Curs nr.

8
TETRACICLINE
Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg obtinute pe cale naturala , din unele specii
de Streptomyces , dar si prin semisinteza .Structura lor a fost demonstarata prin reactii de
degradare si confirmata prin sinteza . Antibioticele considerate tetracicline naturale sunt :
clortetraciclina , oxitetraciclina si tetraciclina.La baza structurii tetraciclinelor , sta un nucleu
de baza format din 4 cicluri condensate linear numit tetracen care este de fapt
octohidronaftacenul.De la acest sistem tetraciclic provine si denumirea de tetracicline.
R1 R2
8
9

R3 R4
6

10 10a 11 11a 12

OH

CH3
N CH
3
H
4

12a 2
1

OH
CONH2

OH
OH O

Tetracicline

Substituentii prezenti:
-la C1si C11 doua grupari cetonice
-la C2 o grupare carboxamidica
-la C3 si C12 doua grupari enolice
-la C4 o grupare dimetilaminica orientata in spatele planului
-la C10 o grupare fenolica
-la C12a o grupare alcoolica
R1
R2
R3
R4
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Tetraciclina
-H
-CH3
-OH
-H
Clortetraciclina
-Cl
-CH3
-OH
-H
Oxitetraciclina
-H
-CH3
-OH
-OH
Metaciclina
-H
>CH2
-H
Doxiciclina
-H
-H
-CH3
-OH
Toate tetraciclinele prin reducere energetica duc in final la obtinerea hidrocarburii aromatice
de baza tetracenul.
Proprietati fizice
Tetraciclinele sunt substante cristaline, galbene, fara miros , sensibile la lumina , foarte putin
solubile in apa, solubile in solventi organici.Au caracter amfoter, formand saruri atat cu
acizii cat si cu bazele.Cele mai stabile saruri sunt cele obtinute la functia
dimetilamino.Insa din cauza faptului ca prin hidroliza in mediu apos formeaza solutii
acide( pH= 1,5-3) , nu pot fi administrate parenteral ,ci numai oral.
Valorile pKa sunt diferite pt. fiecare tetraciclina , ele variind intre:
pKa1 = 3,3-3,4
pKa2 = 7,2-7,7
pKa3 = 9,1-9,7

CH3
+
N
H CH3

R1H3C OH R2
7

8
9

OH

OH

CONH2

12a 2
1

10 10a 11 11a 12

pKa3

. Cl -

OH
OH O

pKa1

pKa2

Tetraciclinele au proprietatea de a se epimeriza la atomul de carbon C4 , formand izomeri

inactivi terapeutic - epitetracicline
R

CH3
N CH
3

HO

CH3

OH
C NH2
OH

OH
OH O

Epimerizarea este un proces reversibil , intre cele doua

forme izomer si compusul natural- stabilindu-se un echilibru.
Mai jos sunt prezentate structurile partiale ale celor doua forme ale perechii epimerice.
S-a constatat ca tetraciclina si clortetraciclina sunt epimerizate mai usor decat
oxitetraciclina , care este mai rezistenta .Acest lucru permite obtinerea unui compus mai
pur in urma procesului tehnologic de obtinere, epimerii fiind considerati impuritati care duc
la scaderea activitatii antibiotice.
Epitetraciclina

CH3
N CH
3
OH

(CH3)2

OH

CONH2

CONH2

Comportamentul fata de acizi si baze

Acizii puternici ataca tetraciclinele provocand pierderea unei molecule de apa si schimbarea
pozitiei unei duble legaturi , cand se formeaza un al doilea ciclu aromatic(C) , obtinandu-se
anhidrotetraciclie inactive si mai toxice .
Bazele slabe, produc izomerizarea tetraciclinelor prin ruperea legaturii intre C11-C11a a
ciclului C , migrarea hidrogenului hidroxilic de la C6 la C11a si formarea unei structuri
lactonice , in acelasi timp are loc si tautomeria functiei enolice de la C12.Produsul rezultat
-izotetraciclinele sunt complet inactive.
H3C OH

CH3
H3C

CH3

OH

CONH2

CONH2
OH

OH

OH
O
O

H+
CH3
CH3

CH3
OH

OH
OH
OH O

CH3

HO-

CH3

N
O

CH3

CH3
CH3
OH

OH
CONH2
OH

OH

OH
O

5.6- Anhidrotetraciclina

OH

CONH2
OH
O
O

Izotetraciclina

Mecanism de actiune
Tetraciclinele formeaza cu metalele( calciu magnezi si fier) complexi sau chelati
monometalici sau bimetalici inactivi .Pe aceasta proprietate se bazeaza proprietatile
antibacteriene ale tetraciclinelor , acestea fixand ionii esentiali de metale din structura
bacteriei.
Tot pe aceasta proprietate se bazeaza si unul din efectele secundare ale
tetraciclinelor .Datorita afinitatii pt. ionii de calciu , acestea se pot depune pe oasele in
curs de formare la copii si pe dintii acestora , sub forma de complex tetraciclina-calciu
ortofosfat. Depozitele fixate pe dinti determina colorarea lor in galben, coloratie care se
intensifica in timp, in urma unor procese fotochimice.
R

HO

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

OH

NH2

HO

OH
C

OH

Me

O
Me

CH3
OH
C

NH2

Me

Chelat monometalic
Chelat bimetalic
Tetraciclinele au un spectru foarte larg de actiune , fiind antibioticele cele mai
utilizate.Sunt active asupra unei mari categorii de bacterii gram-pozitive si gram-negative ,
spirochete , micoplasme , ricketsii si chlamidii precum si asupra virusurilor mari.
Farmacocinetica
Absorbtia incompleta din intestin si actiunea supra florei intestinale ,determina in cazul
utilizarii tetraciclinelor suprainfectii cauzate de Candida albicans.
Strabat bariera placentara si trec in laptele matern , determinand la copii probleme legate de
formarea oaselor si dintilor.Din acest motiv nu se administreaza la gravide si nici la copii
sub 8 ani.
Administrare
Administrarea tetraciclinelor este orala , cand sunt absorbite partial si realizeaza concentratii
plasmatice ridicate .Tratamentul trebuie sa nu depaseasca 5-7 zile .Dupa tratamente
indelungate pot aparea fenomene secundare manifestate prin tulburari digestive , carente de
vitamine , alterari micotice ale mucoaselor ( stomatite , glosite, vaginite) produse de Candida
albicans.
Relatia structura /proprietati terapeutice
Din analiza formulei generale a tetraciclinelor s-a constatat ca toti derivatii cu mai putin de
patru cicluri sunt inactivi d.p.d.v terapeutic.Cel mai simplu derivat al tetraciclinei care
pastreaza activitatea caracteristica de spectru larg de actiune este
6-demetil-6-dezoxitetraciclina(Demecilina)
Prezenta grupei hidroxil la C5 (Oxitetraciclina) determina o crestere a activitatii fata de
Bacilul pioceanic
Modificarile produse la C6 , pot duce la obtinerea de compusi cu activitate foarte
buna.Astfel eliminarea grupei hidroxilice , conduce la compusi mult mai stabili , iar
demetilarea conduce la obtinerea de compusi cu actiune prelungita.
OH

CH3
N CH
3
OH
CONH2

OH

OH
OH O

Demecilina
Gruparea hidroxil alcoolic la C12a orientata in spatele planului ,este esentiala in mentinerea
actiunii antibiotice
3

Introducerea de halogeni in molecula la C7 , cum este cazul Clortetraciclinei si

Bromtetraciclinei , determina o crestere a activitatii antibacteriene asupra cocilor grampozitivi ,dar si o crestere a toxicitatii
Gruparea dimetilamino imprima o actiune intensa asupra stafilococilor rezistenti la alte
tetracicline si o actiune prelungita.
TETRACICLINA (FRX- TETRACYCLINUM)
Este d.p.d.v.chimic : Dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,10,12,12apentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencaboxamida sau dimetilamino-octahidro-pentahidroxi
-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida
Se obtine prin extractie din mediile de cultura ale speciilor de Streptomyces
H3C OH
7
8
9

6a

10

OH

5a

CH3
N CH
3
4

5 4a
12a

11

12

OH
OH O

OH

3
2

CONH2

Tetraciclina

Tetraciclina este mai stabila in solutii alcaline decat clortetraciclina , dar solutiile isi
pierd activitatea antibacteriana .
Tetraciclina se foloseste sub forma de clorhidrat , care este solubila in 1:10 in apa si
1:100 in alcool.
Dupa absorbtie , atinge concentratii sanguine mari si de durata (chiar si in l.c.r.)
Este utilizata intern , sub forma de capsule , 1g/zi ( max 4g/zi) la interval de 6 ore, dar
si extern in oftamologie si dermatologie sub forma de unguente 3% .
Exista o serie de asocieri care cresc concentratia sanguina , cum ar fi asocierea cu
gluconati de aluminiu-calciu , care pot fi administrati oral i.m si i.v.
CLORTETRACICLINA
D.p.d.v.chimic este : 7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,10,12,12apentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida
Cl H3C OH
8
9

6a

10

OH

5a

H
5 4a
12a

CH3
N CH
3
4

11

12

OH
OH O

3
2

OH
CONH2

Clortetraciclina

Se foloseste sub forma de clorhidrat ,care se prezinta sub forma de pulbere cristalina
galben deschisa( motiv pt. care i s-a dat denumirea de aureomicina) , stabila in aer ,usor
fotosensibila ( conservarea la intuneric)
Se obtine din mediul de cultura a speciilor de Streptomyces aureofaciens.
Se administreaza oral si parenteral (i.v)
Analogul sau , 7- bromotetraciclina , a fost izolat din specii de Streptomyces insamantate pe
un mediu de cultura bogat in ioni de brom.Compusul are proprietati antibacteriene asemanatoare
clortetraciclinei
OXITETRACICLINA ,TERRAMYCIN
FRX- OXYTETRACYCLINI HYDROCHLORIDUM
Proprietati antibacteriene asemanatoare clortetraciclinei.
4

CH3
N CH
H3C OH OH
3
H
7
8
9

10

6a

6
11

5a

5 4a
12

12a

OH

3
2

CONH2

OH
OH O
OH O
Oxitetraciclina

Proprietati antibacteriene asemanatoare clortetraciclinei.

Se foloseste sub forma de clorhidrat , solubil in apa 1:2 .In prezenta hidroxizilor alcalini si
a acizilor ,este inactivata.
Se administreaza oral.
METACICLINA ,RONDOMYCINA
S-a obtinut prima data prin sinteza in 1961 , prin modificari chimice facute pe
oxitetraciclina.
Este d.p.d.v.chimic 6-dezoxi-6-demetil-6-metilen-5-oxitetraciclina
Se foloseste sub forma de clorhidrat.
S-a obtinut prima data prin sinteza in 1961 , prin modificari chimice facute pe
oxitetraciclina

8
9

6a

CH2

OH

5 4a

5a

CH3
N CH
3
4

B 12a A

C
11

OH

OH
O
OH O
Metaciclina

10

12

3
2

OH
CONH2

Natura gruparii de la C6 , determina o mai buna stabilitate a nucleului C , atat fata de acizi
cat si fata de baze, prevenind formarea anhidrotetraciclinelor) sub actiunea acizilor ) si
izotetraciclinilor ( sub actiunea bazelor)
Spectrul antibacterian asemanator celorlalte tetracicline , dar este mai activa in infectii ale
cailor respiratorii superioare si inferioare produse de bacterii gram-negative si gram-pozitive ,
pastrandu-si activitatea fata de bacteriile producatoare de penicilinaze.Poate fi utilizata in
tratamentul protector antibacterian in infectiile virale ale cailor respiratorii , inclusiv gripa si
pneumonia atipica primara ( Se evita in acest mod suprainfectarea bacteriana)
Dupa administrare orala , 75-80% din cantitatea absorbita se leaga de proteinele serice ,
comportandu-se ca o tetraciclina retard.
DOXICICLINA(DCI),VIBRAMICIN
FRX- DOXYCYCLINI HYDROCHLORIDUM
D.p.d.v.chimic este:6()-dezoxi-5-oxitetraciclina

7
8
9

6a

CH3

OH
H

5 4a

5a

12a

10

11

OH

O
OH
Doxiciclina

12

CH3
N CH
3
4

OH
1

OH
CONH2

Se obtine in prezent prin hidrogenarea catalitica a metaciclinei sau prin reducerea cu Ni

Raney , a derivatului mercaptobenzilmetaciclina.
Se foloseste sub forma de clorhidrat.
Relatia structura activitate antimicrobiana.
Gruparea 6-metil orientata , determina o crestere a activitatii antimicrobiene de 3 ori
mai mult fata de epimerii .
5

Absenta grupei hidroxil , ca si in cazul metaciclinei , o face mai rezistenta la actiune

acizilor si bazelor
Dupa administrare si absorbtie se obtin concentratii tisulare crescute ,iar spre deosebire
de alte tetracicline , doxiciclina nu se acumuleaza in rinichi , ceea ce face posibila administrarea
ei la pacientii cu functie renala alterata , dar din cauza clearance-ului scazut la acesti pacientii
, eficacitatea sa in tratamentul infectiilor urinare este limitata.
Spectrul de activitate antibacteriana este asemanator celorlalte tetracicline , are actiune
prelungita ,se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 82-93%.Spre deosebire de celellte
antibiotice care necesita administrari multiple pt. mentinerea unei concentratii terapeutice
optime , doxiciclina se administreaza in doza unica : in prima zi o doza la 12 ore , apoi o doza in
24 ore
ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE
CLORAMFENICOL
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima data in 1947 de Ehrlich si colaboratorii din
mediile de cultura ale Streptomyces venezuelae. Structura chimica a fost stabilita in 1949 , prin
reactii de degradare , apoi verificata prin sinteza.
Proprietati fizico-chimice
Cloramfenicolul este o pulbere cristalizata alba , cu gust amar, putin solubila in apa
(1:400) foarte solubila in alcool , acetona , putin solubila in cloroform si eter.Solutia apoasa are
reactie neutru sau slab acida.

O2N

NH CO CHCl2
*
*CH CH OH
CH
2
1

OH

Molecula cloramfenicolului poseda doi atomi de carbon asimetrici , vecini si cu

substituenti diferiti , ceea ce conduce la existenta a patru izomeri optic activi ( doua perechi de
enantiomeri ) care formeaza doi racemici si anume
+/- cloramfenicol forma eritro
+/- cloramfenicol forma treo
Configuratia celor doi racemici definesc si apartenenta la seria L (+) si D( -)
D.p.d.v.terapeutic , cel mai activ este D(-)-treo-cloramfenicolul.Acesta este singurul izomer
care este folosit ca medicament.
Spectrul de actiune
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg de actiune, activ pe germeni gramnegativi si pozitivi.Este activ pe: Haemophyllus influentzae , Salmonella typhi , Streptococcus
pneumoniae si Nesseria meningitidis
Indicatii terapeutice
Cloramfenicolul este recomandat in infectii determinate de germenii inclusi in spectrul de
actiune al acestui antibiotic , dat si in infectii datorate unor bacterii care au capatat
rezistenta la Penicilina G si Ampicilina.Datorita faptului ca penetreaza bariera encefalica , este
utilizat ca alternativa in tratamentul meningitelor.
Toxicitatea ridicata il face putin utilizat terapeutic.
Metabolizare
Cloramfenicolul este metabolizat la nivelul ficatului prin formarea unui compus inactiv ,
conjugat cu acidul glucuronic ,3-O-glucuronida.Sunt posibile si alte reactii secundare prin care
are loc transformarea grupei nitro intr-o grupa amino cu formarea unei amine aromatice , urmata
6

de hidroliza amidei si hidroliza grupei - cloroacetamido urmata de reducere , rezultand

derivatul - hidroxiacetilat.
Rezistenta la Cloramfenicol se dezvolta lent din cauza unei enzime ,
cloramfenicolacetiltransferaza , care produce acetilarea la o grupa hidroxil sau la ambele ,
formand 3-acetoxicloramfenicolul si 1,3-diacetoxicloramfenicolul , metaboliti inactivi terapeutic.
Corelatia structura / activitate terapeutica
- ocuparea altor pozitii pe nucleul aromatic de catre gruparea nitro , duce la compusi cu
activitate scazuta;
- inlocuirea gruparii nitro cu alti radicali ( -NH2,-COOH,-CONH2,-CN,-SR,-X,alchil
etc)duce la obtinerea de compusi lipsiti de activitate sau cu activitate mai redusa decat
a cloramfenicolului;
- Inlocuirea gruparii nitro cu- o grupare acetil duce la formarea Cetofenicolului
-O grupare sulfamoil duce la formarea Tevenalului
- o grupare metilsulfonail duce la formarea
Tiamfenicolului
toti fiind compusi mai activi decat Cloramfenicolul , dar mai toxici decat acesta.
CH3

HO CH

HO CH

HO CH
CH NH CO CHCl2

CH NH CO CHCl2

CH NH CO CHCl2

CH2OH

CH2OH

CH2OH

Cetofenicol

SO2CH3

SO2NH2

C O

Tevenal

Tiamfenicol

reducerea gruparii hidroxil de la C1 determina micsorarea activitatii antibiotice , iar

oxidarea acestei grupari si transformarea in grupa cetonica conduce la
Cloramfenicona( Nicetina) compus cu actiune antifungica puternica , in
special fata de Candida albicans , dar lipsita de activitate antibacteriana.
NO2

HO CH
CH NH CO CHCl2
CH2OH
Cloramfenicona

inlocuirea atomilor de Cl cu un alt halogen de tipul bromului de exemplu , duce la

obtinerea unui derivat Bromamfenicol care are aproximativ 80% din activitatea
Cloramfenicolulu;
- prelungirea catenei de carbon poate duce la scaderea activitatii antibacteriene;
- prin esterificarea grupei OH de la C3 cu acizi grasi superiori ( palmitic , stearic)
aminoacizi, acizi dicarboxilici se obtin derivati inactivi in vitro , dar care sunt activi in
vivo deoarece in organism sunt supusi hidrolizei enzimatice , punand in libertate
cloramfenicol .
Esterii cloramfenicolulu sunt :
- solubili cei care sunt administrati parenteral ( hemisuccinat de cloramfenicol),
glicinat de cloramfenicol,glicinat de tiamfenicol);
7

insolubili care sunt administrati pe cale orala ( tiamfenicol,stearatul si stearoglicolatul

de cloramfenicol , palmitatul de cloramfenicol.

Forme farmaceutice
Cloramfenicolul se gaseste sub forma de capsule pt. administrare orala , pulbere injectabila
, dar intra si in compozitia unor preparate de uz extern :colire, unguente ,etc.
VANCOMICINA
Este un antibiotic glicopeptidic triciclic , izolat din Strptomyces orientalis in 1956 si
introdus in terapeutica in 1958 , fiind activ pe coci gram-pozitivi , in special streptococi ,
stafilococi si pneumococi.
Este considerat un antistafilococic de rezerva impotriva germenilor penicilinorezistenti si meticilino-rezistenti.
Este indicata ca antibiotic de electie in colita pseudomembranoasa indusa de antibiotice
Mecanismul de actiune este asemanator antibioticelor -lactamice , adica inhiba
sinteza polimerilor peptidoglicanici si a fosfolipidelor din structura peretelui celular.
Poate sa actioneze si prin impiedicarea sintezei acidului ribonucleic.Este activa si fata
de protoplasti , carora le altereaza membrana citoplasmatica.
Vancomicina penetreaza pleura si pericardul , se concentreaza in lichidul pleural
,pericardic dar si peritoneal si sinovial.
Se administreaza numai parenteral , in infectii grave .Se elimina nemodificat in
proportie de 90% in urina .
Poate da reactii de tip anafilactic , dar si tromboflebite , tulburari oto si nefrotoxice ,
leucopenie,eozinofilie.
Se foloseste sub forma de clorhidrat.
Produse farmaceutice
Edicin- Lek pulb pt.sol.inj.0.500 si 1,00g
Vancocin Eli Lyli- idem sus
Vancomicina Teva idem sus