopenie, agranulocitoza, tulburari
centrale cu agitatie, delir, confuzie, halucinatii, pareze ale muschiului
ciliar cu tulburari de acomodare a vederii. Un accident grav care poate
apare la administrarea cloramfenicolului este "sindromul cenusiu" - la
nou-nascuti in prima luna- si care consta in aparitia unei coloratii cenusii
a pielii, colaps si moarte (40 – 50%). Se datoreaza incapacitatii de
detoxifiere sau de metabolizare a ficatului; procesul de
glicuronoconjugare nu se poate realiza, antibioticul se depune la nivelul
mucoaselor si tegumentului iar acestea capata o culoare cenusie (prin
oxidarea compusului). 04/08/2020 64
*În 2007 => rapoarte despre anemia aplastică și discrasia sanguină
dupa aplicarea de picăturile oftalmice cu cloramfenicol conduc la
clasificarea cloramfenicolului "carcinogen uman probabil" conform
criteriilor OMS, pe baza rapoartelor de caz publicate și a rapoartelor
spontane transmise Registrului Național datorate efectelor secundare
oculare induse de medicament.
Contraindicatii absolute:
alergia la cloramfenicol, graviditate, primele 60 de zile postnatal,
insuficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, glucuroniltransferaza,
methemoglobinreducataza, icter si hemoglobinopatii.
Contraindicatii relative:
nu se administreaza concomitent cu sulfamide (le prelungeste
metabolizarea), nu se asociaza cu deprimante ale maduvei hematogene,
cu antibiotice cu toxicitate crescuta - kanamicina, polimixine.
Forme farmaceutice
Cloramfenicol se gaseste sub forma de capsule de 125 mg si 250 mg.
Dozele sunt in functie de severitate infectiei. Uzual se administreaza 2
g/zi, fractionat in 4-6 prize.
In infectiile oculare se folosesc colire cu cloramfenicol.
Cloramfenicol palmitat este un compus lipsit de gustul amar, poate fi
administrat la copii - sub forma de suspensie 5%, flacon de 100 ml.
Cloramfenicol hemisuccinat de sodiu- sub forma de flacoane de 1 g
pulbere liofilizata pentru prepararea de solutii injectabile. Este indicat
in cazuri grave, in septicemii, pneumonii, bronhopneumonii, meningite
purulente sau in cazuri in care administrarea orala nu este posibila -
varsaturi, starea comatoasa. Dozele sunt de 1-2 g, fractionat la 6-8 ore.
Se poate administra in injectii iv, im, intrarahidian, intracavitar.
Tricomicon ovule 04/08/2020 66
V.2. AB cumarinice
- NOVOBIOCINA
Izolata (1935) din culturi de Streptomyces spheroides si S. niveus;
Are structura chimica unica, cu o molecula de glucida legata glicozidic de
agliconul acid novobiocic = AB aminocumarinic:
C B A
Inelul C = 3-O-carbamoil-novioza
Novobiocina
Nu dezvolta rezistenta incrucisata cu alte AB, din acest motiv este rezervat
pt. tratamentul infectiilor cu germeni rezistenti la alte AB si pacientilor cu
manifestari alergice la alte AB
Sarea de calciu = sirop sau suspensie –uz pediatric;
Sarea de sodiu = parenteral si oral/capsule
Administrare: adulti = 250 – 500 mg/6 ore sau 500 – 1000 mg/12 ore;
injectabil = 500 mg/12 ore;
04/08/2020 68
V.3.Fusidanine
– ACIDUL FUSIDIC
Izolat din culturi de Acremonuim fusidoides; are structura steriodica:
Se utilizeaza sarea de sodiu
Mecanism de actiune:
Inhibarea sintezei proteice
Spectru de actiune:
Bacterii gram+ (Stafilococus
Aureus, Corynebacterium
Diphteriae)
Neisseria, Micobacterii
(tuberculosis, leprae), protozoare (giardia lamblia, plasmodium falciparum)
04/08/2020 69
V.4. Pirani - MUPIROCINA
Compus natural izolat din Pseudomonas fluorescens de GlaxoSmithKline
(1987)
ACID PSEUDOMONIC = MUPIROCINA
Prezenta restului
Epoxidic
confera moleculei o
reactivitate crescuta
– sare de calciu la
gr.carboxil
04/08/2020 70
Mupirocina
OMS l-a inclus in lista cu medicamentele esentiale;
Este bacteriostatic la conc. mici si bactericid la conc. mari;
Mecanism de actiune: intervine in sinteza proteica bacteriana prin
inhibarea enzimei implicate in incorporarea izoleucinei proteice;
Nu este toxica pt. om, dar nu se utilizeaza pt. efecte sistemice deoarece
este inactivata rapid dupa absorbtie – se utilizeaza numai topic.
Spectru de actiune: bacterii gram+ aerobe, inclusiv stafilococi
multirezistenti si unii gram- (E. Coli, Haemophilus influenzae,
Neisseria sp.)
Indicatii: infectii bacteriene cutanate (impetigo, foliculite,
furunculoze); nu se aplica pe mucoase
04/08/2020 71
V.5. OXAZOLIDINE
Primele oxazolidine au fost descoperite la sf. anilor 1980, insa toxicitatea
lor pe animale de laborator a stagnat utilizarea clinica; totusi au fost
studiati in continuare 2 compusi 5-acetamido-metil derivati =
EPEREZOLID (1995), LINEZOLID (2000) = utilizati ulterior in
terapeutica, neavand efecte toxice majore;
Oxazolidone
04/08/2020 74
V.6. Izoxazolidin-one- CICLOSERINA;
DC:SEROMYCINE
AB izolat din culturi de Streptomyces lavandulae (orchidaceus)
(1950); In prezent se obtine prin sinteza pornind de la serina:
4-amino-3-
isoxazolidinona
04/08/2020 75
Mecanism de actiune
Cicloserina actioneaza prin inhibarea biosintezei peretelui celular
bacterian; este un analog ciclic al D – alaninei si acționează împotriva a
două enzime cruciale importante în etapele citosolice ale sintezei
peptidoglicanului: Racemase alanina ( ALR ) și D – alanina: