Sunteți pe pagina 1din 77

IV.

TETRACICLINE
(CICLINE)
Curs 6 1
Consideratii generale
 Tetraciclinele sunt un grup mare de AB cu spectru larg obținute prin
biosinteza si izolate din culturi de Streptomyces aureofaciens și Streptomyces
rimosus (tetraciclină, clortetraciclină și oxitetraciclină), procese semisintetice
(demeclociclină, rolitetraciclină și metaciclină) sau sintetice (doxiciclină și
minociclină), cu o bună absorbție orală și o excreție eficientă hepatică.
 Sunt denumite CICLINE, datorita structurii generale comune cu un sistem
tetraciclic condensat liniar = NAFTACEN (octahidronaftacen, TETRACEN),
partial hidrogenat si substituit cu diferiti radicali;
 Structura a fost stabilita in urma reactiilor de degradare, in perioada 1948-
1953, structura confirmata ulterior prin sinteza a 3 AB izolate si considerate
tetracicline naturale:
 CLORTETRACICLINA, OXITETRACICLINA, TETRACICLINA
 Prototipul clasei este CLORTETRACICLINA (1954) izolata din culturi de
04/08/2020 2

Streptomyces aureofaciens (colorata galben = AUROMICINA)


Structura
Nucleul octahidro-naftacen, numerotat, conform nomenclaturii IUPAC,
ciclurile A, B, C, D: natura substituientilor influenteaza parametrul
farmacocinetic timpul de injumatatire.
 Pozitiile 2, 3, 4 si 1, 10, 11, 12 sunt Farmacofore si substitutia
 lor nu este avantajoasa, se poate pierde activitatea.

3
D C B A

04/08/2020 3
*

Denumire R1 R2 R3 R4
compus
Tetraciclina H OH CH3 H
Clortetraciclina Cl OH CH3 H
Oxitetraciclina H OH CH3 OH
Demeclociclina Cl OH H H
Metaciclina H CH2 -   OH
Doxiciclina H CH3 H OH
Minociclina N(CH3)2 H H H
Meclociclina Cl CH -   OH
*
 GLICILCICLINE – a 3-a clasa de cicline, sunt tetracicline de sinteza,
derivati pornind de la structura Minociclinei substituite in pozitia 9: 9-
dimetilglicilamino-tetracicline substituite (DMG):
 - MINOCICLINA (DMG-Mino):- DMG-6-demetil- 6 5
4
7
 -6-deoxitetraciclina (DMG-DMDOT)
 - TIGERCILINA (pozitia 9 substituita)
MINOCICLINA

tert-butil
Clasificare
A. DUPA MODUL DE OBTINERE
1. Tetracicline naturale, de biosinteza 2. Tetracicline de semisinteza
CLORTETRACICLINA DOXICICLINA (VIBRAMICINA) -
(AUREOMICINA) – Streptomices 1958
aureofaciens (1948) METACICLINA (RONDOMICINA)
TETRACICLINA – Streptomices - 1960
viridifaciens (1953) MINOCICLINA – 1964
OXITETRACICLINA – Streptomices TIGECILCINA -2005
rimosus (1950)
DIMETIL-CLORTETRACICLINA
(DEMECLOCICLINA) – Streptomices
aureofaciens (mutant) (1957)
DIMETIL-TETRACICINA - Streptomices
aureofaciens (mutant) (1957)
04/08/2020 6
*
B. Cronologic, dupa momentul descoperii lor
Tetracicline

din I Tetracicline din a-II-a Tetracicline din a-III-a
generație generație generație

Clortetraciclina Doxiciclina Tigeciclina


Oxitetraciclina Minociclina Omadaciclina (in studii
clinice)
Tetraciclina Metaciclina Eravaciclina (in studii
clinice)
Demeclociclina Rolitetraciclina (adm inj)

C. Dupa durata de actiune:


Actiune de scurta Actiune intermediara Actiune de lunga
durata durata
Tetraciclina Demeclociclina Doxicilcina
Oxitetraciclina Limeciclina Minociclina
Proprietati
 Substante cristaline, galbene, fara miros, cu gust amar, sensibile la lumina,
foarte putin solubile in apa, mai solubile in unii solventi organici;
 Au caracter amfoter, formand saruri atat cu acizii cat si cu bazele:
 Sarurile cu baze (hidroxizi de Na sau K), la functiile fenolice sau enolice,
sunt instabile in solutie apoasa hidrolizand puternic alcalin si se descompun
in acest mediu; din acest motiv aceste saruri nu sunt utilizate in terapeutica;
 Sarurile cu acizi la functia dimetil-amino sunt mai stabile; in solutie apoasa
hidrolizeaza acid, pH-ul solutiei fiind acid (pH= 1,5 – 3), de aceea aceste
saruri nu pot fi administrate parenteral, ci numai oral.

04/08/2020 8
CONSTANTA DE ACIDITATE/
disociere (pKa)
 Constanta de disociere (pKa) este un parametru important
 in farmacocinetica tetraciclinelor (absorbtie, distributie,
 metabolism, excretie si toxicitate), influenteaza
 solubilitatea, absorbtia, distributia si eliminarea.
 Natura substituientilor determina valori diferite ale
 constantelor de aciditate (pKa) si a timpului de injumatatire;
 Valorile pKa reprezinta date importante pentru înțelegerea anumitor fenomene
chimice care au loc in organism, cum sunt absorbția biologică și legarea
acestor molecule la matricele de mediu și formarea chelaților cu cationi
metalici.
04/08/2020 9
pKa
 Datele privind pKa medicamentelor sunt aplicate pentru a estima
dozele terapeutice. În mod special la tertracicline valori pKa pot fi
utilizate pentru dezvoltarea metodelor de separare ale
tetraciclinelor prin diferite tehnici de separare, cum sunt
cromatografia de lichid (LC) și electroforeza capilară.
pKa = 9.5

Cl N
HO H H
7 6 5 4
3
OH
8 pKa = 7.0
5a 4a
D C B A
11a 12a
9 1
NH2
2
10 11 12
pKa = 3 OH
OH O OH O O
SARURI
 Sărurile şi clorhidraţii prezintă hidrosolubilitate mai mare. Soluţiile
apoase sunt acide, instabile şi iritante. Hidrosolubilitatea creşte prin
substituire la gruparea carboxamidică (pozitia 3). Minociclina este
deosebit de liposolubilă, Doxiciclina este hidro şi liposolubilă.
 Epimerizarea este proprietatea tetraciclinelor de a forma izomeri la
atomul de C4 – inversarea configuratiei => compusi inactivi terapeutic
(se obtin epitetracicline)

4
3
Epimeri
 Sub influenta unor factori de mediu – pH, temperatura, natura AB,
 epimerizarea este reversibila:

Activa Inactiva

4 6 4

Inactiva
Nefrotoxica
04/08/2020 12
Epimeri:
4 epi-tetraciclina
 In mediul acid (pH=2-6)
 gr. 4α-dimetilamino se epimerizeaza
 in gr. 4β-dimetilamino =>
 4-epi-tetraciclina, echilibrul
 reactiei stabilindu-se dupa o zi,
 in solutie:

 Tetraciclinele care contin gr. 6 β-OH in mediul


 acid (pH ˂2), sunt labile si elimina o molecula
 de apa, cu aromatizarea concomitenta a
 inelului C => anhidrotetracicline, inactive:
Degradarea in mediul bazic:
 In mediu bazic au loc atacuri la atomul de C11, ruperea legaturii,
cu formarea de izotetracicline cu structura lactonica, inactive si
mai toxice:

11 11

04/08/2020 14
Degradarea in mediul acid:
 In condiții acide, tetraciclina suferă deshidratare cand se obțin
anhidrotetracicline:

 Degradarea este mai frecventa în soluţii,


 între pH 2-6, dar se produce şi în stare
 solidă, prin menţinere la cald şi/sau
 umezeală.
 Formele degradate sunt prezente şi în
 preparatele comerciale cu termenul de valabilitate depasit fiind:
 -mai puţin active ca medicamente antibacteriene;
 -toxice – nefropatie tubulară (sdr. Fauconi cu :-pierdere de potasiu. -acidoză
tubulară renală ; - sdr. similar lupusului eritematos diseminat).
04/08/2020 15
anhidrotetracicline
Formare de complecsi
 Tetraciclinele
formeaza cu ioni metalici chelati greu solubili in apa,
explicandu-se prin aceasta proprietate:
 1. Unul din mecanismele de actiune prin care pot fixa ioni esentiali ai
bacteriilor; reactia are loc la inelele B si C cu participarea atomilor de oxigen:
 2. Complexarea ionilor de Calciu care determina depunerea in oasele in curs
de formare la copii si pe dinti => complex tetraciclina-calciu ortofosfat
determinand colorarea lor in galben, culoare care se intensifica in timp datorita
unor reactii fotochimice:

04/08/2020 17
*
 Acesti Complecsi se formeaza ușor cu Fe3 +, Fe2 +, Cu2 +, Ni2 +, Co2
+, Zn2 +, Mn2 +, Mg2 +, Ca2 +, BE2 +, Al3 +, fosfați, citrați,
 salicilați, p-hidroxibenzoați, zaharină-anion, cafeina, uree,tiouree,
polivinilpirolidona, albumină serică, lipoproteine, globulinele, și ARN.
 Din acest motiv tetraciclinele nu se administreaza impreuna cu antiacide,
produse lactate, compusi de fier.
 Complexarea este datorata structurii caracteristice de zwitterion la pH-ul
fiziologic:
04/08/2020 19
Mecanism de actiune
 1. Formarea de complecsi cu ionii esentiali pentru activitatea enzimatica a
microorganismelor; explicarea mecanismului de actiune al tetraciclinelor a
permis elucidarea rolului specific al ionilor Mg2+ in procesele moleculare
afectate de aceste AB, tetraciclinele fiind inhibitori specifici ai sintezelor
proteice bacteriene.
 2. Legare specifică la ribozomul 30S al bacteriilor, prevenind fixarea ARNt
- aminoacil la complexul ARN-ribozom, cu inhibitii simultane in biosinteza
de proteine.
 3.Tetraciclina poate modifica membrana citoplasmatică determinand
pierderi de nucleotide și alți compuși din celula.
 Tetraciclinele acţionează esenţial bacteriostatic, acţiunea antibacteriană fiind
favorizată de pH-ul acid.
 Efectul antibacterian selectiv se datoreaza permeabilităţii crescute a
04/08/2020 20

tetraciclinelor prin membrana procariotelor.


Relatia structura
chimica - activitate
 Activitatea antibacteriana a acestui grup de AB este dependentă
de menținerea caracteristicilor structurale și stereochimice ale
următoarei structuri:

R2 R3 R4
R1 N
7 6
H 5 H 4
8 3 OH
. D C B A
9 1 NH2
11 2
10 12
OH
OH O OH O O

04/08/2020 21
* R1
R2 R3 R4
N
 - alternanţa fenol-oxo-enol-oxo 7 6
H 5 H 4
8 3 OH
 şi grupa dimetilamino în 4-alfa → D C B A
9 1 NH2
 indispensabile activităţii; 10 11 12
OH
2

 - gruparea OH in C5 (oxitetraciclina) OH O OH O O

 => creşterea stabilităţii moleculei în mediu acid;


 - modulările la C6 => tetracicline de semisinteza cu t ½ superior
tetraciclinelor naturale şi cu activitate superioară (Doxiciclina,
Metaciclina);
 - modulările pe ciclul D => minociclina-activă pe stafilococii rezistenţi la
alte tetracicline şi la betalactamine;
 - aminometilarea grupei carboxamidice (baze Mannich) => tetracicline
de uz parenteral.
04/08/2020 22
*
 Pereira-Maia și colab. (2010):
 configurația absolută a C-4 si C-5 =>
 cerință esențială pentru acțiunea
 farmacologică a clasei.
 Modificari implicând C-4 =>
 compusi inactivi: 4-epi-tetraciclinele.
 Prezența grupării amidice la C-2 =>
 caracteristică struct. necesară pentru acțiunea biologică a
tetraciclinelor. Grupările R1 - R4 sunt singurele funcții care pot fi
modificate fără a afecta o scădere substanțială a activității
antimicrobiene
Pozitiile 2, 3, 4 si 1, 10, 11,
12 sunt Farmacofore si
substitutia
lor nu este avantajoasa,
se poate pierde activitatea.
Pozitiile C1,2,3,4,10,11,11a,12 => de preferat sa nu fie modificate
*
Zona portocalie: str. de Gr. 4(R) amino =
antraciclina prezenta in esentiala
99% din tetracicline pt activitate
Substitutii posibile
pentru a imbunatatii
mecanismul de
actiune antibacterian

Sursa de ROS =>


r.adv de
Modulari structurale=> fotosensibilizare
aprobare noi tetracicline
(FDA 2005-Tigecicline) C10-C12 = structura care
nu trebuie modificata
Chelatarea unor ioni
(mecanism de actiune)
Zona umbrita = zona de contact cu
subunitatile ribozomale 30S ARN
Farmacocinetica
 Absorbţie
 Absorbția orală este bună, fiind influențată de alimente, sau de anumiți ioni
metalici (Ca++, Fe++, Al+++) datorită formării cu acești ioni a unor
combinații complexe, care apoi sunt greu absorbabile;
 Nu se aplică pe seroase, mucoasă nazală.
 Absorbţia este maximă în intestin şi în stomac. Alimentele reduc absorbţia
tetraciclinelor, impunând administrarea acestora la intervale de timp de cel
puţin o oră înainte de mese sau după 2 ore.
 Prin chelatarea cationilor se formează compuşi neabsorbabili (ioni prezenţi
mai ales în produsele lactate, dar şi în unele medicamente, cum sunt
neutralizantele secreţiei gastrice).
 Doxiciclina şi minociclina cheleaza calciul mai puţin ca alte tetracicline.
04/08/2020 27
Metabolizare

6 5
7 4

Majoritatea tetraciclinelor se excretă neschimbate


în urină.
Sub forma conjugata de sulfat și glucuronid au fost
detectate în urină, în special doxiciclina și
minociclina.
Spectrul antibacterian de activitate
 coci Gram (+): streptococi, stafilococi
 coci Gram (-): gonococ, meningococ
 bacili Gram (+): difteric, cărbunos, tetanic, Propionibacterium acnes
 bacili Gram (-): Chlamydia, Mycoplasma, H. influenzae,
Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae, E. coli, Brucella,
Pseudomonas;
 Ricketsia
 Spirochete
 Actinomicete
 Protozoare (Entamoeba)
04/08/2020 29
Efecte adverse
 Efecte directe (toxice)
 Efect iritant gastrointestinal la administrare p.o. : -greţuri, vărsături,
disconfort epigastric; -uneori ulceraţii esofagiene; diaree, durere in zona
superioara a tractului gastric (inclusiv cavitatea bucala);
 Efect iritant la injectare i.v. şi mai ales i.m. (administrarea i.m. nu se
recomandă).
 Efect hepatotoxic
 -alterarea probelor funcţionale hepatice-icter -uneori azotemie, acidoză,
chiar şoc şi deces.
 Efect nefrotoxic
 -poate apărea la orice tetraciclină, foarte rar la doxiciclină;
 -sdr. Fanconi de tip adult după utilizarea unor produşi de degradare
(preparate expirate): diabet insipid, de tip renal, după demeclociclina
04/08/2020 30
*
 Efect catabolic
 - creşterea azotului seric şi a eliminării urinare a acestuia =>oprirea creşterii
la copii.
 Efecte pe sistemul osos
 - Afectarea oaselor in dezvoltare prin chelatarea ionilor de Ca2+ si colorarea
dintilor la copii => generarea de reactii fotochimice permanente cu aparitia
petelor de culoare galbena => nu se administreaza copiilor sub 8 ani;
deformarea oaselor, oprire din crestere.
 Fotosensibilizare
 - dependentă de doză si de lungimea de undă (apare la λ de 270-320 nm)
radiaţii prezente numai vara şi filtrate de sticlă obişnuită)-frecventă la
demeclociclină-neobservată la minociclina.
 - cresterea incidentei arsurilor solare => formarea de radicali liberi (ROS in
C1-C2-C3 si in special dat. prezentei unui Cl in C7).
 - Nu se administreaza in timpul sarcinii si alaptarii; - Tetraciclinele sunt
04/08/2020 31

incadrate in clasa D (in sarcina) => datorita afectarii dezvoltarii oaselor.


Contraindicatii
 -In infecţii grave, cu evoluţie acută (septicemii, pneumonii, meningite,
endocardite) produse de bacterii gram (+) ( streptococ, pneumococ,
stafilococ) sensibile la chimioterapice bactericide;
 -la femei gravide: -posibil efect teratogen
 -copii sub 8 ani: modificarea coloraţiei şi morfologiei viitoarei identitati
a fătului; afectarea sistemului osos, efectele pe dantură (se pot
administra după erupţia dinţilor definitivi sau dacă indicaţiile sunt
vitale): schelet şi metabolism – oprirea creşterii;
 -asocierea cu penicilină în pneumonia pneumococică şi în general
asocierea cu β-lactamice în bolile acute.

04/08/2020 32
TETRACICLINE DIN
GENERATIA I

 TETRACICLINA
 CLORTETRACICLINA
 OXITETRACICLINA
 DEMECLOCICLINA

04/08/2020 33
Demeclociclina

Generatia I Tetracicline
1. TETRACICLINA (DCI)
 (4S,4aS,5aS,12aS)-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-
3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacen-carboxamida
 Izolata din culturi de Streptomyces spp., si obtinuta prin hidroliza catalitica a
Clortetraciclinei:
 Pulbere cristalina galbena,
 stabila la aer, dar se inchide
 la culoare la expunere la
 lumina; stabila la pH >2, mai stabila in solutii alcaline decat Clortetraciclina,
dar solutiile respective isi pierde rapid activitatea;
 Se utilizeaza sarea clorhidrat, solubila 1:10 in apa;
 Se administreaza 1 -2 g/zi (doza maxima= 4g/zi) in prize la 6 ore – drajeuri,
capsule; se utilizeaza si extern – unguent in dermatologie si oftalmologie
04/08/2020 35
3. OXITETRACICLINA (DCI)
 TERAMICINA - izolata din culturi de Streptomyces rimosus (1950);
 Spectrul antimicrobian similar Clortetraciclinei. Oxitetraciclina a fost
brevetată în 1949 și a intrat în uz terapeutic în 1950. Profilul farmacocinetic
mai bun (absorbție superioara conparativ cu tetraciclina) face ca
oxitetraciclina să fie preferata pentru acnee moderat-severă, la o doză de
250-500 mg de patru ori pe zi, de obicei între șase și opt săptămâni.
 Administrare: oral (cps., tablete, suspensie)
 si parenteral (i.m., i.v.),
 Local: spray (+ hidrocortizon); 5

 dermatoze, arsuri.

04/08/2020 36
4. DEMECLOCICLINA (DCI)
 Declomycin, Declostatin, Bioterciclin,
1 2
  Deganol 7 6 5 4

 Antibiotic izolat din culturi de Streptomyces


 aureofaciens
 cu utilizare in diferite infectii: boala Lyme, acnee și bronșita.
 Rezistența, totuși, devine din ce în ce mai frecventă iar
 demeclociclina este acum rar utilizată pentru tratamentul infecțiilor
TETRACICLINE DIN GENERATIA
II
DOXICICLINA
MINOCICLINA
METACICLINA
ROLITETRACICLINA (administrare injectabilă)
LIMECICLINA
GUAMECICLINA
 Sunt tetracicline de semisinteza – obiectiv:
- îmbunătăţirea activităţii antibacteriene (spectru, CMI)
- optimizarea proprietăţilor farmacocinetice (absorbţie, distribuţie,
04/08/2020 38

t ½ mediu sau lung)


1. DOXICICLINA (DCI)
 Este cea mai utilizata tetracicilina, obtinuta prin reducerea catalitica a
oxitetraciclinei sau prin hidrogenarea metaciclinei;
 Introdusa in terapeutica in anul 1967.
Antibiotic cu spectru larg,
activ fata de germeni Gr(+) 6
-Staphylococcus aureus,
Streptococcus spp, anaerobi:
Clostridium şi Gr(-)-Pasteurella
spp., Escherichia coli, Salmonella
spp., Ricketsii, Chlamidii si unele
protozoare (Plasmodium).
oxitetraciclina

 Ca si alte tetracicline este bacteriostatic,


 actioneaza prin acelasi mecanism asupra 30S. 04/08/2020 41
Toxicitate
 Datorita structurii lor, in special datorita formarii 4-anhidro-tetraciclinelor
la pH ˂ 2, tetraciclinele prezinta nefrotoxicitate, cu declansarea sindromului
Fauconi (-pierdere de potasiu; -acidoză tubulară renală; - sdr. similar
lupusului eritematos diseminat).
 Doxiciclina, datorita absentei gr. OH in
 pozitia C-6 formarea compusului 6
 nefrotoxic este mai putin posibila.
 Cu toate acestea, tetraciclinele și doxiciclina
 trebuie adm. cu precauție la
 pacienții cu leziuni renale, deoarece 6 6

 pot agrava azotemia din cauza


 efectelor catabolice.
 * oral (clorhidrat);
Administrare:
 parenteral (hiclat – Doxiciclina x ½ C2H5OH x ½ H2O);
 FR X – oficinal clorhidratul;
 Indicaţii majore:
 Infectii sistemice, respiratorii (bronşite), uro-genitale, boala Lyme,
antrax, sinuzite, acnee rosacee, infecţii rickettsiale; profilaxia malariei,
în asociere cu chinina.
 Doze: prima zi – doza de atac 200 mg (la 12 ore), doza de
intretinere:100 mg/zi;
 Contraindicatii: sarcina, copii sub 8 ani, afectiuni hepatice grave,
alaptare.
 DOXICICLINĂ, VIBRAMYCIN, DOXYDAR - caps., compr. a 100
mg, flac. inj. a 200 mg 04/08/2020 43
2. MINOCICLINA (DCI)
 Tetraciclină substituită la nucleul D cu specificitate de acţiune pe
germenii deveniţi rezistenţi la tetraciclină:

 Indicaţia majoră - infecţii stafilococice şi acnee


 •Prez. farm: capsule
04/08/2020 44
*

 Din clasa tetraciclinelor Minociclina este cea mai liposolubila


avand cea mai mare penetrare in prostata si la nivel central, dar
si cele mai multe reactii adverse la nivelul SNC, in special
vertij.
 Este frecvent indicata in tratamentul acneei vulgare, ca si
doxiciclina.
 Boala Lyme, infectii cu MRSA; Activitatea împotriva bolii
Lyme este îmbunătățită prin capacitatea superioară de a
traversa bariera hemato-encefalică.
 Administrare: oral 100 mg de doua ori/zi
TETRACICLINE DE SEMISINTEZA
(PROTETRACICLINE)

 LIMECICLINA
 ROLITETRACICLINA
 PIPERACICLINA
 Avantaj: efect redus asupra florei saprofite
 Cresterea solubilitatii in apa
 Modulari structurale – reactii de tip Mannich la grupa carboxi-amidica
a tetraciclinei= prodoguri ale tetraciclinei
04/08/2020 46
1. ROLITETRACICLINA (DCI)
 Derivat de tetraciclină obținut prin condensarea cu pirolidină și
formaldehidă pentru a obține compusul corespunzător, ca baza
Mannich. Această modificare funcționala crește hidrofilia
compusului (solubil în apă) și permite administrarea pe cale
intravenoasă.
 Medicamentul este preferată atunci
 când este necesară o concentrație
 inițială mare in sânge, sau când nu
 se recomandă adm. orală.
 La adulți, dozele uzuale sunt de 350 mg sau 275 mg lent intravenos
(2-3 min), o dată pe zi.
În infecții mai severe, doza poate fi administrată de trei ori pe zi.
04/08/2020 47

*
 Este promedicament al tetraciclinei, cu hidrosolubilitate crescuta =>
favorabila administrarea atat orala cat si parenterala;
 Se activeaza spontan in-vivo prin hidroliza.
 Se obtine printr-o reactie de condensare de tip Mannich prin condensarea
dintre tetraciclina, pirolidina si formaldehida, in prezenta de alcool t-butil:
2. LIMECICLINA (DCI)
 Lymeciclina este un derivat de tetraciclină,
 o carboxamida in pozitia 2, cu spectru larg de
 aproximativ 5 000 de ori mai solubil decât baza de tetraciclină și este unic
printre tetracicline, prin farmacocinetica sa: absorbtia printr-un proces de
transport activ prin peretele intestinal, printr-un mecanism rapid și eficient
de absorbție a carbohidraților;
 Absorbția mai mare a limeciclinei permite utilizarea unor doze mai mici;
doza standard de 408 mg este echivalentă cu baza de tetraciclină de 300 mg
și, în acțiunea sa, cu 500 mg de clorhidrat de tetraciclină. Limeciclina, spre
deosebire de clorhidratul de tetraciclină, este solubilă la toate valorile
fiziologice ale pH-ului.
 Este indicata in special in tratarea acneei infectioase.
*
 In organism elibereaza molecula activa de tetraciclina, fiind un
prodrog al acesteia:
Progrese in clasa tetraciclinelor
 TETRACICLINE DE GENERATIA A 3-A
 CLASA GLICIL-CICLINE,
 9-glicilamido-tetracicline

 TIGECLICLINA
 ORMADACICLINA
 ERAVACICLINA

 Scopul principal al cercetărilor recente în clasa tetraciclinelor este de a descoperi agenți


care ar putea fi eficienți împotriva tulpinilor microbiene rezistente.
 Inelul țintă pentru modificarea structurală este inelul D, la C7,8 și 9 (Glicilcyline).
04/08/2020 51
 Mai activ decât tetraciclinele clasice, avand spectru larg (atât Gram + cât și Gram -)
GLICIL-CICLINE -
Generalitati
 Glicilciclinele sunt o nouă clasă de antibiotice, analogi de tetraciclină
special proiectați pentru a depăși două mecanisme comune de
rezistență la tetraciclină, și anume rezistența mediată de pompele de
eflux și / sau de protecția ribozomală.
 Mecanismul de acțiune este similar cu tetraciclinele clasice:
blochează sinteza proteinelor, prevenind astfel reproducerea
bacteriană; se leagă la subunitatea ribozomală 30S pentru a preveni
legarea ARN amino-acil de situsul ribozomului; glicilciclinele se
leagă mai eficient decât tetraciclinele.
1. TIGECICLINA (DCI)
TYGACIL 9

 Derivat al minociclinei: deriv. terbutil-acetamida


 Aprobat de FDA in 2005 pt uz perfuzabil

 Scopul conceperii: rezolvarea rezistenţei bacteriilor la


 tetracicline prin protecţie ribozomală, secreţie de
 metalo-betalactamaze şi pompe de eflux;
 Interes pentru activitatea pe MRSA, Acinetobacter şi a
 unor Enterobacteriacee
 Indicaţii: infecţii severe ale pielii şi intraabdominale
 t ½ =36 h ; spectru larg
 Tigeciclina
*
este activa pe bacterii Gram +e și Gram -e, inclusiv bacterii
rezistente la tetraciclină și anaerobi. Este activa pe MRSA și enterococii
rezistenți la vancomicină, deși multe tulpini de Proteus și Pseudomonas
aeruginosa sunt rezistente.
 Este utilizat si in terapiile experimentale impotriva Clostridium difficile.
 Utilizarea tigeciclinei trebuie rezervată pentru tratamentul infecțiilor
complicate ale pielii și țesuturilor moi și in infecții complicate la nivelul
abdomenului cauzate de microorganisme rezistente la antibiotice multiple.
 Administrare: perfuzie i.v. lentă (30 până la 60 minute). Doza inițială
este de 100 mg, urmata de doze de 50 mg la fiecare douăsprezece ore.
 Pentru pacienții cu disfuncție hepatică este de obicei prescris o doză de
întreținere de 25 mg la fiecare 12 ore, în loc de doza uzuala de 50 mg.
 Nu există doze pediatrice, nefiind recomandat pentru copii, și nu există
forme de administrare orală.
2. AMINOALCHIL-CICLINE:
ORMADACICLINA (DCI)
ERAVACICLINA (DCI)

Amino-alchil-cicline
considerate a 4-a
generatie de
tetracicline alaturi de
azatetraciline
2. ORMADACICLINA (DCI)
 Apartine subclasei AMINOMETIL-CICLINE,
 subclasa considerata similara cu subclasa
 glicin-ciclinelor, aflate in studii clinice;
 În august 2016, a fost inițiat un al doilea studiu de fază 3 cu omadaciclina
la pacienții cu infecții acute ale pielii, comparând eficacitatea și siguranța
omadaciclinei orale/o dată pe zi, cu cea a linzolidului pe cale orală de
două ori pe zi.
 În iulie 2017, analiza datelor a arătat că toate obiectivele primare și
secundare necesare pentru depunerea la FDA și EMA au fost îndeplinite.
Acesta a fost al treilea studiu de faza 3 de inregistrare a omadaciclinei cu
rezultate favorabile.
 Administrare: doza unica zilnica, oral sau i.v.
3. ERAVACICLINA (DCI)
 Eravacyclina (TP-434), antibiotic sintetic din clasa
 alchil-amino-cicline halogenate, cu o gr. pirolidin-acetil-
 amino in pozitia C9 si un Fluor in pozitia C7.
 Are un spectru larg de activitate împotriva unei varietăți de bacterii Gram-
pozitive și gram-negative, inclusiv tulpini rezistente la medicamente, cum ar
fi Staphylococcus aureus (MRSA) rezistent la meticilină și
Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem.
 În prezent este formulată pentru administrarea intravenoasă și orală.
 Studiile de fază III în infecțiile complicate intra-abdominale (CIAI) și
infecțiile complicate ale tractului urinar (CUTI) au fost recent finalizate, cu
rezultate mixte. Eravacylcine a primit aprobarea FDA in 2009.
Ormadaciclina
STUDII RECENTE PENTRU NOI
INDICATII TERAPEUTICE
 Utilizari noi, aflate in studii clinice ale tetraciclinelor: neurologie, oncologie și virologie.
În același mod în care tetraciclinele acționează ca pro-apoptotice în celulele neuronale, ele
acționează și în metastazele periferice ale celulelor tumorale generalizate (similar
antibioticelor antracicline antitumorale). Datele experimentale care utilizează diferite linii
celulare de carcinom și modele de carcinogeneză animală au arătat că doxiciclina,
minociclina și tetracicline modificate chimic inhibă creșterea tumorală prin inhibarea
metaloproteinazei matriceale (MMP) și prin efectul direct asupra proliferării celulelor.
Prima utilizarea tetraciclinelor în infecțiile virale a fost raportată în 1990, iar in 2005,
Zink a documentat prima activitate antiinflamatorie și neuroprotectivă a
 unui antibiotic
 împotriva unei
 infecții virale foarte
 patogene.

V. AB CU STRUCTURI
CHIMICE DIVERSE
 V.1. AB aril-alchilice – FENICOLI: CLORAMFENICOL
 V.2. AB cumarinice – NOVOBIOCINA
 V.3.Fusidanine – ACIDUL FUSIDIC
 V.4. Pirani – MUPIROCINA
 V.5. Oxazolidine – EPEREZOLID, LINEZOLID
 V.6. Izoxazolidin-one- CICLOSERINA
04/08/2020 60
V.1. AB aril-alchilice – FENICOLI -
CLORAMFENICOL
 Izolat pentru prima data (1947) din culturi de Streptomyces venezuelae;
ulterior si din culturi de S. lavandulae, S. omiyamensis.
 Structura a fost stabilita prin reactii de degradare, confirmata ulterior si
prin sinteza;
 Pulbere cristalina de culoare alb-galbuie, gust amar, putin solubila in apa
(1:400), foarte solubila in alcool; solutia apoasa are reactie neutra sau
slab acida; are o mare stabilitate chimica si termica.
 Antibiotic „clasic” apreciat, cu spectru larg, foarte folosit în anii 1950 –
1965, a înregistrat o perioadă de declin, determinată de reactii adverse
redutabile, în special deprimarea (uneori ireversibilă) a hematopoezei.
04/08/2020 61
Cloramfenicol- structura
 2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihidroxi-1-(4-nitrofenil)propan-2-
yl]acetamida
 Este una dintre putinele substante de origine naturala care contine in
molecula o grupare nitro;
 Poseda 2 atomi de carbon asimetrici vecini,
 diferit substituiti:
 Utilizarea sa pe cale orală sau injectabila se
 recomandă numai în cazul în care nu pot fi
 utilizate antibiotice mai sigure și dacă se
 efectueaza monitorizarea nivelurilor sanguine la fiecare două zile în
timpul tratamentului. 04/08/2020 62
Spectru de actiune- Indicatii
 AB de electie împotriva speciilor si tulpinilor de anaerobi sporulati si
nesporulati, inclusiv Bacteroides fragilis (actiune similară cu clindamicina si
metronidazolul, cu care se poate asocia); pentru lărgirea spectrului
antimicrobian, se poate asocia cu aminoglicozidele sau cu combinatia
trimetoprim – sulfametoxazol, au efect sinergic.
 Indicatii terapeutice sunt restranse astazi. Indicatia principala o constituie
febra tifoida si febrele paratifoide, alte salmoneloze; este indicat in infectii cu
H. influenzae rezistent la ampicilina (meningite). Datorita patrunderii in LCR
este indicat in meningite cu bacili si coci gram-negativi, in abcesele cerebrale
(in general cu anaerobi). Este de a doua alegere in infectii cu ricketsii si
chlamidii, in bruceloza, tularemie (dupa tetraciclina). Mai este eficace in infectii
pulmonare si urinare, in impetigo si in oftalmia gonococica.
 Doza uzuală este de 20 mg/kgc, pro die, fractionată în 3 reprize pe zi, la 8 ore
interval. Tratamentul durează 3 – 5 zile.
04/08/2020 63
Efecte adverse
 Sunt multiple, cloramfenicolul are o toxicitate ridicata. Poate produce
tulburari digestive: greata, voma, diaree; uneori produce enterita
stafilococica;
 Alte efecte adverse sunt: suprainfectii datorita dismicrobismului
(perturbarea florei intestinale normale), afectarea maduvei hematogene
cu leucopenie, anemie, trombocitopenie, agranulocitoza, tulburari
centrale cu agitatie, delir, confuzie, halucinatii, pareze ale muschiului
ciliar cu tulburari de acomodare a vederii. Un accident grav care poate
apare la administrarea cloramfenicolului este "sindromul cenusiu" - la
nou-nascuti in prima luna- si care consta in aparitia unei coloratii cenusii
a pielii, colaps si moarte (40 – 50%). Se datoreaza incapacitatii de
detoxifiere sau de metabolizare a ficatului; procesul de
glicuronoconjugare nu se poate realiza, antibioticul se depune la nivelul
mucoaselor si tegumentului iar acestea capata o culoare cenusie (prin
oxidarea compusului). 04/08/2020 64
 *În 2007 => rapoarte despre anemia aplastică și discrasia sanguină
dupa aplicarea de picăturile oftalmice cu cloramfenicol conduc la
clasificarea cloramfenicolului "carcinogen uman probabil" conform
criteriilor OMS, pe baza rapoartelor de caz publicate și a rapoartelor
spontane transmise Registrului Național datorate efectelor secundare
oculare induse de medicament.
 Contraindicatii absolute:
 alergia la cloramfenicol, graviditate, primele 60 de zile postnatal,
insuficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, glucuroniltransferaza,
methemoglobinreducataza, icter si hemoglobinopatii.
 Contraindicatii relative:
 nu se administreaza concomitent cu sulfamide (le prelungeste
metabolizarea), nu se asociaza cu deprimante ale maduvei hematogene,
cu antibiotice cu toxicitate crescuta - kanamicina, polimixine.
Forme farmaceutice
 Cloramfenicol se gaseste sub forma de capsule de 125 mg si 250 mg.
Dozele sunt in functie de severitate infectiei. Uzual se administreaza 2
g/zi, fractionat in 4-6 prize.
 In infectiile oculare se folosesc colire cu cloramfenicol.
 Cloramfenicol palmitat este un compus lipsit de gustul amar, poate fi
administrat la copii - sub forma de suspensie 5%, flacon de 100 ml.
 Cloramfenicol hemisuccinat de sodiu- sub forma de flacoane de 1 g
pulbere liofilizata pentru prepararea de solutii injectabile. Este indicat
in cazuri grave, in septicemii, pneumonii, bronhopneumonii, meningite
purulente sau in cazuri in care administrarea orala nu este posibila -
varsaturi, starea comatoasa. Dozele sunt de 1-2 g, fractionat la 6-8 ore.
Se poate administra in injectii iv, im, intrarahidian, intracavitar.
 Tricomicon ovule 04/08/2020 66
V.2. AB cumarinice
- NOVOBIOCINA
 Izolata (1935) din culturi de Streptomyces spheroides si S. niveus;
 Are structura chimica unica, cu o molecula de glucida legata glicozidic de
agliconul acid novobiocic = AB aminocumarinic:

C B A

Inelul A = acid 3-izopentil-4-hidroxi-benzoic


Inelul B = 3-amino-4,7-dihidroxi-8-metil-cumarina
04/08/2020 67

Inelul C = 3-O-carbamoil-novioza
Novobiocina
 Nu dezvolta rezistenta incrucisata cu alte AB, din acest motiv este rezervat
pt. tratamentul infectiilor cu germeni rezistenti la alte AB si pacientilor cu
manifestari alergice la alte AB
 Sarea de calciu = sirop sau suspensie –uz pediatric;
 Sarea de sodiu = parenteral si oral/capsule
 Administrare: adulti = 250 – 500 mg/6 ore sau 500 – 1000 mg/12 ore;
injectabil = 500 mg/12 ore;

04/08/2020 68
V.3.Fusidanine
– ACIDUL FUSIDIC
 Izolat din culturi de Acremonuim fusidoides; are structura steriodica:
 Se utilizeaza sarea de sodiu
 Mecanism de actiune:
 Inhibarea sintezei proteice
 Spectru de actiune:
 Bacterii gram+ (Stafilococus
 Aureus, Corynebacterium
 Diphteriae)
 Neisseria, Micobacterii
 (tuberculosis, leprae), protozoare (giardia lamblia, plasmodium falciparum)
04/08/2020 69
V.4. Pirani - MUPIROCINA
 Compus natural izolat din Pseudomonas fluorescens de GlaxoSmithKline
(1987)
 ACID PSEUDOMONIC = MUPIROCINA
 Prezenta restului
 Epoxidic
 confera moleculei o
 reactivitate crescuta
 – sare de calciu la
 gr.carboxil

04/08/2020 70
Mupirocina
 OMS l-a inclus in lista cu medicamentele esentiale;
 Este bacteriostatic la conc. mici si bactericid la conc. mari;
 Mecanism de actiune: intervine in sinteza proteica bacteriana prin
inhibarea enzimei implicate in incorporarea izoleucinei proteice;
 Nu este toxica pt. om, dar nu se utilizeaza pt. efecte sistemice deoarece
este inactivata rapid dupa absorbtie – se utilizeaza numai topic.
 Spectru de actiune: bacterii gram+ aerobe, inclusiv stafilococi
multirezistenti si unii gram- (E. Coli, Haemophilus influenzae,
Neisseria sp.)
 Indicatii: infectii bacteriene cutanate (impetigo, foliculite,
furunculoze); nu se aplica pe mucoase
04/08/2020 71
V.5. OXAZOLIDINE
 Primele oxazolidine au fost descoperite la sf. anilor 1980, insa toxicitatea
lor pe animale de laborator a stagnat utilizarea clinica; totusi au fost
studiati in continuare 2 compusi 5-acetamido-metil derivati =
EPEREZOLID (1995), LINEZOLID (2000) = utilizati ulterior in
terapeutica, neavand efecte toxice majore;

 Oxazolidone

 Primii compusi au fost denumiti: Dup 105 si Dup 721 (descoperiti de Du


Pont) 04/08/2020 72
Eperezolid, Linezolid
 Actiune terapeutica:
 Remarcabila asupra Enterococcus
 Faecium; Staphilococcus aureus
 (sensibil la meticilina)
 streptococi (inclusiv S.pyogenes)
 si pneumococi;
 Dintre majoritatea agentilor care
 inhiba sinteza proteica bacteriana,
 oxazolidinonele sunt bacteriostatici.
 Administrare: oral si parenteral 400 mg oral sau i.v. /12 ore, in infectii
severe; la copii 10 mg/kgcorp/de 2 ori/zi
04/08/2020 73
Linezolid
ZYVOX
 Mecanism de actiune:
 Inhiba formarea complexului de initiere 70s din sinteza proteica bacteriana,
prin interventie asupra subunitatiilor ribozomale 50s si 30s:

04/08/2020 74
V.6. Izoxazolidin-one- CICLOSERINA;
DC:SEROMYCINE
 AB izolat din culturi de Streptomyces lavandulae (orchidaceus)
(1950); In prezent se obtine prin sinteza pornind de la serina:
4-amino-3-
isoxazolidinona

04/08/2020 75
Mecanism de actiune
 Cicloserina actioneaza prin inhibarea biosintezei peretelui celular
bacterian; este un analog ciclic al D – alaninei si acționează împotriva a
două enzime cruciale importante în etapele citosolice ale sintezei
peptidoglicanului: Racemase alanina ( ALR ) și D – alanina:

 Spectru antimicrobian: Mycobacterium tuberculosis, E. Coli,


Staphilococcus aureus, streptococi, Enteroccus faecalis.
04/08/2020 76
Utilizari
 Indicatii:
 - tuberculoza – tratament de linia a II a, numai dacă unul sau mai multe
medicamente de prima linie nu pot fi utilizate. Cicloserina este restricționată
pentru utilizare numai pe tulpini rezistente la medicamente și extensiv
rezistente la M. tuberculosis. Un alt motiv pentru utilizarea limitată a acestui
medicament este dat de efectele secundare neurologice pe care le produce,
deoarece pătrunde în SNC și poate provoca cefalee, somnolență, depresie,
amețeli, vertij, confuzie, parestezii, hiperexcitabilitatea, psihoză, convulsii și
agitatie (tremor).
 Supradozajul poate determina pareza, convulsii, comă iar consumul de alcool
poate crește riscul de convulsii.
 Alte indicatii: lepra (asociat cu dimetil-difenil-sulfona); infectii urinare;
 Datorita efectului antagonist cu glicina a fost propusa in tratamentul bolii
Alzheimer 04/08/2020 77